JP4024992B2 - Polynalbuphine derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、長期間、作用する鎮痛性ポリナルブフィン誘導体、それを製造するための方法、及びポリナルブフィン誘導体を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
新しい型のオピオイド剤、例えばブプレノルフィン、ナルブフィン、ブトルファノール、いわゆる麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤が開発されている。これらの薬剤は、Schmidt, W.K. ら（Drug Alcohol Depend. 14, 339, 1985）により報告される通り、オピオイド−レセプターに対してアゴニスト及びアンタゴニストの２重の作用を示す。その報告においては、これら二重作用薬剤はオピウムレセプターに対して高いアフィニティーを有するばかりでなくアンタゴニストとしても機能することが指摘されている。例えば、ナルブフィンはＭｕレセプターのためのアンタゴニストであり、かつカッパレセプターのためのアゴニストである。これらのアゴニスト／アンタゴニスト薬剤は、オピオイド剤の都合の悪い効果、例えば嗜癖及び呼吸抑制に対して改善されている。
【０００３】
Shafer, S.L.らは麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤の鎮痛能力を研究した。彼らは、モルフィン及びナルブフィンについて同じ鎮痛効果を導くのに必要な投与量は１０mgであり；ブプレノルフィンについては０．３mgであり；そしてブトルファノールについては２mgであることを見い出した（Anesthesiology, 74, 53, 1991）。Schmidt, W.K. ら、前掲（1985）による出版物によれば、それらの中でナルブフィンは最も広く用いられており、優れた治療効能を有する。６ケ月間のナルブフィンの連続的使用の後、大きな嗜癖及び共同的効果は見られなかったが、わずかな呼吸阻害が見られた。臨床的使用において、ナルブフィンは伝統的な麻酔性鎮痛剤より安全である。
【０００４】
理想的な鎮痛剤は、Bovill, J.G.ら（Drugs, 33, 520, 1987）により示唆されるように、短い発現時間、長い作用、能力を示し、副作用、例えば嗜癖、心臓又は心臓脈管系の阻害、及び呼吸阻害を示さないべきである。痛みの緩和のために、キシロカイン又はブピバカインのような局所的麻酔剤は制限された領域にのみ適用できる。更に、局所的麻酔剤は短期間しか作用せず、それらを脳室内に与えた場合でさえ、作用の持続時間はほとんど６時間を超えない。それゆえ、心臓、肺、腹、骨障害、及び産科の手術、激しい火傷及び癌の末期により引きおこされる激しく急性の痛みのために、局所的麻酔は満足いかない。
【０００５】
非麻酔性鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン及びアスピリンは弱い程度の痛み、例えば頭痛又は歯痛による痛みのみを緩和することができるが、深刻な痛みの場合には役立たない。Bovill, J.G.らは、Drugs volume 33 、ページ520 において、強力な麻酔性鎮痛剤は中枢神経系においてＭｕレセプターに作用するべきであることを報告している。Hayes, A.G. ら（Br. J.Pharmacol. Vol.79, 731, 1983）は、全ての麻酔性鎮痛剤は嗜癖、協力効果、及び呼吸阻害に関して同じ欠点を示すことを報告している。更に、麻酔性鎮痛剤の作用の持続時間はいくらか短い。通常、鎮痛効果を維持するために、投与間隔を３〜５時間に設定することが必要である。その剤を脊髄に投与した場合でさえ、作用の持続時間は４８時間以下であり得る。
【０００６】
Schmidt, W.K. ら、前掲（1985）によれば、及び臨床的な場合には、ナルブフィンがこれらの麻酔性アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤において広く用いられている。ナルブフィンは心臓、肺、腹、骨障害、及び産科の手術、激しい火傷及び癌の末期の激しく強い痛みを、種々の非経口的投与経路、例えば筋内、静脈内、クモ膜下及び脳室内経路を介して制御するのに有効であることが見い出されている。しかしながら、その鎮痛作用の持続時間は短い。Wang, J.J.らは、1985, Matsui Hsueh Tsa Chi, volume 23, page 3 において、ナルブフィンのための種々の投与経路のための持続時間に関するデータを示した。静脈内非経口投与について、鎮痛効果は３〜５時間、維持された。脳室内については、鎮痛効果は６〜８時間、維持された。
【０００７】
ナルブフィンアナログ化合物が米国特許第４，６７３，６７９号において見い出されており、それは、置換基Ｒがメチル、プロピル、メチルプロピル、メチルシクロプロピル、又はシクロペンチルであり；Ｒ１及びＲ２が各々水素及びカルボキシル基であり、Ｒ２はラクトン又はメチレン基であってもよく；Ｒ３及びＲ４は水素であるか又は酸素に結合し；そしてＲ５は２〜１８炭素を含むアルカノイル基、ベンゾイル又はハライドである３−モルフィン誘導体を開示する。それは、舌下、口内、又は鼻への投与のために供される医薬投与量を開示する。
【０００８】
ＷＯ特許８２／０３，７６８は、麻酔性アンタゴニスト、麻酔性鎮痛剤及び関連化合物、例えばナルブフィンは、pH調節剤、ゼリー化剤、乳化剤、軟化剤、セルロース誘導体、及びＴｗｅｅｎ８０有形剤、例えば鼻用溶液、鼻用懸濁液、鼻用軟膏、及び鼻用ゼリーで調製されたことを示した。欧州特許Ａ１第１７０，０９０は、３−ヒドロキシモルフィナンの置換化ベンゾレートエステルプロドラッグ誘導体を示した。その化合物は鎮痛剤又は麻酔性鎮痛剤として役立ち、カプセル、錠剤、懸濁液、坐剤及び注入剤のための投与形態を供する。米国特許４，７２２，９２８は、治療効果のために役立つ３−ヒドロキシモルフィンのＮ−オキシドプロドラッグ誘導体及び部分的モルフィナン鎮痛剤、アゴニスト−アンタゴニスト、及び麻酔性鎮痛剤を示した。これらの化合物は、希釈剤、担体、例えばステアリン酸マグネシウム、セルロース誘導体、ラクトース、デンプンと共に、経口投与形態のための錠剤、粉末、カプセル、懸濁液、シロップ等のために種々の投与形態で調製された。以上の点から、これらの特許全てはナルブフィンを含むがポリナルブフィン誘導体は含まないことが明らかであり、そしてポリナルブフィン誘導体を製造するための方法を示唆する特許はない。
【０００９】
JACS volume 97、ページ3515（1975）において、Ｍｇ（ＯＣＯＣＦ₃)₂ 及びアルカリ試薬の使用、又はナルブフィンと反応するための酸におけるノーライドの使用はナルブフィン含有エステルの形成を導き得る。１９８１年に、Synth.Comm. volume 11 、ページ121 は、ナルブフィン含有エステルを合成するための１−フルオロ−２，４，６−トリニトロベンゼン及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの使用を報告した。１９８３年のBull.Chem.Soc.Jpn. volume 56、ページ639 において、芳香族ナルブフィン含有エステルは、ピリジン、１−クロロ−２，４−ニトロピリジン及び芳香族脂肪酸を混合することによって調製された。１９８４年のTetraheder Lett. volume 25、ページ4943においては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、及びジ−２−ピリジルカーボネートのような反応物が用いられた。しかしながら、これらの方法は、モノナルブフィン含有エステルの産物を記載するだけであった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
それゆえ、本発明の目的は、痛みの緩和において長く作用する鎮痛効果を有するポリナルブフィン誘導体を供することである。
本発明の別の目的は、ポリナルブフィン誘導体を製造するための方法を供することである。
【００１１】
更に別の目的は、ポリナルブフィン誘導体を含み、上述の特性、例えば長期の作用で、短い開始時間で、嗜癖がなく、心臓又は心臓血管系の阻害がなく、呼吸阻害がない等の特性を有する医薬組成物を供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の一態様によれば、ポリナルブフィン誘導体は、次式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】

【００１４】
（式中、ｎは２以上の整数であり；そしてＲは置換された又は置換されない１〜４０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物を含む。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、多塩基カルボン酸、多塩基カルボン酸無水物、及び少くとも２のカルボニルクロライド基を含む多塩基カルボン酸誘導体からなる群から選択されるカルボニル基含有化合物に、ナルブフィン又はナルブフィン塩を反応させるステップを含む。
【００１５】
本発明の更に別の態様によれば、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される担体を含む。
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下の表及び図面は本発明の実施形態を詳述する。
表１は、本発明を具体化する式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体の物理特性を示す。
表２は、ラット及びウサギについての種々の動物血液テストにおける式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を含むソフト・ドラッグの半減期を示す。
【００１７】
表３は、イヌ及びヒトについての種々の血液テストにおけるソフト・ドラッグの半減期を示す。
表４は、式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を含む医薬組成物中の賦形剤を示す。
表５は、医薬組成物についての安定性テストを示す。
【００１８】
表６は、５匹のビーグル犬へのセバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）の注入により得られたジナルブフィンの薬力学的パラメータを示す。
表７は、同じビーグル犬へのセバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）の種々の投与量の注入により得られたジナルブフィンの薬力学的パラメータを示す。
表８は、いくつかのモノナルブフィンエステルを示す。
【００１９】
表９は、いくつかのポリナルブフィンエステルを示す。
発明の詳細な記載
本発明のポリナルブフィン誘導体は、次式：
【００２０】
【化５】

【００２１】
（式中、ｎは２以上の整数であり；そしてＲは置換された又は置換されていない１〜４０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物を含む。
ヒドロカルビル基は、好ましくは、１〜４０炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレン、３〜１２炭素原子を有する置換されたもしくは置換されていない脂環式基、又は６〜４０炭素原子を有する置換されたもしくは置換されていない芳香族基からなる脂肪族基であり、そしてｎは２〜４の整数である。ヒドロカルビル基は、より好ましくは、２０〜３５炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレン、３〜８炭素原子を有する脂環式基であって置換されていないもしくは１〜８炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレンで置換されたもの、又は置換されていないもしくは１〜８炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルキレンで置換されたフェニルである。
【００２２】
式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は、ナルブフィン又はナルブフィン塩、例えばナルブフィンヒドロクロライドを、多塩基カルボン酸、多塩基カルボン酸無水物、及び少くとも２のカルボニルクロライド基を含む多塩基カルボン酸誘導体からなる群から選択されるカルボニル基含有化合物と反応させるステップを含む方法により調製される。
【００２３】
多塩基カルボン酸は、好ましくは、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、ドコサン酸、３，３−ジメチルグルタル酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル酸、フタル酸、トリメシン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、ピロメリト酸等からなる群から選択される。
多塩基カルボン酸無水物は、好ましくは、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、ドコサン酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、イソフタル酸無水物、フタル酸無水物、トリメシン酸無水物、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸無水物、ピロメリト酸無水物等からなる群から選択される。
【００２４】
多塩基カルボン酸誘導体は、アジポイルクロライド、スベロイルクロライド、セバコイルクロライド、ドデカンドイルクロライド、ドコサニオイルクロライド、３，３−ジメチルグルタル二酸クロライド、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸クロライド、イソフタロイルクロライド、フタロイルクロライド、トリメソイルクロライド、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸クロライド、ピロメリトイルクロライド等からなる群から選択される。
【００２５】
上述の過程における、ナルブフィン又はナルブフィン塩のカルボニル基含有化合物との反応は、好ましくは、メチレンクロライド、エチレンクロライド等からなる群から選択される有機溶媒、好ましくはスチレンクロライドの存在下で行われる。
上述の過程において、ナルブフィン塩の中で、ナルブフィンヒドロクロライドが最も好ましくは試薬として用いられる。ナルブフィンヒドロクロライドから解離したヒドロクロライドを中和するため及び反応の間になお反応混合物のpH値を調節するため中和剤が反応混合物に添加される。中和剤は、ジメチルアミン、トリメチルアミン、２−ピリジンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、ＨＯＢＴ等からなる群から選択され、好ましはトリメチルアミンである。反応混合物のpH値は好ましくは、８〜１０の範囲に調節される。反応温度も生成物収率に大きく作用し、好ましくは−１０℃〜１００℃に調節される。芳香族脂肪酸を用いる場合、反応温度は０℃〜８０℃に好ましくは調節され、より好ましくは室温未満で−１０℃を超える。芳香族脂肪酸ハライドを用いる場合、その反応温度は好ましくは−１０℃〜５０℃の間に調節され、より好ましくは室温未満で−１０℃を超える。
【００２６】
カルボニル基含有化合物中に含まれるカルボキシル基の数は、要求される式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体のｎ値に等しいか又はそれより大きいことが必要である。
ナルブフィン又はナルブフィン塩の上述のカルボニル基含有化合物に対するモル比は、好ましくはｎが２である場合、１：１より大きく、ｎが３である場合、２：１より大きく、又はｎが４である場合、３：１より大きい。ｎが２である式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を製造する場合、ナルブフィンのカルボニル基含有化合物に対するモル比が２：１である場合、収率は８０％であり；ナルブフィンのカルボニル基含有化合物に対するモル比が２．２：１である場合、収率は８５％であり；そしてナルブフィンのカルボニル基含有化合物に対するモル比が２：１．１５である場合、収率は９０％にまで達し得る。
【００２７】
式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は、要求される生成物のｎ値より小さい数のｎ値を有し、かつ少くとも１のカルボキシル基を含む式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を、ナルブフィン又はナルブフィン塩と反応させることによって調製することもできる。例えばｎが３である式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を調製する場合、ｎが２であり、かつ少くとも１のカルボキシル基を含む式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体を反応混合物中に用いてナルブフィン又はナルブフィン塩と反応させて要求される生成物を形成することができる。
【００２８】
溶媒、例えば水及びメタノールによる分解を防ぐため、又は環境的に好ましくない溶媒、例えばＴＨＦ、ヘキサン、エーテル等を用いるのを避けるため、又は結晶化の過程においてゆっくりとした生成速度を示すメチレンクロライド及びエチレンクロライドのような溶媒を用いるのを避けるため、本発明の方法において精製ステップにおいて複数の溶媒及び複数の段階が用いられる。例えば、本発明の方法において、２段階精製において、最初の段階でエタノール溶媒が用いられ、そして第２の段階においてエタノール／プロパノール多重溶媒が用いられる。
【００２９】
表１は、ＮＭＲ，ＩＲ，ＵＶ，ＧＣ−ＭＳにより分析した式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体のいくつか、例えばアジポイルジナルブフィンエステル、スベロイルジナルブフィンエステル、セバコイルジナルブフィンエステル、ドデカンジオイルジナルブフィンエステル、イソフタロイルジナルブフィンエステル、フタロイルジナルブフィンエステル、１，３−シクロヘキセン二酸ジナルブフィンエステル、ドコサノジックジナルブフィンエステル、３，３−ジメチルグルタリオイルジナルブフィンエステル、トリメソイルトリナルブフィンエステル、１，３，５−シクロヘキサン三酸トリナルブフィンエステル、ピロメリトイルテトラナルブフィンエステルの物理特性を示す。これらの化合物は、経口、局所経路又は非経口投与、例えば筋内、心臓血管内、静脈内、及び髄腔内投与のための種々の投与形態を形成するように調製した。
【００３０】
ポリナルブフィン誘導体ソフトドラッグのデザイン
式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は、“ソフト・ドラッグ”に調剤することができる。用語“ソフト・ドラッグ”はプロドラッグ又はハード・ドラッグと異なる。一般に、ハード・ドラッグは出発材料からの合成により調製され、天然の産物から精製された製品である。これらのハード・ドラッグは通常、いくらかの活性を有し、ミネラル毒性と組み合わさる。プロドラッグは薬物動力学及び薬力学の研究により開発された。これらのプロドラッグは２つの部分、即ち活性部分及び未知の部分に代謝される。ナルブフィンソフト・ドラッグのためには、最初にその薬剤（ナルブフィン）の活性型を知り、次に非活性及び非毒性化合物と共にナルブフィンの活性型から非毒性プロドラッグを合成することが必要であった。図１に示す通り、ナルブフィンソフト・ドラッグの式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体は動物の体内で代謝されて生物活性ナルブフィンを遊離する。ポリナルブフィン誘導体は、代謝によりナルブフィン及び非活性及び非毒性代謝物に変換することができる。それゆえ、ナルブフィンソフト・ドラッグは一般的なナルブフィンプロドラッグ又はハード・ドラッグと異なる。それは毒性代謝物に変換されないので、ソフト・ドラッグデザインは最も安全な方法である。
【００３１】
ポリナルブフィン誘導体の特性
Ｉ．ラット実験について
（ａ）ジナルブフィンセバコイルエステル（ＳＤＮ）をアセトニトリルに溶かした。その濃度は７．７５mg／mlであった。
（ｂ）２５０mlの全血を、これにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したラットから収集し、抗凝血剤を加えた。
II ．ウサギ実験について
（ａ）ジナルブフィンエステルセバコイルエステルをアセトニトリルに溶かした。その濃度は５．２mg／mlであった。
【００３２】
（ｂ）１５０mlの全血を、これにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したウサギから収集し、抗凝血剤を加えた。
III ．イヌ実験について
（ａ）ジナルブフィンセバコイルエステルをアセトニトリルに溶かした。その濃度は１２．５mg／mlであった。
【００３３】
（ｂ）２００mlの全血をこれにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したイヌから収集し、抗凝血剤を加えた。
IV ．ヒト実験について
（ａ）ジナルブフィンセバコイルエステルをアセトニトリルに溶かした。その濃度は１０mg／mlであった。
【００３４】
（ｂ）２５０mlの全血をこれにより形成されたジナルブフィンセバコイルエステルソフト・ドラッグを投与したヒトから収集し、抗凝血剤を加えた。
全ての血液収集物をＨＰＬＣにより分析した。種々の動物テスト及びヒトテストにおける半減期を表２及び表３に示す。ラットについて半減期は２．８分であり、ウサギは７．０分であり、イヌは２７．８分であり、そしてヒトは９．０分であった。９０％のジナルブフィンセバコイルエステル（ＳＤＮ）をナルブフィンに変換する変換時間は、ラットについて１０分であり、ウサギについて２５分であり、イヌについて９５分であり、そしてヒトについて３０分であった。
【００３５】
長く作用する医薬組成物
Gelders, Y.G. は、Int.Clin.Psychophacol. volume l, page 1 (1986 ）において、ハロペリドールのための長く作用するプロドラッグとしてのハロペリオドールデカノエートに関して報告した。そのプロドラッグの筋内非経口投与を与えると、鎮痛効果は１日２〜４回から月に１〜２回に広げられる。１９８７年に、Norman T.R. は、Int.Clin.Psychopharmacol Volume 2, pages 299-305において、フルフェナジンからのフルフェナジンデカノエートの調製に関して報告した。１９８８年に、Hinko, C.N. は、Neuropharmacology volume 27 、ページ475 〜483 において、ニペクチン酸のエステルの調製に関して報告した。１９８８年に、Broekkamp C.L.は、J.Pharm.Pharmacol. volume 40、ページ434 〜437 において、モルフィンからのニコチノイルモルフィンエステルの調製に関して報告した。Joshi, J.V. からは、1989, Steroids, volume 53, pages 751〜761 において、ノルチステロンエナンタートの前駆体調製に関して報告し、ここでは、投与は、２ケ月まで長く設定することができる。
【００３６】
一般に、長く作用する治療効能を維持するために、薬剤をエステル化することができる種々の投与形態が調製され、そして油ビヒクル中に懸濁されて非経口懸濁投与を形成する。動物の体に投与される場合、これらの薬剤の遊離速度はゆっくりになり、これは、脂肪における溶解度の増加又はより少い血流のような因子により引きおこされる。これらの場合において、投与間隔は、長く作用する効果に関してより長く設定できる。１９８６年に、Gelders は、Int.Clin.Psychophacol, volume 1, page 1 において、Hinko, C.N. らは、Neuropharmacology volume 27, page 475 (1998 ）において、ゴマ油又はダイズ油の前駆体ハロペリドールデカノエートへの添加が調節された投与形態を形成することを報告した。しかしながら、単に薬剤を油に懸濁することが、時折、迅速な遊離を達成することができた。例えば、Tanaka, T.は、1974, Chem.Pharm.Bull. volume 32、ページ1275〜1284において、テストステロン懸濁液の筋内投与のために、テストステロンの遊離が迅速であることが見い出された。１９９０年に、Titulaer, H.A.C.は、J.Pharm.Pharmacol. volume 42、ページ810 〜813 において、非経口油中の懸濁アルテミシニンが筋内、静脈内、経口、及び直腸投与のための種々の投与形態を作ることを報告した。その薬剤は迅速に遊離された。１９９４年に、Zuidema, Zらは、International J. of Pharmaceutics, volume 105, page 189 〜207 において、非経口投与のための投与形態の速度及び範囲が極めて不安定で可変的であることを報告した。一般に、長く作用する投与形態を得る目的のために薬剤を油ビヒクルに懸濁するいずれの試みも物理的溶解性、安定性、及びビヒクルからの遊離速度を考慮することを必要とした。
【００３７】
上述の研究によれば、油ビヒクル中に懸濁され又は溶解されたエステル化投与形態を含む医薬組成物は、確かに、長い持続的治療効果を達成しなっかた。それは、更なる証拠及び研究を必要とした。これらの先行技術は、ホルモン又は抗精神病性薬剤のための活性成分を含むいくらか長く作用する医薬組成物を開示した。先行技術に言及される活性成分のこれらの化学構造は、麻酔性アゴニスト−アンタゴニストとして機能するポリナルブフィン誘導体と異なる。それゆえ、先行技術は本発明についていずれの教示も有さない。本発明はこれらの要因を考慮に入れ、作用の持続時間を伸ばす目的を達成するため多くの障害を克服した。
【００３８】
本発明は、ポリナルブフィン誘導体のための長く作用する投与形態も供する。それは、ポリナルブフィン誘導体を注入用油ビヒクルに、又はリン酸緩衝液に、一般的な賦形剤の添加と共に加えて制御放出投与形態を形成する。本発明において、注入用油ビヒクルは、ゴマ油、ラッカセイ油のエチルエステル、又はダイズ油から選択される。一般的賦形剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＢＨＡ，ＢＨＴ、クレモフォアＥＬ、プルロニック、ソルトール、又はＳｐａｎから選択された。
【００３９】
長く作用する投与形態のプロセッシングについてのいくつかの問題が克服される必要があった。それら問題の１つは油ビヒクル中のポリナルブフィン誘導体の分散が沈殿、結晶化の混濁を引きおこし得ることに関する。別の問題は、溶けた活性成分の全量が低いことがあった。賦形剤を加える場合でさえ、溶けたポリナルブフィン誘導体の全量は少く、例えば８．５％〜１６．８％であり、まだ理想的と認められる濃度９５％よりかなり遠い。それゆえ、複数の賦形剤を用いるストラテジー、又は温度上昇はその過程に適合した。その結果は満足いかなかった。ポリナルブフィン誘導体の全量は増加するが、いくらかは９５％に遠く、他のものは９５％を超えたが非経口投与に適合しなかった。
【００４０】
表４に示す通り、ポリナルブフィン誘導体の長く作用する投与形態を形成する好ましい賦形剤を列記する。メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール及びスパンから１又は複数の賦形剤を選択した。これらの賦形剤はポリナルブフィン誘導体と油ビヒクルとの間の問題、例えば沈殿、結晶化混濁を解決し得る。表５は、添加された賦形剤の量が０．０１〜４６％の間であり、溶けたポリナルブフィン誘導体の全量が９５％超であったことを示す。
各々の油及びリン酸緩衝液に懸濁し又は溶解したポリナルブフィン誘導体を含む医薬組成物を筋内、静脈内、非経口投与により鎮痛効果についてイヌ及びSprague Dawleyラットのような動物においてテストした。
【００４１】
制御放出投与形態のための注入用油ビヒクルの選択
（１）材料
ゴマ油（Sigma, MO, USA）、ダイズ油（Sigma, MO, USA）、及びラッカセイ油（Chun Siu, Taipei, Taiwan）を本発明においてポリナルブフィン誘導体のための油ビヒクルとしてテストした。リン酸緩衝液は、１．９ｇの一塩基リン酸カリウム、８．１ｇの二塩基リン酸カルシウム、及び４．１ｇの塩化ナトリウムを１リッターの水に加えてpH７．４の等張緩衝液を作った。
【００４２】
（２）実験
各々の実験グループは６のサンプルを有する。透析バッグに５０mg（０．１２７mmol）のナルブフィンヒドロクロライド、又は４５mgのナルブフィン遊離塩基（０．１２７mol ）を入れた。１mlの上述の油ビヒクル又はリン酸緩衝液を加えた。次にその溶液を透析バッグに満たした。その透析バッグのためのカット・オフは１２，０００〜１４，０００分子量であった。１５０mlのリン酸緩衝液を含むヨウ素フラスコ２５０mlを透析バッグに入れた。そのフラスコ内に磁石撹拌棒（Fargo, Taipei, ROC）を入れた。透析は５００rpm の撹拌速度で行い、各々の沈殿からのナルブフィンの遊離速度を測定した。各々の沈殿から遊離されたナルブフィン成分を検出するためにＵＶ分光光度計（Shimadzu, Kyoto, Japan）を用いた。
【００４３】
（３）結果
各々の調製物（油ビヒクル及びリン酸緩衝液）からのナルブフィンの放出プロフィールを図２及び３に列記する。図２に示す通り、ビヒクルとしてのゴマ油での調製物は最もゆっくりした遊離速度（ｐ＜０．０５）を有し、１〜１１時間の期間の後に他の３つの調製物に大きな差はなかった。図２は、遊離したナルブフィン遊離塩基の量は、１７〜２８時間の期間の後、ラッカセイ油及びリン酸緩衝液でよりゴマ油での調製物においてより少いことも示す（ｐ＜０．０５）。
【００４４】
図３は、調製物（Ａ）ゴマ油に溶かしたナルブフィンヒドロクロライド、調製物（Ｂ）リン酸緩衝液に溶かしたナルブフィンヒドロクロライド、及び調製物（Ｃ）ゴマ油に溶かしたナルブフィン遊離塩基から放出されたナルブフィンの量を示す。最初の３時間において、（Ｂ）の放出は（Ａ）より大きく、（Ａ）の放出は（Ｃ）より大きい。３〜２８時間の期間の後、（Ａ）の放出は（Ｃ）より大きい。
【００４５】
モノナルブフィン誘導体の長く作用する調製物についての薬力学的研究
（１）動物
Sprague Dawleyラット（１７５〜２２５ｇ）を用いた。各々のグループは６匹のラットからなり、各々のラットに後ろの脚に筋内に１回、注入した。
（２）材料
Ａ．鎮痛効果についての投与量応答曲線
（ａ）ナルブフィンヒドロクロライド、投与量：１００mg／kg、１０mg／kg、１mg／kg、０．５mg／kg、０．１mg／kg、０．０５mg／kg、０．０１mg／kgを用いた。
【００４６】
（ｂ）モルフィンヒドロクロライド、投与量：１０mg／kg、５mg／kg、１mg／kg、０．５mg／kg、０．１mg／kg、０．０５mg／kg、０．０１mg／kgを用いた。（ｃ）ブプレノルフィンヒドロクロライド、投与量：１００mg／kg、１０mg／kg、５mg／kg、１mg／kg、０．５mg／kg、０．１mg／kg、０．０１mg／kgを用いた。
Ｂ．モノナルブフィン誘導体についての薬力学的研究
（ａ）塩類溶液中２５マイクロモル／２．８mlのナルブフィンヒドロクロライド及びゴマ油中２５マイクロモル／２．８mlのナルブフィン塩基を対照グループとして用いた。各々のラットについての投与量はkg当り筋内に２５マイクロモルであった。
【００４７】
（ｂ）２５マイクロモル／２．８mlのモノナルブフィン誘導体、例えばプロピオニルモノナルブフィンエステル、エナンチルモノナルブフィンエステル、ピバリルモノナルブフィンエステル、ベンゾイルモノナルブフィンエステル、デカノイルモノナルブフィンエステルを溶解して制御放出投与形態を形成するために用いた。各々のラットについての投与量は筋内にkg当り２５マイクロモルであった。
【００４８】
（３）実験
本実験において、−２０℃に維持した温度での循環冷エタノール浴をセットした。投与後、ラットの尾（先端から１／３）をその浴に浸した。ラットがその浴からその尾を動かす（ｆｌｉｃｋ）潜伏時間を測定して鎮痛いき値とした。種々のオピウムアルカロイド調製物の効果をこのテストで測定した。
【００４９】
鎮痛効果は次の通り計算することができる：
鎮痛効果（％）＝（投与後のフリッキング（ｆｌｉｃｋｉｎｇ）時間−投与前のフリッキング時間）／（テスト終了時間−投与前のフリッキング時間）×１００％
投与前３５，２５，１５分に、雄のSprague Dawleyラット（１７５〜２２５ｇ）を基本的応答能力を測定するようテストした。コールド・ソア（cold sore ）から尾を守るため実験を停止する時間を４０秒に設定した。４０秒以内にコールド・ソアは見られなかった。５分後に、薬剤をラットに与え、フリックテストを１０分又はそれ超ごとに行った。
【００５０】
（４）結果
Ａ．投与量応答曲線
筋内注入についての最大鎮痛効果はモルフィンヒドロクロライドについて１０mg／kg、ナルブフィンヒドロクロライドについて１００mg／kg、及びブプレノルフィンについて１００μｇ／kgにおいて見い出された。その投与量応答曲線を図４に示す。
【００５１】
Ｂ．薬力学研究
図５は、ナルブフィン遊離塩基の鎮痛持続時間がモノナルブフィン誘導体の各々の調製物からのものよりかなり短いことを示す。
ポリナルブフィン誘導体の長く作用する調製物についての薬力学的研究
（１）動物
６匹の雄のSprague Dawleyラット（１７５〜２２５ｇ）、及び６匹のモルモット（２００〜２５０ｇ）を用いた。
【００５２】
（２）材料
（ａ）ナルブフィンヒドロクロライド、ラットについての投与量は１５．６２５μＭ／kg、６２．５μＭ／kg、２５０μＭ／kgである。モルモットについての投与量は５００μＭ／kg、２５０μＭ／kgであった。
（ｂ）ナルブフィンヒドロクロライド非経口投与形態、ナルブフィンヒドロクロライドを０．９％の通常の塩類溶液に溶かした。
【００５３】
（ｃ）ジナルブフィンセバコイルエステル、投与量は７．８１２５μＭ／kg、３１．２５μＭ／kg、１２５μＭ／kgであった。
（ｄ）５０mg／mlジナルブフィンセバコイルエステル非経口投与形態、ジナルブフィンセバコイルエステルをゴマ油に溶かした。
（３）結果
図６及び７に示す通り、筋内注入についての大きな鎮痛効果が、ナルブフィンヒドロクロライドについて、ラットについて１５．６２５，６２．５，２５０μＭ／kgで、モルモットについて５００μＭ／kg及び２５０μＭ／kgで見られた。図８に示すように、セバコイルジナルブフィンについて、その大きな鎮痛効果は、筋内注入のために投与した投与量に比例し、７．８１２５μＭ／kg、３１．２５μＭ／kg、１２５μＭ／kgで見い出された。その鎮痛効果は、投与量が１２５μＭ／kg未満である場合、４〜５日まで伸びた。臨床的実験において、筋内注入について４〜５日、維持される鎮痛効果が、Schmidt, W.K. ら（Drug Alohol Depend 14, 339, 1985）により報告されたナルブフィンヒドロクロライドの２０mg／６５kg（０．３０８mg／kg）で見い出された。ラットへの筋内注入のための鎮痛効果の同じレベルが１５．６２５μＭ／kg（６．１６５mg／kg）で要求された。
【００５４】
５０％鎮痛効果は、（図９に示すナルブフィン遊離塩基２５０μＭ／ kg に等価な）セバコイルジナルブフィン１２５μＭ／kgの筋内注入について８８時間に伸びた。セバコイルジナルブフィンの鎮痛効果は、ナルブフィンヒドロクロライドの８．８倍であった。それゆえ、その鎮痛効果は１２５μＭ／kgのセバコイルジナルブフィンエステルの１２５μＭ／kgをヒトの体に投与する場合、４〜５日と見積もられる。
【００５５】
臨床上で、その鎮痛効果はナルブフィンヒドロクロライドの２０mg／６５kg（０．３０８mg／kg）での筋内注入の一回の投与について４〜５時間、伸びた。上述の注入の量は約１０mlであった。しかしながら、鎮痛効果は、代謝により、８８mlのナルブフィンヒドロクロライドの投与でさえ４〜５日維持することができなかった。その上、このような非経口容量は一回の投与のために理想的でなかった。本発明は改良を行った。７．１５mlゴマ油形態におけるセバコイルジナルブフィンの一回の投与量を希釈することにより、非経口投与は、４〜５日の鎮痛効果を維持することができた。これは、ポリナルブフィン誘導体からのナルブフィンの遊離の多重の段階のためであり、このような効果は急性及び慢性の痛みの治療のために適当に十分であった。
【００５６】
ビーグル犬におけるポリナルブフィン誘導体の長く作用する調製物についての薬力学的研究
（ａ）方法
６匹のビーグル犬を用いた。５匹のビーグル犬に３０mg／kgの長く作用するセバコイルジナルブフィンエステル油状非経口投与を各々筋内注入し、他の１匹に１００mg／kgの長く作用するセバコイルジナルブフィンエステル油状非経口投与を注入した。１，２，６，２４，３０，４８，５４，７２，７８，９６，１０２，１２０，１６８，１９２時間、イヌの前足に静脈を介して血液サンプルを収集した。血漿中のナルブフィン及びセバコイルジナルブフィンエステルの濃度を測定した。時間と濃度との関係をＰＣＮＯＮＬＩＮコンピュータープログラムにより分析した。２−コンパートメントモデル及び薬力学パラメータを計算してイヌにおける薬剤の吸収、分解、代謝、及び排出を示した。
【００５７】
（ｂ）結果
図１０及び図１１に示す通り、注入用油ビヒクル中のセバコイルジナルブフィンエステルの吸収は、ゼロオーダーで示した。投与量が増加するにつれて、吸収時間も増加し、鎮痛治療効能はより長い持続時間を示す。動物におけるセバコイルジナルブフィンエステルの分解は２−コンパートメントモデルに最も適合した。表６に示す通り、排出の半減期は約３０時間であった。それは約１時間であるナルブフィンヒドロクロライドのものよりかなり長かった。これは、ポリナルブフィン誘導体の調製がナルブフィンヒドロクロライドの伝統的な調製物より長い鎮痛効果を有するからである。
【００５８】
その上、セバコイルジナルブフィンエステルのバイオアベイラビリティーは約６３％であった。表７のデータを表６のものと比較した。結果は、２つの異なる投与について類似したＡＵＣ／Ｄｏｓｅ及び類似した全クリアランス（Ｃｌｔ）を示した。これにより、セバコイルジナルブフィンエステルは、直線的な速度を示し、セバコイルジナルブフィンエステルの投与量は増加し、ゼロオーダー吸収速度定数（Ｋ₀ ）も比例して増加し、そしてゼロオーダー吸収の持続時間（吸収時間）も比例して増加した。
【００５９】
ポリナルブフィン誘導体は、医薬として許容される長く作用する非経口投与形態又は経口、油状非経口投与及び他の投与のための種々の医薬投与形態に調剤することができ、それらは１日１回、又は数日に１回、投与することができる。多くの量を投与した場合でさえ、都合の悪い効果の発生は最小であった。本発明の利点は先に記載され、例えば治療の質を改善するはずである、長い持続時間、都合の悪い効果の排除、及び安全性である。投与間隔は術後患者について３〜５時間のかわりに２４時間より長く設定することができる。末期の癌段階の患者について、入院のかわりの投与形態での本発明の投与は同じ治療効能を作り出し得る。
【００６０】
ポリナルブフィンは、動物の体内で生物活性ナルブフィンを放出するであろうソフトドラッグとしてデザインすることができる。一般に、薬剤は活性形態及び不活性形態に代謝される。ポリナルブフィン誘導体ソフトドラッグは動物の体内で生物活性ナルブフィンを放出するのみであろう。新しく列記した塩の型、立体異性体型及びプロドラッグはUS FDA及び他の国によりまとめられる。新しい薬剤は薬理学的及び毒物学的テストを通過しなければならないので、Ｒ＆Ｄ過程における７，０００の新しい薬剤のうちの通常、１つだけが市場向きの薬剤である。ポリナルブフィン誘導体ソフトドラッグは生物活性ナルブフィンのみを放出するので、それは短い期間で市場向きの薬剤を作るであろう。
【００６１】
【実施例】
＜実施例１＞ プロピオニルナルブフィンエステルの調製
７５mlのメチレンクロライド及び３．５７ｇ（０．０１モル）のナルブフィンを２５０mlの丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れて冷やし続けた。その内容物を撹拌し、０．１６モルのトリエチルアミンを徐々に加えた。迅速に撹拌しながら別に０．０１１モルの無水プロピオン酸を含む２０mlのメチレンクロライド溶液を滴下して加えた。次にその混合物を室温で１時間、撹拌した。２０mlの１０％炭酸ナトリウム溶液を加えてその残留酸を中和し、水溶性不純物を除去した。硫酸ナトリウムを加えてその溶液を脱水した。真空乾燥した後、プロピオニルモノナルブフィンエステル固体を得た。その産物をカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。
【００６２】
＜実施例２〜８＞ ナルブフィンエステルの調製
表８に列記した異なるモノナルブフィンエステルを調製するために実施例１の手順を行った。
＜実施例９＞ アジポイルジナルブフィンエステルの調製
５ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び２０mlの乾燥ジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、その内容物を５分、撹拌し、４．４mlのトリエチルアミンを徐々に加えた。アジポイルクロライドを含む更に５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。その反応混合物を３０分、撹拌した。次に、そのフラスコを氷浴から除去し、室温下で更に３０分、撹拌を続け、次にろ過して塩を除去した。そのろ液を１０mlのジクロロメタンに加え、次に１０mlの飽和塩類溶液で洗い、次に１０mlの５％クエン酸溶液を加えた。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、その有機相を濃縮した。その有機相についての酢酸エチル及びプロパノール中の結晶化ステップを用いて４．２ｇのアジポイルジナルブフィンエステルを得た。その融点は生成物について７８〜７９℃であると決定された。
【００６３】
＜実施例１０〜１４＞ 他のジナルブフィンエステルの調製
実施例９の手順を表９に列記される異なるポリナルブフィンエステルを調製するために行った。
＜実施例１５＞ セバコイルジナルブフィンエステルの調製（方法Ｉ）
２０．２ｇのセバコイル酸及び２００mlのジメチルアミンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、その内容物を３０分、撹拌し、３２．４ｇの２−ジピリジンカーボネートを徐々に加えた。５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルピリジン及び７８．８ｇのナルブフィンヒドロクロライドを加え、その反応混合物を３０分、更に撹拌した。次に、そのフラスコを氷浴から除去し、温度を室温に上げて、更に１８時間、撹拌し、次にろ過して塩を除去した。反応を完了した時に酢酸を加えて中和し、ろ液のpH値を約７に調節した。次にその溶液をエバポレーションにかけてジメチルアミンを除去した。除去により５００mlのメチレンクロライドを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機相を濃縮した。５０．２ｇのセバコイルジナルブフィンエステルの５０．２ｇの黄色がかった固体を有機相についての酢酸エチル及びｎ−ヘキサンにおける結晶化により得た。
【００６４】
＜実施例１６＞ セバコイルジナルブフィンエステルの調製（方法II）
１．８４ｇのオクタン酸及び５mlのメチレンクロライドを丸底フラスコにかえた。３．９３ｇのナルブフィンヒドロクロライド及びトリエチルアミンをフラスコに入れた。室温での反応のために撹拌を３０分、行った。その反応の後、フラスコを５分、氷浴に入れた。塩の形成により、混合物をろ過して濃縮した。５mlの１０％重炭酸ナトリウムを加えて油状物を溶かした。次にその溶液のpHを５ＮＨＣｌで２．０に調節してセバコイルジナルブフィンエステルを沈殿させた。その沈殿を丸底フラスコに入れ、５mlのジメチルアミンで溶かした。そのフラスコを氷浴に入れた。次に、２．１６ｇの２−ジピリジンカーボネート、３．９３ｇのナルブフィンヒドロクロライド、及び１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルピリジンを氷浴中で混合し、３０分、撹拌を続けた。次に、その反応を室温で１８時間、行った。次に反応溶液を氷浴条件下で５分、ろ過して塩を形成した。その溶液を乾燥させ、次に２０mlのジクロロメタンを加え、１０mlの飽和塩化ナトリウム溶液で３回、洗い、次に１０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機相を濃縮した。その有機相についてのアセチルアセテート及びイソプロパノールにおける再結晶化により黄色がかった固体（セバコイルジナルブフィンエステル）を得た。
【００６５】
＜実施例１７＞ １，３−シクロヘキサン二酸ジナルブフィンエステルの調製２ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンと丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、その内容物を撹拌し、１．７６mlのトリエチルアミンを徐々に加えた。迅速に撹拌しながら、０．５３ｇの１，３シクロヘキサン二酸クロライドを含むジクロロメタン溶液５mlを滴下して加えた。３０分の反応の後、そのフラスコを氷浴から除いてその反応を更に３０分、続けた。その反応が終了した後、溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過して塩を除去し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlのクエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、その有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（１，３シクロヘキサン二酸ジナルブフィンエステル）を得た。その分子式はその生成物についてＣ₅₀Ｈ₆₂Ｎ₂ Ｏ₁₀であると決定された。
【００６６】
＜実施例１８＞ ドコサノジックジナルブフィンエステルの調製
２ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後に、１．０３ｇのドコサン二酸クロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。３０分の反応の後、そのフラスコを氷浴から除去し、その反応を更に３０分、維持した。その反応を終えた後、溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過して塩を除去し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水してその有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（ドコサンイジックジナルブフィンエステル）を得た。その分子式はＣ₆₄Ｈ₉₂Ｎ₂ Ｏ₁₀であり、分子量はその生成物について１０４８．９２であると決定された。
【００６７】
＜実施例１９＞ ３，３−ジメチルグルタル二酸ジナルブフィンエステルの調製
２ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴内に入れた。５分後に、０．５ｇの３，３−ジメチルグルタル酸クロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。３０分の反応の後、フラスコを氷浴から除き、その反応を更に３０分、続けた。反応を終えた後、その溶液を５分、氷浴に入れて塩を検出させた。その溶液をろ過して塩を除去し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水して有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（３，３−ジメチルグルタルジナルブフィンエステル）を得た。その分子式はＣ₄₉Ｈ₆₂Ｎ₂ Ｏ₁₀と決定され、分子量は生成物について８３９．０４と決定された。
【００６８】
＜実施例２０＞ トリナルブフィントリメソイルエステルの調製（方法Ｉ）
５ｇのナルブフィンヒドロクロライド及び２０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後、１．１２ｇのトリメソイルクロライドを含む４．４mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を別個に加えた。３０分の反応の後、そのフラスコを氷浴から除き、溶液を更に３０分、撹拌した。反応を完了した後、溶液を５分、氷浴に入れた。溶液をろ過して塩を除き、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、１０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体（４．５ｇのトリナルブフィントリメソイルエステル）を得た。その生成物の式はＣ₅₀Ｈ₅₆Ｎ₂ Ｏ₁₀と決定された。
【００６９】
＜実施例２１＞ トリナルブフィントリメソイルエステルの調製（方法II）
１８．６ｇのトリメソイル酸及び１５０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。５分後に、２０．３ｇの１−クロロ−２，４−ニトロピリジン及び９．９ｇのピリジンを加え、３０分、撹拌を続けた。迅速に撹拌しながら１１８．０５ｇのナルブフィンヒドロクロライドを加えた。次にそのフラスコを氷浴から除去し、その反応を１８時間、続けた。その溶液をろ過して塩を除去し、ろ液に２００mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで４回、２０mlの５％クエン酸で３回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、有機相を濃縮した。９．１ｇのトリナルブフィントリメソイルエステルの白色固体を有機相についてのｎ−ヘキサンの再結晶化により得た。
【００７０】
＜実施例２２＞ １，３，５−シクロヘキサン三酸トリナルブフィンエステルの調製
２ｇのジナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。そのフラスコを氷浴に入れた。５分後、０．４６ｇの１，３，５−シクロヘキサン三酸クロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を加えた。３０分の反応の後、フラスコを氷浴から除き、更に３０分、撹拌を続けた。反応を終えた後、その溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過し、そのろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、洗い、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水し、その有機層を濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより白色固体を得た。その分子量はＣ₇₂Ｈ₈₇Ｎ₃ Ｏ₁₅であると決定され、分子量は、３，３−ジメチルグルタルジナルブフィンエステルについて１２３４．４９であると決定された。
【００７１】
＜実施例２３＞ ピロメリトイルテトラナルブフィンエステルの調製
２ｇのジナルブフィンヒドロクロライド及び１０mlのジクロロメタンを丸底フラスコに加えた。５分後に、０．４２ｇのピロメリトイルクロライドを含む１．７６mlのトリエチルアミン及び５mlのジクロロメタン溶液を滴下して加えた。３０分の反応の後、フラスコを氷浴から除去し、その反応を更に３０分、続けた。反応を終えた後、その溶液を５分、氷浴に入れて塩を形成した。その溶液をろ過し、ろ液に２０mlのジクロロメタンを加え、次に２０mlの飽和塩化ナトリウムで３回、２０mlの５％クエン酸で２回、洗った。硫酸マグネシウムを用いてその溶液を脱水してその有機相を濃縮した。３，３−ピロメリトイルテトラナルブフィンエステルの白色固体をカラムクロマトグラフィーにより得た。その分子式はＣ₉₄Ｈ₁₀₆ Ｎ₄ Ｏ₂₀であると決定され、分子量は生成物について１６１１．８８であると決定された。
【００７２】
＜実施例２４＞ 注入液の調製
５０mgのセバコイルジナルブフィンエステルを１mlのゴマ油に加え、次に１．８mgのメチルパラベン、０．２mgのプロピルパラベン、及び１０mgのプルロニックＦ６８を加えた。その混合物をわずかに振とうさせて飽和注入液を作った。
＜実施例２５〜２９＞ 注入液の調製
５０mgのセバコイルジナルブフィンを１mlのゴマ油に、表４に列記される種々の賦形剤と共に加えた。実施例２４の手順を飽和注入液を調製するために行った。
【００７３】
表 １
アジポイルジナルブフィンエステル
ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）：８２５（Ｉｎｔ，２９．９２％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．０（ブロード，１Ｈ），３．０〜１．０（ブロード），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ１７１，１４９，１３２，１３１，１３０，１２２，１１８，９１，６９，８５，６１．９，５９．９，４６，４２．９，４０．７，４０．３，３３．１，３２．８，２７．９，２６．５，２６．２，２３．７，２２．９，１８．３
ＩＲ−３６００−３１００cm^-1ブロードバンド、
３０００−２８００cm^-1 Ｃ−Ｈストレッチ、１７４５cm^-1 Ｃ−ストレッチ。
【００７４】
３６００−３１００cm^-1ブロードバンド、
３０００−２８００cm^-1 Ｃ−Ｈストレッチ、１７４５cm^-1 Ｃ−ストレッチ。
スベロイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１０４−１０５℃
ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）８５３（Ｉｎｔ，１００％）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．０５（ブロード １Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロード），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１７１．５（２２），１４８．４（３），１３３．０（４），１３１．３（１２），１３０．７（１１），１２１．５（１），１１８．７（２），９１．５（５），７０．０（１４），６６．５（６），６２．９（９），６０．５（１７），４６．１（１３），４３．６（１６），３３．７，３３．６（２３，１８），３２．０（１５），２８．４（２５），２６．７，２６．８（１９，２１），２６．２（８），２４．６（２４），２３．９（７），２３．３（１０），１８．６（２０）
ＩＲ−３７００−３１００cm^-1ブロードバンド、
３０００−２８００cm^-1 ＣＨストレッチ、１７６０cm^-1 Ｃ−ストレッチ
セバコイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１３０−１３１℃
ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）８８１（Ｉｎｔ ８５％），
¹¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ），３．１〜１．０（ブロードバンド），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１７１．７（２２），１４８．５（３），１３３．０（４），１３１．１（１２），１３０．８（１１），１２１．５（１），１１８．８（２），９１．６（５），７０．０（１４），６６．６（６），６２．９（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），３３．９（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），２８．８，２８．９（２５，２６），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．２（８），２４．８（２４），２３．９（７），２３．３（１０），１８．７（２０），
ＩＲ−３７００〜３１００cm^-1（ブロードバンド）
３０００−２８００ ＣＨストレッチ、１７６０ Ｃ−ストレッチ。
ドデカンジオイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１０３−１０４℃
ＦＡＢ ＭＳ Ｍ＋１＝９０９（Ｉｎｔ １００％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ６．７６（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１７，３．７〜１．０（ブロードバンド），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），
δ１７１．７（２２），１４８．５（３），１３３．０（４），１３１．４（１２），１３０．７（１１），１２１．５（１），１１８．（２），９１．６（５），７０．０（１４），６６．６（６），６３．０（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），３３．９（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），２８．８，２８．９（２５，２６），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．３（８），２４．９（２４），２４．０（７），２３．４（１０），１８．７（２０），
ＩＲ−３７００−３１００cm^-1（ブロードバンド），
３０００−２８００ ＣＨストレッチ、１７６０ Ｃ−ストレッチ。
イソフタロイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１５５〜１５６℃
ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）８４．５（Ｉｎｔ ８５％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ８．７８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
δ１６２．９（２２），１４９．４（３），１３５〜１２９（２３，２６，４，１２，１１），１２２．２（１），１１８．３（２），９１．７（５），６９．３（１４），
ＩＲ−３７００−３２００cm^-1（ブロードバンド），
３０００−２７５０ Ｃ−Ｈストレッチ、１７２８ Ｃ−ストレッチ。
フタロイルジナルブフィンエステル
ＭＰ：１３７〜１３８℃
ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋１）８４５（Ｉｎｔ ３１％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ８．３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．１（ｓ），４．６８（ｄ，１Ｈ），３．０〜１．０（ブロードバンド），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１６３．３（２２），１４８．４（３），１３３．３（４），１３１．２（１２），１３０．４（１１），１２１．５（１），１１８．９（２），９１．８（５），７０．０（１４），６６．５（６），６２．９（９），６０．５（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），３３．５（１８），３２．０（１５），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．２（８），２３．９（７），２３．３（１０），１８．６（２０），
ＩＲ−３７００〜３２００cm^-1（ブロードバンド），
３０００−２７５０ ＣＨストレッチ、１７２８ Ｃ−ストレッチ。
１，３−シクロヘキサン二酸ジナルブフィンエステル
ＦＡＢ ＭＳ ＭＨ＋＝８５０（Ｉｎｔ＝１００％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ６．７６（１Ｈ），６．６４（１Ｈ），４．８４（１Ｈ），４．１７（１Ｈ），３．１５〜１．０（ブロードバンド）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１７１．６（２２），１４８．４（３），１３３．１（４），１３１．２（１２），１３１．０（１１），１２１．４（１），１１８．８（２），９１．７（５），７０．０（１４），６６．５（６），６３．０（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），４１．７（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），３０．２（２４），２６．９，２６．７，２６．３（１９，２１，２５），２５．３（８），２３．９，２３．４（７，１０），１８．７（２０）。
【００７５】
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm^-1（ブロードバンド），１７５０ Ｃ＝Ｏスチレッチ。
ドコサノジックジナルブフィンエステル
ＦＡＢ ＭＳ ＭＨ＋＝１２３４（Ｉｎｔ＝３０％）
ＦＡＢ高分解能ＭＳ＝Ｃ₆₄Ｈ₉₂Ｎ₂ Ｏ₁₀
３，３−ジメチルグルタル二酸ジナルブフィンエステル
ＦＡＢ ＭＳ ＭＨ＋＝１２３４
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１７１．６（２２），１４８．４（３），１３３．１（４），１３１．２（１２），１３１．０（１１），１２１．４（１），１１８．８（２），９１．７（５），７０．０（１４），６６．５（６），６３．０（９），６０．６（１７），４６．１（１３），４３．７（１６），４１．７（２３），３３．６（１８），３２．０（１５），３０．２（２４），２６．９，２６．７，２６．３（１９，２１，２５），２５．３（８），２３．９，２３．４（７，１０），１８．７（２０）
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm^-1（ブロードバンド）、３０００〜２８００ Ｃ−Ｈストレッチ、１７５０ Ｃ＝Ｏストレッチ
トリメソイルトリナルブフィンエステル
ＭＰ：２３２−２３３℃
ＦＡＢ ＭＳ（Ｍ＋）１２２８（Ｉｎｔ ５０％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ９．２４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），３．２〜１．０（ブロードバンド），
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１６２．４（２２），１４８．３（３），１３６．７〜１３０．５（２３，２４，４，１１，１２），１２１．４（１），１１９．０（２），９１．９（５），７０．０（１４），６６．６（６），６２．９（９），６０．５（１７），４６．２（１３），４３．７（１６），３３．６（１８），３２．１（１５），２６．９，２６．７（１９，２１），２６．３（８），２３．９（７），２３．４（１０），１８．７（２０），
ＩＲ−３７００〜３１００cm^-1（ブロードバンド、芳香族Ｃ−Ｈスケッチ），３０００〜２８００cm^-1，Ｃ−Ｈストレッチ、１７４０cm^-1 Ｃ＝Ｏストレッチ。
１，３，５，−シクロヘキサン三酸トリナルブフィンエステル
ＦＡＢ ＭＳ ＭＨ＋＝１２３４，
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド）
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm^-1（ブロードバンド）、３０００〜２８００ Ｃ−Ｈストレッチ、１７５０ Ｃ＝Ｏストレッチ。
ピロメリトイルテトラナルブフィンエステル
ＦＡＢ ＭＳ ＭＨ＋＝１２３４（Ｉｎｔ＝４８％），
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），３．２−１．０（ブロードバンド）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）
δ１６３．０（２２），１４８．５（３），１３４．１（２４），１３３．２（４），１３１．４（１２），１３１．０（１１），１２１．７（１），１１８．８（２），９１．８（５），７０．０（１４），６６．５（６），６４．４（２３），６２．９（９），６０．６（１７），４６．２（１３），４３．６（１６），３３．６（１８），３２．２（１５），２７．０，２６．８（１９，２１），２５．３（８），２３．８，２３．５（７，１０），１８．７（２０）
ＩＲ−（ＫＢｒ）３７００〜３１００cm^-1（ブロードバンド）、３０００〜２８００ Ｃ−Ｈストレッチ、１７５０ Ｃ＝Ｏストレッチ。
【００７６】
表 ２
─────────────────────────────────
サンプルの分析 排除半減期（分） 回帰直線の相関係数
─────────────────────────────────
ラット全血 ２．２±０．５ −０．９８±０．０３
ラット血漿 ２．８± − −０．９９４± −
ラット赤血球 ２．３±０．６ −０．９５±０．０５
ウサギ全血 １４．９±１．３ −０．９８５±０．００３
ウサギ血漿 ６．９８±０．０３ −０．９９２±０．００２
ウサギ赤血球 ２６．２±４．８ −０．９５３±０．０３
─────────────────────────────────
ｎ＝３
Ｄａｔａ＝平均±Ｓ．Ｅ
表 ３
───────────────────────────────────
サンプルの分析 排除半減期（分） 回帰直線の相関係数
───────────────────────────────────
イヌ全血 ３０．５±０．８ −０．９９９４３±０．０００８
イヌ血漿 ２７．８±０．５ −０．９９５±０．００３
イヌ赤血球 ３３．４±１．４ −０．９６６±０．００７
ヒト全血 ８．８±０．４ −０．９５２±０．００３
ヒト血漿 ９．０±０．４ −０．９３±０．０２
ヒト赤血球 ７．７±０．４ −０．９４±０．０３
───────────────────────────────────
ｎ＝３
表 ４
───────────────────────────────────
実施例
──────────────────────────
成分 24 25 26 27 28 29
───────────────────────────────────
セバコイルジナル 35mg 30mg 25mg 25mg 30mg 50mg
ブフィンエステル /0.7g /3.0g /2.5g /2.5g /3g /5.0g
メチルパラベン 1.8mg
/5.0g
プロピルパラベン 0.2mg
/0.02g
Pluronic F68
Pluronic HSI 5
Span 85 0.2mg 0.2mg 0.2mg
/0.02 /0.02 /0.02g
Cremophor EL
ゴマ油 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml
/20ml /100m /100ml /100m /100m /100ml
ラッカセイ油
───────────────────────────────────
※セバコイルジナブフィンエステル lot No. A9611501
表 ５
I.M.注入のためのセバコイルジナルブフィンエステル油溶液のテスト結果
──────────────────────────────────
実施例 外観 同定 アッセイ 注意
──────────────────────────────────
24 うすい黄色の油性液 通過 99.5％ 結晶沈殿を伴う２／８容器
25 うすい黄色の油性液 通過 105.2％ 結晶沈殿を伴う２／８容器
26 うすい黄色の油性液 通過 97.0％
97.3％
27 白色粒状沈殿を伴う 通過 101.2％ 45℃テスト
うすい黄色の油状液 101.9％ 結晶沈殿
28 結晶沈殿を伴ううす 通過 103.0％ 45℃、１Ｍ、１／２容器
い黄色の油状液 103.6％ 結晶沈殿
29 うすい黄色の油性液 通過 96.8％ RT １Ｍ
95.7％ tubid 溶液
30 結晶沈殿を伴ううす 通過 107.0％
い黄色の油状液 106.7％
31 結晶沈殿を伴ううす 通過 102.2％ 温度↑
い黄色の油状液 結晶沈殿↑
32 うすい黄色の油性液 通過 101.4％
101.3％
33 うすい黄色の油性液 通過 101.5％
34 うすい黄色の油性液 通過 106.1％
35 うすい黄色の油性液 通過 109.6％ SPAN 85 0.02％
──────────────────────────────────
表 ６
───────────────────────────────────
パラメータ イヌ１ イヌ２ イヌ３ イヌ４ イヌ５ 平均 SD
───────────────────────────────────
Ａ（μｇ／ml） 20.9 14.1 9.5 14.1 16.5 15.0 4.2
Ｂ（μｇ／ml） 0.46 0.22 0.32 0.36 0.21 0.32 0.10
α（１／ｈ） 8.54 6.85 23.02 4.76 6.74 9.98 7.41
β（１／ｈ） 0.063 0.023 0.024 0.022 0.019 0.030 0.019
k₀（μｇ／kgfh） 129.9 149.9 199.1 249.5 174.9 180.6 46.4
t_1/2, α.(ｈ） 0.08 0.10 0.03 0.15 0.10 0.09 0.04
t_1/2, β.(ｈ） 10.94 30.61 28.64 30.99 37.26 27.69 9.91
Abs. time(ｈ） 164.5 95.6 49.3 58.0 95.6 92.6 45.4
Vc （１／kg） 13.88 10.21 14.95 10.65 24.50 14.84 5.77
Vss （１／kg） 360.9 450.1 428.1 303.6 1325 573.5 424
k21 （１／ｈ） 0.25 0.13 0.78 0.14 0.10 0.28 0.29
k10 （１／ｈ） 2.20 1.21 0.71 0.75 1.23 1.22 0.60
k12 （１／ｈ） 6.16 5.53 21.55 3.89 5.43 8.51 7.34
Cmax（ng／ml） 59 112 197 255 123 149 77
AUC(h-μｇ／ml) 9.73 11.88 13.75 19.23 13.64 13.65 3.52
Ｆ （％） 87.9 59.0 40.4 59.6 68.8 63.1 17.3
AUMC (h²μｇ／ml)934.4 915.0 886.2 1217.4 1063.0 983.2 156.1
MRT （Ｈ） 84.3 78.8 61.1 62.7 79.1 73.2 10.6
CLt(ml／ｈ／kg） 2.195 1.207 0.714 0.753 1.225 1.219 0.597
───────────────────────────────────
表 ７
───────────────────────
パラメータ イヌ１ イヌ２
───────────────────────
投与量（mg／kg） 24.3 81.0
Ａ（μｇ／ml） 14.1 59.0
Ｂ（μｇ／ml） 0.22 0.51
α（１／ｈ） 6.85 10.73
β（１／ｈ） 0.023 0.017
k₀（μｇ／kgfh） 149.9 354.2
t_1/2, α.(ｈ） 0.10 0.07
t_1/2, β.(ｈ） 30.6 41.9
Abs. time(ｈ） 95.6 168.0
Vc （１／kg） 10.21 10.21
Vss （１／kg） 450.1 860.6
k21 （１／ｈ） 0.13 0.11
k10 （１／ｈ） 1.21 1.64
k12 （１／ｈ） 5.53 8.99
Cmax（ng／ml） 112 204
AUC(h-μｇ／ml) 11.88 36.23
AUC ／D(h-μｇ／ml) 0.478 0.488
Ｆ （％） 59.0 73.4
AUMC (h²μｇ／ml) 915 5026
MRT （Ｈ） 78.8 127.2
CLt(ml／ｈ／kg） 1.207 1.641
───────────────────────
表 ８
───────────────────────────────
実施例 出発材料 生成物
───────────────────────────────
２ ピバロイルクロライド ナルブフィンピバレート
３ ベンゾイルクロライド ナルブフィンベンゾエート
４ ヘプタノイルクロライド ナルブフィンヘプタノエート
５ デカノイルクロライド ナルブフィンデカノエート
６ 無水ベヘン酸 ナルブフィンベヘネート
７ 無水エルカ酸 ナルブフィンエルシケート
８ 無水アラキジン酸 ナルブフィンアラキデート
───────────────────────────────
表 ９
───────────────────────────────────
実施例 出発材料 生成物
───────────────────────────────────
10 スベロイルクロライド スベロイルジナルブフィンエステル
11 セバコイルクロライド セバコイルジナルブフィンエステル
12 ドデカンジオイルクロライド ドデカンジオイルジナルブフィンエステ
ル
13 イソフタロイルクロライド イソフタロイルジナルブフィンエステル
14 フタロイルクロライド フタロイルジナルブフィンエステル
───────────────────────────────────
【図面の簡単な説明】
【図１】式（Ｉ）のポリナルブフィン誘導体の代謝を示す。
【図２】ビヒクルからのナルブフィンヒドロクロライドの試験管内遊離を示す（平均±標準偏差、Ｎ＝６）。
【図３】ビヒクルからのナルブフィン遊離塩基の試験管内遊離を示す（平均±標準偏差、Ｎ＝６）。
【図４】ナルブフィンＨＣｌ、モルフィンＨＣｌ及びブプレノルフィンＨＣｌの鎮痛効果を示す。
【図５】いくつかのナルブフィンモノエステルのラット（Ｎ＝６）への筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図６】ナルブフィンＨＣｌのラットへの筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図７】ナルブフィンＨＣｌのモルモットへの筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図８】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）のラットへの筋内注入の後の鎮痛効果を示す。
【図９】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）及びナルブフィン塩についてのラットへの筋内注入の後のナルブフィンの持続時間の比較を示す。
【図１０】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）及びナルブフィン塩についてのイヌへの筋内注入の後のナルブフィンの血漿濃度の比較を示す。
【図１１】セバコイルジナルブフィン（ＳＤＮ）及びナルブフィン塩についてのイヌへの筋内注入の後のナルブフィンの血漿濃度の比較を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an analgesic polynalbuphine derivative that acts for a long time, a method for producing it, and a pharmaceutical composition comprising the polynalbuphine derivative.
[0002]
[Prior art]
New types of opioids such as buprenorphine, nalbuphine, butorphanol, so-called anesthetic agonist-antagonist analgesics have been developed. These drugs show a dual action of agonists and antagonists on opioid receptors as reported by Schmidt, W.K. et al. (Drug Alcohol Depend. 14, 339, 1985). In the report, it is pointed out that these dual acting drugs not only have high affinity for the opium receptor but also function as antagonists. For example, nalbuphine is an antagonist for the Mu receptor and an agonist for the kappa receptor. These agonist / antagonist drugs have improved against the inconvenient effects of opioids such as addiction and respiratory depression.
[0003]
Shafer, S.L. et al. Studied the analgesic ability of anesthetic agonist-antagonist analgesics. They found that the dose required to induce the same analgesic effect for morphine and nalbuphine was 10 mg; 0.3 mg for buprenorphine; and 2 mg for butorphanol (Anesthesiology, 74, 53, 1991). According to a publication by Schmidt, W.K. et al., Supra (1985), nalbuphine is the most widely used of them and has excellent therapeutic efficacy. After 6 months of continuous use of nalbuphine, there was no significant addiction or synergy, but slight respiratory inhibition. In clinical use, nalbuphine is safer than traditional anesthetic analgesics.
[0004]
The ideal analgesic has a short onset time, long action, ability, as suggested by Bovill, JG et al. (Drugs, 33, 520, 1987) and side effects such as addiction, heart or cardiovascular system Should not show inhibition and respiratory inhibition. For pain relief, local anesthetics such as xylocaine or bupivacaine can only be applied to restricted areas. Furthermore, local anesthetics only work for a short period of time, and even when they are given into the ventricle, the duration of action rarely exceeds 6 hours. Therefore, local anesthesia is unsatisfactory due to severe acute pain caused by heart, lung, abdomen, bone disorders, and obstetric surgery, severe burns and the end of cancer.
[0005]
Non-narcotic analgesics, such as acetaminophen and aspirin, can only relieve a mild degree of pain, such as pain due to headache or toothache, but are not useful in the case of severe pain. Bovill, J.G. et al., In Drugs volume 33, page 520, report that potent anesthetic analgesics should act on Mu receptors in the central nervous system. Hayes, A.G. et al. (Br. J. Pharmacol. Vol. 79, 731, 1983) report that all anesthetic analgesics exhibit the same drawbacks with regard to addiction, synergistic effects, and respiratory inhibition. Furthermore, the duration of action of anesthetic analgesics is somewhat shorter. Usually, in order to maintain the analgesic effect, it is necessary to set the administration interval to 3 to 5 hours. Even when the agent is administered to the spinal cord, the duration of action can be 48 hours or less.
[0006]
According to Schmidt, W.K. et al., Supra (1985), and in the clinical case, nalbuphine is widely used in these anesthetic agonist-antagonist analgesics. Nalbuphine can cause heart, lung, abdomen, bone disorders, and obstetric surgery, severe burns, and intense pain at the end of cancer in various parenteral routes of administration, such as intramuscular, intravenous, subarachnoid and intraventricular routes. It has been found effective to control through However, the duration of its analgesic action is short. Wang, J.J. et al., In 1985, Matsui Hsueh Tsa Chi, volume 23, page 3, presented data on duration for various administration routes for nalbuphine. For intravenous parenteral administration, the analgesic effect was maintained for 3-5 hours. For the ventricle, the analgesic effect was maintained for 6-8 hours.
[0007]
Nalbuphine analog compounds are found in US Pat. No. 4,673,679, where the substituent R is methyl, propyl, methylpropyl, methylcyclopropyl, or cyclopentyl; R1 and R2 are hydrogen and R2 may be a lactone or methylene group; R3 and R4 are hydrogen or bonded to oxygen; and R5 is an alkanoyl group containing 2 to 18 carbons, benzoyl or halide. A morphine derivative is disclosed. It discloses a pharmaceutical dosage provided for sublingual, buccal or nasal administration.
[0008]
WO Patent 82 / 03,768 discloses anesthetic antagonists, anesthetic analgesics and related compounds such as nalbuphine, pH regulators, jelly agents, emulsifiers, softeners, cellulose derivatives, and Tween 80 tangible agents such as nasal solutions. Nasal suspension, nasal ointment, and nasal jelly. European Patent A1 No. 170,090 showed substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinan. The compound serves as an analgesic or anesthetic analgesic and provides dosage forms for capsules, tablets, suspensions, suppositories and infusions. US Pat. No. 4,722,928 showed N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxymorphine and partial morphinan analgesics, agonist-antagonists, and anesthetic analgesics useful for therapeutic effects. These compounds are prepared in various dosage forms for tablets, powders, capsules, suspensions, syrups, etc. for oral dosage forms, together with diluents, carriers such as magnesium stearate, cellulose derivatives, lactose, starch It was done. In view of the above, it is clear that all of these patents contain nalbuphine but no polynalbuphine derivatives, and no patent suggests a method for producing polynalbuphine derivatives.
[0009]
In JACS volume 97, page 3515 (1975), Mg (OCOCF_Three)₂And the use of alkaline reagents, or the use of nolides in acids to react with nalbuphine, can lead to the formation of nalbuphine-containing esters. In 1981, Synth. Comm. Volume 11, page 121 reported the use of 1-fluoro-2,4,6-trinitrobenzene and N, N-dimethylaminopyridine to synthesize nalbuphine-containing esters. In 1983 Bull. Chem. Soc. Jpn. Volume 56, page 639, aromatic nalbuphine-containing esters were prepared by mixing pyridine, 1-chloro-2,4-nitropyridine and aromatic fatty acids. In 1984 Tetraheder Lett. Volume 25, page 4943, reactants such as N, N-dimethylaminopyridine and di-2-pyridyl carbonate were used. However, these methods only described the product of the mononalbuphine-containing ester.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a polynalbuphine derivative having an analgesic effect that acts long in pain relief.
Another object of the present invention is to provide a method for producing polynalbuphine derivatives.
[0011]
Yet another object is a pharmaceutical comprising a polynalbuphine derivative and having the above-mentioned characteristics, such as long-term action, short onset time, no addiction, no heart or cardiovascular inhibition, no respiratory inhibition, etc. Providing a composition.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
According to one aspect of the invention, the polynalbuphine derivative has the following formula (I):
[0013]
[Formula 4]

[0014]
Where n is an integer greater than or equal to 2; and R is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group having 1 to 40 carbon atoms.
A compound having
According to another aspect of the present invention, a process for producing a compound of formula (I) comprises a polybasic carboxylic acid, a polybasic carboxylic acid anhydride, and a polybasic carboxylic acid comprising at least two carbonyl chloride groups. Reacting a carbonyl group-containing compound selected from the group consisting of derivatives with nalbuphine or a nalbuphine salt.
[0015]
According to yet another aspect of the invention, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The following tables and drawings detail embodiments of the invention.
Table 1 shows the physical properties of the polynalbuphine derivatives of formula (I) embodying the present invention.
Table 2 shows the half-life of soft drugs containing polynalbuphine derivatives of formula (I) in various animal blood tests on rats and rabbits.
[0017]
Table 3 shows the half-life of the soft drug in various blood tests for dogs and humans.
Table 4 shows excipients in pharmaceutical compositions comprising the polynalbuphine derivative of formula (I).
Table 5 shows the stability test for the pharmaceutical composition.
[0018]
Table 6 shows the pharmacodynamic parameters of dinalbuphine obtained by infusion of sebacoyl dinalbuphine (SDN) into 5 beagle dogs.
Table 7 shows the pharmacodynamic parameters of dinalbuphine obtained by infusion of various doses of sebacoyl dinalbuphine (SDN) into the same beagle dog.
Table 8 shows some mononalbuphine esters.
[0019]
Table 9 shows some polynalbuphine esters.
Detailed Description of the Invention
The polynalbuphine derivative of the present invention has the following formula:
[0020]
[Chemical formula 5]

[0021]
Wherein n is an integer greater than or equal to 2; and R is a hydrocarbyl group having 1 to 40 carbon atoms, substituted or unsubstituted.
A compound having
The hydrocarbyl group is preferably a linear or branched alkyl or alkylene having 1 to 40 carbon atoms, a substituted or unsubstituted alicyclic group having 3 to 12 carbon atoms, or 6 to 40 carbon atoms Is an aliphatic group consisting of a substituted or unsubstituted aromatic group having the formula n and n is an integer of 2-4. The hydrocarbyl group is more preferably a straight chain or branched alkyl or alkylene having 20 to 35 carbon atoms, an alicyclic group having 3 to 8 carbon atoms and unsubstituted or substituted with 1 to 8 carbon atoms. It is substituted with a linear or branched alkyl or alkylene having, or phenyl unsubstituted or substituted with a linear or branched alkyl or alkylene having 1 to 8 carbon atoms.
[0022]
The polynalbuphine derivative of formula (I) is a nalbuphine or nalbuphine salt, such as nalbuphine hydrochloride, derived from a polybasic carboxylic acid, a polybasic carboxylic anhydride, and a polybasic carboxylic acid derivative containing at least two carbonyl chloride groups. Prepared by a method comprising reacting with a carbonyl group-containing compound selected from the group consisting of:
[0023]
The polybasic carboxylic acid is preferably adipic acid, suberic acid, sebacic acid, dodecanedioic acid, docosanoic acid, 3,3-dimethylglutaric acid, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid, isophthalic acid, phthalic acid, trimesic acid, It is selected from the group consisting of 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid, pyromellitic acid and the like.
The polybasic carboxylic acid anhydride is preferably adipic acid anhydride, suberic acid anhydride, sebacic acid anhydride, dodecanedioic acid anhydride, docosanoic acid anhydride, 3,3-dimethylglutaric acid anhydride, 1,3 -Selected from the group consisting of cyclohexanedicarboxylic acid anhydride, isophthalic acid anhydride, phthalic acid anhydride, trimesic acid anhydride, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid anhydride, pyromellitic acid anhydride and the like.
[0024]
Polybasic carboxylic acid derivatives are: adipoyl chloride, suberoyl chloride, sebacoyl chloride, dodecandoyl chloride, docosani oil chloride, 3,3-dimethylglutaric acid chloride, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid chloride, isophthalo It is selected from the group consisting of yl chloride, phthaloyl chloride, trimesoyl chloride, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid chloride, pyromellitoyl chloride and the like.
[0025]
The reaction of nalbuphine or a nalbuphine salt with a carbonyl group-containing compound in the above-described process is preferably performed in the presence of an organic solvent selected from the group consisting of methylene chloride, ethylene chloride and the like, preferably styrene chloride.
In the above-mentioned process, nalbuphine hydrochloride is most preferably used as a reagent among nalbuphine salts. A neutralizing agent is added to the reaction mixture to neutralize the hydrochloride dissociated from the nalbuphine hydrochloride and to still adjust the pH value of the reaction mixture during the reaction. The neutralizing agent is selected from the group consisting of dimethylamine, trimethylamine, 2-pyridine carbonate, N, N-dimethylaminopyridine, N, N'-dicyclo-hexylcarbodiimide, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, HOBT, etc. Preference is given to trimethylamine. The pH value of the reaction mixture is preferably adjusted to a range of 8-10. The reaction temperature also greatly affects the product yield, and is preferably adjusted to -10 ° C to 100 ° C. When using aromatic fatty acids, the reaction temperature is preferably adjusted to 0 ° C. to 80 ° C., more preferably less than room temperature and above −10 ° C. When using an aromatic fatty acid halide, the reaction temperature is preferably adjusted between −10 ° C. and 50 ° C., more preferably below room temperature and above −10 ° C.
[0026]
The number of carboxyl groups contained in the carbonyl group-containing compound needs to be equal to or greater than the required n value of the polynalbuphine derivative of formula (I).
The molar ratio of nalbuphine or nalbuphine salt to the aforementioned carbonyl group-containing compound is preferably greater than 1: 1 when n is 2, greater than 2: 1 when n is 3, or n is 4. If greater than 3: 1. When preparing a polynalbuphine derivative of formula (I) where n is 2, when the molar ratio of nalbuphine to carbonyl group-containing compound is 2: 1, the yield is 80%; If the ratio is 2.2: 1, the yield is 85%; and if the molar ratio of nalbuphine to carbonyl group-containing compound is 2: 1.15, the yield can reach 90%.
[0027]
The polynalbuphine derivative of formula (I) has an n value less than the required product n value and contains at least one carboxyl group and is converted to nalbuphine or a nalbuphine salt. It can also be prepared by reacting. For example, when preparing a polynalbuphine derivative of formula (I) wherein n is 3, a polynalbuphine derivative of formula (I) wherein n is 2 and contains at least one carboxyl group is used in the reaction mixture to form nalbuphine or nalbuphine It can be reacted with a salt to form the required product.
[0028]
Methylene chloride to prevent decomposition by solvents such as water and methanol, or to avoid the use of environmentally unfavorable solvents such as THF, hexane, ether, etc., or to show a slow rate of formation in the course of crystallization To avoid the use of solvents such as ethylene chloride, multiple solvents and multiple stages are used in the purification step in the process of the present invention. For example, in the process of the present invention, in a two-stage purification, an ethanol solvent is used in the first stage and an ethanol / propanol multiple solvent is used in the second stage.
[0029]
Table 1 shows some of the polynalbuphine derivatives of formula (I) analyzed by NMR, IR, UV, GC-MS, such as adipoyl dinalbuphine ester, suberoyl dinalbuphine ester, sebacoyl dinalbuphine ester, Dodecanedioyl dinalbuphine ester, isophthaloyl dinalbuphine ester, phthaloyl dinalbuphine ester, 1,3-cyclohexenedioic acid dinalbuphine ester, docosanodic dinalbuphine ester, 3,3-dimethylglutari The physical properties of oil dinalbuphine ester, trimesoyl trinalbuphine ester, 1,3,5-cyclohexanetriacid trinalbuphine ester and pyromellitoyltetranalbuphine ester are shown. These compounds were prepared to form various dosage forms for oral, topical route or parenteral administration, eg intramuscular, intracardiovascular, intravenous, and intrathecal administration.
[0030]
Polynalbuphine derivative soft drug design
The polynalbuphine derivatives of formula (I) can be formulated into “soft drugs”. The term “soft drag” is different from prodrug or hard drag. In general, hard drugs are products prepared by synthesis from starting materials and purified from natural products. These hard drugs usually have some activity and are combined with mineral toxicity. Prodrugs have been developed through pharmacokinetic and pharmacodynamic studies. These prodrugs are metabolized into two parts, an active part and an unknown part. For nalbuphine soft drugs, it was necessary to first know the active form of the drug (nalbuphine) and then synthesize a non-toxic prodrug from the active form of nalbuphine together with non-active and non-toxic compounds. It was. As shown in FIG. 1, the polynalbuphine derivative of formula (I) of nalbuphine soft drug is metabolized in the animal body to release bioactive nalbuphine. Polynalbuphine derivatives can be converted to nalbuphine and inactive and non-toxic metabolites by metabolism. Therefore, nalbuphine soft drugs are different from general nalbuphine prodrugs or hard drugs. Soft drug design is the safest method because it is not converted into a toxic metabolite.
[0031]
Properties of polynalbuphine derivatives
I. About rat experiments
(A) Dinalbuphine sebacoyl ester (SDN) was dissolved in acetonitrile. Its concentration was 7.75 mg / ml.
(B) 250 ml of whole blood was collected from rats administered with the thus formed dinalbuphine sebacoyl ester soft drug and anticoagulant was added.
II . About the rabbit experiment
(A) Dinalbuphine ester Sebacoyl ester was dissolved in acetonitrile. Its concentration was 5.2 mg / ml.
[0032]
(B) 150 ml of whole blood was collected from the rabbit administered with the thus formed dinalbuphine sebacoyl ester soft drug and anticoagulant was added.
III . About dog experiments
(A) Dinalbuphine sebacoyl ester was dissolved in acetonitrile. The concentration was 12.5 mg / ml.
[0033]
(B) 200 ml of whole blood was collected from a dog administered with the thus formed dinalbuphine sebacoyl ester soft drug and anticoagulant was added.
IV . About human experiments
(A) Dinalbuphine sebacoyl ester was dissolved in acetonitrile. The concentration was 10 mg / ml.
[0034]
(B) 250 ml of whole blood was collected from a human dosed with the thus formed dinalbuphine sebacoyl ester soft drug and anticoagulant was added.
All blood collections were analyzed by HPLC. Tables 2 and 3 show the half-life in various animal and human tests. For rats, the half-life was 2.8 minutes, rabbits were 7.0 minutes, dogs were 27.8 minutes, and humans were 9.0 minutes. The conversion time for converting 90% dinalbuphine sebacoyl ester (SDN) to nalbuphine was 10 minutes for rats, 25 minutes for rabbits, 95 minutes for dogs, and 30 minutes for humans. .
[0035]
Long acting pharmaceutical composition
Gelders, Y.G. reported on haloperiodol decanoate as a long acting prodrug for haloperidol in Int.Clin.Psychophacol.volume 1, page 1 (1986). When given intramuscular parenteral administration of the prodrug, the analgesic effect is extended from 2-4 times a day to 1-2 times a month. In 1987, Norman T.R. reported on the preparation of fluphenazine decanoate from fluphenazine in Int. Clin. Psychopharmacol Volume 2, pages 299-305. In 1988, Hinko, C.N. reported on the preparation of esters of nipectinic acid in Neuropharmacology volume 27, pages 475-483. In 1988, Broekkamp C.L. reported on the preparation of nicotinoyl morphine esters from morphine in J. Pharm. Pharmacol. Volume 40, pages 434-437. Joshi, J.V., reported in 1989, Steroids, volume 53, pages 751 to 761 regarding the preparation of the precursor of nortisterone enanthate, where the administration can be set for as long as 2 months.
[0036]
In general, in order to maintain long acting therapeutic efficacy, various dosage forms in which the drug can be esterified are prepared and suspended in an oil vehicle to form a parenteral suspension dosage. When administered to the animal body, the release rate of these drugs is slow, which is caused by factors such as increased solubility in fat or less blood flow. In these cases, the dosing interval can be set longer for long acting effects. In 1986, Gelders introduced Int. Clin. Psychophacol, volume 1, page 1 and Hinko, CN, et al. It was reported that the addition forms a controlled dosage form. However, simply suspending the drug in oil could sometimes achieve rapid release. For example, Tanaka, T., found in 1974, Chem. Pharm. Bull. Volume 32, pages 1275-1284, that testosterone release was rapid for intramuscular administration of testosterone suspensions. In 1990, Titulaer, HAC found in J. Pharm. Pharmacol. Volume 42, pages 810-813 that suspended artemisinin in parenteral oil was administered in various ways for intramuscular, intravenous, oral, and rectal administration. Reported to make form. The drug was released quickly. In 1994, Zuidema, Z et al. Reported in International J. of Pharmaceutics, volume 105, pages 189-207 that the rate and range of dosage forms for parenteral administration were extremely unstable and variable. . In general, any attempt to suspend the drug in an oil vehicle for the purpose of obtaining a long acting dosage form required consideration of physical solubility, stability, and release rate from the vehicle.
[0037]
According to the studies described above, pharmaceutical compositions comprising esterified dosage forms suspended or dissolved in an oil vehicle have indeed not achieved long lasting therapeutic effects. It required further evidence and research. These prior art disclosed somewhat longer acting pharmaceutical compositions containing active ingredients for hormones or antipsychotic drugs. These chemical structures of the active ingredients referred to in the prior art differ from polynalbuphine derivatives that function as anesthetic agonist-antagonists. Therefore, the prior art does not have any teachings about the present invention. The present invention takes these factors into account and overcomes many obstacles to achieve the goal of extending the duration of action.
[0038]
The present invention also provides a long acting dosage form for polynalbuphine derivatives. It adds a polynalbuphine derivative to an injectable oil vehicle or to a phosphate buffer with the addition of common excipients to form a controlled release dosage form. In the present invention, the oil vehicle for injection is selected from sesame oil, peanut oil ethyl ester, or soybean oil. Common excipients were selected from methylparaben, propylparaben, BHA, BHT, cremophor EL, pluronic, saltol, or Span.
[0039]
Several problems with the processing of long acting dosage forms needed to be overcome. One of these problems relates to the dispersion of the polynalbuphine derivative in the oil vehicle can cause precipitation and crystallization turbidity. Another problem was that the total amount of active ingredient dissolved was low. Even with the addition of excipients, the total amount of dissolved polynalbuphine derivative is small, for example 8.5% to 16.8%, well far from the 95% concentration that is still considered ideal. Therefore, strategies with multiple excipients, or temperature increases, were adapted to the process. The result was not satisfactory. The total amount of polynalbuphine derivatives increased, but some were far from 95%, others were over 95% but were not compatible with parenteral administration.
[0040]
Preferred excipients that form long acting dosage forms of polynalbuphine derivatives are listed as shown in Table 4. One or more excipients were selected from methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol and span. These excipients can solve problems between polynalbuphine derivatives and oil vehicles, such as precipitation, crystallization turbidity. Table 5 shows that the amount of excipient added was between 0.01-46% and the total amount of dissolved polynalbuphine derivative was greater than 95%.
Pharmaceutical compositions containing polynalbuphine derivatives suspended or dissolved in each oil and phosphate buffer were tested for analgesic effects in animals such as dogs and Sprague Dawley rats by intramuscular, intravenous and parenteral administration.
[0041]
Injectable oil vehicle selection for controlled release dosage forms
(1) Material
Sesame oil (Sigma, MO, USA), soybean oil (Sigma, MO, USA), and peanut oil (Chun Siu, Taipei, Taiwan) were tested in this invention as oil vehicles for polynalbuphine derivatives. Phosphate buffer was prepared by adding 1.9 g monobasic potassium phosphate, 8.1 g dibasic calcium phosphate, and 4.1 g sodium chloride to 1 liter of water to make a pH 7.4 isotonic buffer. .
[0042]
(2) Experiment
Each experimental group has 6 samples. The dialysis bag was charged with 50 mg (0.127 mmol) nalbuphine hydrochloride or 45 mg nalbuphine free base (0.127 mol). 1 ml of the above oil vehicle or phosphate buffer was added. The solution was then filled into dialysis bags. The cut-off for the dialysis bag was 12,000-14,000 molecular weight. A 250 ml iodine flask containing 150 ml phosphate buffer was placed in a dialysis bag. A magnetic stirring bar (Fargo, Taipei, ROC) was placed in the flask. Dialysis was carried out at a stirring speed of 500 rpm, and the release rate of nalbuphine from each precipitate was measured. A UV spectrophotometer (Shimadzu, Kyoto, Japan) was used to detect the nalbuphine component liberated from each precipitate.
[0043]
(3) Results
The release profiles of nalbuphine from each preparation (oil vehicle and phosphate buffer) are listed in FIGS. As shown in FIG. 2, the preparation with sesame oil as the vehicle has the slowest release rate (p <0.05) and is not significantly different from the other three preparations after a period of 1-11 hours. It was. FIG. 2 also shows that the amount of liberated nalbuphine free base is less in preparations with sesame oil than with peanut oil and phosphate buffer after a period of 17-28 hours (p <0.05). .
[0044]
FIG. 3 shows preparation (A) nalbuphine hydrochloride dissolved in sesame oil, preparation (B) nalbuphine hydrochloride dissolved in phosphate buffer, and preparation (C) nalbuphine free base dissolved in sesame oil. The amount of nalbuphine released from the is shown. In the first 3 hours, the release of (B) is greater than (A) and the release of (A) is greater than (C). After a period of 3 to 28 hours, the release of (A) is greater than (C).
[0045]
Pharmacodynamic studies on long acting preparations of mononalbuphine derivatives
(1) Animals
Sprague Dawley rats (175-225 g) were used. Each group consisted of 6 rats and each rat was injected once intramuscularly in the back leg.
(2) Material
A. Dose response curve for analgesic effect
(A) Narbuphine hydrochloride, dosage: 100 mg / kg, 10 mg / kg, 1 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.1 mg / kg, 0.05 mg / kg, 0.01 mg / kg was used. .
[0046]
(B) Morphine hydrochloride, dosage: 10 mg / kg, 5 mg / kg, 1 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.1 mg / kg, 0.05 mg / kg and 0.01 mg / kg were used. (C) Buprenorphine hydrochloride, dosage: 100 mg / kg, 10 mg / kg, 5 mg / kg, 1 mg / kg, 0.5 mg / kg, 0.1 mg / kg, 0.01 mg / kg was used.
B. Pharmacodynamic studies on mononalbuphine derivatives
(A) 25 micromole / 2.8 ml nalbuphine hydrochloride in saline and 25 micromole / 2.8 ml nalbuphine base in sesame oil were used as control groups. The dose for each rat was 25 micromolar intramuscularly per kg.
[0047]
(B) 25 micromol / 2.8 ml mononalbuphine derivatives such as propionyl mononalbuphine ester, enanthyl mononalbuphine ester, pivalyl mononalbuphine ester, benzoyl mononalbuphine ester, decanoyl mononalbu The fin ester was dissolved to form a controlled release dosage form. The dose for each rat was 25 micromoles per kg intramuscularly.
[0048]
(3) Experiment
In this experiment, a circulating cold ethanol bath at a temperature maintained at −20 ° C. was set. After dosing, the rat tail (1/3 from the tip) was immersed in the bath. The latency of the rat flicking its tail out of the bath was measured to give an analgesic threshold. The effect of various opium alkaloid preparations was measured in this test.
[0049]
  The analgesic effect can be calculated as follows:
  Analgesic effect (%) = (Flicking time after administration-administration)in frontFlicking time) / (test end time-flicking time before administration) × 100%
  Male Sprague Dawley rats (175-225 g) were tested to measure basal response capacity at 35, 25, 15 minutes prior to dosing. The time to stop the experiment was set to 40 seconds to protect the tail from cold sore. No cold sore was seen within 40 seconds. After 5 minutes, the drug was given to the rats and a flick test was performed every 10 minutes or more.
[0050]
(4) Results
A. Dose response curve
Maximum analgesic effects for intramuscular injection were found at 10 mg / kg for morphine hydrochloride, 100 mg / kg for nalbuphine hydrochloride, and 100 μg / kg for buprenorphine. The dose response curve is shown in FIG.
[0051]
B. Pharmacodynamic research
FIG. 5 shows that the analgesic duration of nalbuphine free base is significantly shorter than that from each preparation of mononalbuphine derivatives.
Pharmacodynamic studies on long acting preparations of polynalbuphine derivatives
(1) Animals
Six male Sprague Dawley rats (175-225 g) and 6 guinea pigs (200-250 g) were used.
[0052]
(2) Material
(A) The dosage for nalbuphine hydrochloride, rats is 15.625 μM / kg, 62.5 μM / kg, 250 μM / kg. The dosage for guinea pigs was 500 μM / kg, 250 μM / kg.
(B) Nalbuphine hydrochloride parenteral dosage form, nalbuphine hydrochloride, was dissolved in 0.9% normal salt solution.
[0053]
(C) Dinalbuphine sebacoyl ester, dosages were 7.8125 μM / kg, 31.25 μM / kg, 125 μM / kg.
(D) 50 mg / ml dinalbuphine sebacoyl ester parenteral dosage form, dinalbuphine sebacoyl ester was dissolved in sesame oil.
(3) Results
As shown in FIGS. 6 and 7, the major analgesic effect for intramuscular injection is 15.625, 62.5, 250 μM / kg for rats, 500 μM / kg and 250 μM / kg for guinea pigs for nalbuphine hydrochloride. It was seen. As shown in FIG. 8, for sebacoyl dinalbuphine, its great analgesic effect is proportional to the dose administered for intramuscular injection, at 7.8125 μM / kg, 31.25 μM / kg, 125 μM / kg. I was found. The analgesic effect extended to 4-5 days when the dose was less than 125 μM / kg. In clinical experiments, the analgesic effect maintained for 4-5 days for intramuscular injections was reported by Schmidt, WK et al. (Drug Alohol Depend 14, 339, 1985), 20 mg / 65 kg of nalbuphine hydrochloride (0 .308 mg / kg). The same level of analgesic effect for intramuscular injection into rats was required at 15.625 μM / kg (6.165 mg / kg).
[0054]
  50% analgesic effect(Nalbuphine free base shown in FIG. 9 250 μM / kg Is equivalent toSevacoil dinalbuphine extended to 88 hours for an intramuscular injection of 125 μM / kg. The analgesic effect of sebacoyl dinalbuphine was 8.8 times that of nalbuphine hydrochloride. Therefore, its analgesic effect is estimated at 4-5 days when 125 μM / kg of sebacoyl dinalbuphine ester of 125 μM / kg is administered to the human body.
[0055]
Clinically, the analgesic effect was extended for 4-5 hours with a single dose of intramuscular injection of nalbuphine hydrochloride at 20 mg / 65 kg (0.308 mg / kg). The above injection volume was about 10 ml. However, the analgesic effect could not be maintained by metabolism for 4-5 days even with the administration of 88 ml of nalbuphine hydrochloride. Moreover, such parenteral volume was not ideal for a single dose. The present invention has been improved. By diluting a single dose of sebacoil dinalbuphine in 7.15 ml sesame oil form, parenteral administration was able to maintain an analgesic effect for 4-5 days. This was due to multiple steps of nalbuphine release from polynalbuphine derivatives, and such effects were adequately adequate for the treatment of acute and chronic pain.
[0056]
Pharmacodynamic study on long acting preparations of polynalbuphine derivatives in beagle dogs
(A) Method
Six beagle dogs were used. Five beagle dogs were each intramuscularly injected with 30 mg / kg long acting sebacoyl dinalbuphine ester oil parenteral, and the other one was administered 100 mg / kg long acting sebacoyl dinalbuphine ester oil non Oral administration was injected. At 1, 2, 6, 24, 30, 48, 54, 72, 78, 96, 102, 120, 168, 192 hours, blood samples were collected via veins on the dog's fore paws. The concentrations of nalbuphine and sebacoyl dinalbuphine ester in plasma were measured. The relationship between time and concentration was analyzed by the PCNONLIN computer program. A 2-compartment model and pharmacodynamic parameters were calculated to show drug absorption, degradation, metabolism, and excretion in dogs.
[0057]
(B) Results
As shown in FIGS. 10 and 11, the absorption of sebacoyl dinalbuphine ester in the injectable oil vehicle was shown in zero order. As the dosage is increased, the absorption time also increases and the analgesic treatment efficacy shows a longer duration. Degradation of sebacoyl dinalbuphine ester in animals best fit the 2-compartment model. As shown in Table 6, the elimination half-life was about 30 hours. It was considerably longer than that of nalbuphine hydrochloride, which is about 1 hour. This is because the preparation of polynalbuphine derivatives has a longer analgesic effect than traditional preparations of nalbuphine hydrochloride.
[0058]
Moreover, the bioavailability of sebacoyl dinalbuphine ester was about 63%. The data in Table 7 was compared with that in Table 6. Results showed similar AUC / Dose and similar total clearance (Clt) for the two different doses. Thereby, the sebacoyl dinalbuphine ester shows a linear rate, the dose of sebacoil dinalbuphine ester increases, and the zero order absorption rate constant (K₀) Also increased proportionally, and the duration of zero order absorption (absorption time) also increased proportionally.
[0059]
Polynalbuphine derivatives can be formulated into pharmaceutically acceptable long acting parenteral dosage forms or various pharmaceutical dosage forms for oral, oily parenteral and other administrations, once a day, or It can be administered once every few days. Even when large amounts were administered, the occurrence of inconvenient effects was minimal. The advantages of the present invention are described above, for example long duration, elimination of inconvenient effects and safety, which should improve the quality of treatment. The dosing interval can be set longer than 24 hours instead of 3-5 hours for post-operative patients. For patients with terminal cancer stage, administration of the present invention in a dosage form instead of hospitalization may produce the same therapeutic efficacy.
[0060]
Polynalbuphine can be designed as a soft drug that will release bioactive nalbuphine in the animal body. In general, drugs are metabolized into active and inactive forms. The polynalbuphine derivative soft drug will only release bioactive nalbuphine in the animal body. Newly listed salt types, stereoisomeric forms and prodrugs are compiled by the US FDA and other countries. Since a new drug must pass pharmacological and toxicological tests, usually only one of 7,000 new drugs in the R & D process is a marketable drug. Since polynalbuphine derivative soft drugs only release bioactive nalbuphine, it will make marketable drugs in a short period of time.
[0061]
【Example】
Example 1 Preparation of propionyl nalbuphine ester
75 ml of methylene chloride and 3.57 g (0.01 mol) of nalbuphine were added to a 250 ml round bottom flask. The flask was placed in an ice bath and continued to cool. The contents were stirred and 0.16 mol of triethylamine was added slowly. A further 20 ml of methylene chloride solution containing 0.011 mol of propionic anhydride was added dropwise with rapid stirring. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. 20 ml of 10% sodium carbonate solution was added to neutralize the residual acid and remove water-soluble impurities. Sodium sulfate was added to dehydrate the solution. After vacuum drying, a propionyl mononalbuphine ester solid was obtained. The product was further purified by column chromatography.
[0062]
<Examples 2 to 8> Preparation of nalbuphine ester
The procedure of Example 1 was followed to prepare the different mononalbuphine esters listed in Table 8.
Example 9 Preparation of adipoyl dinalbuphine ester
5 g of nalbuphine hydrochloride and 20 ml of dry dichloromethane were added to the round bottom flask. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, the contents were stirred for 5 minutes and 4.4 ml of triethylamine was added slowly. An additional 5 ml of dichloromethane solution containing adipoyl chloride was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. The flask was then removed from the ice bath and stirring was continued for an additional 30 minutes at room temperature and then filtered to remove salts. The filtrate was added to 10 ml of dichloromethane, then washed with 10 ml of saturated salt solution, and then 10 ml of 5% citric acid solution was added. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic phase was concentrated. Using the crystallization step in ethyl acetate and propanol for the organic phase, 4.2 g of adipoyl dinalbuphine ester was obtained. Its melting point was determined to be 78-79 ° C. for the product.
[0063]
Examples 10-14 Preparation of other dinalbuphine esters
The procedure of Example 9 was performed to prepare different polynalbuphine esters listed in Table 9.
Example 15 Preparation of sebacoyl dinalbuphine ester (Method I)
20.2 g sebacolic acid and 200 ml dimethylamine were added to the round bottom flask. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, the contents were stirred for 30 minutes and 32.4 g of 2-dipyridine carbonate was added slowly. 5 g N, N-dimethylpyridine and 78.8 g nalbuphine hydrochloride were added and the reaction mixture was further stirred for 30 minutes. The flask was then removed from the ice bath and the temperature was raised to room temperature and stirred for an additional 18 hours, then filtered to remove salts. When the reaction was completed, acetic acid was added to neutralize, and the pH value of the filtrate was adjusted to about 7. The solution was then evaporated to remove dimethylamine. Upon removal, 500 ml of methylene chloride was added, then washed 3 times with 20 ml of saturated sodium chloride solution and twice with 20 ml of 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic phase was concentrated. 50.2 g yellowish solid of 50.2 g sebacoyl dinalbuphine ester was obtained by crystallization in ethyl acetate and n-hexane for the organic phase.
[0064]
Example 16 Preparation of sebacoyl dinalbuphine ester (Method II)
1.84 g octanoic acid and 5 ml methylene chloride were replaced in a round bottom flask. 3.93 g of nalbuphine hydrochloride and triethylamine were placed in the flask. Stirring was carried out for 30 minutes for the reaction at room temperature. After the reaction, the flask was placed in an ice bath for 5 minutes. The mixture was filtered and concentrated by salt formation. 5 ml of 10% sodium bicarbonate was added to dissolve the oil. The pH of the solution was then adjusted to 2.0 with 5N HCl to precipitate sebacoyl dinalbuphine ester. The precipitate was placed in a round bottom flask and dissolved with 5 ml of dimethylamine. The flask was placed in an ice bath. Next, 2.16 g 2-dipyridine carbonate, 3.93 g nalbuphine hydrochloride, and 1 g N, N-dimethylpyridine were mixed in an ice bath and stirring was continued for 30 minutes. The reaction was then carried out at room temperature for 18 hours. The reaction solution was then filtered under ice bath conditions for 5 minutes to form a salt. The solution was dried, then 20 ml dichloromethane was added and washed 3 times with 10 ml saturated sodium chloride solution and then twice with 10 ml 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic phase was concentrated. The organic phase was recrystallized in acetyl acetate and isopropanol to give a yellowish solid (sebacoyl dinalbuphine ester).
[0065]
Example 17 Preparation of 1,3-cyclohexanedioic acid dinalbuphine ester To a round bottom flask was added 2 g nalbuphine hydrochloride and 10 ml dichloromethane. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, the contents were stirred and 1.76 ml of triethylamine was added slowly. With rapid stirring, 5 ml of a dichloromethane solution containing 0.53 g of 1,3 cyclohexane diacid chloride was added dropwise. After 30 minutes of reaction, the flask was removed from the ice bath and the reaction continued for another 30 minutes. After the reaction was complete, the solution was placed in an ice bath for 5 minutes to form a salt. The solution was filtered to remove salts and 20 ml of dichloromethane was added to the filtrate, then washed 3 times with 20 ml saturated sodium chloride and 2 times with 20 ml citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic layer was concentrated. A white solid (1,3 cyclohexane diacid dinalbuphine ester) was obtained by column chromatography. Its molecular formula is C for the product.₅₀H₆₂N₂O_TenWas determined to be.
[0066]
<Example 18> Preparation of docosanodic dinalbuphine ester
2 g nalbuphine hydrochloride and 10 ml dichloromethane were added to the round bottom flask. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, 1.76 ml of triethylamine and 5 ml of dichloromethane solution containing 1.03 g of docosanedioic acid chloride were added dropwise. After 30 minutes of reaction, the flask was removed from the ice bath and the reaction was maintained for an additional 30 minutes. After the reaction was complete, the solution was placed in an ice bath for 5 minutes to form a salt. The solution was filtered to remove salts and 20 ml of dichloromethane was added to the filtrate, then washed 3 times with 20 ml of saturated sodium chloride and 2 times with 20 ml of 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic layer was concentrated. A white solid (docosanic dinalbuphine ester) was obtained by column chromatography. Its molecular formula is C₆₄H₉₂N₂O_TenAnd the molecular weight was determined to be 1048.92 for the product.
[0067]
Example 19 Preparation of 3,3-dimethylglutaric acid dinalbuphine ester
2 g nalbuphine hydrochloride and 10 ml dichloromethane were added to the round bottom flask. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, 1.76 ml of triethylamine and 5 ml of dichloromethane solution containing 0.5 g of 3,3-dimethylglutaric acid chloride were added dropwise. After 30 minutes of reaction, the flask was removed from the ice bath and the reaction continued for another 30 minutes. After the reaction was complete, the solution was placed in an ice bath for 5 minutes to detect salt. The solution was filtered to remove salts and 20 ml of dichloromethane was added to the filtrate, then washed 3 times with 20 ml of saturated sodium chloride and 2 times with 20 ml of 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic layer was concentrated. A white solid (3,3-dimethylglutarinalbuphine ester) was obtained by column chromatography. Its molecular formula is C₄₉H₆₂N₂O_TenAnd the molecular weight was determined to be 839.04 for the product.
[0068]
Example 20 Preparation of Trinalbuphine Trimesoyl Ester (Method I)
5 g nalbuphine hydrochloride and 20 ml dichloromethane were added to the round bottom flask. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, 4.4 ml of triethylamine and 5 ml of dichloromethane solution containing 1.12 g of trimesoyl chloride were added separately. After 30 minutes of reaction, the flask was removed from the ice bath and the solution was stirred for an additional 30 minutes. After completing the reaction, the solution was placed in an ice bath for 5 minutes. The solution was filtered to remove salts and 20 ml of dichloromethane was added to the filtrate and then washed 3 times with 20 ml saturated sodium chloride and 2 times with 10 ml 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic layer was concentrated. A white solid (4.5 g of trinalbuphine trimesoyl ester) was obtained by column chromatography. The product formula is C₅₀H₅₆N₂O_TenIt was decided.
[0069]
Example 21 Preparation of Trinalbuphine Trimesoyl Ester (Method II)
18.6 g of trimesoyl acid and 150 ml of dichloromethane were added to the round bottom flask. After 5 minutes, 20.3 g of 1-chloro-2,4-nitropyridine and 9.9 g of pyridine were added and stirring was continued for 30 minutes. 118.05 g of nalbuphine hydrochloride was added with rapid stirring. The flask was then removed from the ice bath and the reaction continued for 18 hours. The solution was filtered to remove salts and 200 ml of dichloromethane was added to the filtrate, then washed 4 times with 20 ml of saturated sodium chloride and 3 times with 20 ml of 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic phase was concentrated. 9.1 g of a white solid of trinalbuphine trimesoyl ester was obtained by recrystallization of n-hexane on the organic phase.
[0070]
Example 22 Preparation of 1,3,5-cyclohexanetriacid trinalbuphine ester
2 g dinalbuphine hydrochloride and 10 ml dichloromethane were added to the round bottom flask. The flask was placed in an ice bath. After 5 minutes, 1.76 ml of triethylamine and 5 ml of dichloromethane solution containing 0.46 g of 1,3,5-cyclohexanetriacid chloride were added. After 30 minutes of reaction, the flask was removed from the ice bath and stirring was continued for another 30 minutes. After the reaction was complete, the solution was placed in an ice bath for 5 minutes to form a salt. The solution was filtered and 20 ml dichloromethane was added to the filtrate, then washed 3 times with 20 ml saturated sodium chloride and twice with 20 ml 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic layer was concentrated. A white solid was obtained by column chromatography. Its molecular weight is C₇₂H₈₇N_ThreeO₁₅And the molecular weight was determined to be 1234.49 for the 3,3-dimethylglutardinalbuphine ester.
[0071]
<Example 23> Preparation of pyromellitoyltetranalbuphine ester
2 g dinalbuphine hydrochloride and 10 ml dichloromethane were added to the round bottom flask. After 5 minutes, 1.76 ml of triethylamine and 5 ml of dichloromethane solution containing 0.42 g of pyromellitoyl chloride were added dropwise. After 30 minutes of reaction, the flask was removed from the ice bath and the reaction continued for another 30 minutes. After the reaction was complete, the solution was placed in an ice bath for 5 minutes to form a salt. The solution was filtered and 20 ml dichloromethane was added to the filtrate, then washed 3 times with 20 ml saturated sodium chloride and 2 times with 20 ml 5% citric acid. The solution was dehydrated using magnesium sulfate and the organic phase was concentrated. A white solid of 3,3-pyromellitoyltetranalbuphine ester was obtained by column chromatography. Its molecular formula is C₉₄H₁₀₆N_FourO₂₀And the molecular weight was determined to be 161.88 for the product.
[0072]
<Example 24> Preparation of injection solution
50 mg sebacoyl dinalbuphine ester was added to 1 ml sesame oil, followed by 1.8 mg methylparaben, 0.2 mg propylparaben, and 10 mg pluronic F68. The mixture was shaken slightly to make a saturated infusion.
<Examples 25-29> Preparation of injection solution
50 mg sebacoyl dinalbuphine was added to 1 ml sesame oil with various excipients listed in Table 4. The procedure of Example 24 was performed to prepare a saturated infusion.
[0073]
Table 1
Adipoyl dinalbuphine ester
FAB MS (M + 1): 825 (Int, 29.92%),
¹H-NMR (DMSO)
δ 6.80 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.8 (s, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.0 (broad) , 1H), 3.0 to 1.0 (broad),
¹³C-NMR (DMSO)
δ171, 149, 132, 131, 130, 122, 118, 91, 69, 85, 61.9, 59.9, 46, 42.9, 40.7, 40.3, 33.1, 32.8, 27.9, 26.5, 26.2, 23.7, 22.9, 18.3
IR-3600-3100cm^-1Broadband,
3000-2800cm^-1  C-H stretch, 1745cm^-1  C-stretch.
[0074]
3600-3100cm^-1Broadband,
3000-2800cm^-1  C-H stretch, 1745cm^-1  C-stretch.
Suberoyl dinalbuphine ester
MP: 104-105 ° C
FAB MS (M + 1) 853 (Int, 100%)
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 6.76 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.05 (broad 1H), 4.64 (d, 1H), 3.2-1.0 (broad),
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 171.5 (22), 148.4 (3), 133.0 (4), 131.3 (12), 130.7 (11), 121.5 (1), 118.7 (2), 91 .5 (5), 70.0 (14), 66.5 (6), 62.9 (9), 60.5 (17), 46.1 (13), 43.6 (16), 33. 7, 33.6 (23, 18), 32.0 (15), 28.4 (25), 26.7, 26.8 (19, 21), 26.2 (8), 24.6 (24 ), 23.9 (7), 23.3 (10), 18.6 (20)
IR-3700-3100cm^-1Broadband,
3000-2800cm^-1  CH stretch, 1760cm^-1  C-stretch
Sebacoil dinalbuphine ester
MP: 130-131 ° C
FAB MS (M + 1) 881 (Int 85%),
¹¹H-NMR (DMSO)
δ 6.77 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.0 (m ), 3.1-1.0 (broadband),
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 171.7 (22), 148.5 (3), 133.0 (4), 131.1 (12), 130.8 (11), 121.5 (1), 118.8 (2), 91 .6 (5), 70.0 (14), 66.6 (6), 62.9 (9), 60.6 (17), 46.1 (13), 43.7 (16), 33. 9 (23), 33.6 (18), 32.0 (15), 28.8, 28.9 (25, 26), 26.9, 26.7 (19, 21), 26.2 (8 ), 24.8 (24), 23.9 (7), 23.3 (10), 18.7 (20),
IR-3700-3100cm^-1(Broadband)
3000-2800 CH stretch, 1760 C-stretch.
Dodecanedi oil dinalbuphine ester
MP: 103-104 ° C
FAB MS M + 1 = 909 (Int 100%),
¹H-NMR (DMSO)
δ 6.76 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.17, 3.7 to 1.0 (broadband),
¹³C-NMR (CDCl_Three),
δ 171.7 (22), 148.5 (3), 133.0 (4), 131.4 (12), 130.7 (11), 121.5 (1), 118. (2), 91.6 (5), 70.0 (14), 66.6 (6), 63.0 (9), 60.6 (17), 46.1 (13), 43.7 ( 16), 33.9 (23), 33.6 (18), 32.0 (15), 28.8, 28.9 (25, 26), 26.9, 26.7 (19, 21), 26.3 (8), 24.9 (24), 24.0 (7), 23.4 (10), 18.7 (20),
IR-3700-3100cm^-1(Broadband),
3000-2800 CH stretch, 1760 C-stretch.
Isophthaloyl dinalbuphine ester
MP: 155-156 ° C
FAB MS (M + 1) 84.5 (Int 85%),
¹H-NMR (DMSO)
δ 8.78 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.81 (s) , 1H), 4.52 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.2-1.0 (broadband),
¹³C-NMR (DMSO)
δ 162.9 (22), 149.4 (3), 135 to 129 (23, 26, 4, 12, 11), 122.2 (1), 118.3 (2), 91.7 (5), 69.3 (14),
IR-3700-3200cm^-1(Broadband),
3000-2750 C-H stretch, 1728 C-stretch.
Phthaloyl dinalbuphine ester
MP: 137-138 ° C
FAB MS (M + 1) 845 (Int 31%),
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 8.3 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.1 (s), 4.68 (d, 1H), 3.0 to 1.0 (Broadband),
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 163.3 (22), 148.4 (3), 133.3 (4), 131.2 (12), 130.4 (11), 121.5 (1), 118.9 (2), 91 8 (5), 70.0 (14), 66.5 (6), 62.9 (9), 60.5 (17), 46.1 (13), 43.7 (16), 33. 5 (18), 32.0 (15), 26.9, 26.7 (19, 21), 26.2 (8), 23.9 (7), 23.3 (10), 18.6 ( 20),
IR-3700-3200cm^-1(Broadband),
3000-2750 CH stretch, 1728 C-stretch.
1,3-cyclohexanedioic acid dinalbuphine ester
FAB MS MH + = 850 (Int = 100%),
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 6.76 (1H), 6.64 (1H), 4.84 (1H), 4.17 (1H), 3.15 to 1.0 (broadband)
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 171.6 (22), 148.4 (3), 133.1 (4), 131.2 (12), 131.0 (11), 121.4 (1), 118.8 (2), 91 7 (5), 70.0 (14), 66.5 (6), 63.0 (9), 60.6 (17), 46.1 (13), 43.7 (16), 41. 7 (23), 33.6 (18), 32.0 (15), 30.2 (24), 26.9, 26.7, 26.3 (19, 21, 25), 25.3 (8) ), 23.9, 23.4 (7, 10), 18.7 (20).
[0075]
IR- (KBr) 3700-3100cm^-1(Broadband), 1750 C = O styrene.
Docosanodic dinalbuphine ester
FAB MS MH + = 1234 (Int = 30%)
FAB high resolution MS = C₆₄H₉₂N₂O_Ten
3,3-Dimethylglutaric acid dinalbuphine ester
FAB MS MH + = 1234
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 6.79 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.2-1.0 (broadband)
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 171.6 (22), 148.4 (3), 133.1 (4), 131.2 (12), 131.0 (11), 121.4 (1), 118.8 (2), 91 7 (5), 70.0 (14), 66.5 (6), 63.0 (9), 60.6 (17), 46.1 (13), 43.7 (16), 41. 7 (23), 33.6 (18), 32.0 (15), 30.2 (24), 26.9, 26.7, 26.3 (19, 21, 25), 25.3 (8) ), 23.9, 23.4 (7, 10), 18.7 (20)
IR- (KBr) 3700-3100cm^-1(Broadband), 3000-2800 C-H stretch, 1750 C = O stretch
Trimesoyl trinalbuphine ester
MP: 232-233 ° C
FAB MS (M +) 1228 (Int 50%),
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 9.24 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.2 to 1.0 (broadband),
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 162.4 (22), 148.3 (3), 136.7-130.5 (23, 24, 4, 11, 12), 121.4 (1), 119.0 (2), 91.9 (5), 70.0 (14), 66.6 (6), 62.9 (9), 60.5 (17), 46.2 (13), 43.7 (16), 33.6 ( 18), 32.1 (15), 26.9, 26.7 (19, 21), 26.3 (8), 23.9 (7), 23.4 (10), 18.7 (20) ,
IR-3700-3100cm^-1(Broadband, aromatic CH sketch), 3000-2800cm^-1, C-H stretch, 1740cm^-1  C = O stretch.
1,3,5-cyclohexanetriacid trinalbuphine ester
FAB MS MH + = 1234
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 6.79 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.2-1.0 (broadband)
IR- (KBr) 3700-3100cm^-1(Broadband), 3000-2800 C-H stretch, 1750 C = O stretch.
Pyromellitoyltetranalbuphine ester
FAB MS MH + = 1234 (Int = 48%),
¹H-NMR (CDCl_Three)
δ 6.79 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.2-1.0 (broadband)
¹³C-NMR (CDCl_Three)
δ 163.0 (22), 148.5 (3), 134.1 (24), 133.2 (4), 131.4 (12), 131.0 (11), 121.7 (1), 118 8 (2), 91.8 (5), 70.0 (14), 66.5 (6), 64.4 (23), 62.9 (9), 60.6 (17), 46. 2 (13), 43.6 (16), 33.6 (18), 32.2 (15), 27.0, 26.8 (19, 21), 25.3 (8), 23.8, 23.5 (7, 10), 18.7 (20)
IR- (KBr) 3700-3100cm^-1(Broadband), 3000-2800 C-H stretch, 1750 C = O stretch.
[0076]
                              Table 2
─────────────────────────────────
Sample analysis Elimination half-life (min) Correlation coefficient of regression line
─────────────────────────────────
Rat whole blood 2.2 ± 0.5 -0.98 ± 0.03
Rat plasma 2.8 ± − −0.994 ± −
Rat erythrocytes 2.3 ± 0.6 -0.95 ± 0.05
Rabbit whole blood 14.9 ± 1.3 -0.985 ± 0.003
Rabbit plasma 6.98 ± 0.03-0.992 ± 0.002
Rabbit red blood cells 26.2 ± 4.8 -0.953 ± 0.03
─────────────────────────────────
  n = 3
  Data = mean ± S. E
                                Table 3
───────────────────────────────────
Sample analysis Elimination half-life (min) Correlation coefficient of regression line
───────────────────────────────────
Canine whole blood 30.5 ± 0.8 -0.99994 ± 0.0008
Canine plasma 27.8 ± 0.5 -0.995 ± 0.003
Canine red blood cells 33.4 ± 1.4 -0.966 ± 0.007
Human whole blood 8.8 ± 0.4 -0.952 ± 0.003
Human plasma 9.0 ± 0.4 -0.93 ± 0.02
Human erythrocytes 7.7 ± 0.4 -0.94 ± 0.03
───────────────────────────────────
  n = 3
                                Table 4
───────────────────────────────────
                                        Example
                  ──────────────────────────
Ingredient 24 25 26 27 28 29
───────────────────────────────────
Sebacoil Zinal 35mg 30mg 25mg 25mg 30mg 50mg
Buffin ester /0.7g /3.0g /2.5g /2.5g / 3g /5.0g
Methylparaben 1.8mg
                                                                /5.0g
Propylparaben 0.2mg
                                                                /0.02g
Pluronic F68
Pluronic HSI 5
Span 85 0.2mg 0.2mg 0.2mg
                                              /0.02 /0.02 /0.02g
Cremophor EL
Sesame oil 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml
                   / 20ml / 100m / 100ml / 100m / 100m / 100ml
Peanut oil
───────────────────────────────────
  * Sebacoil dinabuphine ester lot No. A9611501
                              Table 5
Test results of sebacoyl dinalbuphine ester oil solution for I.M. injection
──────────────────────────────────
Examples Appearance Identification Assay Caution
──────────────────────────────────
  24 Light yellow oily liquid Passed 99.5% 2/8 container with crystal precipitation
  25 Light yellow oily liquid Passed 105.2% 2/8 container with crystal precipitation
  26 Light yellow oily liquid 97.0%
                                    97.3%
  27 Passage with white granular precipitation 101.2% 45 ℃ test
        Light yellow oily liquid 101.9% Crystal precipitation
  28 Light passage with crystal precipitation 103.0% 45 ℃, 1M, 1/2 container
        Yellow oily liquid 103.6% Crystal precipitation
  29 Light yellow oily liquid Passed 96.8% RT 1M
                                    95.7% tubid solution
  30 Light passage with crystal precipitation 107.0%
        Yellow oily liquid 106.7%
  31 Light passage with crystal precipitation 102.2% Temperature ↑
        Yellow oily liquid Crystal precipitation ↑
  32 Light yellow oily liquid Passed 101.4%
                                   101.3%
  33 Light yellow oily liquid Passed 101.5%
  34 Light yellow oily liquid 106.1%
  35 Light yellow oily liquid Passed through 109.6% SPAN 85 0.02%
──────────────────────────────────
                                Table 6
───────────────────────────────────
Parameter Dog 1 Dog 2 Dog 3 Dog 4 Dog 5 Average SD
───────────────────────────────────
A (μg / ml) 20.9 14.1 9.5 14.1 16.5 15.0 4.2
B (μg / ml) 0.46 0.22 0.32 0.36 0.21 0.32 0.10
α (1 / h) 8.54 6.85 23.02 4.76 6.74 9.98 7.41
β (1 / h) 0.063 0.023 0.024 0.022 0.019 0.030 0.019
k₀(Μg / kgfh) 129.9 149.9 199.1 249.5 174.9 180.6 46.4
t_1/2, α. (h) 0.08 0.10 0.03 0.15 0.10 0.09 0.04
t_1/2, β. (h) 10.94 30.61 28.64 30.99 37.26 27.69 9.91
Abs. Time (h) 164.5 95.6 49.3 58.0 95.6 92.6 45.4
Vc (1 / kg) 13.88 10.21 14.95 10.65 24.50 14.84 5.77
Vss (1 / kg) 360.9 450.1 428.1 303.6 1325 573.5 424
k21 (1 / h) 0.25 0.13 0.78 0.14 0.10 0.28 0.29
k10 (1 / h) 2.20 1.21 0.71 0.75 1.23 1.22 0.60
k12 (1 / h) 6.16 5.53 21.55 3.89 5.43 8.51 7.34
Cmax (ng / ml) 59 112 197 255 123 149 77
AUC (h-μg / ml) 9.73 11.88 13.75 19.23 13.64 13.65 3.52
F (%) 87.9 59.0 40.4 59.6 68.8 63.1 17.3
AUMC (h²(μg / ml) 934.4 915.0 886.2 1217.4 1063.0 983.2 156.1
MRT (H) 84.3 78.8 61.1 62.7 79.1 73.2 10.6
CLt (ml / h / kg) 2.195 1.207 0.714 0.753 1.225 1.219 0.597
───────────────────────────────────
                    Table 7
───────────────────────
Parameter Dog 1 Dog 2
───────────────────────
Dose (mg / kg) 24.3 81.0
A (μg / ml) 14.1 59.0
B (μg / ml) 0.22 0.51
α (1 / h) 6.85 10.73
β (1 / h) 0.023 0.017
k₀(Μg / kgfh) 149.9 354.2
t_1/2, α. (h) 0.10 0.07
t_1/2, β. (h) 30.6 41.9
Abs. Time (h) 95.6 168.0
Vc (1 / kg) 10.21 10.21
Vss (1 / kg) 450.1 860.6
k21 (1 / h) 0.13 0.11
k10 (1 / h) 1.21 1.64
k12 (1 / h) 5.53 8.99
Cmax (ng / ml) 112 204
AUC (h-μg / ml) 11.88 36.23
AUC / D (h-μg / ml) 0.478 0.488
F (%) 59.0 73.4
AUMC (h²μg / ml) 915 5026
MRT (H) 78.8 127.2
CLt (ml / h / kg) 1.207 1.641
───────────────────────
                          Table 8
───────────────────────────────
Examples Starting material Product
───────────────────────────────
  2 Pivaloyl chloride Narbuphine pivalate
  3 Benzoyl chloride Narbuphine benzoate
  4 Heptanoyl chloride Narbuphine heptanoate
  5 Decanoyl chloride Narbuphine decanoate
  6 Behenic anhydride Narbuphine behenate
  7 Erucic anhydride nalbuphine erucite
  8 Arachidic anhydride nalbuphine arachidate
───────────────────────────────
                          Table 9
───────────────────────────────────
Examples Starting material Product
───────────────────────────────────
  10 Suberoyl chloride Suberoyl dinalbuphine ester
  11 Sebacoyl chloride Sebacoil dinalbuphine ester
  12 Dodecane Oil Chloride Dodecane Oil Ginal Buffin Este
                                  Le
  13 Isophthaloyl chloride Isophthaloyl dinalbuphine ester
  14 Phthaloyl chloride Phthaloyl dinalbuphine ester
───────────────────────────────────
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the metabolism of a polynalbuphine derivative of formula (I).
FIG. 2 shows in vitro release of nalbuphine hydrochloride from vehicle (mean ± standard deviation, N = 6).
FIG. 3 shows in vitro release of nalbuphine free base from vehicle (mean ± standard deviation, N = 6).
FIG. 4 shows the analgesic effect of nalbuphine HCl, morphine HCl and buprenorphine HCl.
FIG. 5 shows the analgesic effect after intramuscular injection of several nalbuphine monoesters into rats (N = 6).
FIG. 6 shows the analgesic effect after intramuscular injection of nalbuphine HCl into rats.
FIG. 7 shows the analgesic effect after intramuscular injection of nalbuphine HCl into guinea pigs.
FIG. 8 shows the analgesic effect after intramuscular injection of sebacoyl dinalbuphine (SDN) into rats.
FIG. 9 shows a comparison of the duration of nalbuphine after intramuscular injection into rats for sebacoyl dinalbuphine (SDN) and nalbuphine salt.
FIG. 10 shows a comparison of plasma concentrations of nalbuphine after intramuscular injection into dogs for sebacoyl dinalbuphine (SDN) and nalbuphine salt.
FIG. 11 shows a comparison of plasma concentrations of nalbuphine after intramuscular injection into dogs for sebacoyl dinalbuphine (SDN) and nalbuphine salt.

Claims (20)

次式（Ｉ）：

（式中、ｎは２〜４の整数であり；そしてＲは１〜２０の炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有するポリナルブフィン誘導体。Formula (I):

Where n is an integer from 2 to 4; and R is a hydrocarbyl group having 1 to 20 carbon atoms.
A polynalbuphine derivative having: 前記式（Ｉ）の化合物は、ナルブフィンを、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、ドコサン二酸、３，３−ジメチルグルタル酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル酸、フタル酸、トリメシン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、及びピロメリト酸からなる群から選択される多塩基カルボン酸と反応させることにより得られる生成物である、請求項１に記載のポリナルブフィン誘導体。  The compound of the formula (I) comprises nalbuphine, adipic acid, suberic acid, sebacic acid, dodecanedioic acid, docosanedioic acid, 3,3-dimethylglutaric acid, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid, isophthalic acid, phthalic acid 2. The polynalbuphine derivative according to claim 1, which is a product obtained by reacting with a polybasic carboxylic acid selected from the group consisting of, trimesic acid, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid, and pyromellitic acid. 前記式（Ｉ）の化合物は、ナルブフィンを、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、ドコサン二酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、イソフタル酸無水物、フタル酸無水物、トリメシン酸無水物、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸無水物、及びピロメリト酸無水物からなる群から選択される多塩基カルボン酸無水物と反応させることにより得られる生成物である、請求項１に記載のポリナルブフィン誘導体。  The compound of the formula (I) comprises nalbuphine, adipic acid anhydride, suberic acid anhydride, sebacic acid anhydride, dodecanedioic acid anhydride, docosanedioic acid anhydride, 3,3-dimethylglutaric acid anhydride, 1 Polybase selected from the group consisting of 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid anhydride, isophthalic acid anhydride, phthalic acid anhydride, trimesic acid anhydride, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid anhydride, and pyromellitic acid anhydride The polynalbuphine derivative according to claim 1, which is a product obtained by reacting with a carboxylic acid anhydride. 前記式（Ｉ）の化合物は、ナルブフィンを、アジポイルクロライド、スベロイルクロライド、セバコイルクロライド、ドデカンジオイルクロライド、ドコサンジオイルクロライド、３，３−ジメチルグルタル酸クロライド、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸クロライド、イソフタロイルクロライド、フタロイルクロライド、トリメソイルクロライド、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸クロライド、及びピロメリトイルクロライドからなる群から選択されるカルボニル基含有化合物と反応させることにより得られる生成物である、請求項１に記載のポリナルブフィン誘導体。In the compound of the formula (I), nalbuphine is converted to adipoyl chloride, suberoyl chloride, sebacoyl chloride, dodecanedioyl chloride, docosanedioyl chloride, 3,3-dimethylglutaric acid chloride, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid. Obtained by reacting with a carbonyl group-containing compound selected from the group consisting of acid chloride, isophthaloyl chloride, phthaloyl chloride, trimesoyl chloride, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid chloride, and pyromellitoyl chloride The polynalbuphine derivative according to claim 1, which is a product. 次式（Ｉ）：

（式中、ｎは２〜４の整数であり；そしてＲは１〜２０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物の製造方法であって、以下のステップ：
ナルブフィン又はナルブフィン塩を、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、ドコサン二酸、３，３−ジメチルグルタル酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、イソフタル酸、フタル酸、トリメシン酸、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸、ピロメリト酸、アジピン酸無水物、スベリン酸無水物、セバシン酸無水物、ドデカン二酸無水物、ドコサン二酸無水物、３，３−ジメチルグルタル酸無水物、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸無水物、イソフタル酸無水物、フタル酸無水物、トリメシン酸無水物、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸無水物、ピロメリト酸無水物、アジポイルクロライド、スベロイルクロライド、セバコイルクロライド、ドデカンジオイルクロライド、ドコサンジオイルクロライド、３，３−ジメチルグルタル酸クロライド、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸クロライド、イソフタロイルクロライド、フタロイルクロライド、トリメソイルクロライド、１，３，５−シクロヘキサントリカルボン酸クロライド、及びピロメリトイルクロライドからなる群から選択されるカルボニル基含有化合物と反応させる、
を含む、前記方法。Formula (I):

Where n is an integer from 2 to 4; and R is a hydrocarbyl group having 1 to 20 carbon atoms.
A method for producing a compound having the following steps:
Nalbuphine or a nalbuphine salt is adipic acid, suberic acid, sebacic acid, dodecanedioic acid, docosanedioic acid, 3,3-dimethylglutaric acid, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid, isophthalic acid, phthalic acid, trimesic acid, 1, 3,5-cyclohexanetricarboxylic acid, pyromellitic acid, adipic acid anhydride, suberic acid anhydride, sebacic acid anhydride, dodecanedioic acid anhydride, docosanedioic acid anhydride, 3,3-dimethylglutaric acid anhydride, 1, 3-cyclohexanedicarboxylic acid anhydride, isophthalic acid anhydride, phthalic acid anhydride, trimesic acid anhydride, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid anhydride, pyromellitic acid anhydride, adipoyl chloride, suberoyl chloride, seba Coil chloride, dodecanedi oil chloride, docosang oil chlora 3,3-dimethylglutaric acid chloride, 1,3-cyclohexanedicarboxylic acid chloride, isophthaloyl chloride, phthaloyl chloride, trimesoyl chloride, 1,3,5-cyclohexanetricarboxylic acid chloride, and pyromellitoyl chloride Reacting with a carbonyl group-containing compound selected from the group consisting of:
Said method. 前記ナルブフィン又はナルブフィン塩と前記カルボニル基含有化合物との反応が有機溶媒の存在下で行われる、請求項５に記載の方法。  The method according to claim 5, wherein the reaction between the nalbuphine or nalbuphine salt and the carbonyl group-containing compound is carried out in the presence of an organic solvent. 前記有機溶媒がメチレンクロライド及びエチレンクロライドからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。  The method of claim 6, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of methylene chloride and ethylene chloride. 前記有機溶媒がメチレンクロライドである、請求項７に記載の方法。  The method according to claim 7, wherein the organic solvent is methylene chloride. 前記ナルブフィン塩がナルブフィンヒドロクロライドである、請求項５に記載の方法。  6. The method of claim 5, wherein the nalbuphine salt is nalbuphine hydrochloride. 前記ナルブフィンヒドロクロライドと前記カルボニル基含有化合物との反応が、反応混合物中の前記ナルブフィンヒドロクロライドから解離したヒドロクロライドを中和するための中和剤の存在下で行われる、請求項９に記載の方法。  The reaction between the nalbuphine hydrochloride and the carbonyl group-containing compound is performed in the presence of a neutralizing agent for neutralizing the hydrochloride dissociated from the nalbuphine hydrochloride in a reaction mixture. 9. The method according to 9. 前記中和剤が、ジメチルアミン、トリメチルアミン、２−ピリジンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ′−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、４−ジメチルアミノピリジン、及びピリジンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。  The neutralizing agent is selected from the group consisting of dimethylamine, trimethylamine, 2-pyridine carbonate, N, N-dimethylaminopyridine, N, N'-dicyclo-hexylcarbodiimide, 4-dimethylaminopyridine, and pyridine; The method of claim 10. 前記反応が８〜１０のpH値で行われる、請求項１１に記載の方法。  12. A process according to claim 11, wherein the reaction is carried out at a pH value of 8-10. 前記反応が−１０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。  The method according to claim 12, wherein the reaction is performed at a temperature of -10C to 100C. 前記温度が室温未満かつ−１０℃超である、請求項１３に記載の方法。  The method of claim 13, wherein the temperature is less than room temperature and greater than −10 ° C. 前記ナルブフィン対前記カルボニル基含有化合物のモル比が、ｎが２である場合に１：１より大きい、請求項５に記載の方法。  6. The method of claim 5, wherein the molar ratio of the nalbuphine to the carbonyl group-containing compound is greater than 1: 1 when n is 2. 前記ナルブフィン対前記カルボニル基含有化合物のモル比が、ｎが３である場合に２：１より大きい、請求項５に記載の方法。  6. The method of claim 5, wherein the molar ratio of the nalbuphine to the carbonyl group-containing compound is greater than 2: 1 when n is 3. 前記ナルブフィン対前記カルボニル基含有化合物のモル比が、ｎが４である場合に３：１より大きい、請求項５に記載の方法。  6. The method of claim 5, wherein the molar ratio of the nalbuphine to the carbonyl group-containing compound is greater than 3: 1 when n is 4. 次式（Ｉ）：

（式中、ｎは２〜４の整数であり、そしてＲは１〜２０炭素原子を有するヒドロカルビル基である）
を有する化合物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。Formula (I):

Where n is an integer from 2 to 4 and R is a hydrocarbyl group having 1 to 20 carbon atoms.
And a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 前記担体が希釈剤又は油である、請求項１８に記載の組成物。19. A composition according to claim 18 , wherein the carrier is a diluent or oil. 前記担体が油に懸濁され又は溶解されている、請求項１８に記載の組成物。19. A composition according to claim 18 , wherein the carrier is suspended or dissolved in oil.

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