JP3951342B2 - 新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及び甘味剤 - Google Patents
新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及び甘味剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれを有効成分として含有する甘味剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームがあるが安定性に問題があった。そこで安定性を改善し甘味強度を向上させる試みの１つとして、エステル結合を持たないアスパルチル−Ｄ−アミノ酸のアミド誘導体が研究され、例えば米国特許４４１１９２５、或いは５２８６５０９に記載の化合物が見いだされた。一方、アスパルチルジペプチド誘導体のアミノ基にアルキル基を導入したものの甘味倍率が著しく向上する事がフランス特許２６９７８４４に記載されているが、これらは安定性の点で満足できるものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
発明の課題は、安定性が高く、安全性に優れ、容易に入手可能なアミノ酸成分及びアミン成分を用いた、新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分として含有してなる低カロリー甘味剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく、安定性の点で満足できる種々のアスパルチルジペプチドアミドのアミン成分について鋭意研究を行った結果、甘味倍率の点で従来のアスパルチルジペプチドアミドを上回るものがあることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化２】
Ｒ1-ＮＨＣ1Ｈ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）ＣＯ−Ｘ−ＮＨ−Ｃ2Ｒ2Ｒ3Ｒ4 （Ｉ）
式中、Ｒ1はＨ或いは炭素数１〜１３までの飽和、不飽和、直鎖、環状叉はその混合の炭化水素を表す。Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基、Ｃ2とＲ2及びＲ3を含めて炭素数３〜６のシクロアルキル基、或いはＲ2がＨの時Ｒ3は炭素数２〜７のアルキルチオアルキル基、アルキルスルフィニルアルキル基、アルキルスルフォニルアルキル基、アルコキシカルボニルメチル基を表す。Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、或いは２、３叉は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を有するフェニル基、或いは２、３叉は３、４位にメチレンジオキシ基、トリメチレン基叉はテトラメチレン基を有するフェニル基、或いは２、３叉は４−ピリジル基、或いは２叉は３−フリル基、或いは２叉は３−チエニル基を表す。Ｃ1位の炭素を含むアスパラギン酸の構造は（Ｓ）を、Ｃ2位の炭素を含む構造は（Ｒ）、（Ｓ）叉は（ＲＳ）を表す。ＸはＤ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−Ｓ−メチルシステイン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアルキルアミノ酸残基を表す。
【０００６】
【発明実施の形態】
本発明の新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体は上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩である。
【０００７】
本発明の化合物の塩としては例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩，モノエタノールアミン等のアミン塩，塩酸，硫酸等の無機酸との塩あるいはクエン酸、酢酸等の有機酸との塩があげられる。
【０００８】
本発明のアスパルチルジペプチドアミド誘導体は通常のペプチド合成法（泉屋ら ペプチド合成の基礎と実験：丸善 1985.1.20 発行）に従って得ることができる。即ち、先ずアミノ基を保護したα−アミノ酸を対応するアミンと縮合し、しかる後に保護基を除去する。得られたアミノ酸アミドとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸とを縮合してジペプチドアミドを得た後、保護基を除去する。或いは、β位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸を活性エステル化し、α−アミノ酸と反応し、しかる後に対応するアミンと縮合してジペプチドアミドを得た後に保護基を除去することにより目的とするα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドを得ることができる。また、Ｎ−アルキル−α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドはα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドをアルデヒドと還元剤（例えばＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ）とで還元的にアルキル化（A.F.Abdel-Magidら Tetrahedoron Letters,31,5595(1990)）するか、或いはアスパラギン酸のβ位のカルボン酸を保護したα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドをアルデヒドと還元剤とで還元的にアルキル化した後に保護期を除去することによって得ることができるが、本発明の化合物の合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるβ−アルキルチオアミンは文献記載の方法（B.G.Donner「Tetrahedron Letters,36,1223,(1995)」或いはG.A.Cranら「Tetrahedron Asymmetry,6,1553,(1995)」）によって得ることができるが、合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるβ−フェニル−β−アラニンはベンズアルデヒド、酢酸アンモニウム及びマロン酸から公知の方法によって合成され、文献記載の方法（E.Fischerら「Chem.Ber.43,2020(1910)或いはH.H.Wassermanら「Tetrahedron,39,2459(1983)」）によって光学活性体に分割することができるが、合成法はこれに限るものではない。
【０００９】
本発明の化合物及びその塩は官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解った。例えばα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約４０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約３０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約５０００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約５０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの甘味度は約１５００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−α−フェニルシクロペンチルアミドの甘味度は約１２００倍（対砂糖）であった。また、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの酸性水溶液中での半減期（ｐＨ＝３のリン酸バッファー中、７０°Ｃ）は約２２０時間、６５０時間及び１３９時間であり、アスパルテーム（同条件下での半減期約２３時間）に比べてはるかに安定であった。
合成したいくつかのアスパルチルジペプチド誘導体について構造と官能試験の結果を表１に示す。
【００１０】
【化３】
Ｒ1-ＮＨＣ1Ｈ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）ＣＯ−Ｘ−ＮＨ−Ｃ2Ｒ2Ｒ3Ｒ4 （Ｉ）
【００１１】
【表１】
【００１２】
なお、本発明の化合物またはその塩を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤と併用してもよいことはもちろんである。
【００１３】
（実施例１）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミン２．６５ｇ（１０．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液３５ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエーテル３０ｍｌを加えて濃縮し（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミン塩酸塩を定量的な収率で得た。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン２．３９ｇ（１１．０ミリモル）と上記（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミン塩酸塩（１０．０ミリモル）とを塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、０゜Ｃに冷却下、トリエチルアミン１．５３ｍｌ（１１．０ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩２．１１ｇ（１１．０ミリモル）及びＨＯＢｔ１．４９ｇ（１１．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを固体として定量的な収率で得た。
【００１４】
上記Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド（１０．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液３５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン６０ｍｌを加えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル・ジシクロヘキシルアミン塩５．１８ｇ（１１．０ミリモル）を加えた。０゜Ｃに冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩２．１１ｇ（１１．０ミリモル）とＨＯＢｔ１．４９ｇ（１１．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、ＰＴＬＣで精製してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ｔ−ブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド５．０９ｇ（９．４７ミリモル）を粘ちょうな油状物として得た。
【００１５】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ｔ−ブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド５．０９ｇ（９．４７ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液４５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、エーテル５０ｍｌを加えて攪拌した後に上澄みをデカンテーションにより除き、残渣を減圧下に乾燥した。残渣に水５０ｍｌを加えて溶かし、不溶物を濾過して除いた。濾液にメタノール５０ｍｌと２８％アンモニア水２ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。残渣を少量の水とメタノール３００ｍｌに溶解し、活性炭２ｇを加えて５０°Ｃでしばらく攪拌した。活性炭を濾過して除き、濾液を約４分の１まで濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、少量の水で洗浄し、減圧乾燥しα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド２．８０ｇ（７．３４ミリモル）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８６（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｔ，１Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３８２．２（ＭＨ+）
【００１６】
甘味度（対砂糖） ３０００倍
【００１７】
（実施例２）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニンを用いる以外は実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを総収率４０．０％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：１．３０（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３５４．３（ＭＨ+）
【００１８】
甘味度（対砂糖） １０００倍
【００１９】
（実施例３）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を用いる以外は実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを総収率５３．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｑ，１Ｈ），４．９５（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．４６（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３６８．３（ＭＨ+）
【００２０】
甘味度（対砂糖） ４０００倍
【００２１】
（実施例４）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシンを用いる以外は実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを総収率６２．８％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），１．０４−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｔ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．３（ＭＨ+）
【００２２】
甘味度（対砂糖） ５０００倍
【００２３】
（実施例５）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン５．３４ｇ（２４．６ミリモル）と（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミン・塩酸塩（Ｓ：Ｒ＝２：１）５．３１ｇ（２４．６ミリモル）を塩化メチレン１００ｍｌに懸濁し０゜Ｃに保った。トリエチルアミン３．７８ｍｌ（２７．１ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩５．２０ｇ（２７．１ミリモル）、ＨＯＢｔ３．６６ｇ（２７．１ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回及び飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド９．２７ｇ（２４．５ミリモル）を得た。
【００２４】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド９．２７ｇ（２４．５ミリモル）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液６０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル５０ｍｌを加えさらに濃縮した。残渣に塩化メチレン１００ｍｌとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル８．７５ｇ（２４．５ミリモル）を加えた後、０゜Ｃに保った。トリエチルアミン３．７５ｍｌ（２６．９ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩５．１６ｇ（２６．９ミリモル）及びＨＯＢｔ３．６４ｇ（２６．９ミリモル）を加え、冷却下に１時間、室温で１夜攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回及び飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド１３．６ｇ（２２．０ミリモル）を得た。
【００２５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド１３．６ｇ（２２．０ミリモル）をメタノール１５０ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に懸濁し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素３．０ｇを加え水素気流下に５０゜Ｃで５時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をメタノール−水から再結晶し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド３．１８ｇ（８．０８ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８１（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．３（ＭＨ+）
【００２６】
甘味度（対砂糖） １５００倍
【００２７】
（実施例６）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドを総収率５４．６％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７９（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ），０．８０−１．７５（ｍ，１３Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５８（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，０．５Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４００．３（ＭＨ+）
【００２８】
甘味度（対砂糖） ４００倍
【００２９】
（実施例７）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸 α−フェニルシクロペンチルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を、（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα−フェニルシクロペンチルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸 α−フェニルシクロペンチルアミドアミドを総収率５４．９％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７９（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３６２．３（ＭＨ+）
【００３０】
甘味度（対砂糖） ７５０倍
【００３１】
（実施例８）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α−フェニルシクロペンチルアミドの合成（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα−フェニルシクロペンチルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α−フェニルシクロペンチルアミドを総収率６１．９％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７６（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１５−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３７６．３（ＭＨ+）
【００３２】
甘味度（対砂糖） １２００倍
（実施例９）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン α，α−ジメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシンを、（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα，α−ジメチルベンジルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン α，α−ジメチルベンジルアミドを総収率５５．８％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１３−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３６４．３（ＭＨ+）
【００３３】
甘味度（対砂糖） ２５０倍
【００３４】
（実施例１０）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミン・塩酸塩２１６ｍｇ（１．０ミリモル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸４４３ｍｇ（１．０ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０゜Ｃに冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩２１１ｍｇ（１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ１４９ｍｇ（１．１ミリモル）及びトリエチルアミン０．１５３ｍｌ（１．１ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド６０３ｍｇ（０．９９７ミリモル）を固体として得た。
【００３５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド６０３ｍｇ（０．９９７ミリモル）をメタノール３０ｍｌ及び水２ｍｌに懸濁させ、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素２００ｍｇを加え水素気流下に室温で２時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮して、析出した固体を濾過して集め乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド２８９ｍｇ（０．７６ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７３（ｔ，１．５Ｈ），０．８２（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５−５．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３８０．３（ＭＨ+）
【００３６】
甘味度（対砂糖） ８００倍
【００３７】
（実施例１１）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メトキシベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−メトキシカルボニルメチル−４−メトキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メトキシベンジルアミドを総収率４４．０％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７２（ｔ，１．５Ｈ），０．８１（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４１０．３（ＭＨ+）
【００３８】
甘味度（対砂糖） ２００倍
【００３９】
（実施例１２）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−２，３−メチレンジオキシベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−２，３−メチレンジオキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−２，４−メチレンジオキシベンジルアミドを総収率５３．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７３（ｔ，１．５Ｈ），０．８１（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４２４．３（ＭＨ+）
【００４０】
甘味度（対砂糖） ２５０倍
【００４１】
（実施例１３）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−メトキシカルボニルメチル−４−ベンジルオキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシベンジルアミドを総収率３７．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７２（ｔ，１．５Ｈ），０．８１（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，０．５Ｈ），８．４８（ｄ，０．５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．３（ＭＨ+）
【００４２】
甘味度（対砂糖） ２００倍
【００４３】
（実施例１４）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メチルベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−メトキシカルボニルメチル−４−メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メチルベンジルアミドを総収率６１．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７３（ｔ，１．５Ｈ），０．８２（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１０−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．３（ＭＨ+）
【００４４】
甘味度（対砂糖） ２００倍
【００４５】
（実施例１５）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドを総収率８７．２％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８０（ｔ，３Ｈ），０．８２−１．７５（ｍ，１３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３８６．３（ＭＨ+）
【００４６】
甘味度（対砂糖） ７００倍
【００４７】
（実施例１６）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α，α−ジメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸の替わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリンを、（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα，α−ジメチルベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α，α−ジメチルベンジルアミドを総収率２７．６％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８０（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３５０．３（ＭＨ+）
【００４８】
甘味度（対砂糖） ５００倍
【００４９】
（実施例１７）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド３８１ｍｇ（１．０ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、３，３−ジメチルブチルアルデヒド０．１３ｍｌ（１．０ミリモル）と酢酸０．０６ｍｌ（１．０ミリモル）を加えた。溶液を０°Ｃに保ち、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ３１８ｍｇ（１．５ミリモル）を加え、０°Ｃで１時間、さらに室温で１夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。反応液を濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝３：１：１．５で溶出）で精製してＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド１８０ｍｇ（０．３９ミリモル）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７９（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｔ，１Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４６６．４（ＭＨ+）
【００５０】
甘味度（対砂糖） ５０００倍
【００５１】
（実施例１８）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸・ジシクロヘキシルアミン塩７６９ｍｇ（２．０ミリモル）と（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミン・塩酸塩４３１ｍｇ（２．０ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、０゜Ｃに冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩３８３ｍｇ（２．２ミリモル）とＨＯＢｔ２９７ｍｇ（２．２ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７３０ｍｇ（２．０ミリモル）を固体として得た。
【００５２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７３０ｍｇ（２．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン２５ｍｌ及びトリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル６４７ｍｇ（２．０ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩３８３ｍｇ（２．２ミリモル）とＨＯＢｔ２９７ｍｇ（２．２ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７４２ｍｇ（２．０ミリモル）を固体として得た。
【００５３】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７４２ｍｇ（２．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してβ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８９３ｍｇ（１．９０ミリモル）を粘ちょうな油状物として得た。
【００５４】
β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８９３ｍｇ（１．９０ミリモル）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し０°Ｃに保った。これに酢酸０．１１ｍｌ（１．９０ミリモル）、３，３−ジメチルブチルアルデヒド０．２４ｍｌ（１．９０ミリモル）及びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ６０５ｍｇ（２．８５ミリモル）を加え０°Ｃで１時間更に室温で１夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＰＴＬＣで精製してＮ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８２０ｍｇ（１．４８ミリモル）を固体として得た。
【００５５】
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８２０ｍｇ（１．４８ミリモル）をメタノール３５ｍｌと水２ｍｌの混合溶媒に溶解し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素４００ｍｇを加え水素気流下に２時間還元した。水１０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を減圧乾燥してＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド６０４ｍｇ（１．３０ミリモル）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７０−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，４．５Ｈ），０．８７（ｓ，４．５Ｈ），１．３０−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｓ，１．５Ｈ），３．５６（ｓ，１．５Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｄ，０．５Ｈ），８．５２（ｄ，０．５Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４６４．４（ＭＨ+）
【００５６】
甘味度（対砂糖） １２５０倍
【００５７】
（実施例１９）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸の替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンを用いる以外は実施例１８と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドを総収率７５．７％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｓ，４．５Ｈ），０．８７（ｓ，４．５Ｈ），１．２８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，１．５Ｈ），３．５５（ｓ，１．５Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｄ，０．５Ｈ），８．４６（ｄ，０．５Ｈ），８．６６（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．５（ＭＨ+）
【００５８】
甘味度（対砂糖） １２５０倍
【００５９】
（実施例２０）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミンを用いる以外は実施例１８と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドを総収率６５．７％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７５−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．９０−１．７５（ｍ，１３Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，０．５Ｈ），８．５４（ｄ，０．５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４７０．４（ＭＨ+）
【００６０】
甘味度（対砂糖） １２５０倍
【発明の属する技術分野】
本発明は新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれを有効成分として含有する甘味剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
近年、食生活の高度化に伴い特に糖分の摂取過多による肥満及びこれに伴う各種の疾病が問題となっており、砂糖に替わる低カロリー甘味剤の開発が望まれている。現在、広汎に使用されている甘味剤として、安全性と甘味の質の面で優れているアスパルテームがあるが安定性に問題があった。そこで安定性を改善し甘味強度を向上させる試みの１つとして、エステル結合を持たないアスパルチル−Ｄ−アミノ酸のアミド誘導体が研究され、例えば米国特許４４１１９２５、或いは５２８６５０９に記載の化合物が見いだされた。一方、アスパルチルジペプチド誘導体のアミノ基にアルキル基を導入したものの甘味倍率が著しく向上する事がフランス特許２６９７８４４に記載されているが、これらは安定性の点で満足できるものではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
発明の課題は、安定性が高く、安全性に優れ、容易に入手可能なアミノ酸成分及びアミン成分を用いた、新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分として含有してなる低カロリー甘味剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決すべく、安定性の点で満足できる種々のアスパルチルジペプチドアミドのアミン成分について鋭意研究を行った結果、甘味倍率の点で従来のアスパルチルジペプチドアミドを上回るものがあることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００５】
【化２】
Ｒ1-ＮＨＣ1Ｈ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）ＣＯ−Ｘ−ＮＨ−Ｃ2Ｒ2Ｒ3Ｒ4 （Ｉ）
式中、Ｒ1はＨ或いは炭素数１〜１３までの飽和、不飽和、直鎖、環状叉はその混合の炭化水素を表す。Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基、Ｃ2とＲ2及びＲ3を含めて炭素数３〜６のシクロアルキル基、或いはＲ2がＨの時Ｒ3は炭素数２〜７のアルキルチオアルキル基、アルキルスルフィニルアルキル基、アルキルスルフォニルアルキル基、アルコキシカルボニルメチル基を表す。Ｒ4はフェニル基、ベンジル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、或いは２、３叉は４位にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、アミノ基、アセチルアミノ基から選ばれる置換基を有するフェニル基、或いは２、３叉は３、４位にメチレンジオキシ基、トリメチレン基叉はテトラメチレン基を有するフェニル基、或いは２、３叉は４−ピリジル基、或いは２叉は３−フリル基、或いは２叉は３−チエニル基を表す。Ｃ1位の炭素を含むアスパラギン酸の構造は（Ｓ）を、Ｃ2位の炭素を含む構造は（Ｒ）、（Ｓ）叉は（ＲＳ）を表す。ＸはＤ−アラニン、Ｄ−α−アミノ酪酸、Ｄ−ノルバリン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−アロイソロイシン、Ｄ−ｔ−ロイシン、Ｄ−セリン、Ｄ−Ｏ−メチルセリン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルトレオニン、Ｄ−アロトレオニン、Ｄ−Ｏ−メチルアロトレオニン、Ｄ−Ｓ−メチルシステイン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−或いはＤＬ−フリルグリシン等のＤ−α−アミノ酸残基或いはＤＬ−α−アミノ酸残基、炭素数が３〜６の環状或いは非環状α，α−ジアルキルアミノ酸残基を表す。
【０００６】
【発明実施の形態】
本発明の新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体は上記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩である。
【０００７】
本発明の化合物の塩としては例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩，モノエタノールアミン等のアミン塩，塩酸，硫酸等の無機酸との塩あるいはクエン酸、酢酸等の有機酸との塩があげられる。
【０００８】
本発明のアスパルチルジペプチドアミド誘導体は通常のペプチド合成法（泉屋ら ペプチド合成の基礎と実験：丸善 1985.1.20 発行）に従って得ることができる。即ち、先ずアミノ基を保護したα−アミノ酸を対応するアミンと縮合し、しかる後に保護基を除去する。得られたアミノ酸アミドとβ位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸とを縮合してジペプチドアミドを得た後、保護基を除去する。或いは、β位のカルボン酸及びアミノ基を保護したＬ−アスパラギン酸を活性エステル化し、α−アミノ酸と反応し、しかる後に対応するアミンと縮合してジペプチドアミドを得た後に保護基を除去することにより目的とするα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドを得ることができる。また、Ｎ−アルキル−α−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドはα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドをアルデヒドと還元剤（例えばＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ）とで還元的にアルキル化（A.F.Abdel-Magidら Tetrahedoron Letters,31,5595(1990)）するか、或いはアスパラギン酸のβ位のカルボン酸を保護したα−Ｌ−アスパルチル−α−アミノ酸アミドをアルデヒドと還元剤とで還元的にアルキル化した後に保護期を除去することによって得ることができるが、本発明の化合物の合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるβ−アルキルチオアミンは文献記載の方法（B.G.Donner「Tetrahedron Letters,36,1223,(1995)」或いはG.A.Cranら「Tetrahedron Asymmetry,6,1553,(1995)」）によって得ることができるが、合成法はこれらに限るものではない。本発明の化合物に用いられるβ−フェニル−β−アラニンはベンズアルデヒド、酢酸アンモニウム及びマロン酸から公知の方法によって合成され、文献記載の方法（E.Fischerら「Chem.Ber.43,2020(1910)或いはH.H.Wassermanら「Tetrahedron,39,2459(1983)」）によって光学活性体に分割することができるが、合成法はこれに限るものではない。
【０００９】
本発明の化合物及びその塩は官能試験の結果、砂糖に類似した甘味質で強い甘味を持つことが解った。例えばα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約４０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約３０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約５０００倍（対砂糖）、Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの甘味度は約５０００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの甘味度は約１５００倍（対砂糖）、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン−α−フェニルシクロペンチルアミドの甘味度は約１２００倍（対砂糖）であった。また、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド、α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド及びα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの酸性水溶液中での半減期（ｐＨ＝３のリン酸バッファー中、７０°Ｃ）は約２２０時間、６５０時間及び１３９時間であり、アスパルテーム（同条件下での半減期約２３時間）に比べてはるかに安定であった。
合成したいくつかのアスパルチルジペプチド誘導体について構造と官能試験の結果を表１に示す。
【００１０】
【化３】
Ｒ1-ＮＨＣ1Ｈ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）ＣＯ−Ｘ−ＮＨ−Ｃ2Ｒ2Ｒ3Ｒ4 （Ｉ）
【００１１】
【表１】
なお、本発明の化合物またはその塩を甘味剤として使用する場合、特別の支障のない限り、他の甘味剤と併用してもよいことはもちろんである。
【００１３】
（実施例１）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミン２．６５ｇ（１０．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液３５ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にエーテル３０ｍｌを加えて濃縮し（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミン塩酸塩を定量的な収率で得た。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン２．３９ｇ（１１．０ミリモル）と上記（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミン塩酸塩（１０．０ミリモル）とを塩化メチレン６０ｍｌに溶解し、０゜Ｃに冷却下、トリエチルアミン１．５３ｍｌ（１１．０ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩２．１１ｇ（１１．０ミリモル）及びＨＯＢｔ１．４９ｇ（１１．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを固体として定量的な収率で得た。
【００１４】
上記Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド（１０．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液３５ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン６０ｍｌを加えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル・ジシクロヘキシルアミン塩５．１８ｇ（１１．０ミリモル）を加えた。０゜Ｃに冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩２．１１ｇ（１１．０ミリモル）とＨＯＢｔ１．４９ｇ（１１．０ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液５０ｍｌで２回、飽和食塩水５０ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回及び飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、ＰＴＬＣで精製してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ｔ−ブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド５．０９ｇ（９．４７ミリモル）を粘ちょうな油状物として得た。
【００１５】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ｔ−ブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド５．０９ｇ（９．４７ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液４５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、エーテル５０ｍｌを加えて攪拌した後に上澄みをデカンテーションにより除き、残渣を減圧下に乾燥した。残渣に水５０ｍｌを加えて溶かし、不溶物を濾過して除いた。濾液にメタノール５０ｍｌと２８％アンモニア水２ｍｌを加えて減圧下に濃縮した。残渣を少量の水とメタノール３００ｍｌに溶解し、活性炭２ｇを加えて５０°Ｃでしばらく攪拌した。活性炭を濾過して除き、濾液を約４分の１まで濃縮し、析出した結晶を濾過して集め、少量の水で洗浄し、減圧乾燥しα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド２．８０ｇ（７．３４ミリモル）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８６（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｔ，１Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３８２．２（ＭＨ+）
【００１６】
甘味度（対砂糖） ３０００倍
【００１７】
（実施例２）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニンを用いる以外は実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを総収率４０．０％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：１．３０（ｄ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ），２．７４−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３５４．３（ＭＨ+）
【００１８】
甘味度（対砂糖） １０００倍
【００１９】
（実施例３）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を用いる以外は実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを総収率５３．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．７２−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｑ，１Ｈ），４．９５（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．４６（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３６８．３（ＭＨ+）
【００２０】
甘味度（対砂糖） ４０００倍
【００２１】
（実施例４）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシンを用いる以外は実施例１と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドを総収率６２．８％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），１．０４−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｂｒｔ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｂｒｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．３（ＭＨ+）
【００２２】
甘味度（対砂糖） ５０００倍
【００２３】
（実施例５）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン５．３４ｇ（２４．６ミリモル）と（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミン・塩酸塩（Ｓ：Ｒ＝２：１）５．３１ｇ（２４．６ミリモル）を塩化メチレン１００ｍｌに懸濁し０゜Ｃに保った。トリエチルアミン３．７８ｍｌ（２７．１ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩５．２０ｇ（２７．１ミリモル）、ＨＯＢｔ３．６６ｇ（２７．１ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回及び飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド９．２７ｇ（２４．５ミリモル）を得た。
【００２４】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド９．２７ｇ（２４．５ミリモル）を４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液６０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル５０ｍｌを加えさらに濃縮した。残渣に塩化メチレン１００ｍｌとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル８．７５ｇ（２４．５ミリモル）を加えた後、０゜Ｃに保った。トリエチルアミン３．７５ｍｌ（２６．９ミリモル）、水溶性カルボジイミド塩酸塩５．１６ｇ（２６．９ミリモル）及びＨＯＢｔ３．６４ｇ（２６．９ミリモル）を加え、冷却下に１時間、室温で１夜攪拌した。反応混合物に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液１００ｍｌで２回、飽和食塩水１００ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回及び飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮し、固体としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド１３．６ｇ（２２．０ミリモル）を得た。
【００２５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド１３．６ｇ（２２．０ミリモル）をメタノール１５０ｍｌと水５ｍｌの混合溶媒に懸濁し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素３．０ｇを加え水素気流下に５０゜Ｃで５時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をメタノール−水から再結晶し乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｓ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド３．１８ｇ（８．０８ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８１（ｄ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．３（ＭＨ+）
【００２６】
甘味度（対砂糖） １５００倍
【００２７】
（実施例６）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドを総収率５４．６％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７９（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ），０．８０−１．７５（ｍ，１３Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５８（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，０．５Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４００．３（ＭＨ+）
【００２８】
甘味度（対砂糖） ４００倍
【００２９】
（実施例７）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸 α−フェニルシクロペンチルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸を、（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα−フェニルシクロペンチルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸 α−フェニルシクロペンチルアミドアミドを総収率５４．９％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７９（ｔ，３Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．９３（ｍ，６Ｈ），２．１８−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３６２．３（ＭＨ+）
【００３０】
甘味度（対砂糖） ７５０倍
【００３１】
（実施例８）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α−フェニルシクロペンチルアミドの合成（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα−フェニルシクロペンチルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α−フェニルシクロペンチルアミドを総収率６１．９％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７６（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ），１．６５−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１５−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３７６．３（ＭＨ+）
【００３２】
甘味度（対砂糖） １２００倍
（実施例９）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン α，α−ジメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンの替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−イソロイシンを、（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα，α−ジメチルベンジルアミンを用いる以外は実施例５と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−イソロイシン α，α−ジメチルベンジルアミドを総収率５５．８％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｔ，１Ｈ），７．１３−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３６４．３（ＭＨ+）
【００３３】
甘味度（対砂糖） ２５０倍
【００３４】
（実施例１０）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミン・塩酸塩２１６ｍｇ（１．０ミリモル）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸４４３ｍｇ（１．０ミリモル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、０゜Ｃに冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩２１１ｍｇ（１．１ミリモル）、ＨＯＢｔ１４９ｍｇ（１．１ミリモル）及びトリエチルアミン０．１５３ｍｌ（１．１ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド６０３ｍｇ（０．９９７ミリモル）を固体として得た。
【００３５】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド６０３ｍｇ（０．９９７ミリモル）をメタノール３０ｍｌ及び水２ｍｌに懸濁させ、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素２００ｍｇを加え水素気流下に室温で２時間還元した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮して、析出した固体を濾過して集め乾燥してα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド２８９ｍｇ（０．７６ミリモル）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７３（ｔ，１．５Ｈ），０．８２（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５−５．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３８０．３（ＭＨ+）
【００３６】
甘味度（対砂糖） ８００倍
【００３７】
（実施例１１）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メトキシベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−メトキシカルボニルメチル−４−メトキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メトキシベンジルアミドを総収率４４．０％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７２（ｔ，１．５Ｈ），０．８１（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４１０．３（ＭＨ+）
【００３８】
甘味度（対砂糖） ２００倍
【００３９】
（実施例１２）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−２，３−メチレンジオキシベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−２，３−メチレンジオキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−２，４−メチレンジオキシベンジルアミドを総収率５３．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７３（ｔ，１．５Ｈ），０．８１（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，３Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４２４．３（ＭＨ+）
【００４０】
甘味度（対砂糖） ２５０倍
【００４１】
（実施例１３）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−メトキシカルボニルメチル−４−ベンジルオキシベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシベンジルアミドを総収率３７．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７２（ｔ，１．５Ｈ），０．８１（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０３−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，０．５Ｈ），８．４８（ｄ，０．５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９６．３（ＭＨ+）
【００４２】
甘味度（対砂糖） ２００倍
【００４３】
（実施例１４）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メチルベンジルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−メトキシカルボニルメチル−４−メチルベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチル−４−メチルベンジルアミドを総収率６１．４％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７３（ｔ，１．５Ｈ），０．８２（ｔ，１．５Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１０−５．２３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，４Ｈ），８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３９４．３（ＭＨ+）
【００４４】
甘味度（対砂糖） ２００倍
【００４５】
（実施例１５）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドを総収率８７．２％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８０（ｔ，３Ｈ），０．８２−１．７５（ｍ，１３Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３８６．３（ＭＨ+）
【００４６】
甘味度（対砂糖） ７００倍
【００４７】
（実施例１６）
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α，α−ジメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸の替わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリンを、（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりにα，α−ジメチルベンジルアミンを用いる以外は実施例１０と同様にしてα−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン α，α−ジメチルベンジルアミドを総収率２７．６％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．８０（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３−７．３４（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ３５０．３（ＭＨ+）
【００４８】
甘味度（対砂糖） ５００倍
【００４９】
（実施例１７）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミドの合成
α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド３８１ｍｇ（１．０ミリモル）をＴＨＦ２０ｍｌに懸濁し、３，３−ジメチルブチルアルデヒド０．１３ｍｌ（１．０ミリモル）と酢酸０．０６ｍｌ（１．０ミリモル）を加えた。溶液を０°Ｃに保ち、ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ３１８ｍｇ（１．５ミリモル）を加え、０°Ｃで１時間、さらに室温で１夜攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。反応液を濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝３：１：１．５で溶出）で精製してＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（Ｒ）−α−メチルチオメチルベンジルアミド１８０ｍｇ（０．３９ミリモル）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７９（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，１Ｈ），２．４１−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｔ，１Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４６６．４（ＭＨ+）
【００５０】
甘味度（対砂糖） ５０００倍
【００５１】
（実施例１８）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸・ジシクロヘキシルアミン塩７６９ｍｇ（２．０ミリモル）と（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミン・塩酸塩４３１ｍｇ（２．０ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、０゜Ｃに冷却下、水溶性カルボジイミド塩酸塩３８３ｍｇ（２．２ミリモル）とＨＯＢｔ２９７ｍｇ（２．２ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７３０ｍｇ（２．０ミリモル）を固体として得た。
【００５２】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７３０ｍｇ（２．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し残渣にエーテル３０ｍｌを加え更に濃縮した。残渣に塩化メチレン２５ｍｌ及びトリエチルアミン０．３１ｍｌ（２．２ミリモル）を加えて溶解後、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル６４７ｍｇ（２．０ミリモル）を加えた。冷却下に水溶性カルボジイミド塩酸塩３８３ｍｇ（２．２ミリモル）とＨＯＢｔ２９７ｍｇ（２．２ミリモル）を加え冷却下に１時間、その後室温で１夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、５％クエン酸水溶液２５ｍｌで２回、飽和食塩水２５ｍｌ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで２回及び飽和食塩水２５ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７４２ｍｇ（２．０ミリモル）を固体として得た。
【００５３】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド７４２ｍｇ（２．０ミリモル）に４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮してβ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８９３ｍｇ（１．９０ミリモル）を粘ちょうな油状物として得た。
【００５４】
β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８９３ｍｇ（１．９０ミリモル）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し０°Ｃに保った。これに酢酸０．１１ｍｌ（１．９０ミリモル）、３，３−ジメチルブチルアルデヒド０．２４ｍｌ（１．９０ミリモル）及びＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ６０５ｍｇ（２．８５ミリモル）を加え０°Ｃで１時間更に室温で１夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＰＴＬＣで精製してＮ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８２０ｍｇ（１．４８ミリモル）を固体として得た。
【００５５】
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−β−Ｏ−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド８２０ｍｇ（１．４８ミリモル）をメタノール３５ｍｌと水２ｍｌの混合溶媒に溶解し、含水率５０％の５％Ｐｄ−炭素４００ｍｇを加え水素気流下に２時間還元した。水１０ｍｌを加えた後、触媒を濾過により除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を減圧乾燥してＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミド６０４ｍｇ（１．３０ミリモル）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７０−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，４．５Ｈ），０．８７（ｓ，４．５Ｈ），１．３０−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｓ，１．５Ｈ），３．５６（ｓ，１．５Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４８（ｄ，０．５Ｈ），８．５２（ｄ，０．５Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４６４．４（ＭＨ+）
【００５６】
甘味度（対砂糖） １２５０倍
【００５７】
（実施例１９）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドの合成
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ酪酸の替わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−バリンを用いる以外は実施例１８と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−バリン（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミドを総収率７５．７％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７０−０．８０（ｍ，６Ｈ），０．７６（ｓ，４．５Ｈ），０．８７（ｓ，４．５Ｈ），１．２８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，１．５Ｈ），３．５５（ｓ，１．５Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４３（ｄ，０．５Ｈ），８．４６（ｄ，０．５Ｈ），８．６６（ｂｒｄ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４７８．５（ＭＨ+）
【００５８】
甘味度（対砂糖） １２５０倍
【００５９】
（実施例２０）
Ｎ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドの合成
（ＲＳ）−α−メトキシカルボニルメチルベンジルアミンの替わりに（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミンを用いる以外は実施例１８と同様にしてＮ−３，３−ジメチルブチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノ酪酸（ＲＳ）−α−シクロヘキシル−β−メトキシカルボニルエチルアミドを総収率６５．７％で固体として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ：０．７５−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．９０−１．７５（ｍ，１３Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，５Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，０．５Ｈ），８．５４（ｄ，０．５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ ４７０．４（ＭＨ+）
【００６０】
甘味度（対砂糖） １２５０倍
Claims (17)
- 下記一般式（Ｉ）で表される新規アスパルチルジペプチド誘導体及びその塩。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−アラニン残基であってＲ2がＨ、Ｒ3がメチルチオメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｒ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメチルチオメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｒ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメチルチオメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｒ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−イソロイシン残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメチルチオメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｒ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ−バリン残基であってＲ2がＨ、Ｒ3がメチルチオメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｒ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）または（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がシクロヘキシル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）または（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がシクロヘキシル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であってＲ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ−バリン残基であってＲ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が３，３−ジメチルブチル、ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であってＲ2がＨ、Ｒ3がメトキシカルボニルメチル基、Ｒ4がシクロヘキシル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）、Ｃ2位の炭素を含む構造が（Ｓ）叉は（ＲＳ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−バリン残基であって、Ｒ2、Ｒ3がメチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−α−アミノ酪酸残基であって、Ｃ2を含めたＲ2、Ｒ3がシクロペンチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1がＨ、ＸがＤ−バリン残基であって、Ｃ2を含めたＲ2、Ｒ3がシクロペンチル基、Ｒ4がフェニル基、Ｃ1位の炭素を含む構造が（Ｓ）である請求項１記載の化合物。
- 上記一般式（Ｉ）で表される新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体またはその塩を有効成分として含有する甘味剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07296997A JP3951342B2 (ja) | 1996-07-10 | 1997-03-26 | 新規アスパルチルジペプチドアミド誘導体及び甘味剤 |
| CA002210083A CA2210083A1 (en) | 1996-07-10 | 1997-07-09 | Novel aspartyl dipeptide amide derivatives and sweeteners |
| EP97111774A EP0818463B1 (en) | 1996-07-10 | 1997-07-10 | Aspartyl dipeptide amide derivatives and sweeteners |
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