JP3965372B2 - Sample tablet disintegration apparatus, disintegration test apparatus and disintegration / dissolution test system using the same, and sample tablet disintegration test method - Google Patents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料錠の崩壊装置、それを用いた崩壊試験装置及び崩壊・溶出試験システム、ならびに崩壊試験方法に関し、特に口腔内に存在する少量の唾液によって速やかに崩壊するいわゆる口腔内速崩錠の崩壊時間をin vitroで再現性よく測定する装置および方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
試料錠の崩壊時間を評価する一般的な方法としては、日本薬局方(通称”局方”)に規定された崩壊試験法がある。この崩壊試験法は、崩壊試験容器に900mlの試験液を充填し、同試験液に試料錠を浸して上下運動させることにより試料錠を崩壊させ、目視により、その崩壊時間を測定する方法である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上述の局方に指定された崩壊試験法は、胃内(又は消化管内)での試料錠の崩壊を想定したものであるため、900mlの試験液を使用する。したがって本来口腔内では崩壊しにくいような試料錠でさえ、速やかに崩壊することがあり、試料の口腔内における崩壊性が十分に反映されておらず、少量の液体(実際の口腔内の唾液量は1ml程度)で速やかに崩壊することが要求されるいわゆる口腔内速崩錠の崩壊速度を評価することは困難であった。また、長期間保管後や苛酷試験後においては、試料錠表面の状態に変化が生じ、崩壊試験液が試料錠に浸透しにくくなった場合には、見かけ上の崩壊時間の遅延が観測される場合があった。これは、口腔内においては、試料錠に対して試験液の浸潤による試料錠組成物の溶解及び膨潤による粒子間結合構造の破壊ならびに舌と上あごの間での錠剤を保持する破壊応力の両者がかかるにもかかわらず、
局方の崩壊試験法では前者の溶解と膨潤のみしか試料錠に負荷されないからである。
上記の問題点を解決するために、ヒトが実際に速崩錠を口に含んで、口腔内で速崩錠が崩壊する時間を測定する方法(官能試験)がある。この方法では、崩壊時間の遅延の問題が解決される場合があるが、ヒトによる官能的な評価であるため、安全性の観点からも容易に実施することに対する懸念があることに加え、データの客観性に欠け、また再現性も良くないという問題があった。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、少量の水分の存在下においても試料錠の崩壊時間を検知することが可能なより生体に近い試料錠崩壊装置、同試料錠崩壊装置を用いた崩壊試験装置ならびに崩壊・溶出試験システム、及び崩壊試験方法を提供することにある。
【0005】
本件出願の第1の試料錠崩壊装置は、崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液中に崩壊試験の対象である試料錠を崩壊させるものであって、崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液の液面にわずかに接触する位置に試料錠を配置させる試料錠の受け具と、同受け具上に配置した試料錠を上方より押さえる押さえ具とを備えたものである。
【0006】
本件出願の第2の試料錠崩壊装置は、第1の試料錠崩壊装置において、受け具と押さえ具とが試料錠を挟みあった状態で相対的に移動することにより試料錠に破壊応力を付与する摩擦機構を備えたものである。
【0007】
本件出願の第3の試料錠崩壊装置は、第2の試料錠崩壊装置において、摩擦機構が、受け具又は押さえ具の一方又は双方が回転する機構であるものである。
【0008】
本件出願の第4の試料錠崩壊装置は、第2の試料錠崩壊装置において、摩擦機構が、受け具又は押さえ具の一方又は双方が崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動する機構であるものである。
【0009】
本件出願の第5の試料錠崩壊装置は、第1乃至第4のいずれかの試料錠崩壊装置において、押さえ具が上方より試料錠を押さえる力を調節可能としたものである。
【0010】
本件出願の第6の試料錠崩壊装置は、第1乃至第5のいずれかの試料錠崩壊装置において受け具が、上面から下面へ貫通する穴であって、その大きさが試料錠の大きさよりも小さなものを備えたものである。
【0011】
本件出願の第7の試料錠崩壊装置は、第6の試料錠崩壊装置において、受け具が網目状であるものである。
【0012】
本件出願の第8の試料錠崩壊装置は、第7の試料錠崩壊装置において、受け具の網目の間隔が0.01から2.0mmであるものである。
【0013】
本件出願の第9の試料錠崩壊装置は、第1乃至第8のいずれかの試料錠崩壊装置において、受け具と押さえ具とが接触したことに基づき、受け具上に配置した試料錠が崩壊したことを検知する検知手段を備えたものである。
【0014】
本件出願の崩壊試験装置は試料錠が崩壊するのに要する時間を測定するための装置であって、第1の崩壊試験装置は、前記いずれかの試料錠崩壊装置を用いた崩壊試験装置であって、試料錠崩壊装置の下方に試料錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備えたものである。
【0015】
本件出願の第2の崩壊試験装置は、試料錠崩壊装置と崩壊試験容器とを組み合わせたものであり、第1の崩壊試験装置の崩壊試験容器が日本薬局方溶出試験ビーカーであるものである。
【0016】
本件出願の崩壊・溶出試験システムは、試料錠崩壊装置と溶出試験容器とを組み合わせることによって試料錠を崩壊させた後、そのまま溶出試験に移行できるように構成したシステムである。第1の崩壊・溶出試験システムは、前記いずれかの試料錠崩壊装置を用いた崩壊・溶出試験システムであって、前記試料錠崩壊装置の下方に試料錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備えており、同崩壊試験容器内の崩壊試験液を排出する排出手段と、同排出手段により排出された崩壊試験液を受け取る溶出試験容器とを備えたものである。
【0017】
本件出願の第1の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、受け具上に置いた試料錠を崩壊試験液の液面にわずかに接触する位置に配置して同崩壊試験液で湿潤させ、押さえ具によって試料錠に上方から下方へ圧力をかけることにより試料錠を崩壊試験液中に崩壊させることにより、その崩壊時間又は溶出時間を測定する方法である。
【0018】
本件出願の第2の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、前記第1の崩壊・溶出試験方法において、受け具と押さえ具とを相対的に移動させる方法である。
【0019】
本件出願の第3の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、前記第2の崩壊・溶出試験方法において、受け具または押さえ具の一方または双方を回転させる方法である。
【0020】
本件出願の第4の試料錠の崩壊・溶出試験方法は、前記第2の崩壊・溶出試験方法において、受け具又は押さえ部の一方又は双方を崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動させる方法である。
【0021】
本件出願の試料錠とは、錠剤、適当なコーティング剤で剤皮を施した錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、ゲル製剤、粘膜貼付製剤、顆粒剤などをいう。
【0022】
【発明の実施の形態】
(試料錠崩壊装置の実施形態)
本件発明にかかる試料錠崩壊装置の実施の形態を図1に示す。本実施形態における試料錠崩壊装置は、崩壊試験容器6内に設置した状態で使用されるものであり、受け具1、押さえ具2を有している。崩壊試験容器6内に充填した崩壊試験液の液面のわずか下方に配置した受け具1の上面に置かれた試料錠12に崩壊試験液を浸潤させて、押さえ具2により下方に圧力をかけることによって試料錠12を崩壊試験容器6内に崩壊させるためのものである。図1に示す試料錠崩壊装置では崩壊試験容器6内に充填された崩壊試験液の水面付近に、受け具1の上面まで浸るように受け具1が配置されており、同受け具1上方には、押さえ具2を指示するための支持具13が配置されており、同支持具13の下部に押さえ具2が設置されている。
【0023】
前記受け具1はその上面に試料錠12を載せた状態で、同試料錠12をわずかに崩壊試験液に浸すための部材である。受け具1の大きさは通常の錠剤が載る程度の大きさを有していればよく、通常は20mmφ程度の円盤型が好ましいが、大きさ、形状はこれに限定されることなく任意に選択してよい。受け具1の材質は特に限定されないが、ステンレス等のような崩壊試験液に対して不活性な素材からなるものや、フッ素樹脂等のような不活性な素材でコーティングされたものを用いるのがよい。受け具1はその上面に設置した試料錠12による崩壊試験液の浸潤、及び崩壊試験容器6への崩壊(粒子化した試料錠の受け具上から崩壊試験液への落下)を容易にするために、受け具1の上面から下面へと貫通する穴3を設けるのがよく、この場合受け具1をメッシュ状(網目状)とするのが特に好ましい。受け具1をメッシュ状とする際のメッシュサイズは特に限定されず、測定の対象となる試料錠の大きさ、種類によって選択することができ、試料錠12が崩壊試験容器6内に直接落下しない程度の大きさであればよく、通常はJIS規格の8.6〜200メッシュ、好ましくは30〜36メッシュとするのがよい。受け具1の周縁には、試料錠12が受け具1の周縁から崩壊試験容器6内に直接落下してしまうのを防止するために係止部14が周縁に立ち上げて設置されている。
上述の通り、崩壊時間測定時に受け具1の上面に置かれた試料錠12に崩壊試験液を浸潤させる必要があるが、測定前に試料錠12が崩壊試験液に浸潤するのでは正確な崩壊時間を測定できないため、測定前には試料錠12が崩壊試験液に浸潤しないような構成とする必要がある。その構成としては、測定開始時に受け具1を液面よりもわずかに下方となる位置に移動させることによって試料錠12を崩壊試験液に浸潤させる構成とすることができる。また、わずかに上に凸となるような形状とした受け具1を液面付近に配置させて、上に凸となった部分が崩壊試験液に浸らないような状態で試料錠12を上に凸となった部分に配置して崩壊試験を開始し、押え具2による圧力によって受け具1の上に凸となった部分を下方へ若干湾曲させたりすることによって、崩壊時間の測定開始と同時に試料錠12を崩壊試験液に浸潤させるような構成とすることもできる。崩壊時間測定時における液面から受け具1の上面までの距離としては0.01〜2.0mm、好ましくは0.5〜1.0mm程度がよい。図1の崩壊試験装置では崩壊試験容器6の底部から上方へ立ち上げて設置された脚15に受け具1を固定したものが示されているが、設置する方法としてはこれに限定されることなく、例えば崩壊試験容器6の上方から吊り下げることによって固定しても良い。
【0024】
前記押さえ具2は受け具1上に配置した試料錠12を下方へ押さえるための部材である。押さえ具2が試料錠12を受け具1に押さえつけることによって破壊応力を付与するため、試料錠12は崩壊しやすくなり、より口腔内に近い状態で試料錠12を崩壊させることができるようになる。押さえ具2には、図2に示すように中央部に上面から下面に貫通するガイド穴21が設けられており、同ガイド穴21に支持具13を挿入した状態で使用される。押さえ具2は、支持具13によって水平方向へのずれが規制されているのみで、垂直方向には何の規制もされていないため、押さえ具2の重みが直接受け具1上の試料錠12へかかるようになっている。図4に示すように押さえ具2の上部に任意の重量のおもり28を乗せたり、重さの異なる押さえ具2を使い分けたりすることによって試料錠12を押さえる圧力を調節可能とするのが良い。押さえ具2の下面(試料錠との接触面)には、接触面の摩擦力を調節するためにスポンジ、金網等を取り付けて使用しても良い。この際、押さえ具2に針や治具などを用いて試料錠を固定する機構を備えてもよい。押さえ具2の大きさ、形状、素材等は受け具と同様のものを用いるのが適しているが、これらに限定されることなく、任意に選択してよい。
【0025】
本実施形態における試料錠崩壊装置は、摩擦機構4を備えている。この摩擦機構4とは、受け具1と押さえ具2とが試料錠12を挟んだ状態で受け具1上面と押さえ具2下面とが相対的に移動することによって試料錠へ破壊応力を負荷する機構をいい、この機構により試料錠12に舌や上あごを模した圧力が加えられることによって、より口腔内に近い状態で試料錠崩壊試験を行うことができるようになる。摩擦機構4としては、例えば図2に示すようにガイド穴21の側面に垂直方向にガイド溝22を、支持具13側面には前記ガイド溝22に嵌合する突起23をそれぞれ設けて、ガイド溝22に突起23を嵌合させた状態で支持具13をAの方向に回転させることにより押さえ具2を連動させてAの方向に回転させる機構とするものが挙げられる。図2にはガイド溝22と突起23とを2対有しているものが示されているが、これらの数には制限がなく、任意の数とすることができる。また、摩擦機構4の構成としては、例えば受け具1又は押さえ具2のいずれか一方又は双方にモーター等を取り付けることにより、互いに往復運動を行わせる機構としてもよく、更にこれらに限定されることなく任意の機構とすることができる。摩擦機構4として押さえ具2、受け具1の一方または双方が回転する機構とした場合には、回転の速度を可変とすることによって崩壊させる条件を最適化できるようにするのが好ましい。この場合の回転速度としては毎分1〜120回転程度が好ましく、さらに好ましくは毎分10〜50回転程度がよい。
【0026】
本実施形態における試料錠崩壊装置には受け具1上の試料錠12が崩壊したことを検知する検知手段5を備えている。検知手段5としては、例えば図3に示すような構造とすることができる。支持具13と押さえ具2とにはセンサー組26が取り付けられている。前記センサー組26は、押さえ具2の下面が受け具1の上面に接する位置にきた際にセンサー26組同士が接近することにより作動するように取り付けられている。試料錠12が崩壊する前では両センサー組26は離れているが(図3(a))、試料錠12が崩壊して前記センサー組26が接近することにより試料錠12の崩壊を検知するようにしてある(図3(b))。検知手段5としては、試料錠12が崩壊して受け具1の上面と押さえ具2の下面とが接触した(両者間の距離がなくなった)ことを検知できるものであればよく、これに限定されることなく任意の構造とすることができる。
【0027】
崩壊試験液の液性、液量は、想定する試験条件により(例えば口腔内における崩壊を想定した場合には1ml程度の精製水、胃内での崩壊を想定した場合には日本薬局方崩壊試験第1液等)任意に選択して用いることができる。崩壊試験容器6は任意に選択して用いることができるが容量が0.5〜1000ml程度のガラス容器を用いるのが好ましい。
また、崩壊試験容器6を局方溶出試験用ビーカーとすることによって崩壊時間の測定実験に引き続いて局方に定める溶出試験に移行することができるようになる。その際には図4に示すように溶出試験容器6を攪拌するための局方に定められたパドルを支持具13として兼用して用いるのがよい。
【0028】
なお、試料錠崩壊装置は図5に示すような構成としても良い。この試料錠崩壊装置では、押さえ具2は支持具13に固定されており、同押さえ具2が試料錠12を上方より押さえた状態で、受け具1が回転するものである。受け具1の下部には、磁気に吸い寄せられる性質のある特性のある素材で構成された脚15が取り付けてある。磁気に吸い寄せられる特性のある素材としては鉄、ニッケル、コバルト等を用いるのが好ましい。酸に腐食される素材のものを用いる際には、耐酸性のコーティングを施して用いるのが良い。崩壊試験容器6の下方にはマグネット31が設置されている。同マグネット31には回転軸32が取り付けてあり、同回転軸32とモーター33とがベルト34によって連結されている。モーター33を回転させることにより受け具1を回転させるようにしてある。この構成とした場合には押さえ具2は回転しても良いが、特に回転する必要はない。この場合にも試料錠崩壊装置に検知手段5を取り付けるのが好ましい。その構成としては先に示したものの他以下に述べる構成とすることができる。
支持具13の上部に変位検出バー35が、崩壊試験容器6には電導性を有する蓋36が設置されており、前記変位検出バー35と蓋36は導線を介して崩壊終点検出器37に接続されている。崩壊終点検出器37は変位検出バー35と蓋36との間の電気抵抗の変化を捉えることができるようにされている。前記変位検出バー35と前記蓋36との距離が受け具1と押さえ具2との距離と同じ距離となるように調節されており、受け具1と押さえ具2との間に挟まれた試料錠12が崩壊した際には変位検出バー35と蓋36とが接触することとなる。変位検出バー35と蓋36とが接触した際には崩壊終点検出器37が電気抵抗の変化を検出して試料錠の崩壊を検知する。
【0029】
(崩壊・溶出試験システムの実施形態)
崩壊・溶出試験システムは、崩壊試験装置の崩壊試験容器6内に崩壊した試料錠の粉末を含んだ崩壊試験液を送り出すための排出手段8を取り付けて、排出された崩壊試験液を溶出試験容器7に導くようにしたシステムである。この構成とすることにより、試料錠を崩壊させた後に崩壊試験液とは異なった溶液中にて溶出試験を行うことができるようになる。
【0030】
崩壊・溶出試験システムで用いる試料錠崩壊装置は、上述の実施形態にて示したものを用いることができる。図6に示すように、崩壊試験容器6には崩壊試験液を排出するための排出口41が設けられており、崩壊試験液は同排出口41に接続されたチューブ42を介して排出手段8により崩壊試験容器6の外に排出される。崩壊した試料錠を排出するためには排出口41は崩壊試験容器6の側面または下面に設置するのが適している。排出口41の外側にはコック49を設置するのが好ましい。崩壊試験容器の排出手段8としては、例えばローラーポンプ、チューブポンプ、ギアポンプを用いることができるが、それらに限定されることなく任意に選択することができる。また、崩壊試験容器6の上部開口から同容器内へチューブ42を導入して崩壊試験液を排出する構造であってもよい。試料錠が崩壊し、崩壊した粉体を含む崩壊試験液は排出手段8によって溶出試験容器7内に送り込まれる。この場合、崩壊試験容器6と溶出試験容器7の間で溶出試験液を還流させることによって、崩壊試験容器6内に残留する試料錠の成分を溶出試験容器7内に洗い出すこととするのがよい。図6に示す崩壊・溶出試験システムでは、溶出試験容器7の上開口部より排出手段8に接続されたチューブ42を導入し、溶出試験容器7から溶出試験液を吸い上げて崩壊試験容器6内に再び還流させているが、溶出試験容器7へ導入するチューブ42の導入位置はこれに限定されることなく任意の位置に導入してよい。
溶出試験容器7としては、局方に規定された溶出試験ビーカーを用いるのが適しているが、これに限定されることなく任意の容器を用いることができる。溶出試験容器7内に充填する溶出試験液も水、人工胃液、人工腸液等任意に選択して用いることができる。崩壊試験容器6から排出された試験液が、溶出試験容器7に注入され、通常の溶出試験に移行することができる。
本システムを採用した崩壊・溶出試験では、崩壊試験溶液と溶出試験溶液の液性を変えることができるため、試料錠が崩壊する器官内の液性と溶出する器官内の液性とが異なるような試料錠の評価に適しており、口腔内で崩壊し、胃内で溶出する口腔内速崩錠の崩壊・溶出時間の評価に特に適している。
【0031】
(押さえ具の重さ及び支持具の回転数の最適化試験)
本件発明にかかる試料錠崩壊装置を用いて、押さえ具の重さ及び支持具の回転数を変化させた際の試料錠の崩壊時間の変化についての試験例を以下に示す。本試験においては主薬成分を含んでいない即崩壊性を示す試料錠をROwater(精製水)溶液中に崩壊させた。図7は本願発明にかかる試料錠崩壊装置を用いて試料錠を崩壊させた際の押さえ具の重さと試料錠の崩壊時間との関係を表すグラフである。この試験においては、支持具の回転数を毎分10回転に固定し、押さえ具の重さを1、15、30gと変化させて試料錠が崩壊するまでの時間を測定したものである。グラフから分かるように、押さえ具の重さが重くなると試料錠の崩壊時間が短くなった。この条件では実際に人が試料錠を口に含んで崩壊させた際の崩壊時間(一番右のカラム)に最も近かったのは押さえ具の重さを15gにしたときであった。
図8は支持具の回転数と崩壊時間との関係を示すグラフである。この試験においては押さえ具の重さを15gに固定し、支持具の回転数を毎分10、25、50回転に変化させて試料錠が崩壊するまでの時間を測定したものである。グラフから分かるように、支持具の回転数が上昇すると試料錠の崩壊時間が短くなった。この条件では実際に人が試料錠を口に含んで崩壊させた際の崩壊時間(一番右のカラム)に最も近かったのは支持具の回転数を毎分10回転にしたときであった。これらのグラフから分かるように押さえ具の重さと支持具の回転数を変化させることによって試料錠が崩壊する時間を調節することができ、これらの値を最適化することによって、口腔内における実際の崩壊試験と同様の試験を再現することができるようになる。
【0032】
(有効成分を含む試料錠の崩壊試験結果)
本願発明にかかる崩壊試験装置を用いた試料錠の崩壊試験の結果を図9に示す。本崩壊試験に用いた試料錠は、塩酸塩である有効成分化合物を含有する試料錠であって、有効成分化合物を各々0mg(placebo)、5mg又は10mg含有する錠剤である。錠剤重量は約280mg、錠剤径は約9.5mm、錠剤厚は約4.0mmである。60℃、相対湿度75%にて10日間保存し(苛酷試験)、同苛酷前後で崩壊試験液としてROwater(精製水)又は0.1N−HClに崩壊させた際の試料錠の崩壊時間の変化を示すものである。本崩壊試験は15gの押さえ具を用いて、支持具の回転数は毎分10回転で行った。同じ試験を従来の崩壊試験装置を用いて行った際の結果を図10に、ヒトによる官能試験の結果を図11にそれぞれ示す。
図10に示すとおり、従来の崩壊試験装置を用いた試験の場合、有効成分を含有する試料錠では崩壊時間が遅延している。これは苛酷試験により試料錠の表面のヌレの変化が生じたためであると考えられる。また、崩壊試験液として0.1N−HClを用いた場合、有効成分の含量が高い試料錠ほど苛酷試験による崩壊時間の遅延が大きく認められた。これは有効成分として塩酸塩化合物を含有する試料錠においては、共通塩効果によって崩壊速度が減少したためと考えられる。これに対して本願発明にかかる崩壊試験装置を用いた場合には崩壊時間の遅延はほとんど生じていないことがわかる。これは図11に示した官能試験の結果と同様であり、苛酷試験による崩壊時間の遅延はいずれも認められなかった。
【0033】
(placeboを用いた官能試験との相関)
本発明にかかる崩壊試験装置又は従来の崩壊試験装置を用いた崩壊試験とヒトによる官能試験との相関関係を表わしたグラフを図12に示す。本試験では、ヒトによる官能試験での崩壊時間が5〜25秒程度であるplaceboの試料錠を用いて崩壊試験を実施した。試料錠をNaCl飽和溶液で浸したデシケーターに入れ60℃(75%RH)で1週間保存した後、本願発明に係る崩壊試験装置、従来の崩壊試験装置及びヒトによる官能試験により崩壊時間を測定し、ヒトによる官能試験との相関について検討を行った。
図12に示すとおり、従来の崩壊試験装置では傾きが3以上となっており、ヒトによる官能試験に比べると崩壊時間が3倍以上に延びている。一方、本願発明にかかる崩壊試験装置では傾きはほぼ1であり、崩壊時間はヒトによる官能試験の結果とほぼ等しくなっていることが分かる。従って、本願発明にかかる崩壊試験装置ではヒトの口腔内の状態をより忠実に再現しているということが明らかである。
【0034】
【発明の効果】
本発明は以下のような効果を有する。
(1)口腔内で試料錠が崩壊するプロセスとかけ離れた状態で、崩壊時間を測定していた現状から脱却し、定量的に試料錠(特に口腔内速崩壊性錠剤)の崩壊時間を測定できる。これにより、口腔内で崩壊あるいは溶解する試料錠の製剤設計がより科学的に検討できるようになり、また製品の品質管理に利用できる。
(2)加温・加湿条件下の安定性試験などにおいて、口腔内ではほとんど崩壊時間の遅延がないにもかかわらず、従来の局方の崩壊試験、溶出試験では初期よりも見かけ上崩壊時間の遅延が認められる場合でも、本発明の試料錠崩壊試験装置を用いれば口腔内と同様に崩壊時間の遅延はほとんど観察されず、より口腔内に近い状態で評価できる。
(3)pHが中性域の溶液あるいは水などでは簡単に崩壊するが、塩化物イオン濃度が高い溶液では、共通イオン効果のため崩壊しないような有効成分が塩化物塩である試料錠の溶出プロファイルを適切に評価できる。
(4)口腔内速崩錠の口腔内での崩壊と、それに引き続いて生じる口腔内、胃内、消化管内での有効成分の溶出を同時に評価することができる。
(5)本願発明にかかる崩壊・溶出試験システムを用いると、まず、口腔内唾液に相当する中性の試験液で崩壊させたのち、胃液に相当するpH1.2の試験液で溶出試験を行えるなど、より実際の服用形態に近い状態で評価することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本願発明の崩壊試験装置の一例を示す説明図である。
【図2】 本願発明の試料錠崩壊装置の押さえ具の横断面図である。
【図3】 本願発明の検知手段の一例を示す説明図であり、(a)は試料錠崩壊前の状態を、(b)は試料錠崩壊後の状態を表す。
【図4】 本願発明の崩壊試験装置の他の一例を示す説明図である。
【図5】 本願発明の崩壊試験装置の他例を示す説明図である。
【図6】 本願発明の崩壊・溶出試験システムの一例を示す説明図である。
【図7】 押さえ具の重さと試料錠の崩壊時間との関係を表すグラフである。
【図8】 支持具の回転数と試料錠の崩壊時間との関係を表すグラフである。
【図9】 本願発明の崩壊試験装置を用いた崩壊試験の結果を示すグラフである。
【図10】 従来の崩壊試験装置を用いた崩壊試験の結果を示すグラフである。
【図11】 ヒトによる官能試験の結果を示すグラフである。
【図12】 本願発明の崩壊試験装置を用いた崩壊試験及び従来の崩壊試験装置を用いた崩壊試験とヒトによる官能試験の相関関係を示すグラフである。
【符号の説明】
1 受け具
2 押さえ具
3 摩擦機構
4 穴
5 検知手段
6 崩壊試験容器
7 溶出試験容器
8 排出手段[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a disintegration device for a sample tablet, a disintegration test device, a disintegration / dissolution test system using the same, and a disintegration test method, and more particularly, a so-called intraoral rapidly disintegrating tablet that disintegrates rapidly by a small amount of saliva present in the oral cavity. The present invention relates to an apparatus and method for measuring the disintegration time of in vitro with good reproducibility.
[0002]
[Prior art]
As a general method for evaluating the disintegration time of a sample tablet, there is a disintegration test method defined in the Japanese Pharmacopoeia (commonly called “Pharmacopeia”). In this disintegration test method, a disintegration test container is filled with 900 ml of test solution, the sample tablet is immersed in the test solution and moved up and down, the sample tablet is disintegrated, and the disintegration time is measured visually. .
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, since the disintegration test method specified in the above pharmacopoeia assumes disintegration of the sample tablet in the stomach (or in the digestive tract), 900 ml of the test solution is used. Therefore, even sample tablets that are inherently difficult to disintegrate in the oral cavity may disintegrate rapidly, and the disintegration property of the sample in the oral cavity is not sufficiently reflected, and a small amount of liquid (the actual amount of saliva in the oral cavity) It is difficult to evaluate the disintegration rate of so-called intraoral rapidly disintegrating tablets that are required to disintegrate rapidly in about 1 ml). In addition, after a long period of storage or after a severe test, when the state of the surface of the sample tablet changes and it becomes difficult for the disintegration test solution to penetrate into the sample tablet, an apparent disintegration time delay is observed. There was a case. In the oral cavity, both the dissolution of the sample tablet composition due to the infiltration of the test solution and the destruction of the interparticle bonding structure due to swelling and the breaking stress that holds the tablet between the tongue and the upper jaw in the oral cavity. Despite taking
This is because in the pharmacopoeia disintegration test method, only the former dissolution and swelling are loaded on the sample tablet.
In order to solve the above-mentioned problems, there is a method (sensory test) in which a human actually includes a quick-disintegrating tablet in the mouth and measures the time for the quick-disintegrating tablet to disintegrate in the oral cavity. This method may solve the problem of delay in decay time, but because it is a sensual evaluation by humans, there are concerns about easy implementation from the viewpoint of safety. There were problems of lack of objectivity and poor reproducibility.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
An object of the present invention is to provide a sample tablet disintegration device closer to a living body that can detect the disintegration time of a sample tablet even in the presence of a small amount of water, a disintegration test device using the sample tablet disintegration device, and disintegration / elution It is to provide a test system and a disintegration test method.
[0005]
The first sample tablet disintegration device of the present application disintegrates the sample tablet that is the subject of the disintegration test in the disintegration test solution filled in the disintegration test container, and the disintegration filled in the disintegration test container A sample lock holder for placing the sample tablet at a position slightly contacting the liquid surface of the test solution and a presser for pressing the sample lock placed on the holder from above are provided.
[0006]
The second sample tablet disintegrating device of the present application is the first sample tablet disintegrating device, in which the receiving device and the pressing device relatively move with the sample tablet sandwiched therebetween, thereby applying a breaking stress to the sample tablet. A friction mechanism is provided.
[0007]
In the third sample tablet disintegrating device of the present application, in the second sample tablet disintegrating device, the friction mechanism is a mechanism in which one or both of the receiving tool and the pressing tool rotate.
[0008]
The fourth sample tablet disintegrating device of the present application is the second sample tablet disintegrating device, wherein the friction mechanism is a mechanism in which one or both of the receiving member and the pressing member reciprocate in a direction horizontal to the liquid level of the disintegrating test solution. It is what is.
[0009]
The fifth sample tablet disintegrating device of the present application is such that, in any of the first to fourth sample tablet disintegrating devices, the force with which the presser presses the sample lock from above can be adjusted.
[0010]
The sixth sample tablet disintegrating device of the present application is a hole through which the receiving member penetrates from the upper surface to the lower surface in any of the first to fifth sample tablet disintegrating devices, the size of which is larger than the size of the sample tablet. Is also equipped with small things.
[0011]
The seventh sample-tablet disintegrating device of the present application is the sixth sample-tablet disintegrating device, wherein the receiver is a mesh.
[0012]
The eighth sample tablet disintegrating device of the present application is the seventh sample tablet disintegrating device, wherein the mesh interval of the receiving tool is 0.01 to 2.0 mm.
[0013]
The ninth sample tablet disintegrating device of the present application is the sample tablet disintegrating device according to any one of the first to eighth sample disintegrating devices, in which the sample lock disposed on the receiving member is disintegrated based on the contact between the receiving member and the pressing member. It is provided with a detecting means for detecting that it has happened.
[0014]
The disintegration test device of the present application is a device for measuring the time required for the sample tablet to disintegrate, and the first disintegration test device is a disintegration test device using any one of the sample tablet disintegration devices. The disintegration test container for disintegrating the sample tablet is provided below the sample tablet disintegrating device.
[0015]
The second disintegration test apparatus of the present application is a combination of a sample tablet disintegration apparatus and a disintegration test container, and the disintegration test container of the first disintegration test apparatus is a Japanese Pharmacopoeia dissolution test beaker.
[0016]
The disintegration / dissolution test system of the present application is a system configured such that a sample tablet can be disintegrated by combining a sample tablet disintegration device and a dissolution test container and then transferred to a dissolution test as it is. The first disintegration / dissolution test system is a disintegration / dissolution test system using any of the sample tablet disintegration devices, and includes a disintegration test container for disintegrating the sample tablets below the sample tablet disintegration device. And a discharge means for discharging the disintegration test liquid in the disintegration test container, and an elution test container for receiving the disintegration test liquid discharged by the discharge means.
[0017]
In the first sample tablet disintegration / dissolution test method of the present application, the sample tablet placed on the receiver is placed in a position slightly in contact with the liquid level of the disintegration test solution, wetted with the disintegration test solution, and pressed. In this method, the disintegration time or dissolution time is measured by disintegrating the sample tablet in the disintegration test solution by applying pressure from above to the sample tablet with a tool.
[0018]
The second sample tablet disintegration / dissolution test method of the present application is a method in which the receiving tool and the presser are relatively moved in the first disintegration / dissolution test method.
[0019]
The third sample tablet disintegration / dissolution test method of the present application is a method of rotating one or both of the receiving tool and the pressing tool in the second disintegration / dissolution test method.
[0020]
The fourth sample tablet disintegration / dissolution test method of the present application is the same as that of the second disintegration / dissolution test method, wherein one or both of the support and the holding part are reciprocated in a direction horizontal to the liquid surface of the disintegration test solution. It is a method to make it.
[0021]
The sample tablets of the present application refer to tablets, tablets coated with an appropriate coating agent, pills, capsules, semi-solid preparations, gel preparations, mucosal patch preparations, granules and the like.
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
(Embodiment of sample tablet disintegrating apparatus)
An embodiment of a sample tablet disintegrating apparatus according to the present invention is shown in FIG. The sample tablet disintegrating device in the present embodiment is used in a state of being installed in the
[0023]
The
As described above, the disintegration test solution needs to be infiltrated into the
[0024]
The
[0025]
The sample tablet disintegrating device in this embodiment includes a
[0026]
The sample tablet disintegrating device in the present embodiment is provided with detecting
[0027]
The liquidity and volume of the disintegration test solution depend on the assumed test conditions (for example, about 1 ml of purified water when assuming disintegration in the oral cavity, and the Japanese Pharmacopoeia disintegration test when disintegration in the stomach is assumed. The first liquid etc.) can be arbitrarily selected and used. Although the
Further, by using the
[0028]
The sample tablet disintegrating device may be configured as shown in FIG. In this sample lock disintegrating device, the
A
[0029]
(Embodiment of disintegration and dissolution test system)
The disintegration / dissolution test system is equipped with a discharge means 8 for sending out disintegration test liquid containing powder of the disintegrated sample tablet in the
[0030]
The sample tablet disintegrating device used in the disintegration / dissolution test system may be the one shown in the above embodiment. As shown in FIG. 6, the
As the
In the disintegration / dissolution test using this system, the liquid properties of the disintegration test solution and the dissolution test solution can be changed, so that the liquid property in the organ in which the sample tablet disintegrates differs from the liquid property in the eluting organ. It is particularly suitable for evaluation of disintegration / dissolution time of intraoral rapidly disintegrating tablets that disintegrate in the oral cavity and dissolve in the stomach.
[0031]
(Optimization test of presser weight and support rotation speed)
The test example about the change of the disintegration time of a sample tablet at the time of changing the weight of a holding tool and the rotation speed of a support using the sample tablet disintegration apparatus concerning this invention is shown below. In this test, a sample tablet that does not contain a main ingredient and exhibits rapid disintegration was disintegrated in a ROwater (purified water) solution. FIG. 7 is a graph showing the relationship between the weight of the presser and the disintegration time of the sample tablet when the sample tablet is disintegrated using the sample tablet disintegrating apparatus according to the present invention. In this test, the rotation speed of the support tool was fixed at 10 rotations per minute, the weight of the pressing tool was changed to 1, 15, and 30 g, and the time until the sample tablet collapsed was measured. As can be seen from the graph, the disintegration time of the sample tablet shortened as the weight of the presser increased. Under this condition, the time when the weight of the presser was set to 15 g was the closest to the disintegration time (rightmost column) when the person actually disintegrated the sample tablet in the mouth.
FIG. 8 is a graph showing the relationship between the rotation speed of the support and the collapse time. In this test, the weight of the presser was fixed at 15 g, the rotation speed of the support was changed to 10, 25, and 50 revolutions per minute, and the time until the sample tablet collapsed was measured. As can be seen from the graph, the disintegration time of the sample tablet was shortened as the number of rotations of the support increased. Under this condition, it was the time when the rotation speed of the support was set to 10 rotations per minute that was closest to the disintegration time (the rightmost column) when the person actually disintegrated the sample tablet in the mouth. . As can be seen from these graphs, the time for the sample tablet to disintegrate can be adjusted by changing the weight of the presser and the rotational speed of the support, and by optimizing these values, A test similar to the disintegration test can be reproduced.
[0032]
(Results of disintegration test of sample tablets containing active ingredients)
The result of the disintegration test of the sample tablet using the disintegration test apparatus according to the present invention is shown in FIG. The sample tablet used in this disintegration test is a sample tablet containing an active ingredient compound which is a hydrochloride, and is a tablet containing 0 mg (placebo), 5 mg or 10 mg of the active ingredient compound, respectively. The tablet weight is about 280 mg, the tablet diameter is about 9.5 mm, and the tablet thickness is about 4.0 mm. Changes in disintegration time of sample tablets when stored at 60 ° C. and 75% relative humidity for 10 days (severe test), and disintegrated into ROwater (purified water) or 0.1 N HCl as a disintegration test solution before and after the same severe Is shown. In this disintegration test, a 15 g presser was used, and the rotation speed of the support was 10 revolutions per minute. FIG. 10 shows the results when the same test was performed using a conventional disintegration test apparatus, and FIG. 11 shows the results of the human sensory test.
As shown in FIG. 10, in the case of the test using the conventional disintegration test apparatus, the disintegration time is delayed in the sample tablet containing the active ingredient. This is considered to be due to a change in the surface of the sample tablet due to the severe test. In addition, when 0.1 N HCl was used as the disintegration test solution, the longer the disintegration time due to the severe test, the greater the sample tablet with a higher content of active ingredient. This is presumably because the disintegration rate was reduced due to the common salt effect in the sample tablets containing the hydrochloride compound as an active ingredient. On the other hand, when the disintegration test apparatus according to the present invention is used, it can be seen that the disintegration time is hardly delayed. This is the same as the result of the sensory test shown in FIG. 11, and no delay in disintegration time due to the severe test was observed.
[0033]
(Correlation with sensory test using placebo)
FIG. 12 shows a graph showing the correlation between a disintegration test using the disintegration test apparatus according to the present invention or a conventional disintegration test apparatus and a human sensory test. In this test, the disintegration test was performed using placebo sample tablets whose disintegration time in human sensory tests was about 5 to 25 seconds. The sample tablet was placed in a desiccator soaked with a saturated NaCl solution and stored at 60 ° C. (75% RH) for 1 week, and then the disintegration time was measured by a disintegration test apparatus according to the present invention, a conventional disintegration test apparatus, and a human sensory test. The correlation with human sensory tests was examined.
As shown in FIG. 12, in the conventional disintegration test apparatus, the inclination is 3 or more, and the disintegration time is extended three times or more as compared with the sensory test by humans. On the other hand, in the disintegration test apparatus according to the present invention, the inclination is approximately 1, and it can be seen that the disintegration time is substantially equal to the result of the sensory test by humans. Therefore, it is clear that the disintegration test apparatus according to the present invention more faithfully reproduces the state in the human oral cavity.
[0034]
【The invention's effect】
The present invention has the following effects.
(1) The disintegration time of sample tablets (especially intraoral rapidly disintegrating tablets) can be quantitatively measured by escaping from the current situation where disintegration time was measured in a state far from the process of disintegrating sample tablets in the oral cavity. . This makes it possible to more scientifically study the formulation design of sample tablets that disintegrate or dissolve in the oral cavity, and can be used for quality control of products.
(2) In stability tests under warming / humidification conditions, the disintegration time of the conventional pharmacopoeia and dissolution test are apparently lower than the initial disintegration time even though there is almost no delay in the oral cavity. Even when a delay is observed, if the sample tablet disintegration test apparatus of the present invention is used, the disintegration time is hardly observed as in the oral cavity, and the evaluation can be performed in a state closer to the oral cavity.
(3) Elution of a sample tablet that disintegrates easily in a neutral pH solution or water, but in a solution with a high chloride ion concentration, the active ingredient that does not disintegrate due to the common ion effect is a chloride salt. Properly evaluate the profile.
(4) Disintegration in the oral cavity of the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity and subsequent dissolution of the active ingredient in the oral cavity, stomach and digestive tract can be evaluated simultaneously.
(5) When the disintegration / dissolution test system according to the present invention is used, first, the disintegration test can be performed with a test liquid having a pH of 1.2 corresponding to gastric juice after being disintegrated with a neutral test liquid corresponding to oral saliva. It can be evaluated in a state closer to the actual dosage form.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is an explanatory diagram showing an example of a disintegration test apparatus according to the present invention.
FIG. 2 is a cross-sectional view of the presser of the sample tablet disintegrating device of the present invention.
FIGS. 3A and 3B are explanatory diagrams showing an example of the detection means of the present invention, in which FIG. 3A shows a state before the sample tablet is collapsed, and FIG. 3B shows a state after the sample tablet is collapsed.
FIG. 4 is an explanatory view showing another example of the disintegration test apparatus of the present invention.
FIG. 5 is an explanatory view showing another example of the disintegration test apparatus of the present invention.
FIG. 6 is an explanatory diagram showing an example of a disintegration / elution test system of the present invention.
FIG. 7 is a graph showing the relationship between the weight of the presser and the disintegration time of the sample tablet.
FIG. 8 is a graph showing the relationship between the rotation speed of the support and the disintegration time of the sample tablet.
FIG. 9 is a graph showing the results of a disintegration test using the disintegration test apparatus of the present invention.
FIG. 10 is a graph showing the results of a disintegration test using a conventional disintegration test apparatus.
FIG. 11 is a graph showing the results of a human sensory test.
FIG. 12 is a graph showing a correlation between a disintegration test using the disintegration test apparatus of the present invention and a disintegration test using a conventional disintegration test apparatus and a human sensory test.
[Explanation of symbols]
1 Receiver
2 Presser
3 Friction mechanism
4 holes
5 Detection means
6 Disintegration test container
7 Dissolution test container
8 Discharge means
Claims (10)
崩壊試験容器内に充填された崩壊試験液の液面から下方に0.01〜2.0mmの位置に前記口腔内速崩錠を配置させる受け具と、
同受け具に配置した前記口腔内速崩錠を上方より押さえる押さえ具と、
前記受け具と前記押さえ具とが前記口腔内速崩錠を挟み合った状態で、受け具又は押さえ具の一方又は双方を回転させ、あるいは、受け具又は押さえ具の一方又は双方が崩壊試験液の液面に水平な方向に往復運動し、前記口腔内速崩錠に破壊応力を付与する摩擦機構と、を備え、
崩壊時間測定時に、前記口腔内速崩錠の受け具に配置された側から崩壊試験液に浸潤させ、前記摩擦機構により前記口腔内速崩錠を崩壊させる、試料錠崩壊装置。A sample tablet disintegrating device that disintegrates an intraoral rapidly disintegrating tablet, which is an object of disintegration test, in a disintegration test solution filled in a disintegration test container,
A receptacle for disposing the intraoral rapidly disintegrating tablet at a position of 0.01 to 2.0 mm downward from the surface of the disintegration test liquid filled in the disintegration test container;
A presser for pressing the intraoral quick disintegration placed on the receiver from above;
In a state where the receiving tool and the pressing tool sandwich the intra-oral quick-disintegrating tablet , one or both of the receiving tool and the pressing tool are rotated, or one or both of the receiving tool and the pressing tool is a disintegration test solution. Reciprocating in a direction horizontal to the liquid level of, and a friction mechanism that imparts a breaking stress to the intraoral quick disintegration ,
During disintegration time measurement, wherein the arranged side into orally rapidly disintegrating tablet of the receptacle infiltrated the disintegration test liquid, disrupting the orally rapidly disintegrating tablet by the friction mechanism, the sample tablet disintegration apparatus.
試料錠崩壊装置の下方に前記口腔内速崩錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備える、
崩壊試験装置。A disintegration test device using the sample tablet disintegration device according to any one of claims 1 to 6,
A disintegration test container for disintegrating the intraoral quick disintegrating tablet is provided below the sample tablet disintegrating device,
Disintegration test equipment.
前記試料錠崩壊装置の下方に前記口腔内速崩錠を崩壊させるための崩壊試験容器を備え、同崩壊試験容器内の崩壊試験液を排出する排出手段と、同排出手段により排出された崩壊試験液を受け取る溶出試験容器と、を備える崩壊・溶出試験システム。A disintegration / dissolution test system using the sample tablet disintegrating device according to any one of claims 1 to 7,
A disintegration test container for disintegrating the intraoral quick disintegration device is provided below the sample tablet disintegration device, a discharge means for discharging the disintegration test solution in the disintegration test container, and a disintegration test discharged by the discharge means A disintegration / dissolution test system comprising a dissolution test container for receiving a liquid.
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