JP4015194B2 - 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー - Google Patents
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Description
発明の背景
Ａ．発明の分野
本発明は、医薬的、化粧品学的および臨床的応用性を持つポリマーに関する。特に、本発明は、その機械物理的状態と生物学的環境における侵食速度をその分子構造により段階的に制御できるポリマーに関する。
Ｂ．従来技術の説明
治療剤の全身送達用合成生物分解性ポリマーは、ポリ（乳酸）を用いるYolles et al.,Polymer News 1:9-15（1970）の研究により1970年代初期に興味が持たれ始めた。それ以来、その他多数のポリマーが製造され、治療剤の制御放出用生物侵食性（bioerodible）マトリクスとして研究されてきた。
米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号、第4,180,646号は、生物分解性または生物侵食性ポリ（オルソエステル）を開示している。これらのポリマーは、２，２−ジエトキシテトラヒドロフランなどのオルソエステル（またはオルソカーボネート）と１，４−シクロヘキサンジメタノールなどのジオールとの反応により形成される。この反応は、高温、減圧、および比較的長い反応時間を必要とする。薬剤またはその他の有効成分は、ポリマーマトリクス中に保持されており、不安定な結合の加水分解によりポリマー生物分解物として放出される。
米国特許第4,304,767号は、ポリオールを多官能性ケテンアセタールと反応させることにより製造したポリマーを開示している。これらのポリマーは、合成が室温および大気圧で容易に進行し、得られたポリマーが優れた特性を有することから、米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号および第4,180,646号のものより有意に改良されている。
さらに米国特許第4,957,998号にもポリマーが開示されている。これらのポリマーは、アセタール、カルボキシーアセタールおよびカルボキシーオルソエステル結合を含有し、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との反応から始まって、ポリオールまたはポリ酸との反応へと続く二段階行程により製造される。
米国特許第4,946,931号には、同種の更に別のポリマーが開示されている。これらのポリマーは、多数のカルボキシレート機能を含有する化合物と多官能性ケテンアセタールとの反応により形成される。得られたポリマーは、非常に迅速な侵食時間を有する。
オルソエステル結合は簡単に加水分解するにもかかわらず、従来技術で知られているポリ（オルソエステル）は、水性緩衝液中に置いた場合、または身体中に存在する場合、極めて安定な物質である。この安定性は、ポリマーに浸透できる水量を厳密に制限するポリ（オルソエステル）の極度の疎水性に起因している。故に、有用な侵食速度を達成するには、ポリマー中に酸性補形剤を物理的に組み込まなければならない。これにより侵食速度は制御可能であるが、物理的に組み込んだ酸性補形剤はポリマーマトリクスから様々な速度で拡散でき、ポリマーの寿命はまだ非常に長期間残っているのに補形剤はマトリクスから完全に消耗されてしまう。
この章および本出願全体で挙げた文献の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
発明の概要
この度、薬剤、化粧品用成分および他の有益な成分の封鎖（sequestration）および徐放性送達のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして有用なポリマーが、正常体温およびｐＨで体液と接触することによりそれらが加水分解される速度および度合いを外部酸の添加なしに制御できるような方法で、製造できることを発見した。この発見は、グリコール酸、乳酸またはグリコール−コー乳酸コポリマーのエステルのような短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルをポリマー鎖中に組み込むこと、およびポリマー全体の量に対するこれらのエステルの量を変えることに基づく。
水の存在下、これらのエステルはポリマー鎖中に組み込むと３７℃の体温と生理学的ｐＨで、特にｐＨ７．４で容易に加水分解して、対応するα−ヒドロキシ酸を生成する。次いで、このα−ヒドロキシ酸は、酸性補形剤として働き、ポリマーの加水分解速度を制御する。有効成分を包入する（entrapping）ベヒクルまたはマトリクスとしてポリマーを使用する場合、ポリマーの加水分解が、有効成分の放出を引き起こす。
更に、ポリマーの機械物理的状態も制御できる。これは、ある種のジオールの残基をポリマー全体に対して選定した割合で含めることにより達成される。例えば、“ソフト”ジオール（定義は下記）に対して高含量のトランス−シクロヘキサンジメタノール残基は、比較的硬質のポリマー鎖ともっと固い物質とを生成し、また、“ソフト”ジオールに対するトランス−シクロヘキサンジメタノール含量を下げることにより、ポリマーは、硬質熱可塑性、軟質熱可塑性、低融固体から軟膏様（粘性液体）物質までの段階、および中間の段階を通して徐々に変化する。
本発明のポリマーは、ジケテンアセタールとポリオール、好ましくはジオールとの縮合反応によって製造し、機械物理的状態と加水分解速度（生物侵食性（bioerodibility））は、異なる種類のジオールを選択および併用することにより変えることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、α−ヒドロキシ酸の加水分解可能なエステル部分を含有しないポリマーの生物侵食性速度を示す基準プロットである。
図２は、４種の異なるレベルでグリコール酸エステル部分を含有する様々なポリマーの生物侵食性速度のプロットである。
図３は、ポリマー中のグリコール酸エステル部分の量を変えると封鎖された（sequestered）有効成分がポリマーから放出される速度にどの程度影響するかを示すプロットである。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書中では別の定義をしない限り、技術用語および科学用語は全て、それが通常使用されかつ合成化学、薬理学および化粧品学の当業者に理解されるその常用の定義に従い使用する。
“マトリクス”という用語は、ポリマーの物理的構造を意味する。固体マトリクスは、本質的に、ポリマーが侵食または分解するまで有効成分の放出を妨げるような方法で、有効成分を保持する。
“ベヒクル”および“キャリアー”という用語は、治療効果あるいは生物学的効果以外の理由で医薬用調製物または化粧品用調製物として組成物中に含まれる成分を意味する。ベヒクルおよびキャリアーにより提供される機能には、有効成分を対象部位へと輸送すること、封鎖または他の手段による有効成分への接近速度または有効成分の放出速度を制御すること、および薬剤活性を必要とする領域への薬剤の適用を容易にすることがある。
“制御放出”、“徐放”という用語や類似の用語は、有効成分が、摂取または施用時に直ちに分散されるよりもむしろ、ベヒクルまたはキャリアーからある期間にわたって確実に操作可能な速度で放出されるときに起こる有効成分送達様式を意味する場合に使用する。制御または徐放放出は、数時間、数日または数カ月間延ばすことができ、多くの因子の関数として変化させることもできる。本発明では、送達速度の重要な決定因子は、ポリマー単位間と単位内の結合の加水分解速度である。加水分解速度もまた、ポリマー組成とポリマー中の加水分解可能な結合の数により制御できる。その他の因子には、粒子サイズ、粒子組成、粒子水和、媒体（マトリクスの内部または外部のいずれか）の酸度、有効成分のマトリクス中の溶解度および有効成分の分子量および電荷密度がある。
“有効成分”という用語は、有益または有用な結果を生むあらゆる化合物または化合物の混合物を含むことを意図する。有効成分は、ベヒクル、キャリアー、希釈剤、滑沢剤、結合剤および他の製剤助剤、およびカプセル包入成分あるいは保護成分のような成分とは区別できる。有効成分の例は、医薬用、農業用または化粧品用成分である。適切な医薬用成分には、抗原、抗体、ワクチン、ホルモン（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、インシュリン、エリトロポエチンなど）、ビタミン、酵素、タンパク質、天然のまたは生体工学による物質、抗感染剤（抗生物質、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺疥癬虫薬または殺シラミ薬）、抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、トリフリプロマジン、メソリダジン、ピペルアセタジンおよびチオリダジンを含むフェノチアジン類；クロルプロチキセンを含むチオキサンテン類；その他）、抗不安剤（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、オキサゼパムを含むベンゾジアゼピン類；およびバルビツレート類）、抗抑制薬（三環状抗抑制薬および、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トラニルシプロミン、フェネルジンなどを含むモノアミンオキシダーゼ阻害因子を含む）、刺激薬（例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、、ニケタミドなど）、麻薬（例えば、モルヒネ、メペルジン、コデインなど）、鎮痛−解熱および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）、局所麻酔薬（例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカインなど）、受精能制御剤、化学治療剤および抗腫瘍剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、ウラシル、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、心臓血管および抗高血圧剤（例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントラルアミン、トリメタファン、カプトプリル、エナラプリルなど）、肺異常の治療用薬剤、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、エトトインなど）、止痒性薬、収れん薬、制汗薬、角質溶解性剤、角質形成剤（keratoplastic agents）、発赤薬、サンスクリーン、色素沈着剤または皮膚軟化薬がある。“有効成分”という用語は、更に、農薬、除草剤、植物生長促進剤または阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤、および栄養剤も含む。
“封鎖（sequestration）”は、ポリマーマトリクスの内部空間内に有効成分を封じ込めること、または保持することである。有効成分のマトリクス内封鎖により、有効成分の毒性を制限したり、制御手段で成分の作用時間を延ばしたり、生物体中の正確な部位に有効成分を放出させたり、あるいは環境作用に対して不安定な有効成分を保護することができる。
“単位”という用語は、ポリマー鎖の個々の区切り分を意味し、本発明の目的では、ジケテンアセタール分子の残基とポリオールの残基とからなる。ジオールとジケテンアセタール分子とから形成した“単位”の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ（単位）として表す。
“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、個々の単位を意味し、ポリマー全体に対するその量は、ポリマーの加水分解（または生物侵食性）速度、更には、有効成分の放出速度を決めるものである。“α−ヒドロキシ酸含有”単位の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ（ａ）として表す。
“ハード”および“ソフト”単位という用語は、ポリマーの個々の単位を意味し、ポリマー全体に対するその含量は、ポリマーの機械物理的状態を決めるものである。“ハード”および“ソフト”単位の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ（ｂ）およびＩ（ｃ）として表す。
“ポリオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）官能基を１つ以上持つ化学化合物を表す。
“ジオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を２つ持つ化学化合物を表す。本発明の目的では、ジオールを３つのグループ：“α−ヒドロキシ酸含有”ジオール、“ハード”ジオールおよび“ソフト”ジオールに分類する。これら３種のジオールの具体的な構造は、下記の章でそれぞれ式III（ａ）、III（ｂ）およびIII（ｃ）として表す。
“アルキル”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非分枝状飽和炭化水素基（例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキル）を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどがある。
“アルキレン”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非分枝状飽和二価基（例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキレン）を意味する。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、イソペンチレン（−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−）、ｎ−オクチレン（−（ＣＨ2）8−）などがある。
“生物侵食”および“生物侵食性”という用語は、生物体の作用や最も顕著には生理学的ｐＨや温度を含む生物学的環境の作用によるポリマーの減成、分解または消化を意味する。本発明のポリマーの生体侵食に関する主な機序は、ポリマー単位間および単位内の結合の加水分解である。本発明では、結合の加水分解速度は、ポリマー全体に対する“α−ヒドロキシ酸含有”単位の含量によって決めることができる。
“軟質”および“硬質”という用語は、ポリマーの機械物理的状態を表す。“軟質”鎖は、一般に、比較的高量の“ソフト”単位を含有し、液体または軟膏様の性質を付与し得るのに対し、“硬質”鎖は、一般に、比較的高量の“ハード”単位を含有し、固体プラスチック様の粘稠性を付与する傾向がある。
“モルパーセント”という用語は、本発明の目的では、ポリマー鎖の１００個の単位中の特定種の単位（例えば、“α−ヒドロキシ酸含有”単位、“ハード”単位または“ソフト”単位）数を表す。
“分子量”という用語は、ポリマー鎖中の全ての原子の重量合計を表す。
II．ポリマーの構造
本発明のポリマーは、下記一般式
式中、各Ａは−Ｏ−Ｒ1、−Ｏ−Ｒ2−または（−Ｏ−Ｒ3−）q−であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｑの定義は具体的には下記に与えるものであり、Ｒ★はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
である、
で表される。
下式
で表されるポリマーのそれぞれ個々の“単位”は、“α−ヒドロキシ酸含有”単位（式中、Ａは−Ｏ−Ｒ1−である）、“ハード”単位（式中、Ａは−Ｏ−Ｒ2−である）または“ソフト”単位（式中、Ａは（−Ｏ−Ｒ3−）q−である）であることができ、ただし、このポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位を少なくとも０．１モルパーセント含有する。
“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、下式
式中、Ｒ★はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ1は
であり、
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は
または
であって、
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンである、
で表される。
“ハード”単位は、下式
式中、Ｒ★はＣ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2は
または
である、
で表される。
“ソフト”単位は、下式
式中、Ｒ★はＣ1−Ｃ4アルキルであり；ｑは１ないし２０であり；そしてｑが１のとき、Ｒ3は
または
であって、
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
および
式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、
からなる群から選択される、
で表される。
本発明のポリマーの構造は、一般式Ｉで示したように、ジケテンアセタールとジオールの残基が交互にある構造であり、ポリオール１つ、好ましくはジオールの残基により隔てられているジケテンアセタールの各隣接対を持つ。
ポリマーの加水分解速度と機械物理的状態は、３種の単位の含量によって決まる。一般に、ポリマーは、５から１０００個の単位から構成できる。
ポリマーの組成もまた、慣用的にモルパーセントで表現できる。“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、ポリマー全体の約０．１から１００モルパーセントを構成する。“ハード”および“ソフト”単位は、ポリマーの約０から９９．９モルパーセントを構成する。
本発明はまた、ジケテンアセタールと、ヒドロキシ官能基を２つ以上持つ１種以上のポリオールを含むポリオールの混合物とから製造される架橋ポリマーを包含すると理解される。
III．好ましい実施態様
本発明の好ましい実施態様は、ｎが約５から約１０００、より好ましくは約２０から約５００、最も好ましくは約３０から約３００である式（Ｉ）のポリマーである。従って、ポリマーの分子量は、約１，０００から約５００，０００の範囲である。
ポリマー全体に対する“ハード”単位のモルパーセントで表した場合、液体または軟膏様組成物に好ましいポリマーは、“ハード”単位が約２０モルパーセントまたはそれ以下を構成するようなポリマーである。同様に、より固い組成物に好ましいポリマーは、“ハード”単位が約６０モルパーセントから約９９．９モルパーセントを構成するようなポリマーである。
より高含量の“α−ヒドロキシ酸含有”単位を持つポリマーは、生物侵食性速度がより高くなる。好ましいポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位が好ましくは約１から約５０モルパーセント、より好ましくは約２から約３０モルパーセントを構成するようなポリマーである。
式Ｉ（ａ）の個々の“α−ヒドロキシ含有”単位に関して、Ｒ1は
であり、ｐは好ましくは１から６、より好ましくは１から４、最も好ましくは１または２であり；Ｒ4は好ましくは水素またはメチルであり、上記Ｒ5の定義中、ｓは好ましくは２から１２、より好ましくは２から６、最も好ましくは２であり、ｔは好ましくは４から１２、より好ましくは４から６、最も好ましくは６であり；Ｒ6およびＲ7は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、最も好ましくは非分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ8は好ましくは水素であり、そしてＲ9は好ましくはメチルである。
式Ｉ（ｂ）の個々の“ハード”単位に関して、Ｒ2は好ましくは、
である。
式Ｉ（ｃ）の個々の“ソフト”単位に関して、ｑは好ましくは１から６、より好ましくは１から３であり、上記Ｒ3の定義中、ｘは好ましくは２から１２、より好ましくは２から６、最も好ましくは２であり、ｙは好ましくは４から１２、より好ましくは４から６、最も好ましくは６であり、Ｒ10およびＲ11は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、最も好ましくは非分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり；Ｒ12は好ましくは水素であり；Ｒ13は好ましくはメチルであり；Ｒ14は好ましくは水素であり、そしてＲ15は好ましくはメチルである。
更に好ましい実施態様は、ジオール混合物が実施例２に挙げた様々な特定のジオール、並びに、実施例３および４で使用したジオールの様々な組み合わせの１つを含有するものである。
IV．ポリマーの製造
本発明のポリマーは、式II
式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、で示されるジケテンアセタールと、式III（ａ）のジオールまたは式III（ａ）からIII（ｃ）の２または３種のジオールの適当な割合の混合物、但し、総ジオール混合物の少なくとも０．１％は式III（ａ）のジオールである：
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III（ａ）
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III（ｂ）
Ｈ（−Ｏ−Ｒ3）q−ＯＨ III（ｃ）
式中、ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである、
との反応により製造する。
式Ｉ（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、式IIのジケテンアセタールと式III（ａ）のジオールとの反応により形成される。
同様に、式Ｉ（ｂ）の“ハード”単位は式IIのジケテンアセタールと式III（ｂ）のジオールとの反応によって形成され、式Ｉ（ｃ）の“ソフト”単位は式IIのジケテンと式III（ｃ）のジオールとの反応によって形成される。
３種のジオールを用いてポリマーを形成するために、ポリマーについて所望する特性に基づいて選定された比率のジオール混合物を形成させる。ジオール混合物は式III（ａ）のジオールを少なくとも０．１モルパーセント含有する。
本発明は、３種のジオールの混合物からつくられるポリマー、および式III（ａ）のジオールのみまたは３種のジオールのうち２種（そのうち１種は式III（ａ）のジオールである）からつくられるポリマーに関する。本発明は、同じ種類の２またはそれ以上のジオールを含有するジオール混合物からつくられるポリマーにも関する。
式IIのジケテンアセタールの製造は、米国特許第4,304,767号および第4,532,335号に開示されている。これらのジオールは公知の方法により製造される。本発明に適したジオールのいくつかは市販もされている。例えば、トランス−シクロヘキサン−ジメタノールはCros−Organics（New Jersey）から購入することができる。ジオール、特に式III（ｃ）の“ソフト”ジオールの製造は、一般的にHeller et al., J.Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293−297（1980）に開示されているように、適当なジビニルエーテルと適当なジオールとを反応させることによりなされる。ポリエステル部分を含む式III（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールは、選択したジオール（ＨＯ−Ｒ5−ＯＨとして表示）と０．５−５モル当量のα−ヒドロキシ酸の環状エステルとを反応させ、１００−２００℃で約１２−４８時間、反応を進行させることにより製造される。この反応には特定の溶媒を必要としないが、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒を用いてもよい。
式III（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールをつくったら、これと選択された比率の式III（ｂ）および／または式III（ｃ）のジオールとを適当な溶媒中、室温で、化学量論的比率１：１のジオールの総モル数に対するジケテンアセタールの総モル数で式IIのジケテンアセタールと混合する。ジケテンアセタールとジオールとの縮合反応は、当業者によく知られた条件および反応物自体の構造からも明らかである条件で進行する。適当な溶媒は、極性の非プロトン性溶媒であり、例えばジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどである。この反応に触媒は必要ないが、用いるとすれば、適当な触媒は、ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸中のヨウ素；ルイス酸（三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素エーテレート、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第二スズ、酸塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ化アンチモン、第一スズオクトエート、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛およびこれらの混合物等）；およびブロンステッド触媒（ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲルおよびこれらの混合物等）である。用いる触媒の典型的な量はジケテンアセタールに対して約０．２重量％である。これより少量あるいは多量でも用いられ、例えば式IIのジケテンアセタールに対して０．００５〜約０．２重量％である。
反応が完結すると反応混合物を室温に冷却する。無水メタノールまたはヘキサンなどの沈殿剤の約１０倍量を室温で加え、沈殿したポリマーを濾過またはデカンテーションで採取し、３０−４０℃真空釜で乾燥する。
ポリマーの硬質性または軟質性はポリマー構造の“ハード”および“ソフト”単位の比率で決定され、ジオール混合物中の式III（ｂ）の“ハード”ジオールの比率が大きくなると硬質性が大きくなる。
ポリマーの生物侵食性は加水分解可能なα−ヒドロキシ酸エステル基の比率によって決定され、ジオール混合物中の式III（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールの比率が大きいと生物侵食性が大きい。
このように、式IIのジケテンアセタールとジオール混合物との反応によって製造されたポリマーにおける２つの特性は、ジオール混合物中の３種のジオールの量の比率によって制御される。
本発明はまた、２以上のヒドロキシ官能基を有する１またはそれ以上のポリオールを用いることにより製造される架橋ポリマーにも関する。このような架橋ポリマーは、ジケテンアセタールを式III（ａ）のジオールおよび所望により式III（ｂ）および／または式III（ｃ）のジオールを含有するジオール混合物とまず反応させ、次いで２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールを加えることにより好ましく製造される。別法として、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールを式III（ａ）のジオールおよび他のジオールと同時に加えることができる。架橋ポリマーの製造に適した２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールは、直鎖状または分枝状であって、例えば１，２，３−プロパントリオール、１，２，５−ペンタントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、１，３，５−ペンタントリオール、１，２，４−ブタントリオール、１，４，７−ペンタントリオール、１，５，１０−デカントリオール、１，５，１２−ドデカントリオール、１，２，３，４，５，６−ヘキサンヘキソールなどのポリヒドロキシ化合物が含まれる。他の代表的な種類のポリオールは米国特許第4,304,767号に記載されている。反応条件（例えば適当な溶媒および反応温度）および架橋ポリマーの製造手順は、ジオールのみを用いるポリマーの製造について上記したのと同様であり、また米国特許第4,304,767号にも記載されている。
Ｖ．ポリマーの利用
本発明のポリマーは、有効成分の徐放のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして用いられる。この方法でポリマーを使用するには、まずポリマー、有効成分と混合させる。熱ソフト化された状態のポリマーと有効成分を混合することにより高い均等性が得られ、次いで温度を下げて組成物を固くする。別法として、ポリマーをテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルムまたは酢酸エチルなどの適当な鋳込み溶媒に溶解し、次いでポリマー溶液に有効成分を拡散または溶解し、溶媒を蒸発させて最終組成物を得ることができる。他の方法では固体のポリマー材料を粉末状にし、次いで粉末の有効成分に混合する。有効成分は重合する前にモノマーの混合物中に組み込まれる。
上記方法のいずれかで得た組成物は容易に、体内、体腔あるいは通過管に移植、挿入、配置するための様々な形状にすることができる。例えば、ポリマー組成物は、成型、押出または圧縮して薄膜とされ、あるいは平板状、立方体状、球状、シリンダー状、チューブ状、円盤状、リング状などの種々の形状につくられ、注入される。
ポリマー組成物はまた、シリンジにより皮下または筋肉内に薬学的に許容される注射用基剤に懸濁して、０．１−１０００μ、好ましくは０．５−２００μ、さらに好ましくは１−５００μの粒子として注入することもできる。注射用基剤−ポリマー組成物を懸濁するのに用いる液状ベヒクルには、等張性の塩類溶液またはオイル（コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油など）があり、所望により他の補助剤を含有することがある。
他の注入可能な用量形態は、軟膏様の粘稠性を有する本発明のポリマーと混合した有効成分からつくられる。このような形態は、溶媒と共にあるいはなしで注射により投与され得る。
注射または移植により投与されたポリマー組成物は、体内で生物侵食を受けて非毒性かつ非活性の物質となる。ポリマー中の加水分解可能な結合の数を制御することにより、有効成分は所望の比率で放出される。本発明のポリマーからつくられたインプラントでは、ポリマーが有効成分含有マトリックスを形成しており、このポリマーは生物侵食される性質であるため、このインプラントを除去する必要がないという利点を有する。
ある場合において、種々の厚さの本発明ポリマーでコートされた純粋な有効成分のコアを有する粒子は、有効成分の徐放性送達にとって好ましいものである。任意の薬剤粒子のコーティングは、当業者によく知られた慣用的方法で達成される。例えば、微細に砕いた薬剤粒子は、溶解したポリマーおよび他の補形剤を含有する溶媒系（その中に薬剤は不溶）に懸濁させ、次いで噴霧乾燥することができる。別法として、薬剤粒子を回転釜または流動床乾燥器に入れ、キャリアー溶媒に溶解したポリマーを薬剤粒子上に噴霧する。この噴霧は所望の厚さになるまで適当な量のコーティングを粒子に行うことによりなされる。コーティングはまた、溶解したポリマー含有の溶媒系中に薬剤粒子を懸濁し、この懸濁液に、ポリマーの沈殿を引き起こす非溶媒を加えて薬剤粒子上にコーティングを形成させることによっても達成される。
徐放性組成物については、有効成分が制御期間にわたって放出されるので、薬剤は通常の単回用量よりも大きい量で存在する。有効成分とポリマーの比率は、治療剤の種類および所望の作用によって大きい範囲内（例えば０．１〜５０重量％）で変化する。
化粧品用および農業用薬剤の徐放性組成物も、本発明のポリマーを用いて上記の方法の一つによって製造することができる。
堅いポリマー（これらは高い割合の“ハード”単位を含有する）も様々の整形外科用途に有用である。例えば、骨折の修復材として、軟骨障害の修復、靭帯や腱の再生および骨代用に用いられる。さらに、本発明のポリマーが所望程度のその機械物理的状態と所望速度の生物侵食性の両方を同時に選定できるとの事実もまた、組織を再生する移植に先立って細胞が培養される移植片すなわち足場としてこのポリマーを魅力的なものとしている。この方法によって再生される組織には、限定するものでないが、骨、腱、軟骨、靭体、肝、腸、尿管および皮膚の組織が含まれる。例えばポリマーは火傷または皮膚潰瘍の患者の皮膚を再生するのに用いることができる。軟骨は患者（またはドナー）から軟骨細胞を最初に分離し、本発明のポリマーからつくられた足場上で軟骨が増殖し、患者に細胞を再移植することにより修復される。
ポリマー足場またはインプラントはさらに、足場すなわちインプラントの機械的性質を高めるために、他の生物的活性物質または再充填剤などの合成無機物質（例えば、カルシウム・ナトリウム・メタホスフェート繊維）、抗生物質、または整形外科的修復および組織再生を誘導および／または促進する骨生長因子を含有する。
実施例
実施例１
式（II）のジケテン・アセタールの製造
３，９−ジ（エチリジン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）の合成
自動撹拌機、アルゴン封入管、温度計およびゴム製隔膜を装置した３リットル容量の３口フラスコにエチレンジアミン１．２Ｌを入れる。フラスコを氷水で冷し、内容物をアルゴン気中で約８℃に保つ。ゴム製隔膜を通してのステンレスの皮下Ｕ−チューブを経由して、１時間以上かけて注意深くコントロールされたアルゴン気の下で、ｎ−ブチルリチウム（１３０g、２mole）のヘキサン溶液を加えた。次いで３，９−ジビニル−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, USAから購入）（５３０mg、２．５mole）とエチレンジアミン０．５Ｌとの混合物を８℃に冷し、３口フラスコに入れた。８℃で３時間撹拌した後、反応混合物を激しく撹拌しながら氷水３Ｌ中に注いだ。水性混合物をヘキサン１Ｌ分で２回抽出した。合わせたヘキサン抽出物を水１Ｌ分で３回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過した。濾過物も回転蒸発器で蒸発乾固すると９０％の３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）を含む粗製物（４１３g、７８％）が得られた。
この粗生成物をトリエチレンアミン１０ｍＬ含有のヘキサン２Ｌに溶解し、溶液を４Ｌフラスコに入れ、密封し、冷却器中−２０℃で２日間保管した。こうして形成した結晶をアルゴン気下で−５℃でバスケット遠心分離で採取した。減圧で１２インチVigreauxカラムを通して褐色の生成物を蒸留すると、無色の液として３，９−ジ−（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（３１３g、６１％収率）が得られた。沸点８２℃（０．１トール）、室温で結晶、融点３０℃および１７００cm-1で特徴的ＩＲバンド。
実施例２
式III（ａ）、III（ｂ）またはIII（ｃ）のジオールの製法
２（ａ）
トリエチレングリコール・ジビニル・エーテル（２４．６３１g、１００mmole）および１，６−ヘキサンジオール（２３．６３９g、２００mmole）をテトラヒドロフラン１００mＬに溶解した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸の触媒量（約１０mg）を加え、混合物を３０分間無水状態で還流した。溶媒を蒸発すると、無色油状物として上記の生成物が得られた。
２（ｂ）
１，４−ブタンジオールジビニルエーテル（１４．２２g、１００mmole）および１，６−ヘキサンジオール（２３．６３９g、２００mmole）を実施例２（ａ）の方法に従い反応させると、油状物として上記の生成物が得られた。
２（ｃ）
１，４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル（１９．６２９g、１００mmole）および１，６−ヘキサンジオール（２３．６３６g、２００mmole）を実施例２（ａ）の方法に従い反応さすと、油状物として上記の生成物が得られた。
２（ｄ）
１，４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル（５．８８９g、３０mmole）および１，６−ヘキサンジオール（４．７２７g、４０mmole）を実施例２（ａ）の方法に従い反応させると、粘性油状物として上記の生成物が得られた。
２（ｅ）
無水の状態で、１，４−シクロヘキサンジメタノール（１４．４２g、１００mmole）およびグリコリド（１１．６g、１００mmole）を１００mＬの丸底フラスコに入れた。フラスコをゴム製隔膜で栓をし、油浴中で１８０℃で２４時間加熱した。粘性油状物として上記の生成物が得られた。
２（ｆ）
１，４−シクロヘキサンジメタノール（２．８８g、２０mmole）およびグリコリド（６．９６g、６０mmole）を実施例２（ａ）の方法に従い反応させると、低融点の固体として上記の生成物が得られた。
２（ｇ）
無水の状態で、１，１０−デカンジオール（１７．４３g、１００mmole）および２，２−ジメトキシプロパン（５．１０g、５０mmole）を２５０mＬフラスコに入れた。フラスコにシクロヘキサン（１５０ml）およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒量（２０mg）を加えた。フラスコに蒸留塔を装着し、油浴中で１０５℃２４時間加熱して、共沸蒸留によりメタノール副生物を除去した。溶媒を蒸発すると固体物として上記生成物が得られた。
同様の方法を用いて、下記の追加のジオールを合成した。
２（ｈ）
２（ｉ）
２（ｊ）
実施例３
式（Ｉ）のポリマーの製造
上記に合成法を示した出発物質からの本発明のポリマーの製造について、その合成法を以下に記す。
３（ａ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオール、トランス−シクロヘキサンジメタノール（ｔ−ＣＤＭと略記する）および上記実施例２（ｈ）のジオールから製造した。４成分のモル比（ＤＥＴＯＳＵ：ジオール２（ａ）：ｔ−ＣＤＭ：ジオール２（ｈ））は１００：９：９０：１であった。
厳密な無水状態で、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（１．７３８g、３．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（５．１９２g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を２５０mlの丸底フラスコにとり、混合物を無水テトラヒドロフラン（７５mＬ）に溶かした。この溶液にテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホン酸溶液（５滴、４０mg／mＬ）を加えて、重合を開始させた。溶液は数分で沸騰した。溶液を室温に冷し、次いで安定剤であるトリエチレンアミン（１mＬ）を含有する過剰のエタノール（８０mＬ）に激しく撹拌しながら溶液を徐々に注いだ。沈殿したポリマーを採取し、真空釜で一夜乾燥した。収量１１．８g。分子量４６，５００の固体で、ガラス転移温度は３３℃であった。
３（ｂ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｂ）のジオール、ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからモル比１００：９：９０：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｂ）（１．３６３g、３．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（５．１９２g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量７４，０００、ガラス転移温度が３０℃の固体物質１４．３gが得られた。
３（ｃ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオール、ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからモル比１００：３９：６０：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（７．５４１g、１５．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（３．４６g、２４mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量３７，０００の粘着性固体物質１８．４６gが得られた。
３（ｄ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオールおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからモル比１００：９９：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（１９．１１７g、３９．６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量４９，０００の軟膏状物質１８．９gが得られた。
３（ｅ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオールおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからｔ−ＣＤＭを含まず製造した。ＤＥＴＯＳＵ：ジオール２（ａ）：ジオール２（ｈ）のモル比は１００：９０：１０で、ｔ−ＣＤＭの残渣を含有しない生成物を得た。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（１７．３８g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．９４g、４mmole）を反応させた。分子量３５，０００の粘性液体物質が得られた。
３（ｆ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｅ）のジオールおよびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：１０：９０で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｅ）（１．０４g、４mmole）およびｔ−ＣＤＭ（５．１９g、３６mmole）を反応させた。分子量８４，０００の固体物質１４．２gが得られた。
３（ｇ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｅ）のジオールおよびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：５０：５０で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｅ）（５．２１g、２０mmole）およびｔ−ＣＤＭ（２．８８４g、２０mmole）を反応させた。分子量６９，０００の固体物質が得られた。
３（ｈ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｅ）のジオールからｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００：１００であった。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）およびジオール２（ｅ）（１０．４１２g、４０mmole）を反応させた。分子量１０５，０００の固体物質が得られた。
３（ｉ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｆ）のジオールからｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００：１００であった。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（２．１２g、１０mmole）およびジオール２（ｆ）（４．８７g、１０mmole）を反応させた。分子量２５，０００の固体物質が得られた。
３（ｊ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｇ）のジオール、ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２（ｈ）のジオールから、モル比１００：９：９０：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｇ）（１．３９１g、３．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（５．１９２g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量１９，０００の固体物質が得られた。
表Ｉに実施例３（ａ）から３（ｊ）の生成物を要約する。
硬質性の異なるポリマーのさらなる例は、３つのジオール（そのうちの一つはｔ−ＣＤＭ）の組み合わせによって説明され、同様の方法で製造される。ｔ−ＣＤＭ以外のジオールもまた、実施例２の実施例番号によって同定され、１，６−ヘキサンジオール（“ＨＤ”と示されている）も含まれる。各ポリマーにおけるジオールの相対量とポリマーの物理的状態は表IIに示してある。表には、ジオールを２つだけ含有する（すなわち、ｔ−ＣＤＭが欠けている）２つのポリマーが比較のために含まれている。各々の場合のジケテンアセタールはやはりＤＥＴＯＳＵである。
架橋ポリマーも下記実施例に示されるように製造される。
３（ｔ） ＤＥＴＯＳＵ（２．１２g、１０mmole）およびジオール２（ｉ）（１．３３g、５mmole）をテトラヒドロフラン中で反応させた。反応が完了した後、テトラヒドロフランを除去して粘着性液体を得、次いで１，２，６−ヘキサントリオール（０．４５６g、３．４mmole）と混合した。生じた液体混合物を７０℃の無水状態で１０時間加熱した。反応から無色の軟質固体物質を得た。
３（ｕ） ＤＥＴＯＳＵ（２．１２g、１０mmole）、１，６−ヘキサンジオール（０．４７３g、４mmole）、ジオール２（ｉ）（０．２６６g、１mmole）および１，２，６−ヘキサントリオール（０．４５６g、３．４mmole）を完全に混合した。実施例３（ｔ）の方法に従って、軟質固体物質を得た。
実施例４
生物侵食性デバイスの製造および薬剤放出試験
下記に本発明のポリマーの製造をさらに示し、ポリマー中の加水分解可能なエステルの量を変えることにより生物侵食性がどのように制御されるかを示す。
（ａ）一連のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵと実施例２（ｅ）のジオールおよびｔ−ＣＤＭとを反応させることにより製造した。ｔ−ＣＤＭに対する２（ｅ）ジオールの比率を変えるとともに、ＤＥＴＯＳＵの全モルに対する両者の全モルを等しくした。ｔ−ＣＤＭに対するジオール２（ｅ）を含有するα−ヒドロキシ酸のモル比を０：１００、２５：７５、５０：５０、７５：２５、９０：１０とした。
これらのポリマーの生物侵食性の程度は、Carverプレス上の０．７mm厚のフィルムに各ポリマーを圧縮することによる重量損失によって測定した。直径７ｍのディスクをフィルムから切り取った。各ディスクをｐＨ７．４のリン酸緩衝液１０mLに入れ、３７℃でインキュベートした。定期的に、デスクを除去し、乾燥し、その重量損失を測定した。
その結果を図１および２に表す。図１はグリコリド部分を含有しないポリマーの重量損失を３５０日以上の時間関数として表す。図２は４種のグリコリド含有ポリマーの８０日以上での重量損失を示す。黒四角は２５：７５のモル比のポリマー、白四角は５０：５０のモル比のポリマー、黒丸は７５：２５のモル比のポリマー、白丸は９０：１０のモル比のポリマーを表す。図２における比較および図１と２との比較により、ポリマー中に存在する加水分解可能なグリコール酸エステル部分の比率の増加が生物侵食性の増加をもたらすことが分かる。
（ｂ）エステル含有ジオールは、上記と同様の方法で等モル量のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）とグリコリド（ＧＬＹ）とを反応させることにより製造された。得たジオール（ＴＥＧ／ＧＬＹ）は、ＤＥＴＯＳＵおよびｔ−ＣＤＭと反応させることにより一連のポリマーを製造するのに用いた。ｔ−ＣＤＭに対する（ＴＥＧ／ＧＬＹ）ジオールの比率を変えて行った。（ＴＤＦ／ＧＬＹ）ジオール対ｔ−ＣＤＭのモル比１０：９０のポリマーと（ＴＥＧ／ＧＬＹ）ジオール対ｔ−ＣＤＭのモル比２０：８０のポリマーおよび（ＴＥＧ／ＧＬＹ）ジオール対ｔ−ＣＤＭのモル比２５：７５のポリマーとを、５−フルオロウラシルの徐放性を測定する試験で比較した。この試験においてポリマーをテトラヒドロフランに溶かし、５−フルオロウラシル末を１０重量％に加えて懸濁液を作成した。懸濁液を窒素流下で撹拌して溶媒を除去し、混合物を真空釜に入れて残りの溶媒を除去した。混合物をフィルムに圧縮し、ディスク状に切り取った。各ディスクを３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝液２５ｍＬに入れ、放出された５−フルオロウラシルの量を２６５ｎｍでの緩衝液のＵＶ吸収を測定することにより調べた。
結果を図３に表す。黒丸は１０：９０比、黒四角は２０：８０比、白四角は２５：７５比である。ポリマー中の加水分解性エステル部分が増加すると、生物侵食性が増加することが分かる。
生物侵食性の程度が変化したポリマーの例をさらに表IIIに示す。初めの３段では、ジオールはトリエチレングリコール（ＴＥＧ）とトリエチレングリコールグリコリド（実施例２（ｉ）の合成により同定）であり、ＴＥＧグリコリドの比率が増加すると、生物侵食性の程度が増加する。後半の３段では、ジオールはｔ−ＣＤＭ、１，６−ヘキサンジオール（ＨＤ）および１，６−ヘキサンジオールグリコリド（２（ｈ））であり、グリコリドの比率が増加するにつれて、やはり侵食性が増加する。ジケテンアセタールはＤＥＴＯＳＵである。
上記は実例の説明として示したものである。本明細書に記載した本発明についての分子構造、反応材料の比率、使用方法および他の事項を本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々に修飾あるいは置換し得ることは当業者に明らかであろう。
Ａ．発明の分野
本発明は、医薬的、化粧品学的および臨床的応用性を持つポリマーに関する。特に、本発明は、その機械物理的状態と生物学的環境における侵食速度をその分子構造により段階的に制御できるポリマーに関する。
Ｂ．従来技術の説明
治療剤の全身送達用合成生物分解性ポリマーは、ポリ（乳酸）を用いるYolles et al.,Polymer News 1:9-15（1970）の研究により1970年代初期に興味が持たれ始めた。それ以来、その他多数のポリマーが製造され、治療剤の制御放出用生物侵食性（bioerodible）マトリクスとして研究されてきた。
米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号、第4,180,646号は、生物分解性または生物侵食性ポリ（オルソエステル）を開示している。これらのポリマーは、２，２−ジエトキシテトラヒドロフランなどのオルソエステル（またはオルソカーボネート）と１，４−シクロヘキサンジメタノールなどのジオールとの反応により形成される。この反応は、高温、減圧、および比較的長い反応時間を必要とする。薬剤またはその他の有効成分は、ポリマーマトリクス中に保持されており、不安定な結合の加水分解によりポリマー生物分解物として放出される。
米国特許第4,304,767号は、ポリオールを多官能性ケテンアセタールと反応させることにより製造したポリマーを開示している。これらのポリマーは、合成が室温および大気圧で容易に進行し、得られたポリマーが優れた特性を有することから、米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号および第4,180,646号のものより有意に改良されている。
さらに米国特許第4,957,998号にもポリマーが開示されている。これらのポリマーは、アセタール、カルボキシーアセタールおよびカルボキシーオルソエステル結合を含有し、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との反応から始まって、ポリオールまたはポリ酸との反応へと続く二段階行程により製造される。
米国特許第4,946,931号には、同種の更に別のポリマーが開示されている。これらのポリマーは、多数のカルボキシレート機能を含有する化合物と多官能性ケテンアセタールとの反応により形成される。得られたポリマーは、非常に迅速な侵食時間を有する。
オルソエステル結合は簡単に加水分解するにもかかわらず、従来技術で知られているポリ（オルソエステル）は、水性緩衝液中に置いた場合、または身体中に存在する場合、極めて安定な物質である。この安定性は、ポリマーに浸透できる水量を厳密に制限するポリ（オルソエステル）の極度の疎水性に起因している。故に、有用な侵食速度を達成するには、ポリマー中に酸性補形剤を物理的に組み込まなければならない。これにより侵食速度は制御可能であるが、物理的に組み込んだ酸性補形剤はポリマーマトリクスから様々な速度で拡散でき、ポリマーの寿命はまだ非常に長期間残っているのに補形剤はマトリクスから完全に消耗されてしまう。
この章および本出願全体で挙げた文献の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
発明の概要
この度、薬剤、化粧品用成分および他の有益な成分の封鎖（sequestration）および徐放性送達のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして有用なポリマーが、正常体温およびｐＨで体液と接触することによりそれらが加水分解される速度および度合いを外部酸の添加なしに制御できるような方法で、製造できることを発見した。この発見は、グリコール酸、乳酸またはグリコール−コー乳酸コポリマーのエステルのような短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルをポリマー鎖中に組み込むこと、およびポリマー全体の量に対するこれらのエステルの量を変えることに基づく。
水の存在下、これらのエステルはポリマー鎖中に組み込むと３７℃の体温と生理学的ｐＨで、特にｐＨ７．４で容易に加水分解して、対応するα−ヒドロキシ酸を生成する。次いで、このα−ヒドロキシ酸は、酸性補形剤として働き、ポリマーの加水分解速度を制御する。有効成分を包入する（entrapping）ベヒクルまたはマトリクスとしてポリマーを使用する場合、ポリマーの加水分解が、有効成分の放出を引き起こす。
更に、ポリマーの機械物理的状態も制御できる。これは、ある種のジオールの残基をポリマー全体に対して選定した割合で含めることにより達成される。例えば、“ソフト”ジオール（定義は下記）に対して高含量のトランス−シクロヘキサンジメタノール残基は、比較的硬質のポリマー鎖ともっと固い物質とを生成し、また、“ソフト”ジオールに対するトランス−シクロヘキサンジメタノール含量を下げることにより、ポリマーは、硬質熱可塑性、軟質熱可塑性、低融固体から軟膏様（粘性液体）物質までの段階、および中間の段階を通して徐々に変化する。
本発明のポリマーは、ジケテンアセタールとポリオール、好ましくはジオールとの縮合反応によって製造し、機械物理的状態と加水分解速度（生物侵食性（bioerodibility））は、異なる種類のジオールを選択および併用することにより変えることができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、α−ヒドロキシ酸の加水分解可能なエステル部分を含有しないポリマーの生物侵食性速度を示す基準プロットである。
図２は、４種の異なるレベルでグリコール酸エステル部分を含有する様々なポリマーの生物侵食性速度のプロットである。
図３は、ポリマー中のグリコール酸エステル部分の量を変えると封鎖された（sequestered）有効成分がポリマーから放出される速度にどの程度影響するかを示すプロットである。
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書中では別の定義をしない限り、技術用語および科学用語は全て、それが通常使用されかつ合成化学、薬理学および化粧品学の当業者に理解されるその常用の定義に従い使用する。
“マトリクス”という用語は、ポリマーの物理的構造を意味する。固体マトリクスは、本質的に、ポリマーが侵食または分解するまで有効成分の放出を妨げるような方法で、有効成分を保持する。
“ベヒクル”および“キャリアー”という用語は、治療効果あるいは生物学的効果以外の理由で医薬用調製物または化粧品用調製物として組成物中に含まれる成分を意味する。ベヒクルおよびキャリアーにより提供される機能には、有効成分を対象部位へと輸送すること、封鎖または他の手段による有効成分への接近速度または有効成分の放出速度を制御すること、および薬剤活性を必要とする領域への薬剤の適用を容易にすることがある。
“制御放出”、“徐放”という用語や類似の用語は、有効成分が、摂取または施用時に直ちに分散されるよりもむしろ、ベヒクルまたはキャリアーからある期間にわたって確実に操作可能な速度で放出されるときに起こる有効成分送達様式を意味する場合に使用する。制御または徐放放出は、数時間、数日または数カ月間延ばすことができ、多くの因子の関数として変化させることもできる。本発明では、送達速度の重要な決定因子は、ポリマー単位間と単位内の結合の加水分解速度である。加水分解速度もまた、ポリマー組成とポリマー中の加水分解可能な結合の数により制御できる。その他の因子には、粒子サイズ、粒子組成、粒子水和、媒体（マトリクスの内部または外部のいずれか）の酸度、有効成分のマトリクス中の溶解度および有効成分の分子量および電荷密度がある。
“有効成分”という用語は、有益または有用な結果を生むあらゆる化合物または化合物の混合物を含むことを意図する。有効成分は、ベヒクル、キャリアー、希釈剤、滑沢剤、結合剤および他の製剤助剤、およびカプセル包入成分あるいは保護成分のような成分とは区別できる。有効成分の例は、医薬用、農業用または化粧品用成分である。適切な医薬用成分には、抗原、抗体、ワクチン、ホルモン（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、インシュリン、エリトロポエチンなど）、ビタミン、酵素、タンパク質、天然のまたは生体工学による物質、抗感染剤（抗生物質、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺疥癬虫薬または殺シラミ薬）、抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、トリフリプロマジン、メソリダジン、ピペルアセタジンおよびチオリダジンを含むフェノチアジン類；クロルプロチキセンを含むチオキサンテン類；その他）、抗不安剤（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、オキサゼパムを含むベンゾジアゼピン類；およびバルビツレート類）、抗抑制薬（三環状抗抑制薬および、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トラニルシプロミン、フェネルジンなどを含むモノアミンオキシダーゼ阻害因子を含む）、刺激薬（例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、、ニケタミドなど）、麻薬（例えば、モルヒネ、メペルジン、コデインなど）、鎮痛−解熱および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）、局所麻酔薬（例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカインなど）、受精能制御剤、化学治療剤および抗腫瘍剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、ウラシル、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、心臓血管および抗高血圧剤（例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントラルアミン、トリメタファン、カプトプリル、エナラプリルなど）、肺異常の治療用薬剤、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、エトトインなど）、止痒性薬、収れん薬、制汗薬、角質溶解性剤、角質形成剤（keratoplastic agents）、発赤薬、サンスクリーン、色素沈着剤または皮膚軟化薬がある。“有効成分”という用語は、更に、農薬、除草剤、植物生長促進剤または阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤、および栄養剤も含む。
“封鎖（sequestration）”は、ポリマーマトリクスの内部空間内に有効成分を封じ込めること、または保持することである。有効成分のマトリクス内封鎖により、有効成分の毒性を制限したり、制御手段で成分の作用時間を延ばしたり、生物体中の正確な部位に有効成分を放出させたり、あるいは環境作用に対して不安定な有効成分を保護することができる。
“単位”という用語は、ポリマー鎖の個々の区切り分を意味し、本発明の目的では、ジケテンアセタール分子の残基とポリオールの残基とからなる。ジオールとジケテンアセタール分子とから形成した“単位”の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ（単位）として表す。
“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、個々の単位を意味し、ポリマー全体に対するその量は、ポリマーの加水分解（または生物侵食性）速度、更には、有効成分の放出速度を決めるものである。“α−ヒドロキシ酸含有”単位の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ（ａ）として表す。
“ハード”および“ソフト”単位という用語は、ポリマーの個々の単位を意味し、ポリマー全体に対するその含量は、ポリマーの機械物理的状態を決めるものである。“ハード”および“ソフト”単位の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ（ｂ）およびＩ（ｃ）として表す。
“ポリオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）官能基を１つ以上持つ化学化合物を表す。
“ジオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を２つ持つ化学化合物を表す。本発明の目的では、ジオールを３つのグループ：“α−ヒドロキシ酸含有”ジオール、“ハード”ジオールおよび“ソフト”ジオールに分類する。これら３種のジオールの具体的な構造は、下記の章でそれぞれ式III（ａ）、III（ｂ）およびIII（ｃ）として表す。
“アルキル”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非分枝状飽和炭化水素基（例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキル）を意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどがある。
“アルキレン”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非分枝状飽和二価基（例えば、Ｃ1−Ｃ12アルキレン）を意味する。アルキレンの例には、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、イソペンチレン（−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−）、ｎ−オクチレン（−（ＣＨ2）8−）などがある。
“生物侵食”および“生物侵食性”という用語は、生物体の作用や最も顕著には生理学的ｐＨや温度を含む生物学的環境の作用によるポリマーの減成、分解または消化を意味する。本発明のポリマーの生体侵食に関する主な機序は、ポリマー単位間および単位内の結合の加水分解である。本発明では、結合の加水分解速度は、ポリマー全体に対する“α−ヒドロキシ酸含有”単位の含量によって決めることができる。
“軟質”および“硬質”という用語は、ポリマーの機械物理的状態を表す。“軟質”鎖は、一般に、比較的高量の“ソフト”単位を含有し、液体または軟膏様の性質を付与し得るのに対し、“硬質”鎖は、一般に、比較的高量の“ハード”単位を含有し、固体プラスチック様の粘稠性を付与する傾向がある。
“モルパーセント”という用語は、本発明の目的では、ポリマー鎖の１００個の単位中の特定種の単位（例えば、“α−ヒドロキシ酸含有”単位、“ハード”単位または“ソフト”単位）数を表す。
“分子量”という用語は、ポリマー鎖中の全ての原子の重量合計を表す。
II．ポリマーの構造
本発明のポリマーは、下記一般式
で表される。
下式
“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、下式
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンである、
で表される。
“ハード”単位は、下式
で表される。
“ソフト”単位は、下式
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
からなる群から選択される、
で表される。
本発明のポリマーの構造は、一般式Ｉで示したように、ジケテンアセタールとジオールの残基が交互にある構造であり、ポリオール１つ、好ましくはジオールの残基により隔てられているジケテンアセタールの各隣接対を持つ。
ポリマーの加水分解速度と機械物理的状態は、３種の単位の含量によって決まる。一般に、ポリマーは、５から１０００個の単位から構成できる。
ポリマーの組成もまた、慣用的にモルパーセントで表現できる。“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、ポリマー全体の約０．１から１００モルパーセントを構成する。“ハード”および“ソフト”単位は、ポリマーの約０から９９．９モルパーセントを構成する。
本発明はまた、ジケテンアセタールと、ヒドロキシ官能基を２つ以上持つ１種以上のポリオールを含むポリオールの混合物とから製造される架橋ポリマーを包含すると理解される。
III．好ましい実施態様
本発明の好ましい実施態様は、ｎが約５から約１０００、より好ましくは約２０から約５００、最も好ましくは約３０から約３００である式（Ｉ）のポリマーである。従って、ポリマーの分子量は、約１，０００から約５００，０００の範囲である。
ポリマー全体に対する“ハード”単位のモルパーセントで表した場合、液体または軟膏様組成物に好ましいポリマーは、“ハード”単位が約２０モルパーセントまたはそれ以下を構成するようなポリマーである。同様に、より固い組成物に好ましいポリマーは、“ハード”単位が約６０モルパーセントから約９９．９モルパーセントを構成するようなポリマーである。
より高含量の“α−ヒドロキシ酸含有”単位を持つポリマーは、生物侵食性速度がより高くなる。好ましいポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位が好ましくは約１から約５０モルパーセント、より好ましくは約２から約３０モルパーセントを構成するようなポリマーである。
式Ｉ（ａ）の個々の“α−ヒドロキシ含有”単位に関して、Ｒ1は
式Ｉ（ｂ）の個々の“ハード”単位に関して、Ｒ2は好ましくは、
式Ｉ（ｃ）の個々の“ソフト”単位に関して、ｑは好ましくは１から６、より好ましくは１から３であり、上記Ｒ3の定義中、ｘは好ましくは２から１２、より好ましくは２から６、最も好ましくは２であり、ｙは好ましくは４から１２、より好ましくは４から６、最も好ましくは６であり、Ｒ10およびＲ11は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレン、最も好ましくは非分枝状Ｃ6−Ｃ12アルキレンであり；Ｒ12は好ましくは水素であり；Ｒ13は好ましくはメチルであり；Ｒ14は好ましくは水素であり、そしてＲ15は好ましくはメチルである。
更に好ましい実施態様は、ジオール混合物が実施例２に挙げた様々な特定のジオール、並びに、実施例３および４で使用したジオールの様々な組み合わせの１つを含有するものである。
IV．ポリマーの製造
本発明のポリマーは、式II
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III（ａ）
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III（ｂ）
Ｈ（−Ｏ−Ｒ3）q−ＯＨ III（ｃ）
式中、ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである、
との反応により製造する。
式Ｉ（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、式IIのジケテンアセタールと式III（ａ）のジオールとの反応により形成される。
同様に、式Ｉ（ｂ）の“ハード”単位は式IIのジケテンアセタールと式III（ｂ）のジオールとの反応によって形成され、式Ｉ（ｃ）の“ソフト”単位は式IIのジケテンと式III（ｃ）のジオールとの反応によって形成される。
３種のジオールを用いてポリマーを形成するために、ポリマーについて所望する特性に基づいて選定された比率のジオール混合物を形成させる。ジオール混合物は式III（ａ）のジオールを少なくとも０．１モルパーセント含有する。
本発明は、３種のジオールの混合物からつくられるポリマー、および式III（ａ）のジオールのみまたは３種のジオールのうち２種（そのうち１種は式III（ａ）のジオールである）からつくられるポリマーに関する。本発明は、同じ種類の２またはそれ以上のジオールを含有するジオール混合物からつくられるポリマーにも関する。
式IIのジケテンアセタールの製造は、米国特許第4,304,767号および第4,532,335号に開示されている。これらのジオールは公知の方法により製造される。本発明に適したジオールのいくつかは市販もされている。例えば、トランス−シクロヘキサン−ジメタノールはCros−Organics（New Jersey）から購入することができる。ジオール、特に式III（ｃ）の“ソフト”ジオールの製造は、一般的にHeller et al., J.Polymer Sci., Polymer Letters Ed. 18:293−297（1980）に開示されているように、適当なジビニルエーテルと適当なジオールとを反応させることによりなされる。ポリエステル部分を含む式III（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールは、選択したジオール（ＨＯ−Ｒ5−ＯＨとして表示）と０．５−５モル当量のα−ヒドロキシ酸の環状エステルとを反応させ、１００−２００℃で約１２−４８時間、反応を進行させることにより製造される。この反応には特定の溶媒を必要としないが、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒を用いてもよい。
式III（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールをつくったら、これと選択された比率の式III（ｂ）および／または式III（ｃ）のジオールとを適当な溶媒中、室温で、化学量論的比率１：１のジオールの総モル数に対するジケテンアセタールの総モル数で式IIのジケテンアセタールと混合する。ジケテンアセタールとジオールとの縮合反応は、当業者によく知られた条件および反応物自体の構造からも明らかである条件で進行する。適当な溶媒は、極性の非プロトン性溶媒であり、例えばジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどである。この反応に触媒は必要ないが、用いるとすれば、適当な触媒は、ピリジン、ｐ−トルエンスルホン酸中のヨウ素；ルイス酸（三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、三塩化ホウ素エーテレート、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第二スズ、酸塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ化アンチモン、第一スズオクトエート、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛およびこれらの混合物等）；およびブロンステッド触媒（ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲルおよびこれらの混合物等）である。用いる触媒の典型的な量はジケテンアセタールに対して約０．２重量％である。これより少量あるいは多量でも用いられ、例えば式IIのジケテンアセタールに対して０．００５〜約０．２重量％である。
反応が完結すると反応混合物を室温に冷却する。無水メタノールまたはヘキサンなどの沈殿剤の約１０倍量を室温で加え、沈殿したポリマーを濾過またはデカンテーションで採取し、３０−４０℃真空釜で乾燥する。
ポリマーの硬質性または軟質性はポリマー構造の“ハード”および“ソフト”単位の比率で決定され、ジオール混合物中の式III（ｂ）の“ハード”ジオールの比率が大きくなると硬質性が大きくなる。
ポリマーの生物侵食性は加水分解可能なα−ヒドロキシ酸エステル基の比率によって決定され、ジオール混合物中の式III（ａ）の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールの比率が大きいと生物侵食性が大きい。
このように、式IIのジケテンアセタールとジオール混合物との反応によって製造されたポリマーにおける２つの特性は、ジオール混合物中の３種のジオールの量の比率によって制御される。
本発明はまた、２以上のヒドロキシ官能基を有する１またはそれ以上のポリオールを用いることにより製造される架橋ポリマーにも関する。このような架橋ポリマーは、ジケテンアセタールを式III（ａ）のジオールおよび所望により式III（ｂ）および／または式III（ｃ）のジオールを含有するジオール混合物とまず反応させ、次いで２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールを加えることにより好ましく製造される。別法として、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールを式III（ａ）のジオールおよび他のジオールと同時に加えることができる。架橋ポリマーの製造に適した２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールは、直鎖状または分枝状であって、例えば１，２，３−プロパントリオール、１，２，５−ペンタントリオール、１，２，６−ヘキサントリオール、１，３，５−ペンタントリオール、１，２，４−ブタントリオール、１，４，７−ペンタントリオール、１，５，１０−デカントリオール、１，５，１２−ドデカントリオール、１，２，３，４，５，６−ヘキサンヘキソールなどのポリヒドロキシ化合物が含まれる。他の代表的な種類のポリオールは米国特許第4,304,767号に記載されている。反応条件（例えば適当な溶媒および反応温度）および架橋ポリマーの製造手順は、ジオールのみを用いるポリマーの製造について上記したのと同様であり、また米国特許第4,304,767号にも記載されている。
Ｖ．ポリマーの利用
本発明のポリマーは、有効成分の徐放のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして用いられる。この方法でポリマーを使用するには、まずポリマー、有効成分と混合させる。熱ソフト化された状態のポリマーと有効成分を混合することにより高い均等性が得られ、次いで温度を下げて組成物を固くする。別法として、ポリマーをテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルムまたは酢酸エチルなどの適当な鋳込み溶媒に溶解し、次いでポリマー溶液に有効成分を拡散または溶解し、溶媒を蒸発させて最終組成物を得ることができる。他の方法では固体のポリマー材料を粉末状にし、次いで粉末の有効成分に混合する。有効成分は重合する前にモノマーの混合物中に組み込まれる。
上記方法のいずれかで得た組成物は容易に、体内、体腔あるいは通過管に移植、挿入、配置するための様々な形状にすることができる。例えば、ポリマー組成物は、成型、押出または圧縮して薄膜とされ、あるいは平板状、立方体状、球状、シリンダー状、チューブ状、円盤状、リング状などの種々の形状につくられ、注入される。
ポリマー組成物はまた、シリンジにより皮下または筋肉内に薬学的に許容される注射用基剤に懸濁して、０．１−１０００μ、好ましくは０．５−２００μ、さらに好ましくは１−５００μの粒子として注入することもできる。注射用基剤−ポリマー組成物を懸濁するのに用いる液状ベヒクルには、等張性の塩類溶液またはオイル（コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油など）があり、所望により他の補助剤を含有することがある。
他の注入可能な用量形態は、軟膏様の粘稠性を有する本発明のポリマーと混合した有効成分からつくられる。このような形態は、溶媒と共にあるいはなしで注射により投与され得る。
注射または移植により投与されたポリマー組成物は、体内で生物侵食を受けて非毒性かつ非活性の物質となる。ポリマー中の加水分解可能な結合の数を制御することにより、有効成分は所望の比率で放出される。本発明のポリマーからつくられたインプラントでは、ポリマーが有効成分含有マトリックスを形成しており、このポリマーは生物侵食される性質であるため、このインプラントを除去する必要がないという利点を有する。
ある場合において、種々の厚さの本発明ポリマーでコートされた純粋な有効成分のコアを有する粒子は、有効成分の徐放性送達にとって好ましいものである。任意の薬剤粒子のコーティングは、当業者によく知られた慣用的方法で達成される。例えば、微細に砕いた薬剤粒子は、溶解したポリマーおよび他の補形剤を含有する溶媒系（その中に薬剤は不溶）に懸濁させ、次いで噴霧乾燥することができる。別法として、薬剤粒子を回転釜または流動床乾燥器に入れ、キャリアー溶媒に溶解したポリマーを薬剤粒子上に噴霧する。この噴霧は所望の厚さになるまで適当な量のコーティングを粒子に行うことによりなされる。コーティングはまた、溶解したポリマー含有の溶媒系中に薬剤粒子を懸濁し、この懸濁液に、ポリマーの沈殿を引き起こす非溶媒を加えて薬剤粒子上にコーティングを形成させることによっても達成される。
徐放性組成物については、有効成分が制御期間にわたって放出されるので、薬剤は通常の単回用量よりも大きい量で存在する。有効成分とポリマーの比率は、治療剤の種類および所望の作用によって大きい範囲内（例えば０．１〜５０重量％）で変化する。
化粧品用および農業用薬剤の徐放性組成物も、本発明のポリマーを用いて上記の方法の一つによって製造することができる。
堅いポリマー（これらは高い割合の“ハード”単位を含有する）も様々の整形外科用途に有用である。例えば、骨折の修復材として、軟骨障害の修復、靭帯や腱の再生および骨代用に用いられる。さらに、本発明のポリマーが所望程度のその機械物理的状態と所望速度の生物侵食性の両方を同時に選定できるとの事実もまた、組織を再生する移植に先立って細胞が培養される移植片すなわち足場としてこのポリマーを魅力的なものとしている。この方法によって再生される組織には、限定するものでないが、骨、腱、軟骨、靭体、肝、腸、尿管および皮膚の組織が含まれる。例えばポリマーは火傷または皮膚潰瘍の患者の皮膚を再生するのに用いることができる。軟骨は患者（またはドナー）から軟骨細胞を最初に分離し、本発明のポリマーからつくられた足場上で軟骨が増殖し、患者に細胞を再移植することにより修復される。
ポリマー足場またはインプラントはさらに、足場すなわちインプラントの機械的性質を高めるために、他の生物的活性物質または再充填剤などの合成無機物質（例えば、カルシウム・ナトリウム・メタホスフェート繊維）、抗生物質、または整形外科的修復および組織再生を誘導および／または促進する骨生長因子を含有する。
実施例
実施例１
式（II）のジケテン・アセタールの製造
３，９−ジ（エチリジン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）の合成
この粗生成物をトリエチレンアミン１０ｍＬ含有のヘキサン２Ｌに溶解し、溶液を４Ｌフラスコに入れ、密封し、冷却器中−２０℃で２日間保管した。こうして形成した結晶をアルゴン気下で−５℃でバスケット遠心分離で採取した。減圧で１２インチVigreauxカラムを通して褐色の生成物を蒸留すると、無色の液として３，９−ジ−（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５，５］ウンデカン（３１３g、６１％収率）が得られた。沸点８２℃（０．１トール）、室温で結晶、融点３０℃および１７００cm-1で特徴的ＩＲバンド。
実施例２
式III（ａ）、III（ｂ）またはIII（ｃ）のジオールの製法
２（ａ）
２（ｂ）
２（ｃ）
２（ｄ）
２（ｅ）
２（ｆ）
２（ｇ）
同様の方法を用いて、下記の追加のジオールを合成した。
２（ｈ）
式（Ｉ）のポリマーの製造
上記に合成法を示した出発物質からの本発明のポリマーの製造について、その合成法を以下に記す。
３（ａ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオール、トランス−シクロヘキサンジメタノール（ｔ−ＣＤＭと略記する）および上記実施例２（ｈ）のジオールから製造した。４成分のモル比（ＤＥＴＯＳＵ：ジオール２（ａ）：ｔ−ＣＤＭ：ジオール２（ｈ））は１００：９：９０：１であった。
厳密な無水状態で、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（１．７３８g、３．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（５．１９２g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を２５０mlの丸底フラスコにとり、混合物を無水テトラヒドロフラン（７５mＬ）に溶かした。この溶液にテトラヒドロフラン中のｐ−トルエンスルホン酸溶液（５滴、４０mg／mＬ）を加えて、重合を開始させた。溶液は数分で沸騰した。溶液を室温に冷し、次いで安定剤であるトリエチレンアミン（１mＬ）を含有する過剰のエタノール（８０mＬ）に激しく撹拌しながら溶液を徐々に注いだ。沈殿したポリマーを採取し、真空釜で一夜乾燥した。収量１１．８g。分子量４６，５００の固体で、ガラス転移温度は３３℃であった。
３（ｂ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｂ）のジオール、ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからモル比１００：９：９０：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｂ）（１．３６３g、３．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（５．１９２g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量７４，０００、ガラス転移温度が３０℃の固体物質１４．３gが得られた。
３（ｃ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオール、ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからモル比１００：３９：６０：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（７．５４１g、１５．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（３．４６g、２４mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量３７，０００の粘着性固体物質１８．４６gが得られた。
３（ｄ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオールおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからモル比１００：９９：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（１９．１１７g、３９．６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量４９，０００の軟膏状物質１８．９gが得られた。
３（ｅ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ａ）のジオールおよび上記実施例２（ｈ）のジオールからｔ−ＣＤＭを含まず製造した。ＤＥＴＯＳＵ：ジオール２（ａ）：ジオール２（ｈ）のモル比は１００：９０：１０で、ｔ−ＣＤＭの残渣を含有しない生成物を得た。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ａ）（１７．３８g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．９４g、４mmole）を反応させた。分子量３５，０００の粘性液体物質が得られた。
３（ｆ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｅ）のジオールおよびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：１０：９０で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｅ）（１．０４g、４mmole）およびｔ−ＣＤＭ（５．１９g、３６mmole）を反応させた。分子量８４，０００の固体物質１４．２gが得られた。
３（ｇ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｅ）のジオールおよびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：５０：５０で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｅ）（５．２１g、２０mmole）およびｔ−ＣＤＭ（２．８８４g、２０mmole）を反応させた。分子量６９，０００の固体物質が得られた。
３（ｈ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｅ）のジオールからｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００：１００であった。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）およびジオール２（ｅ）（１０．４１２g、４０mmole）を反応させた。分子量１０５，０００の固体物質が得られた。
３（ｉ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｆ）のジオールからｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００：１００であった。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（２．１２g、１０mmole）およびジオール２（ｆ）（４．８７g、１０mmole）を反応させた。分子量２５，０００の固体物質が得られた。
３（ｊ） 本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２（ｇ）のジオール、ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２（ｈ）のジオールから、モル比１００：９：９０：１で製造した。
実施例３（ａ）の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ（８．４９g、４０mmole）、ジオール２（ｇ）（１．３９１g、３．６mmole）、ｔ−ＣＤＭ（５．１９２g、３６mmole）およびジオール２（ｈ）（０．０９４g、０．４mmole）を反応させた。分子量１９，０００の固体物質が得られた。
表Ｉに実施例３（ａ）から３（ｊ）の生成物を要約する。
３（ｔ） ＤＥＴＯＳＵ（２．１２g、１０mmole）およびジオール２（ｉ）（１．３３g、５mmole）をテトラヒドロフラン中で反応させた。反応が完了した後、テトラヒドロフランを除去して粘着性液体を得、次いで１，２，６−ヘキサントリオール（０．４５６g、３．４mmole）と混合した。生じた液体混合物を７０℃の無水状態で１０時間加熱した。反応から無色の軟質固体物質を得た。
３（ｕ） ＤＥＴＯＳＵ（２．１２g、１０mmole）、１，６−ヘキサンジオール（０．４７３g、４mmole）、ジオール２（ｉ）（０．２６６g、１mmole）および１，２，６−ヘキサントリオール（０．４５６g、３．４mmole）を完全に混合した。実施例３（ｔ）の方法に従って、軟質固体物質を得た。
実施例４
生物侵食性デバイスの製造および薬剤放出試験
下記に本発明のポリマーの製造をさらに示し、ポリマー中の加水分解可能なエステルの量を変えることにより生物侵食性がどのように制御されるかを示す。
（ａ）一連のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵと実施例２（ｅ）のジオールおよびｔ−ＣＤＭとを反応させることにより製造した。ｔ−ＣＤＭに対する２（ｅ）ジオールの比率を変えるとともに、ＤＥＴＯＳＵの全モルに対する両者の全モルを等しくした。ｔ−ＣＤＭに対するジオール２（ｅ）を含有するα−ヒドロキシ酸のモル比を０：１００、２５：７５、５０：５０、７５：２５、９０：１０とした。
これらのポリマーの生物侵食性の程度は、Carverプレス上の０．７mm厚のフィルムに各ポリマーを圧縮することによる重量損失によって測定した。直径７ｍのディスクをフィルムから切り取った。各ディスクをｐＨ７．４のリン酸緩衝液１０mLに入れ、３７℃でインキュベートした。定期的に、デスクを除去し、乾燥し、その重量損失を測定した。
その結果を図１および２に表す。図１はグリコリド部分を含有しないポリマーの重量損失を３５０日以上の時間関数として表す。図２は４種のグリコリド含有ポリマーの８０日以上での重量損失を示す。黒四角は２５：７５のモル比のポリマー、白四角は５０：５０のモル比のポリマー、黒丸は７５：２５のモル比のポリマー、白丸は９０：１０のモル比のポリマーを表す。図２における比較および図１と２との比較により、ポリマー中に存在する加水分解可能なグリコール酸エステル部分の比率の増加が生物侵食性の増加をもたらすことが分かる。
（ｂ）エステル含有ジオールは、上記と同様の方法で等モル量のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）とグリコリド（ＧＬＹ）とを反応させることにより製造された。得たジオール（ＴＥＧ／ＧＬＹ）は、ＤＥＴＯＳＵおよびｔ−ＣＤＭと反応させることにより一連のポリマーを製造するのに用いた。ｔ−ＣＤＭに対する（ＴＥＧ／ＧＬＹ）ジオールの比率を変えて行った。（ＴＤＦ／ＧＬＹ）ジオール対ｔ−ＣＤＭのモル比１０：９０のポリマーと（ＴＥＧ／ＧＬＹ）ジオール対ｔ−ＣＤＭのモル比２０：８０のポリマーおよび（ＴＥＧ／ＧＬＹ）ジオール対ｔ−ＣＤＭのモル比２５：７５のポリマーとを、５−フルオロウラシルの徐放性を測定する試験で比較した。この試験においてポリマーをテトラヒドロフランに溶かし、５−フルオロウラシル末を１０重量％に加えて懸濁液を作成した。懸濁液を窒素流下で撹拌して溶媒を除去し、混合物を真空釜に入れて残りの溶媒を除去した。混合物をフィルムに圧縮し、ディスク状に切り取った。各ディスクを３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝液２５ｍＬに入れ、放出された５−フルオロウラシルの量を２６５ｎｍでの緩衝液のＵＶ吸収を測定することにより調べた。
結果を図３に表す。黒丸は１０：９０比、黒四角は２０：８０比、白四角は２５：７５比である。ポリマー中の加水分解性エステル部分が増加すると、生物侵食性が増加することが分かる。
生物侵食性の程度が変化したポリマーの例をさらに表IIIに示す。初めの３段では、ジオールはトリエチレングリコール（ＴＥＧ）とトリエチレングリコールグリコリド（実施例２（ｉ）の合成により同定）であり、ＴＥＧグリコリドの比率が増加すると、生物侵食性の程度が増加する。後半の３段では、ジオールはｔ−ＣＤＭ、１，６−ヘキサンジオール（ＨＤ）および１，６−ヘキサンジオールグリコリド（２（ｈ））であり、グリコリドの比率が増加するにつれて、やはり侵食性が増加する。ジケテンアセタールはＤＥＴＯＳＵである。
Claims (44)
- 式Ｉ
式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり、各Ａは−Ｏ−Ｒ1−、−Ｏ−Ｒ2−または（−Ｏ−Ｒ3−）q−であり、ｎは≧５であり、そしてＲ1は
であり、
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）s−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2−）t
または
であって、
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；
Ｒ2は
または
であり、
そして、（−Ｏ−Ｒ3）q−中、ｑは１ないし２０であり；
ｑが１のとき、Ｒ3は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2-）y−
または
であって、
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
および
式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、
からなる群から選択される、
で示され、但し、Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を少なくとも０．１モルパーセント有する、ポリマー。 - ｎが５から１０００である、請求の範囲第１項記載のポリマー。
- Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を１から５０モルパーセント含んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。
- Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を２から３０モルパーセント含んでなる、請求の範囲第３項記載のポリマー。
- Ａが−Ｏ−Ｒ2−である単位が、ポリマーの２０モルパーセント以下を構成している、請求の範囲第１項記載のポリマー。
- Ａが−Ｏ−Ｒ2−である単位が、ポリマーの６０から９９．９モルパーセントを構成している、請求の範囲第１項記載のポリマー。
- Ａが−Ｏ−Ｒ1−であり、Ｒ1が
式中、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第１項に定義のとおりであり、ｐは１から６である、単位を含んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。 - Ｒ4が水素またはメチルである、請求の範囲第７項に記載のポリマー。
- Ｒ4が水素またはメチルであり、Ｒ5が
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）s−ＣＨ2ＣＨ2−
式中、ｓは２から６である；および
−（ＣＨ2−）t
式中、ｔは４から６である、
からなる群から選択される、請求の範囲第８項記載のポリマー。 - Ａが−Ｏ−Ｒ1−であり、Ｒ1が
または
である、単位を含んでなる、請求の範囲第９項記載のポリマー。 - Ｒ5が
式中、Ｒ6およびＲ7は同一であり、非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ8およびＲ9は請求の範囲第１項で定義したとおりである、
である、請求の範囲第８項記載のポリマー。 - Ｒ8が水素であり、Ｒ9がメチルである、請求の範囲第１１項記載のポリマー。
- Ａが−Ｏ−Ｒ2−であり、Ｒ2が
である、単位を含んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。 - Ａが（−Ｏ−Ｒ3）q−であり、ｑが１から６であり、Ｒ3が請求の範囲第１項定義のとおりである、単位を含んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。
- ｑが２から６であり、各Ｒ3が
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
式中、ｘは２から６である；
−（ＣＨ2-）y−
式中、ｙは４から６である、
式中、Ｒ14は水素であり、Ｒ15はメチルである、および
からなる群から選択される、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 - Ａが（−Ｏ−Ｒ3）q−であり、（−Ｏ−Ｒ3）q−が
または
である、単位を含んでなる、請求の範囲第１５項記載のポリマー。 - ｑが１であり、Ｒ3が
式中、Ｒ10およびＲ11が両方とも非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13が両方ともメチルである、
である、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 - Ｒ10およびＲ11が両方とも非分枝状Ｃ10アルキレンである、請求の範囲第１７項記載のポリマー。
- 更に所望により、Ａが−Ｏ−Ｒ2−であり、Ｒ2が
である、単位、または、Ａが（−Ｏ−Ｒ3）q−であり、Ｒ3およびｑが請求の範囲第１４〜１８項のいずれかで定義したとおりである、単位のいずれか、または両方を含んでなる、請求の範囲第７〜１２項のいずれかに記載のポリマー。 - 請求の範囲第１項に記載のポリマー、および抗原、抗体、ワクチン、ホルモン、ビタミン、酵素、タンパク質、抗感染剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗うつ薬、興奮剤、麻薬、鎮痛−解熱および抗炎症剤、局所麻酔薬、受精能制御剤、化学治療剤および抗腫瘍剤、心臓血管および抗高血圧剤、肺異常の治療用薬剤、抗てんかん剤、抗掻痒薬、収れん薬、制汗薬、角質溶解性剤、角質形成剤（keratoplastic agents）、発赤薬、サンスクリーン、色素沈着剤または皮膚軟化薬；殺虫剤、除草剤、植物生長促進剤または阻害剤、および消毒薬からなる群から選択される有効成分、から構成されるマトリックスを含んでなる、組成物。
- 抗原、抗体、ワクチン、ホルモン、ビタミン、酵素、タンパク質、抗感染剤、抗精神病薬、抗不安剤、抗うつ薬、興奮剤、麻薬、鎮痛−解熱および抗炎症剤、局所麻酔薬、受精能制御剤、化学治療剤および抗腫瘍剤、心臓血管および抗高血圧剤、肺異常の治療用薬剤、抗てんかん剤、抗掻痒薬、収れん薬、制汗薬、角質溶解性剤、角質形成剤（keratoplastic agents）、発赤薬、サンスクリーン、色素沈着剤または皮膚軟化薬；殺虫剤、除草剤、植物生長促進剤または阻害剤、および消毒薬からなる群から選択される、有効成分の徐放性組成物を調製するための、請求の範囲第１項に記載のポリマーの使用。
- 該有効成分が、農業用成分、または抗原、ワクチン、ポリペプチド、ホルモン剤、抗精神病剤もしくは抗腫瘍剤からなる群から選択される医薬用成分である、請求の範囲第２０項記載の組成物。
- インプラントに有用な請求項１に記載のポリマー。
- （ａ）式
式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、
で示されるジケテンアセタールと、
（ｂ）下式III（ａ）のジオールまたは下式III（ａ）、III（ｂ）またはIII（ｃ）の２または３種のジオールの混合物、但し、総ジオール混合物の少なくとも０．１モルパーセントは式III（ａ）のジオールである：
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III（ａ）
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III（ｂ）
Ｈ（−Ｏ−Ｒ3）q−ＯＨ III（ｃ）
を反応させて、
Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を少なくとも０．１モルパーセント有する式Ｉ
で示されるポリマーを形成する方法で得られるポリマー。
（但し、式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり；それぞれのＡは−Ｏ−Ｒ1−、−Ｏ−Ｒ2−または（−Ｏ−Ｒ3−）q−であり、ｎは≧５であり、
そしてＲ1は
であり、
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）s−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2−）t
または
であって、
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；
Ｒ2は
または
であり、
そして、（−Ｏ−Ｒ3）q−中、ｑは１ないし２０であり；
ｑが１のとき、Ｒ3は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2-）y−
または
であって、
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
および
式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、
からなる群から選択される。） - 該ジオール混合物が式III（ａ）のジオールを１から５０モルパーセント含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。
- 該ジオール混合物が式III（ａ）のジオールを２から３０モルパーセント含んでなる、請求の範囲第２５項記載のポリマー。
- 該ジオール混合物が式III（ｂ）のジオールを２０モルパーセントまで含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。
- 該ジオール混合物が式III（ｂ）のジオールを６０から９９．９モルパーセント含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。
- 該ジオール混合物が、式中、Ｒ1が
であり、この中で、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第２４項で定義したとおりであり、ｐは１から６である、式III（ａ）のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 - Ｒ4が水素またはメチルである、請求の範囲第２９項記載のポリマー。
- Ｒ4が水素またはメチルであり、Ｒ5が
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）s−ＣＨ2ＣＨ2−
式中、ｓは２から６である、
または
−（ＣＨ2−）t
式中、ｔは４から６である、
である、請求の範囲第３０項記載のポリマー。 - 該ジオール混合物が、式中、Ｒ1が
または
である、式III（ａ）のジオールを含んでなる、請求の範囲第３１項記載のポリマー。 - Ｒ5が
式中、Ｒ6およびＲ7は同一であり、非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ8およびＲ9は請求の範囲第２４項で定義したとおりである、
である、請求の範囲第３０項記載のポリマー。 - Ｒ8が水素であり、Ｒ9がメチルである、請求の範囲第３３項記載のポリマー。
- 該ジオール混合物が、式中、Ｒ2が
である、式III（ｂ）のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 - 該ジオール混合物が、式中、ｑが１から６であり、Ｒ3が請求の範囲第２４項に定義のとおりである、式III（ｃ）のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。
- ｑが２ないし６であり、各Ｒ3は、
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
式中、ｘは２から６である；
−（ＣＨ2-）y−
式中、ｙは４から６である；
式中、Ｒ14は水素であり、Ｒ15はメチルである；
および
からなる群から選択される、請求の範囲第３６項記載のポリマー。 - （−Ｏ−Ｒ3）q−が、
または
である、請求の範囲第３７項記載のポリマー。 - ｑが１であり、Ｒ3が
式中、Ｒ10およびＲ11が共に非分枝状Ｃ4−Ｃ12アルキレンであり、Ｒ12およびＲ13は共にメチルである、
である、請求の範囲第３６項記載のポリマー。 - Ｒ10およびＲ11が共に非分枝状Ｃ10アルキレンである、請求の範囲第３９項記載のポリマー。
- 式（II）
のジケテンアセタール（但し、式中、Ｌは、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである）と、式III（ａ）
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III（ａ）
（但し、式中、Ｒ1は
（ここで、ｐは１から６であり、Ｒ4およびＲ5は請求の範囲第１項で定義したとおりである）
である）
のジオールを少なくとも０．１モルパーセント含み、さらに、式III（ｂ）
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III（ｂ）
（但し、式中、Ｒ2は、
である。）のジオールまたは、式III（ｃ）
Ｈ（−Ｏ−Ｒ3）q−ＯＨ III（ｃ）
（但し、式中、Ｒ3およびｑは請求の範囲第２４項に定義のとおりである）のジオールのいずれか、または式III（ｂ）および式III（ｃ）のジオールを含む、ジオール混合物を反応させることにより得られる、特許請求の範囲第２４項記載のポリマー。 - 下式
式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ａは−Ｏ−Ｒ1−、−Ｏ−Ｒ2−または（−Ｏ−Ｒ3−）q−であり、そして
Ｒ1は
であり、
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）s−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2−）t
または
であって、
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；
Ｒ2は
または
であり、
そして、（−Ｏ−Ｒ3）q−中、ｑは１ないし２０であり；ｑが１のとき、Ｒ3は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2-）y−
または
であって、
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2-）y−
および
式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、
からなる群から選択される、
で示される個々の単位を含んでなる、但し、Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を少なくとも０．１モルパーセント有する、ポリマーの製法であって、式
式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、
で示されるジケテンアセタールと、下式III（ａ）のジオールまたは下式III（ａ）、III（ｂ）またはIII（ｃ）の２または３種のジオールの混合物、但し、このジオール混合物中少なくとも０．１モルパーセントは式III（ａ）のジオールである：
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III（ａ）
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III（ｂ）
Ｈ（−Ｏ−Ｒ3）q−ＯＨ III（ｃ）
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｑは前記定義のとおりである、を反応させることを含んでなる、方法。 - （ａ）式
式中、Ｌは水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである、
で示されるジケテンアセタールと、
（ｂ）全ジオール混合物中少なくとも０．１モルパーセントは式III（ａ）のジオールである、下式III（ａ）、III（ｂ）および／またはIII（ｃ）を含むポリオールの混合物：
ＨＯ−Ｒ1−ＯＨ III（ａ）
ＨＯ−Ｒ2−ＯＨ III（ｂ）
Ｈ（−Ｏ−Ｒ3）q−ＯＨ III（ｃ）
を反応させて、
Ａが−Ｏ−Ｒ1−である単位を少なくとも０．１モルパーセント有する式Ｉ
で示されるポリマーを形成する方法で得られるポリマー。
（但し、式中、Ｒ*はＣ1−Ｃ4アルキルであり；それぞれのＡは−Ｏ−Ｒ1−、−Ｏ−Ｒ2−または（−Ｏ−Ｒ3−）q−であり；ｎは、≧５であり、
そしてＲ1は
であり、
この中で：
ｐは１−１０であり；
Ｒ4は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）s−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2−）t
または
であって、
式中：
ｓは１ないし１００であり；
ｔは１ないし１２であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ8は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ8およびＲ9は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；
Ｒ2は
または
であり、
そして、（−Ｏ−Ｒ3）q−中、ｑは１ないし２０であり；
ｑが１のとき、Ｒ3は
−（ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ-）x−ＣＨ2ＣＨ2−
−（ＣＨ2-）y−
または
であって、
この中で：
ｘは１ないし１００であり；
ｙは１ないし１２であり；
Ｒ10およびＲ11は独立してＣ1−Ｃ12アルキレンであり；
Ｒ12は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり；そして
Ｒ13はＣ1−Ｃ6アルキルであるか；または
Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3−Ｃ10アルキレンであり；さらに
ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ3は、同じかまたは異なっていてもよく、
および
式中、ｘ、ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は上記定義のとおりであり、Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ15はＣ1−Ｃ4アルキルである、
からなる群から選択される。） - 該ポリオールの混合物がさらに、ヒドロキシ官能基を２つ以上有するポリオールを含んでなり、得られたポリマーが架橋状態である、請求の範囲第４３項記載のポリマー。
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