JP3950993B2 - タキサン系の誘導体に基づく製薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、注射により投与するための、タキソイド系に属する治療用抗腫瘍剤を含んで成る製薬組成物に関する。
タキソイド系の活性成分は注射可能な生成物であるが、その水中での溶解性は特に低く、そして治療的見地から許容しうる非経口投与用の調製物を製造することが極めて難しい。
タキソイド系は、より特にTaxotere（商標）（ドセタキセル）ならびにこの生成物のすべての誘導体を包含する。
ドセタキセル誘導体の中で、特に一般式：
式中、
−記号Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシまたはアシルカルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ2は水素原子を表し且つＲ1はメチル基の炭素原子とα-位で結合を形成してシクロプロパン環を形成し、
−記号Ｒ3およびＲ4の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル基を表わすか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは記号Ｒ5およびＲ6の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシ、アシルカルボニルオキシまたはアルコキシメチルカルボニルオキシ基を表すか、あるいＲ5およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ7はアルコキシ、アルケニルオキシまたはシクロアルキルオキシ基を表し、そして
−Ｒ8はアルキル、直鎖状もしくは分枝状のアルケニルまたは直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表すか、あるいは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびトリフルオロメチル基から選択される同一または異なる１つ以上の原子または基により置換されてもよいフェニル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一または異なる１つ以上のヘテロ原子を含む５-員の芳香族複素環式基を表し、
ここでアルキル基および他の基のアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖中に１〜８個の炭素原子を含み、そしてアルケニルまたはアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含むものとする、
の生成物を挙げることができる。
本発明の内容において、より特に使用できるタキソイドは、Ｒ2が水素原子を表し、Ｒ1が水素原子またはヒドロキシル基を表すか、あるいはＲ1がメチル基の炭素原子とα位で単結合を形成し、Ｒ3およびＲ4が一緒に成ってオキソ基を形成し、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6が水素原子またはヒドロキシル、アセチルオキシまたはメトキシアセチルオキシ基を表すか、あるいはＲ5およびＲ6が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ7がt-ブトキシ基を表し、そしてＲ8がイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリルまたは5-チアゾリル基を表す上記誘導体を挙げることができる。
タキソイド系の誘導体は、特にＷＯ92/09589、ＷＯ93/06093、ＥＰ534,708、ＥＰ558,959およびＦＲ2,697,019に記載されている方法に従い、またはそれに準じて、あるいは実施例に記載される方法に従いまたは準じて得ることができる。
これまでに、例えば特に界面活性剤およびエタノールをベースとする組成物のような種々な配合物が開発された。エタノールがタキソイド系の薬剤の製薬溶媒として最高である。
１つの例として、Rowinsky,Lorraine,CazenaveおよびDonehower、Journal of the National Cancer Institute,82（15）,1247-1259（1990）の刊行物に従い、約6mg/mlのTaxol（商標）を：
−50容量％のエタノール
−50容量％のCremophor EL
から成る溶媒混合物中に含む、“保存溶液”と呼ばれる第一溶液を調製する。
注射時に、この溶液を塩化ナトリウムまたはデキストロースを含む潅流液と混合する。物理的見地および化学的見地の両方から安定である混合物を得るために、この刊行物に従い、潅流溶液中の活性成分濃度を0.6mg/mlを越えない濃度に制限する必要がある（1251頁、カラム１、第３パラグラフを参照にされたい）。
これにもかかわらず、十分に大量の活性成分の投与量が注入できることが望ましい：一般的に、医師は潅流液中に約0.3から1mg/mlの間の活性成分濃度を注射できることを望んでいる。不幸なことには、この限定因子は大変しばしば、組成物中の賦形剤含量と関連する。その結果、上述の投与量より高い投与量では、ほとんどCremophorが起因して、制御することが難しいアナフィラキシーショック症状が生じる（Rowinskyら、J.Nat.Cancer Inst.,82（15）,1250（1990）、第２カラム、最終パラグラフ；Cancer Treat.Report.,71,1171-1184（1987））。
上記の報告に従い、そのような濃度（最高約1mg/ml）を得るために、活性成分として同時に、以下の成分の各々の濃度、エタノールおよび最も好ましくはCremophorを、100mlの潅流溶液あたり約8gで含む輸液を注入することが必要である。治療には活性成分を高投与量で投与することが必要であり、そして溶液中の活性成分の濃度は比較的低いことが多いので、大容量の注射は処置中にアナフィラキシーの発現に加えて、アルコール中毒症を発現させる作用を有する。
水不溶性の活性成分を非経口投与するための組成物を調製することを目的として、様々な研究、特にリン脂質に基づく研究がなされた（ＥＰ118,316）。しかし、種々の種類の活性成分を含むかぎり、解決すべき問題は注射用の溶液中の活性成分の濃度を高含量に増加することができることではなかった。その結果、これらの方法はタキソイド系の生成物について、十分な活性成分の力価を有する注射可能な改良された組成物の調製の問題を解決しなかった。
今回、ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系に属する抗癌剤を、不耐性の問題を表さない安定な製薬組成物の状態で、例外的に高いレベルで配合できることが見いだされた。本発明の製薬組成物は、ドセタキセルから誘導されるタキソイド、１種以上の不飽和リン脂質および少量の１種以上の負電荷（negative）リン脂質を含んで成る。好ましくは本発明の製薬組成物は、3〜15mg/mlのドセタキセルから誘導されるタキソイドを含んで成る。
本発明の組成物は、液体、凍結された、または凍結乾燥された状態であることができる。液体組成物は結晶の出現が観察されない、透明で安定な溶液である。凍結または凍結乾燥組成物は保存により適し、そしてまたドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系の活性成分を高濃度で有する透明で安定な溶液を再構成することができる。
“安定な溶液”という用語は室温で安定であり、そして８週間以上、活性成分の粒子が生じないことを意味し、そして最高８カ月まで延長することができる。
凍結乾燥した組成物が、本発明の好適な態様である。それらは物理的および化学的安定性という利点を有し、そして最も特別なことには、結果としてこれまでに観察された不耐性の問題を生じることなく、注射用組成物中の活性成分の含量を増加させることができる。このように本発明を適用することにより、ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系の抗癌剤の溶解度を大いに増大させ、そして賦形剤に対する活性成分の比率が大きく増大した注射用組成物を製造することを可能にする。
その結果、今回、高含量では毒性が問題となる賦形剤の存在と関連した欠点を除くことが可能になる。
本発明に従えば、不飽和リン脂質は天然、合成または半−合成のリン脂質；特に植物起源のリン脂質のような天然のリン脂質（特にナタネ、ヒマワリまたはダイズレシチン、ならびに例えば種々の比率の種々のリン脂質から成るレシチン）、あるいは動物起源（特に卵黄レシチン）から選択される。
例として特に、例えばPhospholipons（商標）：Phospholipons 80（商標）、Phospholipons 90（商標）、Phospholipons 100（商標）のような天然のホスファチジルコリンを挙げることができる。ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール；ホスファチジン酸、あるいはこれらリン脂質の混合物も挙げることができる。好適なリン脂質は純度の等級が良い、すなわち90％より高い純度を有すると言えるリン脂質である。
不飽和の合成リン脂質は、例えば構造：
式中、
Ｒはアミノまたはトリアルキルアンモニオ（１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基）で置換されたアルキル基であり、そしてＲaおよびＲbは水素原子であるか、あるいはＣ8〜Ｃ22脂肪鎖の飽和もしくは不飽和アシル残基であり、かつ同一または異り、ただし少なくとも１つは不飽和の基である、
のリン脂質であることができる。
例として、より特にＲがアミノエチルまたはトリメチルアンモニオエチルである不飽和リン脂質、ならびにＲaおよび／またはＲbがパルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、オレオイル、リノレオイル、もしくはリノレノイルであり、少なくとも１つが不飽和であるリン脂質、ならびにホスファチジルコリン誘導体が好ましい。
Phospholipons（商標）は、ダイズレシチンから抽出された植物起源の天然リン脂質であり、これは70％よりも高いレベルで不飽和アシル鎖を含む。
本発明に従えば、負電荷リン脂質は、天然または合成のアニオン性物質、例えばホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、あるいはそれらの誘導体のようなアルカリ金属塩または四級アンモニウム塩から選択される。
アニオン性リン脂質のアルカリ金属塩は、特にナトリウムまたはカリウム塩である。
天然の起源のアニオン性物質は、さらに特にヒマワリまたはダイズに由来する。
アニオン性物質の中でもさらに特に、ダイズのホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロールまたはジパルミトイルホスファチジルグリセロール、またはそれらの誘導体の塩が好ましい。本発明の組成物の調製は、製薬学的見地から毒性であり（例えば塩化溶媒のような）、そして最終組成物中から全部除去できないかもしれない有機溶媒を含まないと言うかなりの利点を有する。
本発明に従い、１種以上の不飽和リン脂質、少量の１種以上の負電荷リン脂質およびタキソイド系の活性成分を、アルコール（好ましくはエタノール）中に溶解し、続いてゲルまたは粘稠な液体が得られるまでアルコールを全部または一部蒸発させ、このゲルまたは液体を水を撹拌しながら加えて溶解し、次に均一化することにより、均一な分散液を生成せしめる。これにより得られる均一な分散液は凍結、または凍結乾燥することができる。
均一化は幾つかの工程を繰り返して行うことができる。
これにより得られる均一な分散液は安定で透明である。この分散液は極めて小さいサイズ（平均直径が200nm未満、そして好ましくは100nm未満）の粒子を含むという利点を有し、したがって滅菌濾過に供することができる。この均一分散液は本発明の範囲にあると考えられる。
得られた凍結乾燥物は、使用時に注射可能な媒質中で投与直前に溶解することができる。
調製された均一分散液を予め滅菌濾過に供する場合、この濾過は一般的に0.40〜0.10μm、そして好ましくは0.30μm〜0.20μmのフィルター、そしてさらに特に0.22μmフィルターを使用して行われる。
蒸発工程は好ましくは、たとえば窒素下またはアルゴン下のような不活性な雰囲気下で、45℃未満の温度で、そして好ましくは30℃未満の温度で行われる。減圧下で行うことが有利である。水を加える前にアルコールを常に完全に除去する必要はなく、残存アルコールは、分散液が生成した後に続いて除去することができる。
この水溶液は、場合によってはさらに添加剤を含んでいてもよい。例えば活性成分の再沈殿を防ぐための凍結防止剤、または注射する最終溶液の等張性を調整するための薬剤のような非イオン性化合物を、特に媒質に加えることができる。これらの薬剤は、糖（例えば、グルコース、マルトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール）、ポリマー［例えばデキストラン（デキストラン1500、デキストラン40000）、注射用ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、等］、アミノ酸（例えばグリシン）、あるいはこれらの機能を発揮できる他の薬剤から選択できる。また水溶液は、１つ（または複数）の保存剤を含むことができる。添加剤は種々な調製工程中に加えることができるが、均一分散液に加えることが有利である。
凍結は常法に従い行うことができ、場合によっては加速された方式で行ってもよい。
凍結乾燥も常法に従い行われる。
本発明の製薬組成物中の活性成分の濃度は、3から15mg/mlの間であり、いかなる粒子の出現も無い。好ましくは組成物は5mg/mlから10mg/mlより高い値のドセタキシルから誘導されたタキソイドを含有する。
組成物中に導入される活性成分は、導入されるリン脂質の和に対して1〜30重量％を表す。好ましくは活性成分はリン脂質の和に対して、3〜20重量％、さらに特に3.5〜10重量％を表す。
不飽和リン脂質（１つまたは複数）は、好ましくはホスファチジルコリンに由来する。本発明の好適な観点に従えば、ホスファチジルコリンは、導入される不飽和性リン脂質の70〜100％を構成する。
負電荷リン脂質が少量で導入される。一般的に、これを不飽和リン脂質（１つまたは複数）の総量に対して、0.1〜4重量％、好ましくは0.4〜0.8重量％、そしてより特に約0.5重量％で導入することが有利である。
得られる組成物を凍結乾燥する時、組成物は使用時に任意の適合性があり、かつ製薬学的に許容しうる注射用媒質で再溶解することができる。この凍結乾燥物は、有利には、凍結乾燥した溶液の初期容量に等しい容量で注射級の二重−蒸留水を用いて溶解することができる。溶液が凍結している時は（例えば凍結バック）、これを使用時に解凍することができる。
これにより得られる溶液は、安定であり、かつ如何なる沈殿または結晶も生じることが無く、高レベルの活性成分を含むという利点を有する。あるいは凍結乾燥物を予め再溶解し、この溶液を使用時まで保存することもできる。該組成物に加える注射用媒質の容量は、好ましくは前に凍結乾燥に供した組成物の初期容量と同一である。溶液を凍結した場合、解凍して使用するまで保存できる。
以下の実施例は本発明を制限するためのものではなく、本発明の幾つかの組成物を説明するものである。
実施例１
1.0gのドセタキセル（Taxotere：商標）、10.0gのPhospholipon 90（商標）および0.05gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩を、90mlのエタノールに溶解し、そして次に溶解が完了するまで撹拌する。エタノールを不活性雰囲気下（窒素）、および減圧下（0.5kPa）で、30℃未満にて蒸発除去し、その後エタノールを含まないペースト状態の固体を得る。水を50.0ml容量になるように加え、そして混合物を撹拌して分散した後、乳状の外観の分散液を始めに得、これを透明になるまで均一化し、微細な分散液を得、その中に30.0gのマルトースを含む50mlの水溶液を撹拌しながら加える。これにより得た分散液を0.22μmフィルターを使用して滅菌濾過に供する。
滅菌分散液を20mlのバイアル中に10mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を10mlの注射用二重-蒸留水に溶解した後、透明な安定した溶液を直ちに得る（分光計を660nmで使用して測定した80％の透明度）。
実施例２
方法は上記の実施例１と同じであるが、0.lgのドセタキセル、2.0gのPhospholipon 90（商標）および0.01gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。16.7mlになるように水を加え、混合物の撹拌による分散および均一化の後、透明な分散液を得、これに2.0gのマルトースを含む3.3mlの水溶液を加え、そして滅菌濾過に供する。
透明な分散液を10mlのバイアル中に4mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物が得られ、これから、0.9％の塩化ナトリウムを含む4mlの水を加えた後、完全に透明で安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
粒子の直径は約47nmである。
実施例３
上記の実施例１の方法を使用して、しかし0.1gのドセタキセル、1.5gのPhospholipon 90（商標）および0.075gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。12.5ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散および均一化の後、透明な分散液を得、これに1.5gのマルトースを含む2.5mlの水溶液を加え、そしてこれを次に滅菌濾過に供する。
透明な分散液を5mlのバイアル中に1.5mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を得、これから0.9％の塩化ナトリウムを含む1.5mlの水を加えた後、完全に透明で、かつ安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
粒子直径は約71nmである。
実施例４
上記の実施例１の方法を使用するが、0.1gのドセタキセル、2.0gのPhospholipon 90（商標）および0.01gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。エタノールを不活性雰囲気下、および0.15kPaの減圧下で、30℃未満の温度にて蒸発除去した後、粘稠な液体を得る。20.0ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散、そしてエタノールを不活性雰囲気下、および0.4kPaの減圧下で30℃未満の温度で除去した後、さらに水を加えて容量を20.0mlとする。次に乳状の分散液を得、これを透明分散液が得られるまで均一化する。分散液を滅菌濾過に供し、そして次に2mlのアンプルに分ける。
これにより得た粒子が無い組成物を凍結する。解凍した後、直ちに透明分散液が得られる。
実施例５
上記の実施例４の方法を使用するが、0.1gのドセタキセル、1.5gのPhospholipon 90（商標）および0.075gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。15.0ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散、そしてエタノールを蒸発した後、さらに水を加えて容量を16.7mlとする。均一化の後、2.0gのマルトースを含む3.3mlの水溶液を加える。得られた分散液を滅菌濾過に供し、次に2mlのバイアルに分け、そして凍結乾燥する。
得られた凍結乾燥物から、0.9％の塩化ナトリウムを含む2.0mlの水を加えた後、完全に透明で、かつ安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
実施例６
0.87gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシおよび5β-20，エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート、17.4gのPhospholipon 90（商標）および0.087gのホスフェチジルグリセロールナトリウム塩を、200mlのエタノールに溶解し、そして次に完全に溶解するまで撹拌する。エタノールを不活性雰囲気下（窒素）、および減圧下（0.5kPa）で、30℃未満の温度にて蒸発除去し、その後エタノールを含まないペースト状態の固体を得る。水を143.0ml容量になるように加え、そして混合物を撹拌して分散した後、乳状の外観の分散液を始めに得、これを透明になるまで均一化し、微細な分散液を得、その中に17.4gのマルトースを含む50mlの水溶液を撹拌しながら加える。これにより得た分散液を0.22μmフィルターを使用して滅菌濾過する。
滅菌分散液を10mlのバイアル中に4.0mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を3.5mlの注射用二重蒸留水に溶解した後、直ちに透明かつ安定な溶液が得られる。
この溶液は８週間以上、安定かつ透明である。
実施例７−２５
上記実施例に記載した方法を使用して、類似の組成物を以下に述べるタキソイド系の誘導体から製造する：
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（2-フルオロフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（4-クロロフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（4-メトキシフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（4-フルオロフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-アダマンチルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-tert-ペンチルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1-メチルシクロヘキシル）オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1-メチルシクロプロピル）オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1-メチルシクロペンチル）オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1,1-ジメチル-2-プロピン）イルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,9β,10β-テトラヒドロキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-（2-チエニル）プロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（2-フリル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-（3-チエニル）プロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート。
一般式（Ｉ）の誘導体の製造例
76mgの炭酸水素ナトリウムを、アルゴン雰囲気に維持しながら、550mgの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネート溶液（1cm3のジクロロメタン中）に加え、そして197mgのジ-tert-ブチルジカーボネート溶液（1cm3のジクロロメタン中）を、約20℃で滴下する。得られた溶液を約20℃で15時間撹拌し、そして5cm3の蒸留水および10cm3のジクロロメタン混合物をその溶液に加える。水性相を５cm3のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）、40℃で濃縮乾固する。これにより780mgの白色泡沫を得、この泡沫を直径2.5cmのカラムに含まれる50gのシリカ（0.063-0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（容量で1:99、次に2.5:97.5）混合物で溶出し、10-cm3画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分をプールし、そして減圧下（2.7kPa）、40℃で濃縮乾固する。これにより660mgの白色泡沫を得る。300mgの試料を、12の薄層シリカプレート（メルクシリカゲル60F254；厚さ0.25mm）で調製的クロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（容量で4:96）混合物で溶出する。主生成物に相当するゾーンをメタノール／ジクロロメタン（容量で10:90）混合物で溶出した後、続いて溶媒を減圧下（0.27kPa）、約40℃の温度で蒸発させ、159.7mgの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートが白色泡沫状で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］20 D＝−34°（ｃ＝0.564；メタノール）
−プロトンNMRスペクトル
（400MHz；CDCl3，ppmでδ；Hzでのカップリング定数Ｊ）：1.28（s,3H：-CH 3 16または17）；1.30［s,9H：-C（CH 3）3）；1.38（mt,1H：-H 7）；1.60（s,3H：-CH 3 16または17）；1.68および2.25（tおよびm,各々1H：シクロプロパンのCH 2）；1.85（s,3H：-CH 3 18）；2.10および2.45（dおよびtd,各々1H：6位での-CH 2-）；2.23（s,3H：10位での-COCH 3）；2.22および2.40（m,各々1H：14位での-CH 2-）；2.40（s,3H：4位での-COCH 3）；3.28（d,1H：2′位での-OH）；4.05および4.22（d,各々1H:20位での-CH 2）；4.10（d,1H：-H 3）；4.62（広いs,1H：-H 2′）；4.73（d,1H：-H 5）；5.29（広いd,1H：-H 3′）；5.37（d,1H：-CONH）；5.67（d,1H：,2位での-H）；6.28（広いt,1H：-H 13）；6.33（s,1H：-H 10）；7.30から7.45（mt,5H：3′位での-C6H5）；7.51（t,2H：-OCOC6H5（-H 3および-H 5）］；7.61［t,1H：-OCOC6H5（-H 4）］；8.17［d,2H：-OCOC6H5（-H ２および-H ６）］。
1.6gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、1.14gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートを、白色泡沫状で得る。
2.2gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、1.62gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートを白色泡沫状で得る。
2.4gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、2.46gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートを白色泡沫状で得る。
4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートは、ＷＯ92/09589に記載の条件下で得る。
タキソイド系の活性成分は注射可能な生成物であるが、その水中での溶解性は特に低く、そして治療的見地から許容しうる非経口投与用の調製物を製造することが極めて難しい。
タキソイド系は、より特にTaxotere（商標）（ドセタキセル）ならびにこの生成物のすべての誘導体を包含する。
ドセタキセル誘導体の中で、特に一般式：
−記号Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは基Ｒ1およびＲ2の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシまたはアシルカルボニルオキシ基を表すか、あるいはＲ2は水素原子を表し且つＲ1はメチル基の炭素原子とα-位で結合を形成してシクロプロパン環を形成し、
−記号Ｒ3およびＲ4の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル基を表わすか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素原子を表すか、あるいは記号Ｒ5およびＲ6の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシル、アシルオキシ、アシルカルボニルオキシまたはアルコキシメチルカルボニルオキシ基を表すか、あるいＲ5およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ7はアルコキシ、アルケニルオキシまたはシクロアルキルオキシ基を表し、そして
−Ｒ8はアルキル、直鎖状もしくは分枝状のアルケニルまたは直鎖状もしくは分枝状のアルキニル基または３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表すか、あるいは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノおよびトリフルオロメチル基から選択される同一または異なる１つ以上の原子または基により置換されてもよいフェニル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択される同一または異なる１つ以上のヘテロ原子を含む５-員の芳香族複素環式基を表し、
ここでアルキル基および他の基のアルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖中に１〜８個の炭素原子を含み、そしてアルケニルまたはアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含むものとする、
の生成物を挙げることができる。
本発明の内容において、より特に使用できるタキソイドは、Ｒ2が水素原子を表し、Ｒ1が水素原子またはヒドロキシル基を表すか、あるいはＲ1がメチル基の炭素原子とα位で単結合を形成し、Ｒ3およびＲ4が一緒に成ってオキソ基を形成し、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6が水素原子またはヒドロキシル、アセチルオキシまたはメトキシアセチルオキシ基を表すか、あるいはＲ5およびＲ6が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ7がt-ブトキシ基を表し、そしてＲ8がイソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリルまたは5-チアゾリル基を表す上記誘導体を挙げることができる。
タキソイド系の誘導体は、特にＷＯ92/09589、ＷＯ93/06093、ＥＰ534,708、ＥＰ558,959およびＦＲ2,697,019に記載されている方法に従い、またはそれに準じて、あるいは実施例に記載される方法に従いまたは準じて得ることができる。
これまでに、例えば特に界面活性剤およびエタノールをベースとする組成物のような種々な配合物が開発された。エタノールがタキソイド系の薬剤の製薬溶媒として最高である。
１つの例として、Rowinsky,Lorraine,CazenaveおよびDonehower、Journal of the National Cancer Institute,82（15）,1247-1259（1990）の刊行物に従い、約6mg/mlのTaxol（商標）を：
−50容量％のエタノール
−50容量％のCremophor EL
から成る溶媒混合物中に含む、“保存溶液”と呼ばれる第一溶液を調製する。
注射時に、この溶液を塩化ナトリウムまたはデキストロースを含む潅流液と混合する。物理的見地および化学的見地の両方から安定である混合物を得るために、この刊行物に従い、潅流溶液中の活性成分濃度を0.6mg/mlを越えない濃度に制限する必要がある（1251頁、カラム１、第３パラグラフを参照にされたい）。
これにもかかわらず、十分に大量の活性成分の投与量が注入できることが望ましい：一般的に、医師は潅流液中に約0.3から1mg/mlの間の活性成分濃度を注射できることを望んでいる。不幸なことには、この限定因子は大変しばしば、組成物中の賦形剤含量と関連する。その結果、上述の投与量より高い投与量では、ほとんどCremophorが起因して、制御することが難しいアナフィラキシーショック症状が生じる（Rowinskyら、J.Nat.Cancer Inst.,82（15）,1250（1990）、第２カラム、最終パラグラフ；Cancer Treat.Report.,71,1171-1184（1987））。
上記の報告に従い、そのような濃度（最高約1mg/ml）を得るために、活性成分として同時に、以下の成分の各々の濃度、エタノールおよび最も好ましくはCremophorを、100mlの潅流溶液あたり約8gで含む輸液を注入することが必要である。治療には活性成分を高投与量で投与することが必要であり、そして溶液中の活性成分の濃度は比較的低いことが多いので、大容量の注射は処置中にアナフィラキシーの発現に加えて、アルコール中毒症を発現させる作用を有する。
水不溶性の活性成分を非経口投与するための組成物を調製することを目的として、様々な研究、特にリン脂質に基づく研究がなされた（ＥＰ118,316）。しかし、種々の種類の活性成分を含むかぎり、解決すべき問題は注射用の溶液中の活性成分の濃度を高含量に増加することができることではなかった。その結果、これらの方法はタキソイド系の生成物について、十分な活性成分の力価を有する注射可能な改良された組成物の調製の問題を解決しなかった。
今回、ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系に属する抗癌剤を、不耐性の問題を表さない安定な製薬組成物の状態で、例外的に高いレベルで配合できることが見いだされた。本発明の製薬組成物は、ドセタキセルから誘導されるタキソイド、１種以上の不飽和リン脂質および少量の１種以上の負電荷（negative）リン脂質を含んで成る。好ましくは本発明の製薬組成物は、3〜15mg/mlのドセタキセルから誘導されるタキソイドを含んで成る。
本発明の組成物は、液体、凍結された、または凍結乾燥された状態であることができる。液体組成物は結晶の出現が観察されない、透明で安定な溶液である。凍結または凍結乾燥組成物は保存により適し、そしてまたドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系の活性成分を高濃度で有する透明で安定な溶液を再構成することができる。
“安定な溶液”という用語は室温で安定であり、そして８週間以上、活性成分の粒子が生じないことを意味し、そして最高８カ月まで延長することができる。
凍結乾燥した組成物が、本発明の好適な態様である。それらは物理的および化学的安定性という利点を有し、そして最も特別なことには、結果としてこれまでに観察された不耐性の問題を生じることなく、注射用組成物中の活性成分の含量を増加させることができる。このように本発明を適用することにより、ドセタキセルまたはドセタキセル誘導体のようなタキソイド系の抗癌剤の溶解度を大いに増大させ、そして賦形剤に対する活性成分の比率が大きく増大した注射用組成物を製造することを可能にする。
その結果、今回、高含量では毒性が問題となる賦形剤の存在と関連した欠点を除くことが可能になる。
本発明に従えば、不飽和リン脂質は天然、合成または半−合成のリン脂質；特に植物起源のリン脂質のような天然のリン脂質（特にナタネ、ヒマワリまたはダイズレシチン、ならびに例えば種々の比率の種々のリン脂質から成るレシチン）、あるいは動物起源（特に卵黄レシチン）から選択される。
例として特に、例えばPhospholipons（商標）：Phospholipons 80（商標）、Phospholipons 90（商標）、Phospholipons 100（商標）のような天然のホスファチジルコリンを挙げることができる。ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール；ホスファチジン酸、あるいはこれらリン脂質の混合物も挙げることができる。好適なリン脂質は純度の等級が良い、すなわち90％より高い純度を有すると言えるリン脂質である。
不飽和の合成リン脂質は、例えば構造：
Ｒはアミノまたはトリアルキルアンモニオ（１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基）で置換されたアルキル基であり、そしてＲaおよびＲbは水素原子であるか、あるいはＣ8〜Ｃ22脂肪鎖の飽和もしくは不飽和アシル残基であり、かつ同一または異り、ただし少なくとも１つは不飽和の基である、
のリン脂質であることができる。
例として、より特にＲがアミノエチルまたはトリメチルアンモニオエチルである不飽和リン脂質、ならびにＲaおよび／またはＲbがパルミトイル、ステアロイル、ミリストイル、オレオイル、リノレオイル、もしくはリノレノイルであり、少なくとも１つが不飽和であるリン脂質、ならびにホスファチジルコリン誘導体が好ましい。
Phospholipons（商標）は、ダイズレシチンから抽出された植物起源の天然リン脂質であり、これは70％よりも高いレベルで不飽和アシル鎖を含む。
本発明に従えば、負電荷リン脂質は、天然または合成のアニオン性物質、例えばホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、あるいはそれらの誘導体のようなアルカリ金属塩または四級アンモニウム塩から選択される。
アニオン性リン脂質のアルカリ金属塩は、特にナトリウムまたはカリウム塩である。
天然の起源のアニオン性物質は、さらに特にヒマワリまたはダイズに由来する。
アニオン性物質の中でもさらに特に、ダイズのホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロールまたはジパルミトイルホスファチジルグリセロール、またはそれらの誘導体の塩が好ましい。本発明の組成物の調製は、製薬学的見地から毒性であり（例えば塩化溶媒のような）、そして最終組成物中から全部除去できないかもしれない有機溶媒を含まないと言うかなりの利点を有する。
本発明に従い、１種以上の不飽和リン脂質、少量の１種以上の負電荷リン脂質およびタキソイド系の活性成分を、アルコール（好ましくはエタノール）中に溶解し、続いてゲルまたは粘稠な液体が得られるまでアルコールを全部または一部蒸発させ、このゲルまたは液体を水を撹拌しながら加えて溶解し、次に均一化することにより、均一な分散液を生成せしめる。これにより得られる均一な分散液は凍結、または凍結乾燥することができる。
均一化は幾つかの工程を繰り返して行うことができる。
これにより得られる均一な分散液は安定で透明である。この分散液は極めて小さいサイズ（平均直径が200nm未満、そして好ましくは100nm未満）の粒子を含むという利点を有し、したがって滅菌濾過に供することができる。この均一分散液は本発明の範囲にあると考えられる。
得られた凍結乾燥物は、使用時に注射可能な媒質中で投与直前に溶解することができる。
調製された均一分散液を予め滅菌濾過に供する場合、この濾過は一般的に0.40〜0.10μm、そして好ましくは0.30μm〜0.20μmのフィルター、そしてさらに特に0.22μmフィルターを使用して行われる。
蒸発工程は好ましくは、たとえば窒素下またはアルゴン下のような不活性な雰囲気下で、45℃未満の温度で、そして好ましくは30℃未満の温度で行われる。減圧下で行うことが有利である。水を加える前にアルコールを常に完全に除去する必要はなく、残存アルコールは、分散液が生成した後に続いて除去することができる。
この水溶液は、場合によってはさらに添加剤を含んでいてもよい。例えば活性成分の再沈殿を防ぐための凍結防止剤、または注射する最終溶液の等張性を調整するための薬剤のような非イオン性化合物を、特に媒質に加えることができる。これらの薬剤は、糖（例えば、グルコース、マルトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール）、ポリマー［例えばデキストラン（デキストラン1500、デキストラン40000）、注射用ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、等］、アミノ酸（例えばグリシン）、あるいはこれらの機能を発揮できる他の薬剤から選択できる。また水溶液は、１つ（または複数）の保存剤を含むことができる。添加剤は種々な調製工程中に加えることができるが、均一分散液に加えることが有利である。
凍結は常法に従い行うことができ、場合によっては加速された方式で行ってもよい。
凍結乾燥も常法に従い行われる。
本発明の製薬組成物中の活性成分の濃度は、3から15mg/mlの間であり、いかなる粒子の出現も無い。好ましくは組成物は5mg/mlから10mg/mlより高い値のドセタキシルから誘導されたタキソイドを含有する。
組成物中に導入される活性成分は、導入されるリン脂質の和に対して1〜30重量％を表す。好ましくは活性成分はリン脂質の和に対して、3〜20重量％、さらに特に3.5〜10重量％を表す。
不飽和リン脂質（１つまたは複数）は、好ましくはホスファチジルコリンに由来する。本発明の好適な観点に従えば、ホスファチジルコリンは、導入される不飽和性リン脂質の70〜100％を構成する。
負電荷リン脂質が少量で導入される。一般的に、これを不飽和リン脂質（１つまたは複数）の総量に対して、0.1〜4重量％、好ましくは0.4〜0.8重量％、そしてより特に約0.5重量％で導入することが有利である。
得られる組成物を凍結乾燥する時、組成物は使用時に任意の適合性があり、かつ製薬学的に許容しうる注射用媒質で再溶解することができる。この凍結乾燥物は、有利には、凍結乾燥した溶液の初期容量に等しい容量で注射級の二重−蒸留水を用いて溶解することができる。溶液が凍結している時は（例えば凍結バック）、これを使用時に解凍することができる。
これにより得られる溶液は、安定であり、かつ如何なる沈殿または結晶も生じることが無く、高レベルの活性成分を含むという利点を有する。あるいは凍結乾燥物を予め再溶解し、この溶液を使用時まで保存することもできる。該組成物に加える注射用媒質の容量は、好ましくは前に凍結乾燥に供した組成物の初期容量と同一である。溶液を凍結した場合、解凍して使用するまで保存できる。
以下の実施例は本発明を制限するためのものではなく、本発明の幾つかの組成物を説明するものである。
実施例１
1.0gのドセタキセル（Taxotere：商標）、10.0gのPhospholipon 90（商標）および0.05gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩を、90mlのエタノールに溶解し、そして次に溶解が完了するまで撹拌する。エタノールを不活性雰囲気下（窒素）、および減圧下（0.5kPa）で、30℃未満にて蒸発除去し、その後エタノールを含まないペースト状態の固体を得る。水を50.0ml容量になるように加え、そして混合物を撹拌して分散した後、乳状の外観の分散液を始めに得、これを透明になるまで均一化し、微細な分散液を得、その中に30.0gのマルトースを含む50mlの水溶液を撹拌しながら加える。これにより得た分散液を0.22μmフィルターを使用して滅菌濾過に供する。
滅菌分散液を20mlのバイアル中に10mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を10mlの注射用二重-蒸留水に溶解した後、透明な安定した溶液を直ちに得る（分光計を660nmで使用して測定した80％の透明度）。
実施例２
方法は上記の実施例１と同じであるが、0.lgのドセタキセル、2.0gのPhospholipon 90（商標）および0.01gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。16.7mlになるように水を加え、混合物の撹拌による分散および均一化の後、透明な分散液を得、これに2.0gのマルトースを含む3.3mlの水溶液を加え、そして滅菌濾過に供する。
透明な分散液を10mlのバイアル中に4mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物が得られ、これから、0.9％の塩化ナトリウムを含む4mlの水を加えた後、完全に透明で安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
粒子の直径は約47nmである。
実施例３
上記の実施例１の方法を使用して、しかし0.1gのドセタキセル、1.5gのPhospholipon 90（商標）および0.075gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。12.5ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散および均一化の後、透明な分散液を得、これに1.5gのマルトースを含む2.5mlの水溶液を加え、そしてこれを次に滅菌濾過に供する。
透明な分散液を5mlのバイアル中に1.5mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を得、これから0.9％の塩化ナトリウムを含む1.5mlの水を加えた後、完全に透明で、かつ安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
粒子直径は約71nmである。
実施例４
上記の実施例１の方法を使用するが、0.1gのドセタキセル、2.0gのPhospholipon 90（商標）および0.01gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。エタノールを不活性雰囲気下、および0.15kPaの減圧下で、30℃未満の温度にて蒸発除去した後、粘稠な液体を得る。20.0ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散、そしてエタノールを不活性雰囲気下、および0.4kPaの減圧下で30℃未満の温度で除去した後、さらに水を加えて容量を20.0mlとする。次に乳状の分散液を得、これを透明分散液が得られるまで均一化する。分散液を滅菌濾過に供し、そして次に2mlのアンプルに分ける。
これにより得た粒子が無い組成物を凍結する。解凍した後、直ちに透明分散液が得られる。
実施例５
上記の実施例４の方法を使用するが、0.1gのドセタキセル、1.5gのPhospholipon 90（商標）および0.075gのホスファチジルグリセロールナトリウム塩から出発する。15.0ml容量になるように水を加え、混合物の撹拌による分散、そしてエタノールを蒸発した後、さらに水を加えて容量を16.7mlとする。均一化の後、2.0gのマルトースを含む3.3mlの水溶液を加える。得られた分散液を滅菌濾過に供し、次に2mlのバイアルに分け、そして凍結乾燥する。
得られた凍結乾燥物から、0.9％の塩化ナトリウムを含む2.0mlの水を加えた後、完全に透明で、かつ安定な溶液を再構成できる。
安定性の測定では、溶液は20℃の温度で８週間以上、透明であることを示す。
実施例６
0.87gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシおよび5β-20，エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート、17.4gのPhospholipon 90（商標）および0.087gのホスフェチジルグリセロールナトリウム塩を、200mlのエタノールに溶解し、そして次に完全に溶解するまで撹拌する。エタノールを不活性雰囲気下（窒素）、および減圧下（0.5kPa）で、30℃未満の温度にて蒸発除去し、その後エタノールを含まないペースト状態の固体を得る。水を143.0ml容量になるように加え、そして混合物を撹拌して分散した後、乳状の外観の分散液を始めに得、これを透明になるまで均一化し、微細な分散液を得、その中に17.4gのマルトースを含む50mlの水溶液を撹拌しながら加える。これにより得た分散液を0.22μmフィルターを使用して滅菌濾過する。
滅菌分散液を10mlのバイアル中に4.0mlの画分で分割し、そして凍結乾燥する。
凍結乾燥物を3.5mlの注射用二重蒸留水に溶解した後、直ちに透明かつ安定な溶液が得られる。
この溶液は８週間以上、安定かつ透明である。
実施例７−２５
上記実施例に記載した方法を使用して、類似の組成物を以下に述べるタキソイド系の誘導体から製造する：
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（2-フルオロフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（4-クロロフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（4-メトキシフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（4-フルオロフェニル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-アダマンチルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-tert-ペンチルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1-メチルシクロヘキシル）オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1-メチルシクロプロピル）オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1-メチルシクロペンチル）オキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-（1,1-ジメチル-2-プロピン）イルオキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,9β,10β-テトラヒドロキシ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-（2-チエニル）プロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-3'-（2-フリル）-2'-ヒドロキシプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β,10β-トリヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-（3-チエニル）プロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート；
−4-アセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,10β-ジヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3'-t-ブトキシカルボニルアミノ-2'-ヒドロキシ-3'-フェニルプロピオネート。
一般式（Ｉ）の誘導体の製造例
76mgの炭酸水素ナトリウムを、アルゴン雰囲気に維持しながら、550mgの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネート溶液（1cm3のジクロロメタン中）に加え、そして197mgのジ-tert-ブチルジカーボネート溶液（1cm3のジクロロメタン中）を、約20℃で滴下する。得られた溶液を約20℃で15時間撹拌し、そして5cm3の蒸留水および10cm3のジクロロメタン混合物をその溶液に加える。水性相を５cm3のジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）、40℃で濃縮乾固する。これにより780mgの白色泡沫を得、この泡沫を直径2.5cmのカラムに含まれる50gのシリカ（0.063-0.2mm）で大気圧でクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（容量で1:99、次に2.5:97.5）混合物で溶出し、10-cm3画分を集める。所望の生成物のみを含有する画分をプールし、そして減圧下（2.7kPa）、40℃で濃縮乾固する。これにより660mgの白色泡沫を得る。300mgの試料を、12の薄層シリカプレート（メルクシリカゲル60F254；厚さ0.25mm）で調製的クロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（容量で4:96）混合物で溶出する。主生成物に相当するゾーンをメタノール／ジクロロメタン（容量で10:90）混合物で溶出した後、続いて溶媒を減圧下（0.27kPa）、約40℃の温度で蒸発させ、159.7mgの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートが白色泡沫状で得られ、その特性は以下の通りである：
−旋光度：［α］20 D＝−34°（ｃ＝0.564；メタノール）
−プロトンNMRスペクトル
（400MHz；CDCl3，ppmでδ；Hzでのカップリング定数Ｊ）：1.28（s,3H：-CH 3 16または17）；1.30［s,9H：-C（CH 3）3）；1.38（mt,1H：-H 7）；1.60（s,3H：-CH 3 16または17）；1.68および2.25（tおよびm,各々1H：シクロプロパンのCH 2）；1.85（s,3H：-CH 3 18）；2.10および2.45（dおよびtd,各々1H：6位での-CH 2-）；2.23（s,3H：10位での-COCH 3）；2.22および2.40（m,各々1H：14位での-CH 2-）；2.40（s,3H：4位での-COCH 3）；3.28（d,1H：2′位での-OH）；4.05および4.22（d,各々1H:20位での-CH 2）；4.10（d,1H：-H 3）；4.62（広いs,1H：-H 2′）；4.73（d,1H：-H 5）；5.29（広いd,1H：-H 3′）；5.37（d,1H：-CONH）；5.67（d,1H：,2位での-H）；6.28（広いt,1H：-H 13）；6.33（s,1H：-H 10）；7.30から7.45（mt,5H：3′位での-C6H5）；7.51（t,2H：-OCOC6H5（-H 3および-H 5）］；7.61［t,1H：-OCOC6H5（-H 4）］；8.17［d,2H：-OCOC6H5（-H ２および-H ６）］。
1.6gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、1.14gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（2R,3S）-3-アミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオネートを、白色泡沫状で得る。
2.2gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、1.62gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-7β,8β-メチレン-9-オキソ-19-ノル-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートを白色泡沫状で得る。
2.4gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートから出発して、2.46gの4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β-ヒドロキシ-9-オキソ-7β-トリフルオロメタンスルホネート-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートを白色泡沫状で得る。
4α,10β-ジアセトキシ-2α-ベンゾイルオキシ-5β,20-エポキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-9-オキソ-11-タキセン-13α-イル（4S,5R）-3-tert-ブトキシカルボニル-2,2-ジメチル-4-フェニル-5-オキサゾリジンカルボキシレートは、ＷＯ92/09589に記載の条件下で得る。
Claims (17)
- 安定であり且つドセタキセルまたはドセタキセルの誘導体から選択されるタキサン系の活性成分を３〜１５ｍｇ／ｍｌまたは全リン脂質に対して１〜３０ｗｔ％含有する製薬学的組成物であって、
一般式
式中、
−記号Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子を表すか、あるいはＲ2は水素原子を表し且つＲ1はヒドロキシ基を表すか、あるいはＲ2は水素原子を表し且つＲ1はメチル基の炭素原子とα−位で結合を形成してシクロプロパン環を形成し、
−記号Ｒ3およびＲ4の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシ基を表わすか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原子を表すか、あるいはＲ5およびＲ6の一方は水素原子を表し且つ他方はヒドロキシまたはアシルオキシ基を表すか、あるいはＲ5およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、
−記号Ｒ7はアルコキシまたはシクロアルキルオキシ基を表し、そして
−Ｒ8は未置換のまたはハロゲン原子およびアルコキシ基から選ばれる同一もしくは異なる１種もしくはそれ以上の原子もしくは基により置換されたフェニル基、あるいは窒素、酸素および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環式基を表し、
ここでアルキル基および他の基のアルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜８個の炭素原子を含み、そしてアルケニルまたはアルキニル基は２〜８個の炭素原子を含むものとする、
の生成物から選択される、ドセタキセルまたはドセタキセルの誘導体から選択されるタキサン系の治療剤と、
（１）ダイズレシチンから抽出された７０％より多い不飽和アシル鎖含量を有するPhospholipen（商標）類：Phospholipen８０（商標）、Phospholipen９０（商標）、Phospholipen１００（商標）から選択される、天然のホスファチジルコリンから選択される１種もしくはそれ以上の不飽和リン脂質、及び
（２）ダイズのホスファチジルグリセロール塩である天然のアニオン性物質、あるいはホスファチジルグリセロールのアルカリ性塩または四級アンモニウム塩である合成のアニオン性物質から選択される０．１〜４ｗｔ％の１種もしくはそれ以上の負電荷リン脂質
を含んでなることを特徴とする製薬学的組成物。 - ドセタキセルおよびドセタキセル誘導体から選択されるタキサン系の治療剤が、Ｒ2が水素原子を表し且つＲ1が水素原子またはヒドロキシ基を表すか、あるいはＲ1がメチル基の炭素原子とα位で単結合を形成し、Ｒ3およびＲ4が一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ5が水素原子を表し、そしてＲ6が水素原子またはヒドロキシ、アセチルオキシまたはメトキシアセチルオキシ基を表すか、あるいはＲ5およびＲ6は一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ7がｔ−ブトキシ基を表し、そしてＲ8がフェニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニルまたは３−チエニル基を表す請求の範囲第１項に定義された生成物から選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製薬学的組成物。
- 治療剤がドセタキセルであることを特徴とする請求の範囲第１または２項に記載の製薬学的組成物。
- 治療剤が４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３′−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２′−ヒドロキシ−３′−フェニルプロピオネートであることを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
- 活性成分の濃度が５〜１０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
- 治療剤が全リン脂質に対して３〜２０重量％の比率で導入されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の製薬学的組成物。
- 治療剤が全リン脂質に対して３．５〜１０重量％の比率で導入されることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の製薬学的組成物。
- 負電荷リン脂質が不飽和リン脂質の総量に対して０．４〜０．８重量％の比率で導入されることを特徴とする請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
- 負電荷リン脂質が不飽和リン脂質の総量に対して０．５重量％の比率で導入されることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の製薬学的組成物。
- 液体、凍結または凍結乾燥されることができる請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
- 凍結防止剤および／または注射すべき最終溶液の等張性を調整するための薬剤を含むことを特徴とする請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
- 薬剤が糖、ポリマーおよびアミノ酸から選択されることを特徴とする請求の範囲第１１項に記載の製薬学的組成物。
- ２００ｎｍ未満の平均直径をもつ粒子を含むことを特徴とする請求の範囲第１〜１２項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
- １００ｎｍ未満の平均直径をもつ粒子を含むことを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の製薬学的組成物。
- １種もしくはそれ以上の不飽和リン脂質、少量の１種もしくはそれ以上の負電荷リン脂質、およびドセタキセルまたはドセタキセル誘導体から選択されるタキサン系の活性成分をアルコールに溶解し、そしてアルコールを全部または一部蒸発させてゲルまたは粘稠な液体を得、このゲルまたは液体を撹拌しなから水を加え次いで均一化することにより、均一な分散液を形成せしめることを特徴とする請求の範囲第１〜１４項のいずれか１項に記載の製薬学的組成物の調製法。
- アルコールがエタノールであることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の方法。
- 得られる分散液を滅菌濾過に供することを特徴とする請求の範囲第１５または１６項に記載の方法。
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