【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノール（以下、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールということがある）及びその製造方法に関する。本発明の６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールは新規化合物であり、香料、樹脂、農薬及び医薬等の合成原料として期待され、例えば、血糖及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病及び高脂血症の予防・治療薬として有用なナフチルメチルチアゾリジンジオン誘導体（特開平１０−１３９７６８号公報）の合成原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
メチル基、ヒドロキシメチル基、クロロ基等を置換基として有するナフチルカルビノールの核置換体の製造方法としては、例えば相当するクロロメチル化合物を加水分解する方法、相当するナフタレンジカルボン酸無水物又はジエステルを金属水素化物により還元する方法等が知られている。
置換基が水産基の場合、例えば２−ヒドロキシ−１−ナフチルカルビノール等については公知であるが、本発明の６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノールについては、これ迄知られていない新規物質である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノールの製造方法としては、前者のクロロメチル化合物の加水分解による方法は原料面から好ましい方法とは言えず、また後者の金属水素化物を用いる方法については、この方法を６−ヒドロキシナフタレンカルボン酸に適用した例はこれ迄知られていない。
本発明は、６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノール及びこの化合物を従来法より簡便に、効率良く且つ経済的に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【問題を解決するための手段】
本発明者は、かかる事情に鑑み鋭意検討した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸をボラン類により還元することにより新規化合物である６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノールが高収率且つ高選択率で得られること、しかも、この還元をホウ酸エステル類の存在下で行うことにより、微量ではあるが、数多い副生物を大幅に減らすことができ、高純度の目的物が高収率で得られることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明の要旨は、
１．下記式（Ｉ）で表される６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノール
【０００６】
【化７】
【０００７】
２．下記式（II）で表される６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸を還元することを特徴とする６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノールの製造方法
【０００８】
【化８】
、にある。
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の式（Ｉ）の６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールは、新規化合物であるが、式（II）の６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸を還元することにより製造することができる。還元剤としては、特に制限されないが、通常ボラン類或いは水素化アルミニウム錯化合物等が用いられる。
原料の６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸は、例えば、β−ナフトールのカリウム塩を高温、加圧下に二酸化炭素と反応させるところの、いわゆるコルベ−シュミット反応により、カルボキシル化した後、異性化することにより得られる。なお、この化合物は液晶ポリマーの合成原料として商業生産されているので容易に入手することができる。
【００１０】
本発明で還元剤として用いられるボラン類の具体例として、例えばジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−１，４−オキサチアン錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボランージエチルアニリン錯体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体、カテコールボラン、テキシルボラン、ジシアミルボラン、９−ボラビシクロ〔３．３．１〕ノナンのようなアルキルボラン等が挙げられる。これらの中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体が好ましい。ボラン−テトラヒドロフラン錯体は目的の６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールを高収率で与え、特に好ましい。
なお、これらのボラン類は組み合わせて用いてもよい。
【００１１】
ボラン類は、市販のものをそのまま使用することも可能であるが、水素化ホウ素化合物を用い系内で発生させ使用しても何ら差し支えない。例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体は、テトラヒドロフラン溶媒中、水素化ホウ素化合物とジメチル硫酸或いは三フッ化ホウ素とを反応することにより容易に調製可能である。水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ベリリウム、水酸化ホウ素バリウム等を用いることができるが、主として経済的な見地から、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム等が好ましい。
【００１２】
ボラン類は、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸に対して、ボラン換算で通常１〜８モル倍程度、好ましくは、１．３〜４モル倍程度使用される。１モル倍以下の場合、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応は未完結であり、また、８モル倍以上の場合、主として経済的な見地から好ましくない。また、水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、等が挙げられる。
【００１３】
６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸をボラン類により還元する場合、原料の一部が酸無水物、エーテル、エステル等の形に変化し、またフリーデルクラフツ反応により微量ではあるが、多数の二量化物及び三量化物が生成する副反応が起こる。
反応生成物からこれらの副生物を除いて、高純度の自的生成物を得るには、多くの繁雑な精製工程が必要となり、しかもかかる精製操作によってもなお除去することができない副生物が残存し、また精製過程における収率の減少という問題がある。
【００１４】
本発明者らの検討結果によれば、このような副生物を減らすには、ボラン類による還元の際に、ホウ酸エステル類を共存させることが好ましい。
共存させるホウ酸エステル類については、特に限定されるものではないが、式（III）、（IV）、（Ｖ）又は（VI）で表される化合物を用いるのが好ましい。
【００１５】
【化９】
【００１６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、アルキル基、アラルキル基、ヘテロ原子含有アルキル基又はアリール基を表す）
【００１７】
式（III）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がアルキル基である場合、アルキル基については直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、またその炭素数については特に限定されるものではないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１６である。このようなアルキル基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、シクロヘキシル基、２−シクロヘキシルシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１８】
また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がアラルキル基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常７〜２０、好ましくは７〜１６であり、アリール基は置換基を有していてもよい。このようなアラルキル基の具体例としては、例えばベンジル基、２−フェニルシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】
また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がヘテロ原子含有アルキル基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常１〜２０、好ましくは１〜１６であり、またヘテロ原子としては、酸素原子及び窒素原子が好ましい。このようなヘテロ原子含有アルキル基の具体例としては、例えば２−メトキシエチル基、２−ジメチルアミノエチル基等が挙げられる。
【００２０】
また、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がアリール基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常６〜２０、好ましくは６〜１６であり、置換基を有していてもよい。このようなアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、クロロフェニル基、等が挙げられる。
【００２１】
そして、このような式（III）の化合物の具体例としては、例えばトリメチルホウ酸エステル、トリエチルホウ酸エステル、トリス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホウ酸エステル、トリプロピルホウ酸エステル、トリイソプロピルホウ酸エステル、トリブチルホウ酸エステル、トリｔ−ブチルホウ酸エステル、トリ−ｎ−アルミホウ酸エステル、トリヘキシルホウ酸エステル、トリシクロヘキシルホウ酸エステル、トリス（１−イソプロピル−２−メチルプロピル）ホウ酸エステル、トリス（３，３，５−トリルメチルヘキシル）ホウ酸エステル、トリス（１−イソブチル−３−メチルブチル）ホウ酸エステル、トリス（デシル）ホウ酸エステル、ホウ酸トリ−ｎ−ヘキサデシルエステル、ホウ酸トリ−ｎ−オクタデシルエステル、トリ−ｎ−オクチルホウ酸エステル、トリ−２−オクチルホウ酸エステル、トリ−ＤＬ−メンチルホウ酸エステル、トリ−２−フェニルシクロヘキシルホウ酸エステル、トリアミルメチルホウ酸エステル、２，６−ジ−ｔ−ブチルフェニルジブチルホウ酸エステル、トリス（２−エチルヘキシル）ホウ酸エステル、トリス（２−シクロヘキシルシクロヘキシル）ホウ酸エステル、トリベンジルホウ酸エステル、ジメチルモノエチルホウ酸エステル、ジメチルモノフェニルホウ酸エステル、モノメチルジエチルホウ酸エステル、トリフェニルホウ酸エステル、トリス（４−クロロフェニル）ホウ酸エステル、トリス（２−メチルフェニル）ホウ酸エステル等が挙げられる。
【００２２】
【化１０】
【００２３】
（式中、Ｒ4はアルキル基、アラルキル基、ヘテロ原子含有アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ′は置換基を有していてもよい炭素数２〜１０のアルキレン基を表す）
【００２４】
式（IV）において、Ｒ4がアルキル基である場合、アルキル基については直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、またその炭素数については特に限定されるものではないが、通常１〜１６、好ましくは１〜１２である。このようなアルキル基の具体例としては、例えばメチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、等が挙げられる。
【００２５】
また、Ｒ4がアラルキル基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常７〜２０、好ましくは７〜１６であり、アリール基は置換基を有していてもよい。
【００２６】
また、Ｒ4がヘテロ原子含有アルキル基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常１〜１６、好ましくは１〜１２であり、またヘテロ原子としては酸素原子、窒素原子及びホウ素原子が好ましい。このようなヘテロ原子含有アルキル基の具体例としては、例えばジメチルアミノエチル基、２，４−ジメチル−４−（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナノ）ペンチル基、等が挙げられる。
【００２７】
また、Ｒ4がアリール基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常６〜２０、好ましくは６〜１６であり、置換基を有していてもよい。
【００２８】
また、Ｒ′は置換基を有していてもよい炭素数２〜１６、好ましくは２〜１２のアルキレン基であり、その具体例としては、例えばエチレン基、１，１，２，２−テトラエチレン基、１−メチルトリメチレン基、１，１，３−トリメチルトリメチレン基、等が挙げられる。
【００２９】
そして、このような式（IV）の化合物の具体例としては、例えば２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メチル−１，３，２−ジオキサボリナン、２，２′−（２−メチル−２，４−ペンタンジルジオキシ）ビス（４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、２−ブトキシ−４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、２−メトキシ−１，３，２−ジオキサボロラン、２−イソプロポキシ４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。
【００３０】
【化１１】
【００３１】
（式中、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、アルキル基、アラルキル基、ヘテロ原子含有アルキル基又はアリール基を表す）
【００３２】
式（Ｖ）において、Ｒ5及びＲ6がアルキル基である場合、アルキル基については直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、またその炭素数については特に限定されるものではないが、通常１〜１６、好ましくは１〜１２である。このようなアルキル基の具体例としては、例えばメチル基、エチル基、等が挙げられる。
【００３３】
また、Ｒ5及びＲ6がアラルキル基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常７〜１６、好ましくは７〜１２であり、アリール基は置換基を有していてもよい。
【００３４】
また、Ｒ5及びＲ6がヘテロ原子含有アルキル基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常１〜１６、好ましくは１〜１２である。
【００３５】
また、Ｒ5及びＲ6がアリール基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常６〜２０、好ましくは６〜１６であり、置換基を有していてもよい。このようなアリール基の具体例としては、例えばフェニル基、等が挙げられる。
【００３６】
そして、このような式（Ｖ）の化合物の具体例としては、例えば２−メトキシベンゾ〔ｄ〕１，３，２−ジオキサボロラン、２−エトキシベンゾ〔ｄ〕１，３，２−ジオキシサボロラン、２−フェノキシベンゾ〔ｄ〕１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
（式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキレン基又はアルキレンオキシ基を表し、Ｒ10は水素原子又はアルキル基を表し、Ｘは炭素原子、窒素原子又はホウ素原子を表す。また、ａ、ｂ、ｃ及びｄは０又は１である）
【００３９】
式（VI）において、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が置換基を有していてもよいアルキレン基である場合、アルキレン基の炭素数については特に限定はされないが、通常１〜１６、好ましくは１〜１２である。このようなアルキレン基の具体例としては、例えばメチレン基、エチレン基、等が挙げられる。
【００４０】
また、Ｒ7、Ｒ8が及びＲ9が置換基を有していてもよいアルキレンオキシ基である場合、その炭素数については特に限定はされないが、通常１〜１６、好ましくは１〜１２である。このようなアルキレンオキシ基の具体例としては、例えばエチレンオキシ基、１，３，３−トリメチル−トリメチレンオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
そして、このような式（VI）の化合物の具体例としては、例えばトリエタノールアミンボレート、２−メチル−２，４−ペンタンジオールジボーレート、１−ボラ−２，６，７−トリオキサビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、１，６−ジボラ−２，５，７，１０，１１，１４−ヘキサオキサビシクロ〔４．４．４〕テトラデカン等のホウ酸エステル類が挙げられる。
そして、これらの式（III）ないし（VI）の化合物の中、主として経済的な見地からトリメチルホウ酸エステル及びトリエチルホウ酸エステル、等が好ましい。
なお、これらのホウ酸エステル類は組み合わせて用いてもよい。
【００４２】
これら、ホウ酸エステル類は、市販のものをそのまま使用することも可能であるが、文献Ｌａｐｐｅｒｔ，Ｍ．Ｆ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗ，５６，９５９（１９５６）等に記載されている三ハロゲン化ホウ素化合物、三酸化二ホウ素、ホウ酸、ナトリウムピロホウ酸エステル又はボラン類及び水素化ホウ素化合物を原料としてアルコール類とを反応させることにより、容易に調製可能である。アルコール類としては、それらの級数、価数及び置換基の有無により制限を受けず用いることができるが、主として経済的な見地から、メタノール、エタノール等が好ましい。
ホウ酸エステル類は、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸に対して、通常０．０１〜２０モル倍程度、好ましくは０．０５〜１０モル倍程度使用される。
【００４３】
また、ホウ酸エステル類の添加方法としては、適当な溶媒に溶かした６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸溶液にホウ酸エステル類を加え、調製した混合溶液をボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液中に滴下する方法、又はボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液中にホウ酸エステル類を加え混合させた後、その混合溶液中に溶媒に溶かした６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸溶液を滴下する方法いずれでも差し支えないが、前者の方法の方がより高純度の６−ヒドロキシ−２−ナフチルカルビノールが得られ好ましい。
【００４４】
反応は、通常溶媒とホウ酸エステルの存在下にボラン類と６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸とを反応させる。かかる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，３−ジオキソラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。溶媒は、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸に対して、通常１〜５０重量倍程度、好ましくは２〜２０重量倍程度使用される。
【００４５】
反応温度は、通常−３０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。反応時間は、用いるボラン類又はホウ酸エステル類、それらの使用量等により異なるが、通常０．５〜１０時間程度である。かくして反応は実施されるが、ボラン類を予め調製し反応に使用する場合、通常はボラン調製液に６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸もしくはこれと溶媒との混合物を加えることにより実施される。加える溶媒として、ボラン調製に使用した溶媒と別の溶媒を加えて実施することもできる。ここで、ボラン調製溶媒及び加える溶媒としては、反応に使用するに際し示した溶媒と同様の溶媒が例示される。また、ボラン類を水素化ホウ酸化合物とジメチル硫酸或いは三フッ化ホウ素とを反応することにより調製した場合、系内に析出する、モノメチル硫酸塩或いは４フッ化ホウ酸塩を濾去した調製液に、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸と溶媒との混合物を添加する手法が反応効率が向上し有利な場合がある。
【００４６】
生成した６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールは、残存する還元剤を塩酸等の鉱酸、水又はメタノールを加えて失活させた後、苛性ソーダ等で中和し、晶析、抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の手段により、単離することができる。
【００４７】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、これらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
窒素雰囲気下、滴下ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した３００ｍＬの四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（純度：９８％）３．８７ｇ（１００ｍｍｏｌ）と、無水テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え撹拌する。ジメチル硫酸１２．６５ｇ（１００ｍｍｏｌ）を、０℃で５分を要して滴下し、氷冷下で２時間撹拌を行い、更に室温下３時間撹拌を続けてガスの発生が終了するのを確認した。生じたボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液を０℃付近に保持し、系中に生成したモノメチルナトリウム硫酸塩を分離するために、窒素雰囲気下、上澄液をグラスフィルターで濾過して、その塩層を更に４０ｍＬ無水テトラヒドロフランで洗浄し、精製した約１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液を合わせ、別の５００ｍＬ容量の四つ口フラスコの移送した。６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸９．４１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、トリメチルホウ酸エステル２０．１３ｇと無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用い、室温で２５分かけて、調製したボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液中に滴下した。この反応液を同温度で３時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水１００ｍＬを加え、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、白色結晶を析出した。濾過により得られた白色結晶を水（２００ｍＬ）で洗浄した後、８０℃、８時間減圧乾燥することにより、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールを白色結晶として８．４６ｇ得た。
得られた白色結晶の組成を、内部標準法を用いた液体クロマトグラフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は９９．９３％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールの純度は９９．２１％（４８．５７ｍｍｏｌ、収率：９７．１％）であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．３７％及びその他の副生成物が併せて０．３５％存在することが分かった。
【００４８】
融点：１８１〜１８３℃
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6、δｐｐｍ）：９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｑ），４．７２（２Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6、δｐｐｍ）：６３．２８，１０８．１０，１１７．７９，１２４．１１，１２４．９２，１２５．２３，１２７．０３，１２８．２０，１３３．１５，１３５．５７，１５４．２３
【００４９】
（実施例２）
窒素雰囲気下、液化ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した５００ｍＬの四つ口フラスコに、実施例１と同様の操作により得られた約１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを入れ、そこに６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸１２．５８ｇ（６６．８５ｍｍｏｌ）、トリメチルホウ酸エステル６．９５ｇと無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を、液化ロートを用い、室温で３０分かけて滴下した。この反応液を同温度で３時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水１５０ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、白色結晶を析出した。濾過により得られた白色結晶を水（２００ｍＬ）で洗浄した後、８０℃、８時間減圧乾燥することにより、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールを白色結晶として１１．２８ｇ得た。
得られた白色結晶の組成を、内部標準法を用いた液体クロマトグフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は９９．９９％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールの純度は９９．４２％（６４．７５ｍｍｏｌ、収率：９６．９％）であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．０８％、１−〔（６−ヒドロキシ（２−ナフチル））メチル〕−６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−オールは０．０７％、６−〔（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）メチル〕ナフタレン−２−オールは０．１０％、（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルボニル−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレートは０．０５％及びその他の副生成物が併せて０．２７％存在することが分かった。
【００５０】
（実施例３）
窒素雰囲気下、滴下ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した５００ｍＬの四つ口フラスコに、実施例１と同様の操作により得られた約１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを入れ、そこに６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸１２．６０ｇ（６６．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルホウ酸エステル１９．２７ｇと無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用い、室温で３５分かけて滴下した。この反応液を同温度で５時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水２００ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、白色結晶を析出した。濾過により得られた白色結晶を水（２５０ｍＬ）で洗浄した後、８０℃、８時間減圧乾燥することにより、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールを白色結晶として１１．３６ｇ得た。
得られた白色結晶の組成を、内部標準法を用いた液体クロマトグラフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は９９．９２％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールの純度は９９．１８％（６５．２１ｍｍｏｌ、収率：９７．４％）であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．３１％、１−〔（６−ヒドロキシ（２−ナフチル））メチル〕−６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−オールは０．０６％、（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルボニル−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレートは０．０５％及びその他の副生成物が併せて０．３２％存在することが分かった。
【００５１】
（実施例４）
窒素雰囲気下、滴下ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した５００ｍＬの四つ口フラスコに、実施例１と同様の操作により得られた約１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液１００ｍＬ及びトリメチルホウ酸エステル１３．８６ｇを入れ、そこに６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸１２．５６ｇ（６６．７４ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用い、室温で４０分かけて滴下した。この反応液を同温度で４時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水１５０ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、白色結晶を析出した。濾過により得られた白色結晶を水（２００ｍＬ）で洗浄した後、８０℃、８時間減圧乾燥することにより、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールを白色結晶として１１．２３ｇ得た。
得られた白色結晶の組成を、内部標準法を用いた液体クロマトグラフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は９９．９５％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールの純度は９９．２６％（６４．４７ｍｍｏｌ、収率：９６．６％）であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．２８％、１−〔（６−ヒドロキシ（２−ナフチル））メチル〕−６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−オールは０．０５％及びその他の副生成物が併せて０．３６％存在することが分かった。
【００５２】
（実施例５）
窒素雰囲気下、滴下ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した５００ｍＬの四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（純度：９８％）３．９１ｇ（１０１ｍｍｏｌ）と、無水テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え撹拌する。ジメチル硫酸１３．１７ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を、０℃で５分を要して滴下し、氷冷下で２時間撹拌を行い、更に無水テトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、室温下３時間撹拌を続けてガスの発生が終了するのを確認した。次にそこに６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸１２．５９ｇ（６６．９０ｍｍｏｌ）とトリメチルホウ酸エステル６．９６ｇ及び無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用い、室温で３５分かけて滴下した。この反応液を同温度で２時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水２００ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、白色結晶を析出した。濾過により得られた白色結晶を水（２００ｍＬ）で洗浄した後、８０℃、８時間減圧乾燥することにより、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールを白色結晶として１１．３１ｇ得た。
得られた白色結晶の組成を、内部標準法を用いた液体クロマトグラフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は９９．９５％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールの純度は９９．３０％（６４．９３ｍｍｏｌ、収率：９７．１％）であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．１０％、１−〔（６−ヒドロキシ（２−ナフチル））メチル〕−６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−オールは０．０４％、６−〔（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）メチル〕ナフタレン−２−オールは０．１２％、（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルボニル−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレートは０．０７％及びその他の副生成物が併せて０．３２％存在することが分かった。
【００５３】
（実施例６）
窒素雰囲気下、滴下ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した５００ｍＬの四つ口フラスコに、実施例１と同様の操作により得られた約１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液２００ｍＬを入れ、そこに６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸１８．８２ｇ（１００．０ｍｍｏｌ）無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用い、室温で１時間かけて滴下した。この反応液を同温度で７時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水２００ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、白色結晶を析出した。濾過により得られた白色固体を水（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥することにより白色固体１６．７３ｇを得た。
得られた白色固体の組成を、内部標準法を用いた液体クロマトグラフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は９９．４４％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールの純度は８７．６０％であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．１４％、１−〔（６−ヒドロキシ（２−ナフチル））メチル〕−６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−オールは３．５９％、６−〔（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）メチル〕ナフタレン−２−オールは３．２９％、（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルボニル−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレートは１．２４％及びその他の副生物が併せて３．５８％存在することが分かった。
【００５４】
（実施例７）
窒素雰囲気下、滴下ロート、ガス導入管、冷却管及び温度計を付した３００ｍＬの四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（純度：９８％）３．９０ｇ（１０１ｍｍｏｌ）と、無水テトラヒドロフラン６０ｍＬを加え撹拌する。ジメチル硫酸１３．２１ｇ（１０５ｍｍｏｌ）を、０℃で５分を要して滴下し、氷冷下で２時間撹拌を行い、更に無水テトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、室温下３時間撹拌を続けてガスの発生が終了するのを確認した。次にそこに６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸９．７３ｇ（５１．７１ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、滴下ロートを用い、室温で２５分かけて滴下し、滴下途中固まりになった。この反応液を同温度で７時間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水１５０ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した。
得られた反応溶液を、内部標準法を用いた液体クロマトグラフィーで分析した結果、６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸の反応率は６８．５３％であり、６−ヒドロキシ−２−ナフラレンメタノールの収率は２６．８％であった。副生成物として６−ヒドロキシ−２−ナフトアルデヒドは０．３６％、１−〔（６−ヒドロキシ（２−ナフチル））メチル〕−６−（ヒドロキシメチル）ナフタレン−２−オールは８．２１％、６−〔（６−ヒドロキシ−２−ナフチルオキシ）メチル〕ナフタレン−２−オールは６．１８％、（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）カルボニル−６−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレートは５．６６％及びその他の副生成物が多数存在することが判明した。
【００５５】
（実施例８）
窒素雰囲気下、滴下漏斗とガス導入管及び温度計を付した３００ｍＬの四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム（純度：９２％）５．４９ｇ（０．１３４ｍｏｌ）と、無水テトラヒドロフラン１００ｍＬを加え撹拌する。ジメチル硫酸１７．３５ｇ（０．１３５ｍｏｌ）を、２０℃で３０分を要して滴下し、更に、３時間撹拌を続けてガスの発生が終了するのを確認した。生じたボラン−テトラヒドロフラン錯体を２０℃に保持し、系中に生成したモノメチル硫酸塩を分離するために、窒素雰囲気下上澄液をグラスフィルターで濾過して別の５００ｍＬ容量の四つ口フラスコに移送した。６−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸１２．６ｇ（０．０６７ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を用い、０℃で４０分かけて、調製したボラン−テトラヒドロフランフラン錯体溶媒液中に滴下した。この反応液を同温度で水素の発生が完了するまで１５分撹拌を続け、更に、還流条件下で４次間撹拌を行った。反応後、反応液を冷却し、氷冷下、水８０ｍＬを加えて、３０分間室温で激しく撹拌した後、減圧下、テトラヒドロフランを留去させた後、ジエチルエーテル５００ｍＬで二回抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍＬで、引き続き飽和食塩水溶液１５０ｍＬで、洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテルを減圧下除去し、６−ヒドロキシ−２−ナフラレンメタノールを白色結晶として１１．４５ｇ（０．０６６ｍｏｌ、収率：９８．１％）得た。
【００５６】
融点：１８１〜１８３℃
元素分析：Ｃ11Ｈ10Ｏ2（１７４．２０）として
計算値 Ｃ：７５．８４、Ｈ：５．７９
分析値 Ｃ：７５．９０、Ｈ：５．８２
ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７４（Ｍ+、１００％）、１５７、１４５、１２７、１１５
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１７、３１８３、２８６４、１６０７、１２１４、１１７１、１００９、９９９、９０３、８７１ｃｍ-1
【００５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6、δｐｐｍ）：９．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７０−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．１０（２Ｈ、ｑ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、２．９１（１Ｈ、ｂｒｓ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6、δｐｐｍ）：６３．２８、１０８．１０、１１７．７９、１２４．１１、１２４．９２、１２５．２３、１２７．０３、１２８．２０、１３３．１５、１３５・５７、１５４．２３。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、香料、樹脂、農薬及び医薬等の合成原料として有用な６−ヒドロキシ−２−ナフタレンメタノールが得られ、またこの化合物を工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol (hereinafter sometimes referred to as 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol) and a method for producing the same. 6-Hydroxy-2-naphthalenemethanol of the present invention is a novel compound and is expected as a synthetic raw material for fragrances, resins, agricultural chemicals, medicines, etc., and has, for example, blood sugar and blood lipid lowering action, diabetes and hyperlipidemia It is useful as a raw material for the synthesis of a naphthylmethylthiazolidinedione derivative (Japanese Patent Laid-Open No. 10-139768) useful as a prophylactic / therapeutic agent for infectious diseases.
[0002]
[Prior art]
Examples of the method for producing a naphthyl carbinol nucleus-substituted product having a methyl group, a hydroxymethyl group, a chloro group or the like as a substituent include, for example, a method of hydrolyzing a corresponding chloromethyl compound, a corresponding naphthalene dicarboxylic acid anhydride or diester. A method of reducing with a metal hydride is known.
When the substituent is a marine group, for example, 2-hydroxy-1-naphthylcarbinol is known, but 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol of the present invention is a novel substance that has not been known so far. is there.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, as a method for producing 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol, the former method by hydrolysis of the chloromethyl compound is not a preferable method from the viewpoint of raw materials, and the latter method using a metal hydride, No example of applying this method to 6-hydroxynaphthalenecarboxylic acid has been known so far.
An object of the present invention is to provide a method for producing 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol and this compound more simply, efficiently and economically than conventional methods.
[0004]
[Means for solving problems]
As a result of intensive studies in view of such circumstances, the present inventors have reduced the 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid with boranes to obtain a high yield and a high yield of 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol, which is a novel compound. In addition, the reduction can be achieved in the presence of boric acid esters, but a large amount of by-products can be greatly reduced by performing this reduction in the presence of boric acid esters. As a result, the present invention has been completed.
[0005]
That is, the gist of the present invention is as follows.
1. 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol represented by the following formula (I)
[0006]
[Chemical 7]
2. A method for producing 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol, comprising reducing 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid represented by the following formula (II):
[0008]
[Chemical 8]
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol of formula (I) of the present invention is a novel compound, but can be produced by reducing 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid of formula (II). The reducing agent is not particularly limited, but boranes or aluminum hydride complex compounds are usually used.
The raw material 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid is, for example, carboxylated by a so-called Kolbe-Schmidt reaction in which a potassium salt of β-naphthol is reacted with carbon dioxide under high pressure and pressure, and then isomerized. Can be obtained. Since this compound is commercially produced as a raw material for synthesizing liquid crystal polymers, it can be easily obtained.
[0010]
Specific examples of the boranes used as the reducing agent in the present invention include, for example, diborane, borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, borane-1,4-oxathiane complex, borane-dimethylaniline complex, borane-diethylaniline complex, Examples include borane-4-phenylmorpholine complex, catecholborane, texylborane, diciamylborane, and alkylborane such as 9-borabicyclo [3.3.1] nonane. Of these, borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethylsulfide complex, and borane-diethylaniline complex are preferable. The borane-tetrahydrofuran complex is particularly preferred because it gives the desired 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol in high yield.
These boranes may be used in combination.
[0011]
Commercially available boranes can be used as they are, but there is no problem even if they are generated and used in the system using a borohydride compound. For example, a borane-tetrahydrofuran complex can be easily prepared by reacting a borohydride compound with dimethyl sulfate or boron trifluoride in a tetrahydrofuran solvent. As borohydride compounds, use sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride, magnesium borohydride, potassium borohydride, beryllium borohydride, barium borohydride, etc. However, sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride and the like are preferred mainly from an economical point of view.
[0012]
Boranes are usually used in an amount of about 1 to 8 mol times, preferably about 1.3 to 4 mol times in terms of borane, relative to 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid. When the amount is 1 mol or less, the reaction of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid is incomplete, and when the amount is 8 mol or more, it is not preferable mainly from an economical viewpoint. Examples of aluminum hydride complex compounds include lithium aluminum hydride, lithium diethoxyaluminum hydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. Is mentioned.
[0013]
When 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid is reduced with boranes, a part of the raw material is transformed into an acid anhydride, ether, ester, or the like, and a small amount due to the Friedel-Crafts reaction. A side reaction occurs in which a quantified product and a trimerized product are formed.
In order to remove these by-products from the reaction product to obtain a highly pure auto-product, many complicated purification steps are required, and by-products that cannot be removed even by such purification operations remain. In addition, there is a problem of a decrease in yield in the purification process.
[0014]
According to the study results of the present inventors, in order to reduce such by-products, it is preferable that boric acid esters coexist in the reduction with boranes.
The boric acid ester to be coexisted is not particularly limited, but it is preferable to use a compound represented by the formula (III), (IV), (V) or (VI).
[0015]
[Chemical 9]
(Wherein R1, R2And RThreeEach independently represents an alkyl group, an aralkyl group, a heteroatom-containing alkyl group or an aryl group)
[0017]
In the formula (III), R1, R2And RThreeIs an alkyl group, the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and the carbon number is not particularly limited, but is usually 1 to 20, preferably 1 to 16. is there. Specific examples of such an alkyl group include, for example, methyl group, ethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, propyl group, butyl group, hexyl group, octyl group, decyl group, hexadecyl group, cyclohexyl group, A 2-cyclohexylcyclohexyl group and the like can be mentioned.
[0018]
R1, R2And RThreeWhen is an aralkyl group, the carbon number thereof is not particularly limited, but is usually 7 to 20, preferably 7 to 16, and the aryl group may have a substituent. Specific examples of such an aralkyl group include a benzyl group and a 2-phenylcyclohexyl group.
[0019]
R1, R2And RThreeWhen is a heteroatom-containing alkyl group, the carbon number thereof is not particularly limited, it is usually 1-20, preferably 1-16, and the heteroatom is preferably an oxygen atom or a nitrogen atom. Specific examples of such a heteroatom-containing alkyl group include a 2-methoxyethyl group and a 2-dimethylaminoethyl group.
[0020]
R1, R2And RThreeWhen is an aryl group, the number of carbon atoms is not particularly limited, but is usually 6 to 20, preferably 6 to 16, and may have a substituent. Specific examples of such an aryl group include a phenyl group, a tolyl group, a 2,6-di-t-butylphenyl group, a chlorophenyl group, and the like.
[0021]
Specific examples of such a compound of formula (III) include, for example, trimethyl borate ester, triethyl borate ester, tris (2,2,2-trifluoroethyl) borate ester, tripropyl borate ester, Triisopropyl borate ester, tributyl borate ester, tri-t-butyl borate ester, tri-n-aluminum borate ester, trihexyl borate ester, tricyclohexyl borate ester, tris (1-isopropyl-2-methylpropyl) boro Acid ester, tris (3,3,5-tolylmethylhexyl) borate, tris (1-isobutyl-3-methylbutyl) borate, tris (decyl) borate, tri-n-hexadecylborate Boric acid tri-n-octadecyl ester, tri n-octylborate, tri-2-octylborate, tri-DL-menthylborate, tri-2-phenylcyclohexylborate, triamylmethylborate, 2,6-di-t-butylphenyldibutyl Boric acid ester, tris (2-ethylhexyl) boric acid ester, tris (2-cyclohexylcyclohexyl) boric acid ester, tribenzyl boric acid ester, dimethyl monoethyl boric acid ester, dimethyl monophenyl boric acid ester, monomethyl diethyl boric acid ester , Triphenylborate, tris (4-chlorophenyl) borate, tris (2-methylphenyl) borate, and the like.
[0022]
[Chemical Formula 10]
[0023]
(Wherein RFourRepresents an alkyl group, an aralkyl group, a hetero atom-containing alkyl group or an aryl group, and R ′ represents an alkylene group having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent.
[0024]
In formula (IV), RFourIs an alkyl group, the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and the carbon number is not particularly limited, but is usually 1 to 16, preferably 1 to 12. is there. Specific examples of such an alkyl group include a methyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
[0025]
RFourWhen is an aralkyl group, the carbon number thereof is not particularly limited, but is usually 7 to 20, preferably 7 to 16, and the aryl group may have a substituent.
[0026]
RFourWhen is a heteroatom-containing alkyl group, the carbon number thereof is not particularly limited, it is usually 1 to 16, preferably 1 to 12, and the hetero atom is preferably an oxygen atom, a nitrogen atom or a boron atom. Specific examples of such heteroatom-containing alkyl groups include dimethylaminoethyl group, 2,4-dimethyl-4- (4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinano) pentyl group, and the like. Can be mentioned.
[0027]
RFourWhen is an aryl group, the number of carbon atoms is not particularly limited, but is usually 6 to 20, preferably 6 to 16, and may have a substituent.
[0028]
R ′ is an optionally substituted alkylene group having 2 to 16 carbon atoms, preferably 2 to 12 carbon atoms. Specific examples thereof include ethylene group, 1,1,2,2-tetra An ethylene group, a 1-methyltrimethylene group, a 1,1,3-trimethyltrimethylene group, etc. are mentioned.
[0029]
Specific examples of such a compound of the formula (IV) include, for example, 2- (2-dimethylaminoethoxy) -4-methyl-1,3,2-dioxaborinane, 2,2 ′-(2-methyl- 2,4-pentanedyldioxy) bis (4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane, 2-butoxy-4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane, 2-methoxy -1,3,2-dioxaborolane, 2-isopropoxy 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane and the like.
[0030]
Embedded image
[0031]
(Wherein RFiveAnd R6Each independently represents an alkyl group, an aralkyl group, a heteroatom-containing alkyl group or an aryl group)
[0032]
In the formula (V), RFiveAnd R6Is an alkyl group, the alkyl group may be linear, branched or cyclic, and the carbon number is not particularly limited, but is usually 1 to 16, preferably 1 to 12. is there. Specific examples of such an alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
[0033]
RFiveAnd R6When is an aralkyl group, the number of carbon atoms is not particularly limited, but is usually 7 to 16, preferably 7 to 12, and the aryl group may have a substituent.
[0034]
RFiveAnd R6When is a heteroatom-containing alkyl group, the carbon number is not particularly limited, but is usually 1 to 16, preferably 1 to 12.
[0035]
RFiveAnd R6When is an aryl group, the number of carbon atoms is not particularly limited, but is usually 6 to 20, preferably 6 to 16, and may have a substituent. Specific examples of such an aryl group include a phenyl group.
[0036]
Specific examples of such a compound of the formula (V) include, for example, 2-methoxybenzo [d] 1,3,2-dioxaborolane, 2-ethoxybenzo [d] 1,3,2-dioxysaborolane. 2-phenoxybenzo [d] 1,3,2-dioxaborolane and the like.
[0037]
Embedded image
[0038]
(Wherein R7, R8And R9Each independently represents an alkylene group or alkyleneoxy group which may have a substituent, RTenRepresents a hydrogen atom or an alkyl group, and X represents a carbon atom, a nitrogen atom or a boron atom. A, b, c and d are 0 or 1)
[0039]
In the formula (VI), R7, R8And R9Is an alkylene group which may have a substituent, the number of carbon atoms of the alkylene group is not particularly limited, but is usually 1 to 16, preferably 1 to 12. Specific examples of such an alkylene group include a methylene group and an ethylene group.
[0040]
R7, R8And R9Is an alkyleneoxy group which may have a substituent, the carbon number thereof is not particularly limited, but is usually 1 to 16, preferably 1 to 12. Specific examples of such an alkyleneoxy group include an ethyleneoxy group and a 1,3,3-trimethyl-trimethyleneoxy group.
[0041]
Specific examples of such a compound of the formula (VI) include, for example, triethanolamine borate, 2-methyl-2,4-pentanediol diborate, 1-bora-2,6,7-trioxabicyclo [ 2.2.1] Borate esters such as heptane and 1,6-dibora-2,5,7,10,11,14-hexaoxabicyclo [4.4.4] tetradecane.
Of these compounds of the formulas (III) to (VI), trimethyl borate ester and triethyl borate ester are preferred mainly from an economical point of view.
These borate esters may be used in combination.
[0042]
As these boric acid esters, commercially available ones can be used as they are, but the literature Lappert, M. et al. F. , Chem. Review, 56, 959 (1956), etc., and reacting an alcohol with a boron trihalide compound, diboron trioxide, boric acid, sodium pyroborate ester or borane and a borohydride compound as raw materials. Therefore, it can be easily prepared. Alcohols can be used without any restrictions depending on their series, valence, and the presence or absence of substituents, but methanol, ethanol and the like are preferred mainly from an economic standpoint.
Boric acid esters are usually used in an amount of about 0.01 to 20 moles, preferably about 0.05 to 10 moles, relative to 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid.
[0043]
As a method for adding boric acid esters, boric acid esters are added to a 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid solution dissolved in an appropriate solvent, and the prepared mixed solution is placed in a tetrahydrofuran solution of borane-tetrahydrofuran complex. Either a dropping method or a method in which boric acid esters are added and mixed in a tetrahydrofuran solution of borane-tetrahydrofuran complex, and then a 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid solution dissolved in a solvent is dropped into the mixed solution. However, the former method is preferable because 6-hydroxy-2-naphthylcarbinol having higher purity can be obtained.
[0044]
In the reaction, boranes and 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid are usually reacted in the presence of a solvent and a borate ester. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, triglyme, t-butyl methyl ether, ether solvents such as 1,3-dioxolane, benzene, Examples include hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and halogen solvents such as chlorobenzene, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride. The solvent is usually used in an amount of about 1 to 50 times by weight, preferably about 2 to 20 times by weight with respect to 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid.
[0045]
The reaction temperature is generally −30 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C. The reaction time varies depending on the boranes or boric acid esters used, the amount used thereof, and the like, but is usually about 0.5 to 10 hours. Thus, the reaction is carried out. When boranes are prepared in advance and used for the reaction, it is usually carried out by adding 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid or a mixture of this and a solvent to the borane preparation liquid. As the solvent to be added, a solvent other than the solvent used for borane preparation may be added. Here, examples of the borane preparation solvent and the solvent to be added include the same solvents as those used for the reaction. In addition, when boranes are prepared by reacting a borohydride compound with dimethyl sulfate or boron trifluoride, a preparation solution in which monomethyl sulfate or tetrafluoroborate precipitated in the system is removed by filtration. In addition, there is a case where a method of adding a mixture of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid and a solvent is advantageous in that the reaction efficiency is improved.
[0046]
The produced 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol is inactivated by adding a mineral acid such as hydrochloric acid, water or methanol to the remaining reducing agent, and then neutralized with caustic soda, etc., crystallization, extraction, distillation, column It can be isolated by means such as chromatography.
[0047]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these Examples, unless the summary is exceeded.
Example 1
Under a nitrogen atmosphere, 3.87 g (100 mmol) of sodium borohydride (purity: 98%) and 60 mL of anhydrous tetrahydrofuran were added to a 300 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube, a cooling tube and a thermometer. Stir. 12.65 g (100 mmol) of dimethylsulfuric acid was added dropwise at 0 ° C. over 5 minutes, stirred for 2 hours under ice-cooling, and further stirring was continued for 3 hours at room temperature, confirming the completion of gas generation. did. The resulting solution of borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran is kept at around 0 ° C., and the monomethyl sodium sulfate produced in the system is separated, and the supernatant is filtered through a glass filter in a nitrogen atmosphere. Were further washed with 40 mL anhydrous tetrahydrofuran, and the purified tetrahydrofuran solution of about 1 M borane-tetrahydrofuran complex was combined and transferred to another 500 mL four-necked flask. Borane-tetrahydrofuran complex prepared by using 9.41 g (50 mmol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid, 20.13 g of trimethylborate ester and anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) at room temperature for 25 minutes using a dropping funnel Dropped into the solution. The reaction solution was stirred at the same temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 100 mL of water was added under ice-cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. After the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, white crystals were precipitated. The white crystals obtained by filtration were washed with water (200 mL), and then dried under reduced pressure at 80 ° C. for 8 hours to obtain 8.46 g of 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol as white crystals.
As a result of analyzing the composition of the obtained white crystals by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 99.93%, and 6-hydroxy-2-naphthalene The purity of methanol was 99.21% (48.57 mmol, yield: 97.1%). It was found that 0.37% of 6-hydroxy-2-naphthaldehyde and 0.35% of other by-products were present as by-products.
[0048]
Melting point: 181-183 ° C
1H-NMR (300 MHz, CDClThree+ DMSO-d6, Δ ppm): 9.08 (1H, brs), 7.70-7.58 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.10 (2H, q), 4.72 (2H, s), 2.91 (1H, brs)
13C-NMR (300 MHz, CDClThree+ DMSO-d6, Δ ppm): 63.28, 108.10, 117.79, 124.11, 124.92, 125.23, 127.03, 128.20, 133.15, 135.57, 154.23
[0049]
(Example 2)
Under a nitrogen atmosphere, 100 mL of a tetrahydrofuran solution of about 1 M borane-tetrahydrofuran complex obtained by the same operation as in Example 1 was added to a 500 mL four-necked flask equipped with a liquefaction funnel, a gas introduction tube, a cooling tube and a thermometer. Then, 12.58 g (66.85 mmol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid, 6.95 g of trimethyl borate ester and anhydrous tetrahydrofuran (70 mL) were added dropwise over 30 minutes at room temperature using a liquefaction funnel. did. The reaction solution was stirred at the same temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 150 mL of water was added under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. After the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, the tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure. White crystals were precipitated. The white crystals obtained by filtration were washed with water (200 mL), and then dried under reduced pressure at 80 ° C. for 8 hours to obtain 11.28 g of 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol as white crystals.
As a result of analyzing the composition of the obtained white crystals by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 99.99%, and 6-hydroxy-2-naphthalene The purity of methanol was 99.42% (64.75 mmol, yield: 96.9%). As by-products, 6-hydroxy-2-naphthaldehyde is 0.08%, 1-[(6-hydroxy (2-naphthyl)) methyl] -6- (hydroxymethyl) naphthalen-2-ol is 0.07% , 6-[(6-hydroxy-2-naphthyloxy) methyl] naphthalen-2-ol is 0.10%, (6-hydroxy-2-naphthyl) carbonyl-6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate is 0. 05% and other by-products were found to be present together 0.27%.
[0050]
(Example 3)
In a 500 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube, a cooling tube, and a thermometer in a nitrogen atmosphere, 100 mL of a tetrahydrofuran solution of about 1 M borane-tetrahydrofuran complex obtained by the same operation as in Example 1 was added. A solution of 12.60 g (66.96 mmol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid, 19.27 g of triethylborate and anhydrous tetrahydrofuran (70 mL) was added dropwise to the solution over 35 minutes at room temperature using a dropping funnel. did. The reaction solution was stirred at the same temperature for 5 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 200 mL of water was added under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and white crystals were precipitated. The white crystals obtained by filtration were washed with water (250 mL), and then dried under reduced pressure at 80 ° C. for 8 hours to obtain 11.36 g of 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol as white crystals.
As a result of analyzing the composition of the obtained white crystals by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 99.92%, and 6-hydroxy-2-naphthalene The purity of methanol was 99.18% (65.21 mmol, yield: 97.4%). As by-products, 6-hydroxy-2-naphthaldehyde is 0.31%, 1-[(6-hydroxy (2-naphthyl)) methyl] -6- (hydroxymethyl) naphthalen-2-ol is 0.06% , (6-hydroxy-2-naphthyl) carbonyl-6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate was found to be present at 0.05% and 0.32% combined with other by-products.
[0051]
(Example 4)
In a 500 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube, a cooling tube and a thermometer under a nitrogen atmosphere, 100 mL of a tetrahydrofuran solution of about 1 M borane-tetrahydrofuran complex obtained by the same operation as in Example 1 and 13.86 g of trimethyl borate ester was added, and 12.56 g (66.74 mmol) of anhydrous tetrahydrofuran (70 mL) solution of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was added dropwise to the solution over 40 minutes at room temperature using a dropping funnel. . The reaction solution was stirred at the same temperature for 4 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 150 mL of water was added under ice-cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and white crystals were precipitated. The white crystals obtained by filtration were washed with water (200 mL), and then dried under reduced pressure at 80 ° C. for 8 hours to obtain 11.23 g of 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol as white crystals.
As a result of analyzing the composition of the obtained white crystals by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 99.95%, and 6-hydroxy-2-naphthalene The purity of methanol was 99.26% (64.47 mmol, yield: 96.6%). As by-products, 6-hydroxy-2-naphthaldehyde is 0.28%, 1-[(6-hydroxy (2-naphthyl)) methyl] -6- (hydroxymethyl) naphthalen-2-ol is 0.05% And other by-products were found to be present at 0.36%.
[0052]
(Example 5)
Under a nitrogen atmosphere, 3.91 g (101 mmol) of sodium borohydride (purity: 98%) and 60 mL of anhydrous tetrahydrofuran were added to a 500 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube, a cooling tube, and a thermometer. Stir. 13.17 g (104 mmol) of dimethylsulfuric acid was added dropwise at 0 ° C. over 5 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours under ice-cooling. Further, 40 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added, and stirring was continued for 3 hours at room temperature to generate gas. Was confirmed to end. Next, 12.59 g (66.90 mmol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid, 6.96 g of trimethyl borate ester and anhydrous tetrahydrofuran (70 mL) were added dropwise thereto over 35 minutes at room temperature using a dropping funnel. did. The reaction solution was stirred at the same temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 200 mL of water was added under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and white crystals were precipitated. The white crystals obtained by filtration were washed with water (200 mL), and then dried under reduced pressure at 80 ° C. for 8 hours to obtain 11.31 g of 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol as white crystals.
As a result of analyzing the composition of the obtained white crystals by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 99.95%, and 6-hydroxy-2-naphthalene The purity of methanol was 99.30% (64.93 mmol, yield: 97.1%). As by-products, 6-hydroxy-2-naphthaldehyde is 0.10%, 1-[(6-hydroxy (2-naphthyl)) methyl] -6- (hydroxymethyl) naphthalen-2-ol is 0.04% , 6-[(6-hydroxy-2-naphthyloxy) methyl] naphthalen-2-ol is 0.12%, (6-hydroxy-2-naphthyl) carbonyl-6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate is 0. 07% and other by-products were found to be present together 0.32%.
[0053]
(Example 6)
In a nitrogen atmosphere, 200 mL of a tetrahydrofuran solution of about 1 M borane-tetrahydrofuran complex obtained by the same operation as in Example 1 was added to a 500 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube, a cooling tube, and a thermometer. Then, a solution of 18.82 g (100.0 mmol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid in anhydrous tetrahydrofuran (120 mL) was added dropwise at room temperature over 1 hour using a dropping funnel. The reaction solution was stirred at the same temperature for 7 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 200 mL of water was added under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and white crystals were precipitated. The white solid obtained by filtration was washed with water (300 mL) and then dried under reduced pressure to obtain 16.73 g of a white solid.
As a result of analyzing the composition of the obtained white solid by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 99.44%, and 6-hydroxy-2-naphthalene The purity of methanol was 87.60%. As by-products, 6-hydroxy-2-naphthaldehyde is 0.14%, 1-[(6-hydroxy (2-naphthyl)) methyl] -6- (hydroxymethyl) naphthalen-2-ol is 3.59% , 6-[(6-hydroxy-2-naphthyloxy) methyl] naphthalen-2-ol is 3.29%, (6-hydroxy-2-naphthyl) carbonyl-6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate is 1. 24% and other by-products were found to be present in a combined 3.58%.
[0054]
(Example 7)
Under a nitrogen atmosphere, 3.90 g (101 mmol) of sodium borohydride (purity: 98%) and 60 mL of anhydrous tetrahydrofuran were added to a 300 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube, a cooling tube, and a thermometer. Stir. 13.21 g (105 mmol) of dimethylsulfuric acid was added dropwise at 0 ° C. over 5 minutes, and the mixture was stirred for 2 hours under ice-cooling. Further, 40 mL of anhydrous tetrahydrofuran was added, and stirring was continued for 3 hours at room temperature to generate gas. Was confirmed to end. Next, 9.73 g (51.71 mmol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid and anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) solution were dropped therein over 25 minutes at room temperature using a dropping funnel, and the solution became solid during the dropping. . The reaction solution was stirred at the same temperature for 7 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled, 150 mL of water was added under ice cooling, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 30 minutes.
As a result of analyzing the obtained reaction solution by liquid chromatography using an internal standard method, the reaction rate of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid was 68.53%, and 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol. The yield of was 26.8%. As by-products, 6-hydroxy-2-naphthaldehyde is 0.36%, 1-[(6-hydroxy (2-naphthyl)) methyl] -6- (hydroxymethyl) naphthalen-2-ol is 8.21% , 6-[(6-hydroxy-2-naphthyloxy) methyl] naphthalen-2-ol is 6.18%, (6-hydroxy-2-naphthyl) carbonyl-6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate is 5. It was found that 66% and many other by-products were present.
[0055]
(Example 8)
Under a nitrogen atmosphere, 5.49 g (0.134 mol) of sodium borohydride (purity: 92%) and 100 mL of anhydrous tetrahydrofuran were added to a 300 mL four-necked flask equipped with a dropping funnel, a gas introduction tube and a thermometer, and stirred. To do. Dimethyl sulfuric acid (17.35 g, 0.135 mol) was added dropwise at 20 ° C. over 30 minutes, and stirring was further continued for 3 hours to confirm the completion of gas generation. In order to keep the generated borane-tetrahydrofuran complex at 20 ° C. and to separate the monomethyl sulfate produced in the system, the supernatant was filtered through a glass filter in a nitrogen atmosphere into another 500 mL four-necked flask. Transferred. A solution of 12.6 g (0.067 mol) of 6-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid in anhydrous tetrahydrofuran (80 mL) was added to the prepared borane-tetrahydrofuran furan complex solvent solution using a dropping funnel at 0 ° C. over 40 minutes. It was dripped. The reaction solution was stirred for 15 minutes at the same temperature until the generation of hydrogen was completed, and further stirred for 4th time under reflux conditions. After the reaction, the reaction solution was cooled, 80 mL of water was added under ice-cooling, and the mixture was vigorously stirred for 30 minutes at room temperature. Then, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with 500 mL of diethyl ether twice. The organic layer was washed with 150 mL of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with 150 mL of a saturated aqueous solution of sodium chloride, and then dried over magnesium sulfate. Diethyl ether was removed under reduced pressure to obtain 11.45 g (0.066 mol, yield: 98.1%) of 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol as white crystals.
[0056]
Melting point: 181-183 ° C
Elemental analysis: C11HTenO2As (174.20)
Calculated value C: 75.84, H: 5.79
Analytical value C: 75.90, H: 5.82
MS (m / e): 174 (M+, 100%), 157, 145, 127, 115
IR (KBr): 3417, 3183, 2864, 1607, 1214, 1171, 1009, 999, 903, 871 cm-1
[0057]
1H-NMR (300 MHz, CDClThree+ DMSO-d6, Δ ppm): 9.08 (1H, brs), 7.70-7.58 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.10 (2H, q), 4.72 (2H, s) 2.91 (1H, brs).
13C-NMR (300 MHz, CDClThree+ DMSO-d6, Δ ppm): 63.28, 108.10, 117.79, 124.11, 124.92, 125.23, 127.03, 128.20, 133.15, 135 · 57, 154.23.
[0058]
【The invention's effect】
According to the present invention, 6-hydroxy-2-naphthalenemethanol useful as a synthetic raw material for fragrances, resins, agricultural chemicals, medicines and the like can be obtained, and this compound can be produced industrially advantageously.