JP4045099B2 - 20−hete産生酵素阻害剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、アラキドン酸から生合成される20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(20−HETE)の産生酵素を阻害するヒドロキシホルムアミジノベンゼン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】
アラキドン酸から産生される生理活性物質として、従来より、シクロオキシゲナーゼによって産生されるプロスタグランジン類及びリポキシゲナーゲによって産生されるロイコトリエン類が広く知られている。しかし、近年、チトクロームp450属に属する酵素によってアラキドン酸から産生される20−HETEが生体内で多彩な働きをしていることが明らかとされつつある(J.Vascular Research, 第32巻,第79頁(1995))。これまでに20−HETEは腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが明らかにされており、生体内で重要な生理作用を演じていると共に各種腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている(J.Vascular Research,第32巻,第79頁(1995)、Am.J.Physiol.,第277巻,R607頁 (1999)等)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、腎臓、脳血管等の主要臓器における微小血管収縮又は拡張、或いは、細胞増殖惹起に関与する20−HETEの産生を阻害する薬剤を提供することを目的としている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ある特異な部分構造を有する芳香族化合物が意外にも20−HETEの産生酵素の阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【0005】
すなわち、本発明の一つの形態は、次の一般式(1)
【化3】
〔式中、R1〜R5は、
同一又は相異なって、水素原子;水酸基;カルボキシル基;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−14アルキル基;C2−6アルケニル基;C1−6アルコキシC1−6アルキル基;C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基;C2−6アルキニル基;C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C2−10アルカノイル基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;モノ又はジ−C1−6アルキルアミノ基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;ニトロ基;チオール基;フェノキシ基;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェノキシ基;フェニルチオ基;ニトロフェニルチオ基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;ベンゾイル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基;式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R7[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R7は水素原子;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C2−10アルケニル基;C2−6アルキニル基;フェニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基; C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基;又は、式−SO2NR8R9[式中、R8びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であるか、
或いは、R1〜R5のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環とともに、フタルイミド環;C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環;インドール環;インダン環;インダゾール環;ベンゾトリアゾール環;S,S−ジオキソベンゾチオフェン環;2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール環;ジベンゾフラン環;C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環;フルオレン環;ハロゲン原子で置換されたフルオレン環;ピレン環;カルボスチリル環;C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環;ナフタレン環;シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環; 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環;キノリン環;C1−6アルキル基で置換されたキノリン環;イソキノリン環;2−オキソ−α−クロメン環;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環;シンノリン環;C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環;フタラジンジオン環;ベンゾチアゾール環;C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環;ベンゾジオキソラン環;ベンゾブチロラクトン環を形成する〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤である。
【0006】
上記一般式(1)では、R1〜R5が、同一又は相異なって、水素原子;水酸基;カルボキシル基;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−14アルキル基;C2−6アルキニル基;C3−8シクロアルキル基; C3−8シクロアルコキシ基;C2−10アルカノイル基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;モノ又はジ−C1−6アルキルアミノ基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;ニトロ基;チオール基;フェノキシ基;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェノキシ基;フェニルチオ基;ニトロフェニルチオ基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環上が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;ベンゾイル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基;又は、式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R7[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R7は水素原子;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;C3−8シクロアルキル基;C2−10アルケニル基;C2−6アルキニル基;フェニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基であることが好ましい。
【0007】
また、本発明の20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤では、上記一般式(1)の化合物のうち、R1、R2、R4及びR5が水素原子であるもの又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とすることが好ましい。
【0008】
また、本発明の他の形態は、上記一般式(1)の化合物のうち、新規な化学構造を有するヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【0009】
すなわち、本発明の他の形態は、次の一般式(2)
【化2】
〔式中、R11〜R55は、その少なくとも1つが、C2−6アルケニル基;C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基;C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジン−1−イル基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基;式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R77[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R77はハロゲン原子;C3−8シクロアルキル基;C2−10アルケニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジン−1−イル基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジン−1−イル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基;であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基;又は、式−SO2NR8R9[式中、R8びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジン−1−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であるか、
或いは、R11〜R55のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環とともに、フタルイミド環;C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環;インドール環;インダン環;インダゾール環;ベンゾトリアゾール環;S,S−ジオキソベンゾチオフェン環;2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール環;ジベンゾフラン環;C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環;フルオレン環;ハロゲン原子で置換されたフルオレン環;ピレン環;カルボスチリル環;C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環;ナフタレン環;シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環;1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環;キノリン環;C1−6アルキル基で置換されたキノリン環;イソキノリン環;2−オキソ−α−クロメン環;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環;シンノリン環;C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環;フタラジンジオン環;ベンゾチアゾール環;C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環;ベンゾジオキソラン環;ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
【0010】
一般式(2)の化合物においては、R11〜R55の少なくとも1つが、C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジン−1−イル基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基、チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基;又は、式−SO2NR8R9[式中、R8及びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であるか、
或いは、R11〜R55のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環とともに、フタルイミド環;C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環;インドール環;インダン環;インダゾール環;ベンゾトリアゾール環;S,S−ジオキソベンゾチオフェン環;2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール環;ジベンゾフラン環;C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環;フルオレン環;ハロゲン原子で置換されたフルオレン環;ピレン環;カルボスチリル環;C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環;ナフタレン環;シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環;1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環;キノリン環;C1−6アルキル基で置換されたキノリン環;イソキノリン環;2−オキソ−α−クロメン環;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環;シンノリン環;C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環;フタラジンジオン環;ベンゾチアゾール環;C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環;ベンゾジオキソラン環;ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であってもよい。
そして、その場合、R11〜R55の少なくとも1つが、C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;又は、式−SO2NR8R9[式中、R8びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジン−1−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であることが好ましい。
【0011】
一方、一般式(2)の化合物において、R11〜R55の少なくとも1つが、式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R77[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R77はハロゲン原子;C3−8シクロアルキル基;C2−10アルケニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジノ基;ピペリジン−1−イル基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジン−1−イル基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であってもよい。
【0012】
そして、この場合は、R11〜R55の少なくとも1つが、式−O−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R77[式中、R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R77は、ジ−C1−6アルキルアミノ基;ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基;ピペリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基;ピペリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;ピリジルチオ基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;モルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;又はC1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子であることが好ましい。
【0013】
また、一般式(2)の化合物では、R11、R22、R44及びR55が水素原子であるもの、すなわち、ベンゼン環上のヒドロキシホルムアミジノ基に対してp位のR33のみが非水素原子型の置換基であるものが好ましい。
【0014】
【発明の実施の形態】
上記一般式(1)及び(2)の化合物が20−HETE産生酵素阻害活性を有することは、本発明者らによって初めて見出された。したがって、当該化合物は腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として有用である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において「Cx−y」とは、その後に続く基がx〜y個の炭素原子を有することを示す。
【0015】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
C1−4、C1−6、C1−8及びC1−14アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数がそれぞれ1〜4、1〜6、1〜8及び1〜14のアルキル基を意味し、例えばC1−14アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。
【0016】
1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−14アルキル基とは、ハロゲン原子の1〜6個で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数1〜14のアルキル基を意味し、1〜4個のハロゲン原子で置換されたメチル基又はエチル基が好ましく、例えばジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。このうちトリフルオロメチル基が好ましい。
【0017】
C2−6アルケニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2〜6の二重結合を有するアルケニル基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられる。
【0018】
C2−6アルキニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2〜6の三重結合を有するアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。
【0019】
C3−8シクロアルキル基とは、炭素原子数3〜8の環状アルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。
【0020】
C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基は、C3−8シクロアルキル基とC1−6アルキル基の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。
【0021】
C1−6アルコキシ基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数1〜6のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、ブトキシ基、tert-ブトキシ基、3−メチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、3−メチルペントキシ基、4−メチルペントキシ基等が挙げられる。
【0022】
C1−6アルコキシC1−6アルキル基は、C1−6アルコキシ基とC1−6アルキル基の複合した形態を有しており、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、tert-ブトキシエチル基等が挙げられる。
【0023】
C3−8シクロアルコキシ基とは、炭素原子数3〜8の環状アルコキシ基を意味し、例えばシクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等である。
【0024】
C2−10アルカノイル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2〜10のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
【0025】
C1−6ヒドロキシアルキル基とは、ヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシエチル基等が挙げられ、このうちヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基が特に好ましい。
【0026】
C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基とは前記のC1−6ヒドロキシアルキル基の水酸基がC2−6アルカノイル基で置換されているものを意味し、例えば2,3−ジアセトキシエチル基である。1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基とは、ハロゲン原子の1〜6個で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシフルオロメチル基、1−ヒドロキシ−2−フルオロエチル基、2−ヒドロキシ−2−フルオロエチル基、3−ヒドロキシ−2−クロロプロピル基、2,3−ジヒドロキシ−3−ブロモプロピル基、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、このうち、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−ヒドロキシプロピル基が好ましい。
【0027】
C2−6アルコキシカルボニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状のC1−5アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基が好ましい。
【0028】
C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基とは、C2−6アルコキシカルボニル基とC1−6アルキル基との複合した形態を有している。したがって、C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基は、一般に、−(CH2)k−COOR14、(式中、kは1〜6の整数;R14はC1−6アルキル基である)で表すことができ、具体的には、−CH2COOCH3(メトキシカルボニルメチル基)、−CH2COOCH2CH3(エトキシカルボニルメチル基)、−CH2CH2COOCH3(メトキシカルボニルエチル基)、−CH2CH2COOCH2CH3(エトキシカルボニルエチル基)などが含まれる。このうち、エトキシカルボニルメチル基が特に好ましい。
【0029】
ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基とは、2個のC1−6アルキル基で置換されたアミノ基とC2−6アルコキシカルボニル基との複合した形態を有しており、例えばN,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル基、N,N−ジブチルアミノプロポキシカルボニル基が挙げられる。特に、N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル基が好ましい。
【0030】
モノ又はジ−C1−6アルキルアミノ基とは、1個又は2個のC1−6アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられ、このうちジメチルアミノ基が好ましい。
【0031】
C2−10アルカノイルアミノ基とは、C2−10アルカノイル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばアセチルアミノ基が挙げられる。また、C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基としては、例えばN−アセチル−N−メチルアミノ基が挙げられる。
【0032】
C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基としては、例えばN−メチルカルバモイル基、N−ブチルカルバモイル基、N−フェニルカルバモイル基が挙げられる。N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基としては、N−(N’,N’−ジエチルアミノエチル)カルバモイル基が挙げられる。
【0033】
シアノC1−6アルキル基とは、シアノ基とC1−6アルキル基との複合した形態を有しており、例えばシアノメチル基、シアノエチル基、シアノプロピル基が挙げられる。このうち、シアノメチル基が特に好ましい。
【0034】
ニトロ基、チオール基、フェノキシ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェノキシ基としては、例えば2−メチルフェノキシ基、3−メチルフェノキシ基、4−メチルフェノキシ基、2−メトキシフェノキシ基、3−メトキシフェノキシ基、4−メトキシフェノキシ基、2−クロロフェノキシ基、3−クロロフェノキシ基、4−クロロフェノキシ基等が挙げられるが、このうち、2−メチルフェノキシ基、4−メチルフェノキシ基、2−メトキシフェノキシ基、4−メトキシフェノキシ基、4−クロロフェノキシ基が好ましい。
【0035】
C1−6アルキルスルホニル基は、C1−6アルキル基とスルホニル基(−SO2−)との複合した形態を有しており、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基等が挙げられるが、メチルスルホニル基が好ましい。
【0036】
C1−6アルキルチオC1−6アルキル基は、C1−6アルキルチオ基とC1−6アルキル基の複合した形態を有しており、例えばメチルチオメチル基、2−メチルチオエチル基等が挙げられるが、メチルチオメチル基が好ましい。
【0037】
ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基は、置換フェニルスルホニル基とC1−6アルキルチオ基の複合した形態を有しており、例えば4−クロロフェニルスルホニルメチルチオ基等が挙げられる。
【0038】
シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基の例には、4−シアノフェニル基、4−クロロフェニル基、4−メチルフェニル基、4−メトキシフェニル基等が挙げられるが、このうち4−シアノフェニル基が好ましい。1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基としては、例えばα−シアノ−4−クロロベンジル基等が挙げられる。
【0039】
C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基の例には、4−メトキシスチリル基、4−N,N−ジメチルアミノスチリル基等が挙げられる。
【0040】
C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基の例には、6−メトキシピリミジン−4−イル基、2−メチルピリミジン−4−イル基等が挙げられる。
【0041】
1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基としては、例えば5−クロロ−N−フタルイミドイル基等が挙げられる。
【0042】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基としては、例えば2,6−ジオキソ−3−エチルピペリジン−3−イル基等が挙げられる。
【0043】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基としては、例えば4−メチルフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基としては、例えばメチルアミノスルホニルメチル基等が挙げられる。
【0044】
ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基としては、例えばtert−ブチル基、メトキシ基、臭素原子で置換されたフェニル基でオキサジアゾール環が置換されたものが挙げられ、更に具体的には、5−(p−tert−ブチルフェニル)オキサジアゾリン−2−イル基、5−(m−メトキシフェニル)オキサジアゾリン−2−イル基、5−(5−ブロモ−3−メトキシフェニル)オキサジアゾリン−2−イル基等が挙げられる。
【0045】
ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基としては、例えば3−トリフルオロメチルピラゾリル基等が挙げられる。
【0046】
ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基としては、例えばメチル基、エトキシカルボニル基等で置換されたフリル基があり、更に具体的には、5−メチル−4−エトキシカルボニル−2−フリル基等が挙げられる。
【0047】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基としては、縮合環が1個のメチル基又はエチル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基が好ましく、更に具体的には、チオフェン環がメチル基で置換されたものがより好ましい。
【0048】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基としては、縮合環が1個のメチル基又はエチル基で置換されたチエノピリジルチオ基が好ましく、更に具体的には、チオフェン環がメチル基で置換されたものがより好ましい。
【0049】
1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基としては、縮合環が1個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基が好ましく、更に具体的には、ベンゼン環が塩素原子で置換されたものがより好ましい。
【0050】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基としては、1又は2個のメチル基又はエチル基で置換されたイソオキサゾリル基が好ましく、更に、5−メチルイソオキサゾリル−3−イル基がより好ましい。
【0051】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基としては、1又は2個のメチル基又はエチル基で置換されたチアゾリル基が好ましい。
【0052】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基としては、1又は2個のメチル基又はエチル基で置換されたピリジル基が好ましく、特に2−メチルピリジン−6−イル基が好ましい。
【0053】
1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基としては、1又は2個のメチル基又はエチル基で置換されたピリミジニル基が好ましく、更に、2,4−ジメチルピリミジン−6−イル基がより好ましい。
【0054】
1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基としては、1又は2個のメトキシ基又はエトキシ基で置換されたピリミジニル基が好ましく、更に、4−メトキシピリミジン−6−イル基、2,4−ジメトキシピリミジン−6−イル基がより好ましい。
【0055】
1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基としては、1又は2個のメトキシ基又はエトキシ基で置換されたピリダジニル基が好ましい。
【0056】
C2−10アルケニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数2〜10の二重結合を有するアルケニル基を意味し、例えばエテニル基、プロペニル基、ブテニル基等が挙げられ、更に具体的には、1,5−ジメチル−4−ヘキセニル基等が挙げられる。
【0057】
C1−6アルキルチオ基とは、炭素原子数1〜6の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基等が挙げられるが、メチルチオ基が特に好ましい。
【0058】
C2−6アルカノイルオキシ基とは、C2−6アルカノイル基とオキシ基(−O−)が複合した形態を有しており、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等が挙げられる。
【0059】
ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基としては、例えば4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、o−フェネチルフェニル基、4−メチルチオフェニル基、m−フェノキシフェニル基、4−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、2−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2,3−ジメトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、4−メトキシカルボニルフェニル基、p−フェニルフェニル基、m−シアノフェニル基等が挙げられる。
C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基とは、C1−6アルコキシ基とC1−6アルコキシ基の複合した形態を有しており、例えばメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等である。
【0060】
C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基の例にはCH3OCH2CH2OCH2CH2O−などが含まれる。
【0061】
ジ-C1−6アルキルアミノ基には、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、−N(CH2CH2CH3)2等が含まれる。
【0062】
ジ-C1−6アルキルアミノ-C1−6アルコキシ基には、−OCH2N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH2CH3)2などが含まれる。
【0063】
N−C1−6アルキルトルイジノ基とは、トルイジノ基(CH3−C6H4−NH−)がC1−6アルキル基で置換された形態を有しており、好ましくはメチル基又はエチル基で置換されている。特に、N−エチル−m−トルイジノ基が好ましい。
【0064】
フリル基は、2−フリル基、3−フリル基を含む。
【0065】
オキセタニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和四員環の形態を有するもので、2−オキセタニル基、3−オキセタニル基を含む。
【0066】
オキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和五員環の形態を有するもので、2−オキソラニル基、3−オキソラニル基を含む。
【0067】
ジオキソラニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を2個有する飽和五員環(ジオキソラン)、好ましくは1,3−ジオキソランの環から水素を除いて誘導される1価の基を指す。ジオキソラニル基は、その基の環がC1−6アルキル基によって置換されていてもよく、例えば2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル基などである。
【0068】
オキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を1個有する飽和六員環の形態を有するもので、2−オキサニル基、3−オキサニル基、4−オキサニル基を含む。
【0069】
ジオキサニル基は、ヘテロ原子として酸素原子を2個有する飽和六員環(ジオキサン)、好ましくは、1,3−ジオキサンの環から水素を除いて誘導される1価の基を指す。ジオキサニル基は、その基の環がC1−6アルキル基によって置換されていてもよく、例えば5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−2−イル基などである。
【0070】
ベンゾジオキサニル基は、ベンゾジオキサン、好ましくは1,4−ベンゾジオキサンの環から水素を除いて誘導される1価の基を指す。例えば1,4−ベンゾジオキサン−2−イル基などである。
【0071】
ピペリジニル基は、2−ピペリジニル基、3−ピペリジニル基、4−ピペリジニル基を含む。またピペリジニル基は、その基上の窒素原子がC1−6アルキル基によって置換されていてもよく、好ましくは、N−メチル−ピペリジル基である。
【0072】
ピペリジノ基は、ピペリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を指す。
【0073】
ピリジル基は、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基を含む。またピリジル基は、その基の環がC1−6アルキル基、好ましくはメチル基によって置換されていてもよく、例えば6−メチル−2−ピリジル基などが挙げられる。
【0074】
ピリジルチオ基は、ピリジル基と1個のチオ基が複合した形態を有しており、ピリジン−2−イルチオ基、ピリジン−3−イルチオ基、ピリジン−4−イルチオ基が含まれる。好ましくはピリジン−2−イルチオ基である。
【0075】
ピロリジノ基は、ピロリジンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を指す。
【0076】
ピロリドン−1−イル基は、2−ピロリドン−1−イル基、3−ピロリドン−1−イル基を含む。
【0077】
ピロリジニル基は、2−ピロリジニル基、3−ピロリジニル基を含む。またピロリジニル基は、その基上の窒素原子がC1−6アルキル基によって置換されていてもよく、例えばN−メチル−2−ピロリジニル基などである。
【0078】
キノリル基は、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基を含み、好ましくは2−キノリル基である。
【0079】
ピロリル基は、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基を含み、好ましくは1−ピロリル基(N−ピロリル基)である。
【0080】
チエニル基は、2−チエニル基、3−チエニル基を含む。
【0081】
チアゾリル基は、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基を含む。また、チアゾリル基は、その基の環がC1−6アルキル基によって置換されていてもよく、例えば4−メチル−5−チアゾリル基などである。
【0082】
モルホリノ基は、モルホリンの窒素原子上から水素原子を除いて誘導される1価の基を指す。
【0083】
フルフリル基は、2−フルフリル基を意味する。
【0084】
2,6−プリンジオン−7−イル基は、プリン環の2位と6位の炭素原子にそれぞれ1個のオキソ基(=O)が結合している2,6−プリンジオンから誘導される1価の基で、7位の窒素原子から水素原子を除いて誘導される基を指す。C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基としては、その基上の窒素原子の1又は2個が、C1−6アルキル基、特にメチル基によって置換されていることが好ましく、例えば1,3−ジメチル−2,6−プリンジオン−7−イルなどが挙げられる。
【0085】
ところで、一般式(1)のR1〜R5のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環と共に上記の環構造を構成することができる。これらのうち、特に言及されてよいものは以下のとおりである。
【0086】
C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、例えばN−メチル−フタルイミド環のように、メチル基で置換されたものがより好ましい。
【0087】
C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環としては、環がメトキシ基又はエトキシ基で置換されたものが好ましく、更に、1個のメトキシ基で置換されたものがより好ましい。
【0088】
ハロゲン原子で置換されたフルオレン環としては、環が塩素原子又は臭素原子で置換されたものが好ましく、更に、1個の臭素原子で置換されたものがより好ましい。
【0089】
C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、1個のメチル基で置換されたものがより好ましい。
【0090】
シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環としては、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、メチル基又はエチル基の1〜3個で置換されたものが好ましく、更に、1個のシアノ基、臭素原子、塩素原子、ニトロ基又はメチル基で置換されているものがより好ましい。
【0091】
C1−6アルキル基で置換されたキノリン環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、1個のメチル基で置換されたキノリン環がより好ましい。
【0092】
C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環としては、環がメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基又はエトキシエチル基で置換されたものが好ましく、更に、1つのメチル基又はメトキシメチル基で置換されたものがより好ましい。
【0093】
C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、1つのメチル基で置換されたものがより好ましい。
【0094】
C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環としては、環がメチル基又はエチル基で置換されたものが好ましく、更に、1つのメチル基で置換されたものがより好ましい。
【0095】
また、本発明において製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩などを挙げることができる。
【0096】
本発明の一般式(1)で表される化合物は、特開昭61−165360号公報(ここに参照として組み込まれる)に記載された方法又はそれに準ずる方法により製造することができる。
【0097】
例えばR1〜R5で置換された下記のアニリン誘導体
【化5】
を、触媒量の酢酸等の有機酸、塩酸等の鉱酸又はピリジン塩酸等のアミン類の鉱酸塩の存在下或いは非存在下に、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸エステル類と、好ましくは室温から150℃、より好ましくは70〜100℃で2〜72時間反応させ、得られた反応中間体を単離又は単離せずに、エタノール等の溶媒中でヒドロキシルアミンによって処理することにより合成することがきる。
【0098】
なお、上記のアニリン誘導体は、例えば以下の方法によって合成することができる。ここでは説明の簡便化のために上記アニリン誘導体においてR1、R2、R4及びR5は水素原子とし、R3を−Y(CR61R62)m−(CR63R64)n−R7とする。
【0099】
まず、下記式(a)
【化6】
(式中Xはハロゲン原子を示す)で表される化合物と、例えば下記式(b)
【化7】
で表される化合物(式中R7、Y、R61、R62、m、R63、R64、nは上記と同様である)を塩基の存在下に反応させて下記式(c)
【化8】
で示される化合物を得る。
【0100】
次に、芳香族ニトロ基を芳香族アミノ基に還元する一般的な方法を用いて、上記式(c)で示される化合物が下記式(d)で表されるアニリン誘導体へと誘導される。
【化9】
【0101】
本発明の20−HETE産生阻害剤は、一般式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するものであり、20−HETE産生を有効に阻害する。
【0102】
また、本発明の20−HETE産生阻害剤は、医薬、特に腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬として有用である。
【0103】
本発明に係る医薬(腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬を含む)、並びに、20−HETE産生阻害剤の投与量は、成人を治療する場合で、一般式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩として、1日1〜2000mgが好ましく、これを1日1回又は数回に分けて投与することができる。この投与量は、用途、患者の年齢、体重及び症状等によって適宜増減することができる。
【0104】
本発明に係る医薬(腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬)、及び、20−HETE産生阻害剤は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術(例えば第12改正日本薬局方に規定する方法)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤(例えば結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど)、結合剤(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなど)、崩壊剤(例えばカルボキシメチルセルロースカルシウムなど)などを用いることができる。
【0105】
【実施例】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【0106】
実施例1
N−(4−ブチル−2−メチルフェニル)−N'−ヒドロキシ−ホルムアミジンの合成
4−ブチル−2−メチルアニリン(129.18g)とオルトギ酸エチル(234.66g)を100℃で11時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。得られた粗生成物をメタノール(200ml)に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン(65.59g)のメタノール溶液(500ml)に、ナトリウムメトキシド(51.02g)のメタノール溶液(350ml)を0℃で滴下し中和した。析出した塩化ナトリウムをろ別し、ろ液を粗生成物のメタノール溶液に滴下し、室温で15時間攪拌した。メタノールを留去し、得られた残渣をクロロホルム800mlに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後除媒し、得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物の粗結晶を63.66g得た。粗結晶の一部(35.47g)をヘキサン:酢酸エチル(1:4)で再結晶し、無色粉末の標題化合物(後述する表1の化合物1)を29.85g得た。
融点 131.5〜134.0℃。
【0107】
実施例2
N‐( 4‐tert-ブチルフェニル)‐N'‐ヒドロキシ‐ホルムアミジンの合成
4‐tert-ブチルアニリン(3.9g)とオルトギ酸エチル(7.9g)を100℃で6.5時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。得られた粗生成物をメタノール(10ml)に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン(2.1g)のメタノール溶液(20ml)に、ナトリウムメトキシド(1.6g)のメタノール溶液(15ml)を0℃で滴下し中和した。析出した塩化ナトリウムを濾別し、濾液を粗生成物のメタノール溶液に滴下し、室温で1.5時間攪拌した。メタノールを留去し、得られた残渣をクロロホルム50mlに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、標題化合物(後述する表1の化合物2)を1.65g得た。
融点 113.5〜114.5℃
【0108】
実施例3
N-(4-メトキシカルボニルフェニル)-N'-ヒドロキシホルムアミジンの合成
4-アミノベンゾイックアシドメチルエステル(1.98g)とオルトギ酸エチル(4.07g)の混合物を100℃で16時間攪拌した後、過剰のオルトギ酸エチルを留去した。得られた残渣に塩酸ヒドロキシルアミン(1.50g)とナトリウムメトキシド(1.10g)から調製したヒドロキシルアミンのメタノール溶液(16ml)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒留去後残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製後クロロホルム−メタノールから再結晶して無色粉末状の標題化合物(後述する表1の化合物123)を得た(0.32g)。
融点 167.0〜167.5℃
【0109】
実施例4
N−(2−アミノスルホニルフェニル)−N’−ヒドロキシホルムアミジンの合成
2−アミノベンズスルホンアミド(3.0g)、オルト蟻酸エチル(5.15g)と酢酸エチル(20ml)の混合物を、100℃で5時間撹拌した後、過剰のオルト蟻酸エチルを留去した。残渣のメタノール(30ml)溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(1.50g)とナトリウムメトキシド(1.10g)から調製したヒドロキシルアミンのメタノール溶液(40ml)を加え、室温で2日間撹拌した。溶媒流去後、残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)で精製して無色粉末状の標題化合物(後述する表1の化合物236)を得た(0.73g)。
融点130.5〜131.5℃
【0110】
実施例5
N-[4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル)]-N’-ヒドロキシホルムアミジンの合成
4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(1.715g)とオルトギ酸エチル(2.613g)の混合物を100℃で14時間攪拌した後過剰のオルトギ酸エチルを留去した。残渣のメタノール溶液(20ml)にヒドロキシルアミンの1Mメタノール溶液(10ml)を加え室温で2.5日間攪拌した。溶媒留去後、得られた残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して無色粉末状の標題化合物(後述する表1の化合物345)を得た(0.524g)。
融点 159.5〜161.0℃
【0111】
実施例6
N-[4-(ベンジルチオ)フェニル)]-N’-ヒドロキシホルムアミジンの合成
4-(ベンジルチオ)アニリン(1.18g)とオルトギ酸エチル(1.78g)の混合物を100℃で12時間攪拌した後過剰のオルトギ酸エチルを留去した.残渣のメタノール溶液(20ml)にヒドロキシルアミンの1Mメタノール溶液(10ml)を加え室温で2.5日間攪拌した。溶媒留去後に得られた残渣にクロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム乾燥後溶媒留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して無色粉末状の標題化合物(後述する表1の化合物441)を得た(0.43g)。
融点:166℃
【0112】
実施例7
実施例1と同様な操作を行い下記の表1に示す化合物を得た。なお、上記実施例1〜6で得られた化合物も他の化合物と併せて表1に示す。
【0113】
表1中のRf値は、Merk社製薄層クロマトグラフィーSilicagel60F254又はフジシルシア化学社製NH TLCプレートを用い、酢酸エチル:ヘキサン(1:2)の混合液で展開したとき(無印)又はクロロホルム:メタノール(9:1)の混合液で展開したとき(*印)のRf値を示す。また、posi及びnegaの項はESI法によりマススペクトルを測定した際にポジティブモードもしくはネガティブモードで観測されたカチオンピーク(M+H)及びアニオンピーク(M−H)の測定値を示す。
【0114】
表1
【表1】
【0115】
【表2】
【0116】
【表3】
【0117】
【表4】
【0118】
【表5】
【0119】
【表6】
【0120】
【表7】
【0121】
【表8】
【0122】
【表9】
【0123】
【表10】
【0124】
【表11】
【0125】
【表12】
【0126】
【表13】
【0127】
【表14】
【0128】
【表15】
【0129】
【表16】
【0130】
【表17】
【0131】
【表18】
【0132】
【表19】
【0133】
【表20】
【0134】
【表21】
【0135】
【表22】
【0136】
【表23】
【0137】
【表24】
【0138】
【表25】
【0139】
【表26】
【0140】
【表27】
【0141】
【表28】
【0142】
【表29】
【0143】
【表30】
【0144】
【表31】
【0145】
【表32】
【0146】
【表33】
【0147】
【表34】
【0148】
【表35】
【0149】
【表36】
【0150】
【表37】
【0151】
【表38】
【0152】
【表39】
【0153】
【表40】
【0154】
【表41】
【0155】
【表42】
【0156】
【表43】
【0157】
【表44】
【0158】
【表45】
【0159】
【表46】
【0160】
【表47】
【0161】
【表48】
【0162】
【表49】
【0163】
【表50】
【0164】
【表51】
【0165】
試験例[ラット腎ミクロソーム由来20−HETE産生酵素の阻害作用]
表1記載の化合物について、20−HETE産生阻害作用を試験した。本試験はJ.Pharmacol.Exp.Ther.,第268巻,474頁(1994)に記載の方法に準拠して行った。 50mMの3−モルホリノプロパンスルホン酸(pH7.4)、5mMの塩化マグネシウム及び1mMのエチレンジアミンテトラアセティックアシド ジソディウムソルト(EDTA)を含む組成の緩衝液に、試験対象化合物を加えた。
【0166】
その後、酵素としてラット腎ミクロソーム(自然発症高血圧ラット(オス、6週齢)の腎臓から調製したミクロソーム画分)を、基質として[5,6,8,9,11,12,14,15]トリチウム-アラキドン酸(アマシャム社製)を、及び補酵素としてNADPH(シグマ社製)を添加し37度で1.5時間反応させた。
【0167】
反応後にギ酸を添加して反応を停止させ、 更にアセトニトリル(終濃度50%)を加えて1時間30分室温で放置した。
【0168】
20−HETEの産生酵素活性は、C18逆相カラム(バイオシルC18,バイオラッド社製)を装着した放射性物質検出器付き高速液体クロマトグラフィー(ギルソン社製)により測定した。
【0169】
試験対象化合物の無添加時における20−HETEの生成量を100%とし、化合物添加時の生成量が50%阻害される化合物濃度又は化合物を1μM添加した時の阻害率を表1に併せて示す。
【0170】
表1より、本発明の化合物は、20−HETE産生阻害効果を有することが確認された。
【0171】
【発明の効果】
本発明に係る一般式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、20−HETE産生阻害剤として有用である。したがって、これらは医薬として、特にヒト及び動物において20−HETEが関わる疾病、例えば各種の腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患治療薬として有用である。
【0172】
そして、一般式(1)で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩のうち、ベンゼン環上のヒドロキシホルムアミジノ部分に対してパラ位に非水素原子置換基を有するものが特に好ましい。
【0173】
なお、請求項5以下に規定される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規な化合物であり、それ自体有用であると共に上記効果にも優れたものである。
Claims (12)
- 式
同一又は相異なって、水素原子;水酸基;カルボキシル基;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−14アルキル基;C2−6アルケニル基;C1−6アルコキシC1−6アルキル基、;C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基;C2−6アルキニル基;C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C2−10アルカノイル基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;モノ又はジ−C1−6アルキルアミノ基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;ニトロ基;チオール基;フェノキシ基;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェノキシ基;フェニルチオ基;ニトロフェニルチオ基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;ベンゾイル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基;式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R7[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R7は水素原子;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;C3−8シクロアルキル基;C2−10アルケニル基;C2−6アルキニル基;フェニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基;又は、式−SO2NR8R9[式中、R8びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であるか、
或いは、R1〜R5のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環とともに、フタルイミド環;C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環;インドール環;インダン環;インダゾール環;ベンゾトリアゾール環;S,S−ジオキソベンゾチオフェン環;2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール環;ジベンゾフラン環;C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環;フルオレン環;ハロゲン原子で置換されたフルオレン環;ピレン環;カルボスチリル環;C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環;ナフタレン環;シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環;1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環;キノリン環;C1−6アルキル基で置換されたキノリン環;イソキノリン環;2−オキソ−α−クロメン環;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環;シンノリン環;C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環;フタラジンジオン環;ベンゾチアゾール環;C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環;ベンゾジオキソラン環;ベンゾブチロラクトン環を形成する〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。 - R1〜R5が、同一又は相異なって、水素原子;水酸基;カルボキシル基;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−14アルキル基;C2−6アルキニル基;C3−8シクロアルキル基; C3−8シクロアルコキシ基;C2−10アルカノイル基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;モノ又はジ−C1−6アルキルアミノ基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;ニトロ基;チオール基;フェノキシ基;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェノキシ基;フェニルチオ基;ニトロフェニルチオ基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;ベンゾイル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基;又は、式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R7[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R7は水素原子;ハロゲン原子;C1−14アルキル基;C3−8シクロアルキル基;C2−10アルケニル基;C2−6アルキニル基;フェニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基である、請求の範囲第1項記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
- R1、R2、R4及びR5が水素原子である、請求の範囲第2項記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
- 腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である、請求の範囲第1〜3項のいずれか1項に記載の20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
- 式
或いは、R11〜R55のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環とともに、フタルイミド環;C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環;インドール環;インダン環;インダゾール環;ベンゾトリアゾール環;S,S−ジオキソベンゾチオフェン環;2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール環;ジベンゾフラン環;C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環;フルオレン環;ハロゲン原子で置換されたフルオレン環;ピレン環;カルボスチリル環;C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環;ナフタレン環;シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環;1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環;キノリン環;C1−6アルキル基で置換されたキノリン環;イソキノリン環;2−オキソ−α−クロメン環;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環;シンノリン環;C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環;フタラジンジオン環;ベンゾチアゾール環;C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環;ベンゾジオキソラン環;ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である〕で表されるヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 - R11〜R55の少なくとも1つが、C3−8シクロアルコキシ基;C3−8シクロアルキル基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;ベンゾイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;ベンゼン環が1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニルスルホニルC1−6アルキルチオ基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ビシクロ[2.2.1]−ヘプタ−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジル基で置換されたベンジル基;スチリル基;C1−6アルコキシ基及びジC1−6アルキルアミノアルキル基からなる群から選択される1〜5個で置換されたスチリル基;ピロリジン−1−イル基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;フタルイミドイル基;1〜3個のハロゲン原子で置換されたフタルイミドイル基;N−カルバゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたジオキソピペリジニル基;フェニルスルホニルアミノ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたフェニルスルホニルアミノ基;C1−6アルキルアミノスルホニルC1−6アルキル基;チアジアゾリル基;オキサジアゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基で置換されたオキサジアゾリル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基、チエノピリミジニルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリミジニルチオ基;チエノピリジルチオ基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチエノピリジルチオ基;ベンゾチアゾリルチオ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されたベンゾチアゾリルチオ基又は、式−SO2NR8R9[式中、R8びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジノ基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であるか、
或いは、R11〜R55のうち、隣り合ういずれかの2つはベンゼン環とともに、フタルイミド環;C1−6アルキル基で置換されたフタルイミド環;インドール環;インダン環;インダゾール環;ベンゾトリアゾール環;S,S−ジオキソベンゾチオフェン環;2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール環;ジベンゾフラン環;C1−6アルコキシ基で置換されたジベンゾフラン環;フルオレン環;ハロゲン原子で置換されたフルオレン環;ピレン環;カルボスチリル環;C1−6アルキル基で置換されたカルボスチリル環;ナフタレン環;シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたナフタレン環;1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン環;キノリン環;C1−6アルキル基で置換されたキノリン環;イソキノリン環;2−オキソ−α−クロメン環;C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基及びC1−6アルコキシC1−6アルキル基からなる群から選択される1〜3個で置換された2−オキソ−α−クロメン環;シンノリン環;C1−6アルキル基で置換されたシンノリン環;フタラジンジオン環;ベンゾチアゾール環;C1−6アルキル基で置換されたベンゾチアゾール環;ベンゾジオキソラン環;ベンゾブチロラクトン環を形成する基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である請求の範囲第5項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 - R11〜R55の少なくとも1つが、C3−8シクロアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;1〜6個のハロゲン原子で置換されたC1−6ヒドロキシアルキル基;C2−6アルコキシカルボニル基;3−フェニル−2−プロペニルオキシカルボニル基;C2−6アルコキシカルボニルC1−6アルキル基;ジC1−6アルキルアミノC2−6アルコキシカルボニル基;C2−10アルカノイルアミノ基;C1−6アルキル基で置換されたC2−6アルカノイルアミノ基;カルバモイル基;C1−6アルキル基又はフェニル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基;N−(N’,N’−ジC1−6アルキルアミノC1−6アルキル)カルバモイル基;シアノ基;シアノC1−6アルキル基;C1−6アルキルスルホニル基;フェニルスルホニル基;C1−6アルキルチオC1−6アルキル基;フェニル基;ベンジル基;シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;ビフェニル基;α−シアノベンジル基;1〜5個のハロゲン原子で置換されたα−シアノベンジル基;ピロリジノ基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;ピリミジニル基;C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピリミジニル基;ピロリジニル基;ピラゾリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びトリフルオロメチル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたピラゾリル基;フリル基;ハロゲン原子、C1−6アルキル基及びC2−6アルコキシカルボニル基からなる群から選択される1〜3個で置換されたフリル基;又は、式−SO2NR8R9[式中、R8びR9は、同一又は相異なって、水素原子、C1−10アルキル基、C2−6アルカノイル基、イソオキサゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたイソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアジアゾリル基、チアゾリル基、1〜3個のアルキル基で置換されたチアゾリル基、ピリジル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリジル基、ピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたピリミジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリミジニル基、ピリダジニル基、1〜3個のC1−6アルコキシ基で置換されたピリダジニル基、インダゾリル基又はC1−6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基であるか、或いは、一緒になって隣接する窒素原子とともに3,5−ジオキソピペラジン−1−イル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基を形成する基である]で示される基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である〕で表される請求の範囲第6項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- R11〜R55の少なくとも1つが、式−Y−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R77[式中、Yは酸素原子又は硫黄原子であり:R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R77はハロゲン原子;C3−8シクロアルキル基;C2−10アルケニル基;ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、フェネチル基、C2−6アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個で置換されたフェニル基;シアノ基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;C1−6ヒドロキシアルキル基;C3−8シクロアルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルコキシC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基;C1−6アルキルチオ基;C2−6アルカノイルオキシ基;C2−6アルカノイルオキシC1−6アルキル基;フェノキシ基;フェニルチオ基;N−C1−6アルキルトルイジノ基;ピロリジン−1−イル基;ピペリジノ基;モルホリノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジン−1−イル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基;ピリジルチオ基;キノリル基;フリル基;オキセタニル基;オキソラニル基;ジオキソラニル基;C1−6アルキル基で置換されたジオキソラニル基;オキサニル基;ジオキサニル基; C1−6アルキル基で置換されたジオキサニル基;ベンゾジオキサニル基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;N−C1−6アルキルピロリジニル基;ピペリジニル基;N−C1−6アルキルピペリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;1〜3個のC1−6アルキル基で置換されたチアゾリル基;C1−6アルキル基で置換された2,6−プリンジオン−7−イル基;フルフリル基;ジC1−6アルキルアミノ基;C2−6アルコキシカルボニル基;又はジC1−6アルキルアミノC1−6アルコキシ基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基であり、且つ、他のR11〜R55は、同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である請求の範囲第5項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- R11〜R55の少なくとも1つが、式−O−(CR61R62)m−(CR63R64)n−R77[式中、R61、R62、R63及びR64は同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基又はトリフルオロメチル基であり:R77は、ジ−C1−6アルキルアミノ基;ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルコキシ基;ピペリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジル基;ピペリジノ基;C1−6アルキル基で置換されたピペリジノ基;ピリジル基;C1−6アルキル基で置換されたピリジル基;C1−6アルコキシ基で置換されたピリジル基;ピリジルチオ基;ピロリドン−1−イル基;ピロリジニル基;C1−6アルキル基で置換されたピロリジニル基;ピロリル基;チエニル基;チアゾリル基;モルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリノ基;モルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたモルホリニル基;ホモモルホリニル基;チオモルホリノ基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリノ基;チオモルホリニル基;C1−6アルキル基で置換されたチオモルホリニル基;ピペラジニル基;4位がC1−6アルキル基で置換されたピペラジン−1−イル基;ホモピペリジニル基;又はC1−6アルキル基で置換されたホモピペリジニル基であり:mは1〜6の整数:及びnは0〜6の整数である]で示される基であり、且つ、他のR11〜R55は同一又は相異なって、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はハロゲン原子である請求の範囲第8項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- R11、R22、R44及びR55が水素原子である、請求の範囲第7〜9項のいずれか1項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
- 請求の範囲第5〜10項のいずれか1項に記載のヒドロキシホルムアミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
- 腎疾患、脳血管疾患又は循環器疾患治療薬である請求の範囲第11項に記載の20−ヒドロキシエイコサテトラエン酸産生阻害剤。
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