JP3967924B2 - 溶出性の改善されたプランルカスト固体分散系及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、水性溶媒中での溶解度の低いプランルカストの新しい組成物、上記の組成物を製造する方法、及び上記の新しい組成物を含む経口用製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
4-オキソ-8-[4-(4-フェニルブトキシ)ベンゾイル-アミノ]-2-(テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピランヘミハイドレート(一般名:プランルカスト;以下、特許請求の範囲を含む本明細書でプランルカストと称する)は、ロイコトリエンC4(LTC4)及びロイコトリエンD4(LTD4)に対する強力な拮抗剤であって、気管支喘息及びアレルギー性鼻炎の治療剤として使用されており、アレルギー性ショック及び各種アレルギー性炎症治療剤としても、その非常に広い適用範囲が期待されている。
【0003】
しかしながら、プランルカストは水にほとんど溶けず、経口投与時の生体内利用率が低いために患者に実際に適用する時に多量の薬物を投与しなければならず、経済的に損失が大きい。そこで、経口吸収率を改善させた製剤の開発が緊急に求められているが、プランルカストの溶出性を改善して経口吸収率を増加させた製剤は未だに開発されていない。
【0004】
プランルカストの医薬組成物に関する先行文献としては、プランルカストを含有する顆粒、その製造方法及びプランルカストの凝集性を低下させる方法に関する国際公開WO96/41628、プランルカスト及びポリビニルピロリドン又はβ-シクロデキストリンを含む製剤に関する日本国特許公開特開平8-73353号公報、主成分としてベンゾピラン誘導体を含有する水性医薬組成物に関する国際公開WO99/04790、及び表面修飾により吸入効率の改善されたプランルカスト粉末エアゾールに関する研究(Pharmaceutical Research 1998, 15, 1748-1752)があるが、これらの開示は、プランルカストの溶出性を改善することにより経口吸収率を増加させることができる固体分散組成物に関する本発明とは、以下に述べる理由により全く異なっている。
【0005】
第一に、上記国際公開WO96/41628はプランルカストの凝集性を低くするために、糖類、水溶性ポリマー及び/又は界面活性剤を精製水に溶解し、プランルカストを懸濁させて噴霧乾燥して顆粒を製造することにより、プランルカストの表面特性を改善して製剤工程を容易にさせるものである。国際公開WO96/41628では、添加剤を溶解させた水溶液中にプランルカスト粉末を懸濁させて噴霧乾燥させるために、粉末X-線回折分析で確認されるように、プランルカストの結晶性がそのまま維持され、そのためプランルカストの溶出性が大きく改善されることはない。国際公開WO96/41628により製造される市販のオノン(登録商標)カプセルの充填物は37℃、pH 6.8での溶出率が5%未満と非常に低い(本明細書の実験例5及び6に記載される市販製剤オノン(登録商標)カプセルがこの先行技術による製品である)。
【0006】
日本国特許公開特開平8-73353号公報は、ポリビニルピロリドン又はβ-シクロデキストリンを溶解補助剤として使用する点眼剤、点鼻剤又は注射剤などの液体製剤に関するものであり、国際公開WO99/04790は界面活性剤を含有するプランルカスト水溶液及び水溶性ポリマーを含有するプランルカスト懸濁液などの液体製剤に関するものである。これらの製剤は、溶液又は懸濁液として経口投与もできるが、とりわけ溶液の場合にはプランルカストの低すぎる濃度のために、 常用量を投与するためには一度に数百mlを投与しなければならないので、経口用製剤としては不適当であり、さらに溶液のpHを調節して溶解度を高めた場合、経口投与時に胃酸による沈澱が起きかねない。加えて、 懸濁液の場合には、プランルカストの結晶性が維持されるので、プランルカスト溶出性や経口吸収率の実質的な増加は期待することが難しい。
【0007】
難溶性薬物の経口吸収率を向上させる方法の一つとして使用されている固体分散体は、薬物の試験管内及び生体内での溶出性を改善することにより、経口吸収率を増加させることが知られている。固体分散体は固体状態のポリマーや不活性担体に少なくとも一つの活性成分が均一に分散されている混合物の一種であって、共沈、共蒸発、凍結乾燥、噴霧乾燥、共粉砕などの方法で製造できる(J. Pharm. Sci. 1993、82、32-38)。 薬物の固体分散体を製造して薬物の溶出率を改善した例としては、ジクマロール-ポリエチレングリコール固体分散体(J. Pharm. Sci. 1981、70、1353-7)、メフェナム酸-ポリエチレングリコール固体分散体(Pharm. Develop. Technol. 1998、3、405-412)、抗真菌剤-ポリマーでコーティングされたコアを有するビーズ(国際公開WO94/005263号)、ジアゼパム-ポリエチレングリコール固体分散体(Pharm. Acta. Helv. 1989、64、90-93)、フロセミド-ポリビニルピロリドン固体分散体(J. Pharm. Pharmacol. 1989, 41, 73-78)、ニフェジピン-腸溶コーティング剤固体分散体(Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 388-391)、シクロスポリンの腸溶性固体分散体(Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2542-2544)、トルブタミド-腸溶コーティングポリマー固体分散体(Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 3800-3806)、トリアゾール系抗真菌剤固体分散体(Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 568-571)などが列挙される。
【0008】
しかしながら、難溶性薬物を担体を用いて固体分散体に転化させることにより、経口吸収に十分な溶出率が得られるわけではない。上記の例でも85%以上に薬物溶出率が高められたことはほとんどない。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びカルボキシメチルエチルセルロースを含むトリアゾール系抗真菌剤MFB-1041の固体分散体の溶出率は12%未満であり、1時間以後の溶出率は6%に過ぎないことが報告されている。
プランルカストの場合、固体分散体を製造してその溶出性と経口吸収率を改善した例が報告されたことはなく、同系列のロイコトリエン拮抗剤の固体分散体に関する研究も報告されていない。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は難溶性のプランルカストの低い生体内利用率を改善させる方法として固体分散を選択し、鋭意研究して本発明を完成するに至った。
本発明の目的は、プランルカストの試験管内及び生体内の溶出性を改善することにより、生体内利用率がはるかに増大しており、同時に経口用製剤を製造するのに適した組成物及びその製造方法を提供することにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水性媒質中での溶解度が低いプランルカストの新しい組成物、当該組成物を製造する方法及び当該組成物を含む経口用製剤に関する。さらに詳しく言えば、(A)プランルカスト及び(B)ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーを含むことを特徴とする、溶出率の改善されたプランルカスト経口用固体分散組成物;その製造方法; 及びこれにより製造された経口用製剤に関する。
【0011】
難溶性薬物の固体分散体を製造して薬物の溶出性を改善することにより吸収率を高めるには、腸管中の溶出性を高く維持できる担体の種類と組成比を決定することが重要である。本発明の組成物はプランルカストの吸収部位である腸管中での多量な溶出が可能になるように設計された。
多様なポリマーを鋭意研究を実施した結果、上記のポリマーを使用することによりそのような目的が達成できることを発見するに至った。
【0012】
ポリマーの使用量は、薬物に対する重量比で0.25:1ないし5:1が好ましく、さらに好ましくは0.5:1ないし3:1である。上記の比率が余りにも小さくなると溶出率が低下し、一方比率が高くなると上記の固体分散組成物を含有する製剤の製造が難しくなる。すなわち、上記の固体分散組成物を錠剤、カプセル剤、顆粒剤又はドライシロップ剤に製造するには、乾式顆粒法等による顆粒化が必要であるが、 固体分散体に含有されるポリマーの量が過多である場合には、ポリマーの凝集性により圧縮成形が困難であり、製造した顆粒又は錠剤の崩解が遅延されて溶出が遅延されるようになり、これを改善するためには過量の希釈剤を使用しなければならない。
【0013】
また、本発明の組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50をさらに含むことができる。この場合、その使用量は上記ポリマーの全量のうちの一部に置き換えてもよいが、上記のポリマーに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比が4:1以上を超えると、 プランルカストの溶出率が低下するので、上記比率は0.1:1ないし4:1が好ましく、さらに好ましくは0.25:1ないし2:1である。
【0014】
上記のように固体分散組成物中に含有される、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50に置き換えて製造したプランルカスト固体分散体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50を添加していないプランルカスト固体分散体と比較すると、37℃、pH 6.8で同等の溶出率を示しながらも、より迅速な崩壊を示す。
【0015】
本発明によるプランルカスト固体分散組成物は、多様な薬物等の従来の固体分散体とは異なり、その改善された溶出率が少なくとも85%以上、あるいはほぼ100%にさえ達する改善された溶出性において非常に注目され、この効果は実際の生体内利用率に直接反映される。
【0016】
本発明の別の態様である本発明による固体分散組成物の製造方法には、プランルカストをジクロロメタン-メタノール混合液に溶解させ、溶媒を乾燥させることが含まれる。混合溶媒中のジクロロメタン及びメタノールの容量比は2:1ないし5:1が好ましく、さらに好ましくは3:1ないし4.5:1である。溶媒は、噴霧乾燥機、流動床造粒機、CF造粒機、減圧乾燥機などを利用した噴霧乾燥、減圧乾燥などの乾燥方法により乾燥させることができる。
【0017】
プランルカストの固体分散体を有効に製造するためには、プランルカストと担体を溶融するか又は溶媒中に溶解する過程が必須である。しかしながら、プランルカストでは溶融温度と分解温度が非常に近接しているため、安定した溶融は困難である。さらにプランルカストは有機溶媒における溶解度が非常に低い。そのため、固体分散体の製造は容易でない。本研究者は多様な有機溶媒について鋭意研究した結果、プランルカストをジクロロメタン-メタノール混合液に加えて必要に応じて加温することにより、プランルカストを1%以上の濃度に容易に溶解できることを見出した。上記の溶媒組成は、本発明で使用されるポリマーを容易に溶解するため、プランルカストとポリマー担体の固体分散体を製造するのに適している。上記混合液にはメタノールの代わりにエタノールを使用することもできるが、メタノールに比べて高濃度の溶液を得ることが難しい。単一溶媒としてメタノール或いはジクロロメタンを用いるか、又は他のアルコール或いはハロアルカンを用いる場合、 プランルカスト固体分散体の有効な大量生産に必要な少なくとも1%の溶液を得ることは難しい。
【0018】
加えて、 本発明のプランルカスト固体分散組成物は、界面活性剤、保存剤、錯体形成剤、電解質、放電剤又はその他の活性成分、例えばプランルカストと併用できるステロイド剤、気管支拡張剤、又は鎮咳去痰剤などの多様な成分をさらに含むことができる。
【0019】
本発明のプランルカスト固体分散組成物は、治療上有効な量の医薬用化合物を含有する医薬用剤型に処方できる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤及びドライシロップ剤のような経口用剤型が主に考えられるが、本発明の組成物は、点眼剤、鼻腔スプレー剤又は吸入剤のような医薬用剤型の製造に使用することもできる。好ましい剤型は錠剤に処方された経口用剤型である。これらは通常の成分又は希釈剤及び通常の打錠機及び錠剤製造技術を用いて製造することができる。錠剤は一つ以上の添加剤、例えば希釈剤、崩解剤、結合剤、潤滑剤、滑り剤、甘味料、香味料、着色剤を含むことができる。それらの一部は二つ以上の目的のために使用してもよい。本発明の錠剤は、安定性、香味、服用の利便性、及び外見を改善する目的でフィルム-コーティングしてもよい。
【0020】
【実施例】
次の実施例により本発明を説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
【0021】
実施例1. 固体分散組成物の製造
表1に述べる組成で固体分散組成物を製造した。プランルカスト10g及びポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロース1.25gを混合し、メタノール200ml及びジクロロメタン800mlを加えて、攪拌しながら40℃に加温して溶解させた。混合液にタルク0.5gを加えて、攪拌しながら噴霧乾燥機で70ml/minの速度で噴霧して乾燥させた。この時、送入空気の温度は95〜105℃、送出空気の温度は40〜50℃にして、噴射圧力は約3kg/cm2に調節した。
【0022】
【表1】
【0023】
実施例2〜7.固体分散組成物の製造
表1に掲げた組成で固体分散組成物をそれぞれ製造した。その製造方法は実施例1と同様であった。
【0024】
比較実施例1〜8.固体分散組成物の製造
表2に示す組成で固体分散組成物をそれぞれ製造し、その方法は実施例1と同様であった。
【0025】
【表2】
【0026】
実施例8〜12.固体分散組成物の製造
表3に示す組成で固体分散組成物をそれぞれ製造した。薬物に対するポリマーの比率は1:1に固定して、2つのポリマー間の重量比だけを変化させた。製造方法は実施例1と同様であった。
【0027】
【表3】
【0028】
実施例13〜17.
表4に示す組成で固体分散組成物をそれぞれ製造した。2つのポリマーの重量比は1:1に固定し、薬物に対するポリマー重量比だけを変化させた。方法は実施例1と同様であった。
【0029】
【表4】
【0030】
実施例18.固体分散組成物を用いた錠剤の製造
通常の錠剤製造方法により、実施例10で製造した固体分散組成物からプランルカスト120mgを含有する錠剤を製造した。実際の錠剤の組成を表5に掲げる。
【0031】
【表5】
【0032】
実験例1.溶出試験I:ポリマーの種類
比較実施例1〜8、実施例5及び7のプランルカスト固体分散組成物の溶出プロフィールを比較した。溶出試験は米国薬局方溶出試験法第2法(パドル法)により行った。溶出試験装置に第2液(pH 6.8)900mlを入れ、37℃に維持しながら、プランルカスト120mgに相当するサンプルを加えて、100rpmの速度で攪拌しながら、経時的に溶出率を測定した。各時点で1mlずつをシリコンでコーティングされたチューブに採って遠心分離し、上清をHPLC分析にかけた。
溶出試験の結果を図1に示した。ポリマー対薬物の重量比は、1.5:1に固定した。実施例5(ヒドロキシプロピルセルロース使用)及び実施例7(ヒドロキシプロピルメチルセルロース使用)のプランルカスト固体分散組成物は85%以上の溶出率を示すが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール6000(PEG)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50(HP-50)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート55(HP-55)、エチルセルロース(EC)、ポロクサマーF-127(PLX)、ユードラジトE(EUD-E)及びユードラジトL(EUD-L)をそれぞれ使用した比較実施例1〜8のプランルカスト固体分散組成物は、全て65%以下の溶出率を示す。
【0033】
実験例2.溶出試験II:薬物に対するヒドロキシプロピルセルロースの重量比
実施例1、2、3、4、5及び6のプランルカスト固体分散組成物の溶出プロフィールを比較した。試験は実験例1と同様に行った。
結果を図2に示す。ポリマー対薬物の重量比を0.125:1、0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1及び3:1の順に変化させ。試験した全ての固体分散組成物が相対的に高い溶出率を示し、特にヒドロキシプロピルセルロースの重量比が0.5:1以上のプランルカスト固体分散体(実施例3〜6)は85%以上の非常に高い溶出率を示す。
【0034】
実験例3.溶出試験III:ヒドロキシプロピルセルロースに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比
実施例8、9、10、11及び12のプランルカスト固体分散組成物の溶出プロフィールを比較した。試験は実験例1と同様に行った。
結果を図3に示す。全ポリマー対薬物の重量比は1:1に固定したが、ヒドロキシプロピルセルロースに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比を0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1及び4:1の順に変化させた。1:1以下の場合(実施例8、9及び10)では、溶出率に有意の差はなかったが、2:1より高い場合(実施例11及び12)には、溶出率が若干低下した。
【0035】
実験例4.溶出試験IV:ヒドロキシプロピルセルロースに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比
実施例17、16、10、15、14及び13のプランルカスト固体分散組成物の溶出プロフィールを比較した。試験は実験例1と同様に行った。
結果を図4に示す。ヒドロキシプロピルセルロースに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比は1:1に固定し、薬物に対するポリマーの総重量比を0.25:1、0.5:1、1:1、1.5:1、2:1及び4:1の順に変化させた。1:1ないし4:1(実施例10、15、14及び13)では、溶出率に有意の差はなかったが、0.5:1以下(実施例16及び17)では、溶出率が顕著に低下した。
【0036】
実験例5.比較溶出試験
実施例10の固体分散体を用いて製造した実施例18の錠剤1錠(プランルカスト120mg)、市販製剤であるオノン(登録商標)カプセル2カプセル(1カプセル中プランルカスト112.5mg;プランルカスト225mg)及びプランルカスト原末225mgについて米国薬局方溶出試験法第2法(パドル法)により比較溶出試験を行った。その他の試験方法は実験例1と同様であった。
結果を図5に示す。プランルカスト原末及び市販製剤の溶出率は5%未満であったが、本発明の錠剤の溶出率は85%以上であった。
【0037】
実験例6.生体内利用率の試験
実施例10の固体分散体を用いて製造した実施例18の錠剤1錠(プランルカスト120mg)及び市販製剤であるオノン(登録商標)カプセル2カプセル(プランルカスト225mg)を6名の健康な成人男子に対して、空腹状態で経口で交叉投与し、プランルカストの血漿濃度を比較した。
結果を図6に示す。プランルカスト120mgを含有する実施例18の錠剤1錠投与時の血漿濃度は、オノン(登録商標)カプセル2カプセル投与時の血中濃度と同様で、投与後8時間までの血漿濃度-時間曲線下の面積も試験錠剤1554ng.h/ml及びオノン(登録商標)カプセル1534ng.h/mlで同様であった。
従って、実施例18の錠剤は高い生体内利用率を示すことにより、市販製剤の約半分の投与量でも同等の有効性を示すことが確認できた。
【0038】
実験例7.X-線回折分析
本発明の組成物中のプランルカストの結晶性を調べるために、X-線回折分析試験を実施した。粉末X-線回折分析は、室温でDMAX/1200 X-線回折分析機(Rikaku Denki, Tokyo, Japan)を用いて行った(Cuka, 40kV, 20mA, 5degree/min)。
結果を図7に示す。製剤オノン(登録商標)(B)の場合、プランルカスト原末(A)で示される結晶性ピークが明確に示されその結晶性が確認できたが、本発明の組成物、すなわち実施例4(G)、実施例7(H)及び実施例10(I)の場合には、原末中に結晶性ピークが示されなかった。従って、本発明の組成物の場合、プランルカストが無定形で存在する固体分散体であることが確認できた。ヒドロキシプロピルセルロース(C)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(D)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50(E)及びタルク(F)は参考のために示す。
本発明の組成物は、結晶性を持たない無定形のプランルカストとポリマーとの固体分散体であることが確認された。
【0039】
【発明の効果】
本発明の組成物はプランルカストの試験管内及び生体内での溶出特性を改善することにより、生体内利用率が顕著に改善させられるだけでなく、経口用投与形態を製造するのに適しているため、経済的及び治療上の利点を有する。
【0040】
【図面の簡単な説明】
【図1】 薬物に対して重量比1.5:1でポリマーを含有するプランルカスト固体分散組成物(比較実施例1〜8、実施例5及び7)のポリマーの種類による37℃、pH 6.8における溶出率を図示したものである。
【図2】 ヒドロキシプロピルセルロースを含有するプランルカスト固体分散組成物(実施例1〜6)の、薬物に対するヒドロキシプロピルセルロース重量比による37℃、pH 6.8における溶出率を図示したものである。
【図3】 ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50を含有するプランルカスト固体分散組成物(実施例8〜12;ポリマー:薬物重量比、1:1)のヒドロキシプロピルセルロースに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比による37℃、pH 6.8における溶出率を図示したものである。
【図4】 ヒドロキシプロピルセルロース:ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50(1:1)のポリマーを含有するプランルカスト固体分散組成物(実施例17、16、10、15、14及び13)の薬物に対するポリマーの重量比による37℃、pH 6.8における溶出率を図示したものである。
【図5】 実施例18の錠剤1錠(プランルカスト120mg)、市販製剤であるオノン(登録商標)カプセル2カプセル(プランルカスト225mg)及びプランルカスト原末(225mg)の37℃、pH 6.8における溶出率を図示したものである。
【図6】 実施例18の錠剤1錠(プランルカスト120mg)及びオノン(登録商標)カプセル2カプセル(プランルカスト225mg)を別個に健康な成人男子に投与した際のプランルカスト血漿濃度(n=6)を図示したものである。
【図7】 プランルカスト粗粉末(A)、市販製剤オノン(登録商標)カプセル充填物(B)、ヒドロキシプロピルセルロース(C)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(D)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50(E)、タルク(F)、実施例4(G)、実施例7(H)及び実施例10(I)の粉末X-線回折試験の結果を図示したものである。
Claims (6)
- (A)プランルカスト並びに(B)ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも 1 つのポリマーを容量比2:1ないし5:1のジクロロメタン-メタノール混合液に溶解し、溶媒を乾燥させることを特徴とする、プランルカスト固体分散組成物の製造方法。
- ジクロロメタン及びメタノールの容量比が3:1ないし4.5:1の範囲である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1又は2に記載の製造方法により得られるプランルカスト固体分散組成物。
- プランルカストに対するポリマーの重量比が0.25:1ないし5:1の範囲である、請求項3に記載のプランルカスト固体分散組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50をさらに含む、請求項3に記載のプランルカスト固体分散組成物。
- ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも1つのポリマーに対するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート50の重量比が0.1:1ないし4:1の範囲である、請求項5に記載のプランルカスト固体分散組成物。
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