JP3959110B2 - 局所用ケトコナゾール乳剤 - Google Patents
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Description
ケトコナゾール、それらの製造及び殺菌・殺カビ剤としてのそれらの利用は米国特許第4,335,125号に記載されている。ケトコナゾール、プロピレングリコール、1−オクタデカノール、1−ヘキサデカノール、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、ポリソルベート80、イソプロピルミリステート、亜硫酸ナトリウム及び水を含有する2%ケトコナゾール皮膚クリームは数ケ国において長年前から商業的に入手可能である。このクリームは皮膚の真菌感染の処置において有効であるが、満足な貯蔵期間を維持しながら組成物の許容性を向上させることが望まれていた。ケトコナゾールは酸化による分解を受ける。当該技術分野におけるケトコナゾール皮膚クリームは通常の酸化防止剤である亜硫酸ナトリウムにより安定化されている。予想に反して、処方のpHを厳密な範囲内に維持しさえすれば、乳剤から酸化防止剤を省略した後ケトコナゾールの有意な分解が観察されないことが見いだされた。
特に、本発明は乳剤が酸化防止剤としての亜硫酸ナトリウムを含まないことを特徴とする、ケトコナゾールを含み且つ6〜8の範囲内のpHを有する乳剤に関する。
本組成物は、感染した領域及び直接それを囲む領域を覆うことにより局所的に適用されるべきである。乳剤は、1日に1度の投薬スケジュールで良いという利点を示す。投薬スケジュールは処置される患者の応答に依存して、及び/又は本発明の組成物を処方する医師の評価に依存して変えることができることは明らかである。
本明細書で用いられる「安定な」という用語は、40℃か又はそれ以下において最高12カ月保存した後に、ケトコナゾールの含有量の減少が10%以下、好ましくは5%以下、最も好ましくは2%以下である組成物に関する。
ケトコナゾールは1−アセチル−4−[4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−イミダゾール−1−イルメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメトキシ]フェニル]ピペラジンの一般的名称である。本明細書で用いられる「ケトコナゾール」という用語は、遊離の塩基の形態、製薬学的に許容され得る付加塩、それらの立体異性体及びそれらの互変異性体におけるケトコナゾールを含む。好ましいケトコナゾール化合物はこれらの遊離の塩基の形態の(±)−(シス)形態である。
酸付加形態は、適した酸との塩基形態の反応により得ることができる。適した酸は例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭酸;硫酸、硝酸、リン酸など;あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などを含む。上記で用いられた付加塩という用語は、ケコトナゾール及びれそらの塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
以下において、組成物中のそれぞれの成分の量は調剤の合計重量に基づく重量%として表す。同様に、比率は重量による比率を定義するものとする。
本発明の乳剤におけるケトコナゾールの濃度は、0.1%〜10%、好ましくは0.5%〜5%、より好ましくは1%〜3%で変化させることができ、特に好ましくはそれは約2%である。ケトコナゾールの最高99%か又はそれ以上が乳剤において懸濁液の状態であることができ、残り(あれば)は溶解している。
本発明の乳剤は水相及び油相から成る。組成物は油中水型乳剤、又は好ましくは水中油型乳剤の形態をとることができる。乳剤は50〜80%の水を含むのが適している。乳剤の油相は、例えば、パラフィン油、分別されたココナツ油、イソプロピルミリステート;脂肪族アルコール類、例えばセチル(ヘキサデカノール)、ステアリルアルコール(オクタデカノール)など;脂肪酸エステル類、例えばソルビタンモノステアレートなどを含むことができる。
乳剤はクリーム、乳剤ゲル、ローションなどの従来の製品の形態で適用することができる。調剤は適した当該技術分野において既知の容器、例えばプラスチック、ガラス又はセラミック容器、管、例えばPVC−カバーアルミニウム管又は噴霧装置を有するびんに包装することができる。
乳剤の第1の群はクリーム調剤の形態をとる(I型)。これらのクリーム処方の油相はイソプロピルミリステートを含むのが好ましく、それはその存在がクリームの好ましい粘度及び塗布性を生じ、それは製品の化粧品的許容性を向上させるからである。
しかし、ある種の皮膚の型(例えば脂性皮膚)及び疾患状態は脂肪性材料の含有率が低い調剤を必要とする。脂性が制限された調剤は、それらが有毛の皮膚に比較的容易に適用できるという利点も示す。従って、乳剤の第2の群は乳剤ゲル(II型)の形態をとる。これらのII型の乳剤は少量の脂肪性材料しか含有しない。本明細書において脂肪性材料は上記で挙げた油相物質、ならびに例えば脂肪酸、例えばステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸などを含む。II型乳剤中の脂肪性材料の濃度は好ましくは1〜10%、より好ましくは約5%である。II型乳剤は分別されたココナツ油を油相として含むのが適している。
本乳剤はさらに種々の添加剤、例えば、乳化剤、緩衝系、湿潤剤、酸又は塩基、安定化剤、殺微生物性防腐剤、増粘剤などを含むことができる。適した乳化剤は、例えば、アニオン性、カチオン性又は、より好ましくは非イオン性乳化剤、例えばスクロースエステル類;グルコースエステル類;ポリオキシエチル化脂肪族エステル類、ポリオキシエチル化脂肪族アルコールエーテル類;グリセロールエステル類、例えばグリセロールモノステアレート;ソルビタンエステル類、例えばソルビタンモノパルミテート(=Span 40R)、ソルビタンモノステアレート(=Span 60R);ソルビタンエステル類のポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート 40(=Tween 40R)、ポリソルベート 60(=Tween 60R)、セチルジメチコンコポリオールなどである。I型のクリーム組成物は乳化成分として好ましくはソルビタンモノステアレート及びポリソルベート 60をそれぞれ0.5〜10%、好ましくはそれぞれ1〜2%の量で含む。適した湿潤剤の例は、ソルビタンエステル類のポリオキシエチレン誘導体、例えばポリソルベート 80(=Tween 80R)、ポリソルベート 20(=Tween 20R)、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどである。ポリソルベート 80が0.01〜1%の量で、好ましくは0.1〜0.2%の量で用いられるのが好ましい。緩衝系は適した量の酸、例えばリン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸又はクエン酸及び塩基、特に水酸化ナトリウム又はリン酸水素二ナトリウムの混合物を含む。別の場合、塩酸などの酸又は水酸化ナトリウムなどの塩基を添加すると、組成物のpHを固定することができる。調剤のpHを6〜8の範囲内、より好ましくは6.5〜7.5、最も好ましくは約7に維持するために、酸及び/又は塩基が乳剤に含まれる。
組成物の物理化学的安定性を向上させる適した安定化剤は、例えば無機塩、例えば塩化ナトリウムなど、プロピレングリコール、グリセリンなどである。プロピレングリコールは保湿剤として調剤に含まれることもできる。乳剤は10%又はそれ以下のプロピレングリコールを含み、刺激及び感作の可能性をさらに低下させるのが好ましい。乳剤は0.5〜10%、好ましくは5〜10%のプロピレングリコールを含むのが好ましい。本発明の特別な側面において、乳剤は殺微生物性防腐剤、特に2種又はそれ以上の殺微生物性防腐剤を含む。防腐剤の組み合わせを用いる場合、薬局方により規定されている微生物数に関する要求を満たしながら、これらの防腐剤の量を単独の防腐剤の利用と比較して減少させることができる。防腐剤の濃度の減少は刺激及び感作の可能性を低下させる。本組成物において適した防腐剤は殺微生物性酸及びそれらの塩、例えば安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、プロピオン酸及びその塩;ホルムアルデヒド及びホルムアルデヒドドナー、例えばブロノポール、グルタルジアルデヒド、メチロールジメチルヒダンイン(MDMH)、ジメチロールジメチルヒダントイン(DMDMH)、クォーターニウム(quaternium) 15(=Dowicil 200R)、ジアゾリジニルウレア(=Germal IIR)及びイミダゾリジニルウレア(=Germal 115R);水銀塩、例えばフェニル水銀アセテート、フェニル水銀ボレート、フェニル水銀ナイトレート及びチオメルサール(thiomersal);EDTA及びその塩、例えばナトリウムEDTA;エタノール;クレゾール及びそれらの誘導体、例えばクロロクレゾール及びイソプロピルクレゾール;ベンジルアルコール;ジクロロベンジルアルコール(=Myacide SPR);ヘキサミジンイセチオネート;ヘキセチジン;第4化合物、例えばセトリミド、ベンズアルコニウムクロリドなど;パラベン類、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン;クロルヘキシジン及びそれらの塩である。イミダゾリジニルウレア、セトリミド、ナトリウムEDTA及び/又はジアゾリジニルウレアを乳剤において用いるのが適している。各防腐剤の濃度は好ましくは0.5%を越えない、より好ましくは0.3%を越えないのが好ましい。本調剤の粘度は増粘剤、例えば疎液剤、例えば1−オクタデカノール、1−ヘキサデカノール、グリセロールモノステアレート、カルナバワックス、ビスワックス、トリヒドロキシステアレートなど;あるいは親液剤、例えばセルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース;ポリエチレンオキシド;キチン及びそれらの誘導体、例えばキトサン;ポロキサマー類;クレー;天然ゴム;澱粉誘導体;カーボマー類(ポリアクリル酸誘導体);ポリエチレングリコールなどを添加すると上昇させることができる。I型の適した乳剤は増粘剤として1−オクタデカノール及び1−ヘキサデカノールをそれぞれ0.5〜10%の量で、好ましくはそれぞれ約7.5及び2%の量で含む。II型乳剤ゲルはカーボマー増粘剤を0.1〜5%の量で、好ましくは0.3〜0.6%の量で含むのが適している。カーボマー増粘剤を含むII型の乳剤ゲルは、擦り込みの間に粘度が非常に急速に低下することにより、皮膚への好ましい塗布性を示す(「速破壊」効果(“quick breaking” effect))。後者の性質は有毛又は炎症皮膚、あるいは大きな体表面に適用する場合に特に有用である。本乳剤においてカーボマー増粘剤を用いる場合、安定な調剤を得るためにほとんど、又は全く乳化物質を必要としない。II型の特別な乳剤はさらにポリエチレンオキシド増粘剤を0.1〜1%の量で、好ましくは約0.2%の量で含む。ポリエチレンオキシド増粘剤は200000の平均分子量を有するのが好ましい。乳剤ゲルにおけるポリエチレンオキシドの利用は、擦り込みの間に柔らかい感触が感じられるという点で化粧品的利点を有する。
好ましい乳剤は組成物の合計重量に基づく重量により:
(a)0.5〜5%のケトコナゾール;
(b)組成物のpHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)組成物の分解を防ぐのに十分な皮膚科学的に許容され得る殺微生物性防腐剤;
(d)0.5〜40%の皮膚科学的に許容され得る油;ならびに
(e)100%までの水
を含む。
より好ましい乳剤はさらに増粘剤及び湿潤剤を含む好ましい乳剤である。
I型の好ましい乳剤(クリーム処方)は、組成物の合計重量に基づく重量により:
(a)0.5%〜5%のケトコナゾール;
(b)pHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)0.1%〜0.5%のジアゾリジニルウレア及び0.1%〜0.5%のナトリウムEDTA;
(d)0.5%〜5%のイソプロピルミリステート;
(e)5%〜10%の1−オクタデカノール及び1%〜5%の1−ヘキサデカノール;
(f)0.5%〜5%のソルビタンモノステアレート及び0.5%〜5%のポリソルベート 60;
(g)5%〜10%のプロピレングリコール;
(h)0.05%〜0.2%のポリソルベート 80;ならびに
(i)100%までの水
を含む。
I型の最も好ましい乳剤(クリーム処方)は、組成物の合計重量に基づく重量により:
(a)約2%のケトコナゾール;
(b)pHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)約0.2%のジアゾリジニルウレア及び約0.1%のナトリウムEDTA;
(d)約1%のイソプロピルミリステート;
(e)約7.5%の1−オクタデカノール及び約2%の1−ヘキサデカノール;
(f)約2%のソルビタンモノステアレート及び約1.5%のポリソルベート 60;
(g)約10%のプロピレングリコール;
(h)約0.1%のポリソルベート 80;ならびに
(i)100%までの水
を含む。
II型の好ましい乳剤(乳剤ゲル処方)は、組成物の合計重量に基づく重量により:
(a)0.5〜5%のケトコナゾール;
(b)pHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)0.1%〜0.5%のイミダゾリジニルウレア、0.1%〜0.5%のセトリミド及び0.1%〜0.5%のナトリウムEDTA;
(d)1%〜10%の分別されたココナツ油;
(e)0.1%〜2%のカーボマー及び0.1%〜0.5%のポリエチレンオキシド;
(f)5%〜10%のプロピレングリコール;
(g)0.1%〜0.5%のポリソルベート 80;ならびに
(h)100%までの水
を含む。
II型の最も好ましい乳剤(乳剤ゲル)は、組成物の合計重量に基づく重量により
(a)約2%のケトコナゾール;
(b)pHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)約0.3%のイミダゾリジニルウレア、約0.1%のセトリミド及び約0.2%のナトリウムEDTA;
(d)約5%の分別されたココナツ油;
(e)約0.45%のカーボマー及び約0.2%のポリエチレンオキシド;
(f)約5%のプロピレングリコール;
(g)約0.2%のポリソルベート 80;ならびに
(h)100%までの水
を含む。
本発明の製薬学的組成物を調製するために、治療的有効量のケトコナゾールを皮膚科学的に許容され得る担体と、当該技術分野において既知の方法に従って緊密な混合物として合わせる。担体調剤は別に調製され、次いで活性成分がそこに加えられるのが好ましい。
I型のクリーム調剤の調製は以下の段階を含むのが適している:
(1)安定化剤及び乳化剤を水相に溶解する;
(2)増粘剤及び乳化剤を油相に溶解する;
(3)相(1)及び(2)を均質化する;
(4)湿潤剤及び防腐剤を水に溶解する;
(5)ケトコナゾールを相(4)に懸濁させる;
(6)相(3)及び(5)を混合する;
(7)緩衝剤、酸又は塩基を加え、pHを6〜8の範囲内に調節する;ならびに
(8)相(7)を水で希釈して所望の体積とする。
II型の乳剤ゲルの生成は以下の段階を含むのが適している:
(1)増粘剤を油相に懸濁させる;
(2)防腐剤を水相に溶解する;
(3)相(1)及び(2)を混合する;
(4)緩衝剤、酸又は塩基を加えてpHを6〜8の範囲内に調節する;ならびに
(5)ケトコナゾールを(4)に懸濁させる。
場合により上記の方法を、例えば酸素−非含有窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で行うことができる。場合によりケトコナゾールは、担体調剤が入れられている容器中に真空下で粉末を導入することにより、担体調剤に加えることができる。さらに、薬剤の皮膚との接触面を増加させるために超微粉化形態のケトコナゾールを用いるのが有利であり得る。超微粉化形態は当該技術分野において既知の超微粉砕法により、例えば適したミルにおいて磨砕し、適したふるいを通してふるうことにより生成することができる。
以下の実施例は、そのすべての側面において本発明の範囲を例示することを目的とする。
実施例1:F1(乳剤ゲル)
成分 量
ケトコナゾール超微小 20mg
Miglyol 812(分別ココナツ油) 50mg
ポリエチレンオキシド 200000 2mg
プロピレングリコール 50μl
イミダゾリジニルウレア 3mg
セトリミド 1mg
ナトリウムEDTA 2mg
ポリソルベート 80 2mg
カーボマー 1382 4.5mg
水酸化ナトリウムp.a. pH=7とする量
精製水 1gとする量
(1)2mgのポリエチレンオキシド 200000を50μlのプロピレングリコールに懸濁させた;
(2)4.5mgのカーボマー 1382を50mgのMiglyol 812に懸濁させた;
(3)1mgのセトリミド、2mgのナトリウムEDTA及び2mgのポリソルベート 80を0.85gの水に溶解した;
(4)懸濁液(1)を溶液(3)に加えた;
(5)懸濁液(2)を溶液(4)に加えた;
(6)水酸化ナトリウムをpH:7まで加えた;
(7)水を(6)に1gまで加えた;ならびに
(8)2mgのケトコナゾールを(7)に懸濁させた。
実施例2:F2(クリーム)
成分 量、mg/gクリーム
ケトコナゾール超微小 20mg
ジアゾリジニルウレア 2mg
ナトリウムEDTA lmg
プロピレングリコール 100μl
1−オクタデカノール 75mg
1−ヘキサデカノール 20mg
ソルビタンモノステアレート 20mg
ポリソルベート 60 15mg
イソプロピルミリステート 10mg
ポリソルベート 80 1mg
水酸化ナトリウム pH=7とする量
精製水 1gとする量
(1)100μlのプロピレングリコール及び15mgのポリソルベート 60を70〜75℃において撹拌しながら水に溶解した;
(2)10mgのイソプロピルミリステート、75mgの1−オクタデカノール、20mgの1−ヘキサデカノール及び20mgのソルビタンモノステアレートを75〜80℃において混合した;
(3)撹拌し、35〜40℃に冷却しながら相(1)を相(2)と均質化した;
(4)1mgのポリソルベート 80、2mgのジアゾリジニルウレア及び1mgのナトリウムEDTAを撹拌しながら水に溶解した;
(5)20mgのケトコナゾール超微小を撹拌しながら相(4)に懸濁した;
(6)相(5)を撹拌しながら相(3)と混合する;
(7)pH=7に達するまで水酸化ナトリウムを相(6)に加える;ならびに
(8)相(7)を1gまで水で希釈する。
実施例3
上記の乳剤F1を4℃、25℃、30℃及び40℃において12カ月保存した。ケトコナゾールの濃度はこれらの温度のいずれにおける保存の後も有意に変化しなかった。分解生成物は検出されなかった。従って乳剤F1は上記に示した安定な調剤の要求を満たしている。
Claims (10)
- (a)超微粉化形態のケトコナゾール;
(b)乳剤のpHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)乳剤の分解を防ぐのに十分な皮膚科学的に許容され得る殺微生物性防腐剤;
(d)乳剤の合計重量に基づいて0.5〜10重量%のプロピレングリコールである安定化剤;
(e)皮膚科学的に許容され得る油;ならびに
(f)乳剤の合計重量に基づいて100重量%までの水
を含んでなり、ただし酸化防止剤としての亜硫酸ナトリウムを含まない皮膚に局所的に適用するための乳剤。 - 乳剤の合計重量に基づく重量で:
(a)0.5〜5%の超微粉化形態のケトコナゾール;
(b)乳剤のpHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)乳剤の分解を防ぐのに十分な皮膚科学的に許容され得る殺微生物性防腐剤;
(d)0.5〜10%のプロピレングリコールである安定化剤;
(e)0.5〜40%の皮膚科学的に許容され得る油;ならびに
(f)100%までの水
を含んでなり、ただし酸化防止剤としての亜硫酸ナトリウムを含まない特許請求の範囲第1項に記載の乳剤。 - 50重量%〜80重量%の水を含んでなる特許請求の範囲第1又は2項に記載の水中油型乳剤。
- クリーム調剤の形態をとる特許請求の範囲第3項に記載の乳剤。
- 乳剤ゲルの形態をとり、脂肪性材料の濃度が1重量%〜10重量%の範囲である特許請求の範囲第3項に記載の乳剤。
- イミダゾリジニルウレア、セトリミド、ナトリウムEDTA及びジアゾリジニルウレアの群から選ばれる2種又はそれ以上の殺微生物性防腐剤を含んでなる特許請求の範囲第1又は2項に記載の乳剤。
- 乳化剤、湿潤剤又は増粘剤をさらに含んでなる特許請求の範囲第1又は2項に記載の乳剤。
- クリームの形態をとり且つ組成物の合計重量に基づく重量で:
(a)0.5%〜5%の超微粉化形態のケトコナゾール;
(b)pHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)0.1%〜0.5%のジアゾリジニルウレア及び0.1%〜0.5%のナトリウムEDTA;
(d)0.5%〜5%のイソプロピルミリステート;
(e)5%〜10%の1−オクタデカノール及び1%〜5%の1−ヘキサデカノール;
(f)0.5%〜5%のソルビタンモノステアレート及び0.5%〜5%のポリソルベート 60;
(g)5%〜10%のプロピレングリコール;
(h)0.05%〜0.2%のポリソルベート 80;ならびに
(i)100%までの水
を含んでなる特許請求の範囲第1又は2項に記載の乳剤。 - 乳剤ゲルの形態をとり且つ組成物の合計重量に基づく重量で:
(a)0.5〜5%の超微粉化形態のケトコナゾール;
(b)pHを6〜8の範囲内に維持するための緩衝剤、酸又は塩基;
(c)0.1%〜0.5%のイミダゾリジニルウレア、0.1%〜0.5%のセトリミド及び0.1%〜0.5%のナトリウムEDTA;
(d)1%〜10%の分別されたココナツ油;
(e)0.1%〜2%のカーボマー及び0.1%〜0.5%のポリエチレンオキシド;
(f)5%〜10%のプロピレングリコール;
(g)0.1%〜0.5%のポリソルベート 80;ならびに
(h)100%までの水
を含んでなる特許請求の範囲第1又は2項に記載の乳剤。 - 治療的に有効な量のケトコナゾールを皮膚科学的に許容され得る担体と緊密に混合することを特徴とする特許請求の範囲第1〜9項のいずれかに記載の乳剤の調製法。
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