JP3938651B2 - Process for producing optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。該光学活性アミンの製造方法は、J. Am. Chem. Soc., 112, 5741(1990)に１件報告されているのみで、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039(1985)記載のオキシム誘導体の不斉還元を参考にして合成している。しかしながら、その化学収率および光学純度は、それぞれ、１５％、７１％ｅｅ（Ｓ）と低く、該光学活性アミンの工業的に簡便で且つ効率の良い製造方法ではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）フェニルメチルケトンの不斉還元反応、または、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの不斉メチル化反応によって、両鏡像体を高い光学純度で得ることができる。従って、光学純度の高い該アルコールを出発原料として、高い光学純度を保ったままで、α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンへ変換することができれば、工業的に簡便で且つ効率の良い製造方法になるものと考えられる。
【０００４】
しかしながら、一般に、ベンジル位での求核置換反応は、ベンジルカチオンの安定化効果により、ＳN１型の置換反応も競合するため、部分的にラセミ化が起こることが知られている。α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのｐ−トルエンスルホン酸エステルを用いて、加溶媒分解の反応性が調べられているが(J. Am. Chem. Soc., 115, 10091(1993)、J. Org. Chem., 52, 4164(1987))、ラセミ体を用いているため、置換反応の前後での立体化学については言及されていない。また、一般に、脱離基のβ位炭素上にプロトンをもつ基質では、その求核置換反応において、アルケンの副生が問題になる。特に、強い塩基性を合わせ持つ窒素求核試剤では、この副反応が頻繁に起こる。さらに、適当な官能基で保護された窒素求核試剤を用いた場合、その脱保護反応において、ラセミ化が起こらない緩和な条件を選択する必要がある。
【０００５】
このように、本発明に係わる光学純度の高いα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを出発原料として、高い光学純度を保ったままで、α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンへ収率良く変換できるかについては全く不明であった。
【０００６】
本発明は、光学純度の高いα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを出発原料として、高い光学純度を保ったままで、α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンへ収率良く変換できる製造方法の開発を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、スルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造し、さらに、窒素求核試剤で、置換反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造し、引き続き、脱保護反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンが高い不斉転写率で収率良く製造できることを明らかにした。
本発明の方法は、次のスキーム１で表される。
【０００８】
【化１０】
すなわち、本発明は、
（１）以下の３過程からなる、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：一般式［１］
【００１０】
【化１１】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、一般式［２］
ＲＳＯ2Ｘ ［２］
［式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（ＣmＹnＨ2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、または、酸無水物に対応するＲＳＯ2Ｏ基を表す］で示されるスルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、一般式［３］
【００１２】
【化１２】
［式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（ＣmＹnＨ2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造する過程。
第２過程：第１過程で得られた一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、一般式［４］
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎ ［４］
［式中、Ｒ 1 は、水素、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属を表し、Ｒ 2 およびＲ 3 は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともある］で示される窒素求核試剤で、置換反応することによ って、一般式［５］
【００１４】
【化１３】
［式中、Ｒ2およびＲ3は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ2、Ｒ3およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともあり、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造する過程。
第３過程：第２過程で得られた一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、一般式［６］
【００１６】
【化１４】
［式中、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する過程。
（２）以下の３過程からなる、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］
【化１５】
第２過程：第１過程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをベンジルアミンで、置換反応することによって、一般式［８］
【化１６】
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。
（３）以下の３過程からなる、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法。
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］
【化１７】
第２工程：第１工程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをアジ化ナトリウムで、置換反応することによって、一般式［９］
【化１８】
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。
【００１８】
（４） 一般式［３］
【００１９】
【化１９】
［式中、Ｒは、メチル基を表し、＊は、不斉炭素を表す］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体。
【００２１】
（５）（１）に記載した一般式［１］、［３］、［５］、または、［６］の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である製造方法。
【００２２】
（６） （４）に記載した一般式［３］の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である誘導体。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法について詳細に説明する。
【００２４】
本発明の製造方法は、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、スルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を製造する過程、該光学活性スルホン酸エステル誘導体を、窒素求核試剤で、置換反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を製造する過程、および、該光学活性アミン誘導体を、脱保護反応することによって、光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを製造する過程の三つよりなる。
【００２５】
本発明の第一過程において、一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、以下の方法により、工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００２６】
すなわち、一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、一般式［２］で示されるスルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって製造することができる。
【００２７】
一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールは、どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）フェニルメチルケトンの遷移金属−キラルホスフィン錯体を用いる不斉還元反応、または、ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの典型金属または遷移金属−キラルリガンド錯体を用いる不斉メチル化反応によって、両鏡像体を高い光学純度で得ることができる。
【００２８】
本発明のスルホニル化反応に用いられるスルホニル化試剤としては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、スルホニルジフロライド、スルホニルジクロライド、トリフルオロメタンスルホニルフロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ペンタフルオロエタンスルホニルフロライド、ペンタフルオロエタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライド、ジクロロメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。その中でも、メタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドが好ましく、特に、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドがより好ましい。
【００２９】
本発明のスルホニル化反応に用いられるスルホニル化試剤の量は、通常、一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３０】
本発明のスルホニル化反応に用いられる塩基としては、アミン類では、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１、８−ジアザビシクロ（５、４、０）ウンデセン−７、１、４−ジアザビシクロ（２、２、２）オクタン、ピリジン、２、４、６−トリメチルピリジン、ピリミジン、ピリダジン、３、５−ルチジン、２、６−ルチジン、２、４−ルチジン、２、５−ルチジン、３、４−ルチジン等、または、無機類では、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等の金属水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等の金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。その中でも、トリエチルアミン、ピリジン、２、６−ルチジンが好ましく、特に、トリエチルアミン、２、６−ルチジンがより好ましい。
【００３１】
本発明のスルホニル化反応に用いられる塩基の量は、通常、一般式［１］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３２】
本発明のスルホニル化反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。その中でも、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテルが好ましく、特に、トルエン、塩化メチレンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００３３】
本発明のスルホニル化反応の温度範囲は、−５０〜５０℃であり、−４０〜４０℃が好ましく、特に、−３０〜３０℃がより好ましい。
【００３４】
本発明のスルホニル化反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を高い純度で得ることができる。
【００３５】
また、本発明の第二過程において、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、以下の方法により、工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００３６】
すなわち、該スルホニル化反応することによって製造できる一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、一般式［４］で示される窒素求核試剤で、置換反応することによって製造することができる。
【００３７】
本発明の置換反応に用いられる窒素求核試剤としては、アンモニア、ベンジルアミン、アリルアミン、ベンジルカルバメート、ヒドロキシルアミン、メトキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、ヒドラジン、メチルヒドラジン、ｐ−トルエンスルホンヒドラジン、および、これらのリチウム塩、ナトリウム塩、または、カリウム塩、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウム等が挙げられる。その中でも、アンモニア、ベンジルアミン、アリルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウムが好ましく、特に、ベンジルアミン、アリルアミン、フタルイミドカリウム、アジ化ナトリウムがより好ましい。
【００３８】
本発明の置換反応に用いられる窒素求核試剤の量は、通常、一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３９】
本発明の置換反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でも、トルエン、１、２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドが好ましく、特に、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４０】
本発明の置換反応の温度範囲は、０〜２００℃であり、２０〜１５０℃が好ましく、特に、３０〜１３０℃がより好ましい。
【００４１】
本発明の置換反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を高い純度で得ることができる。
【００４２】
また、本発明の第三過程において、一般式［６］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを、以下の方法により、工業的に簡便で且つ効率良く製造することができる。
【００４３】
すなわち、該置換反応することによって製造できる一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって製造することができる。脱保護反応の条件は、該置換反応に用いられる窒素求核試剤の保護基の種類によって異なる。
【００４４】
加水素分解による脱保護反応；該脱保護反応は、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体のＲ2およびＲ3が、ベンジル基、アリル基、ベンジルオキシカルボニル基、ヒドロキシル基、メトキシル基、Ｏ−ベンジルヒドロキシル基、アミノ基、メチルアミノ基、ｐ−トルエンスルホンアミド基、または、Ｒ2、Ｒ3およびＮ原子が一緒になってアジド基を表す場合を対象とする。
【００４５】
本発明の加水素分解による脱保護反応に用いられる触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元銅、銅−クロム酸化物等の銅触媒、亜鉛−クロム酸化物等の亜鉛触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、酸化レニウム等のレニウム触媒、パラジウム／活性炭、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒が好ましく、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭、パラジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または、金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
【００４６】
本発明の加水素分解による脱保護反応に用いられる触媒の量は、通常、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体に対して、０．０１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。
【００４７】
本発明の加水素分解による脱保護反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、塩酸水溶液がより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４８】
本発明の加水素分解による脱保護反応の温度範囲は、−２０〜２００℃であり、０〜１５０℃が好ましく、特に、１０〜１２５℃がより好ましい。
【００４９】
本発明の加水素分解による脱保護反応の水素圧は、０．０１〜１０ＭＰａであり、０．０５〜５ＭＰａが好ましく、特に、０．１〜２ＭＰａがより好ましい。
【００５０】
本発明の加水素分解による脱保護反応の水素の量は、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常、反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【００５１】
本発明の加水素分解による脱保護反応の水素源は、分子状水素以外に、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等を用いることができる。
【００５２】
本発明の加水素分解による脱保護反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［６］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを高い純度で得ることができる。
【００５３】
ヒドラジンによる脱保護反応；該脱保護反応は、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体のＲ2、Ｒ3およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表す場合を対象とする。
【００５４】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応に用いられるヒドラジンとしては、無水または水溶液を用いることができる。
【００５５】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応に用いられるヒドラジンの量は、通常、一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体に対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００５６】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応は、無溶媒で行ってもよいが、通常、溶媒が使用される。使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、メタノール、エタノールが好ましく、特に、メタノール、エタノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００５７】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応の温度範囲は、−２０〜２００℃であり、０〜１５０℃が好ましく、特に、１０〜１２５℃がより好ましい。
【００５８】
本発明のヒドラジンによる脱保護反応においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。得られた粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的の一般式［６］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを高い純度で得ることができる。
【００５９】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６０】
実施例に示したα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールおよびα−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの絶対配置は、旋光度の実測値の符号と文献値を比較して決定した。また、それぞれの光学純度は、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）により決定した。
【００６１】
［実施例１］
［第１過程］
（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール ４００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、９５．５％ｅｅ）とトリエチルアミン ２０４ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をトルエン５ｍｌに溶解し、０℃でメタンスルホニルクロライド ２３１ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を添加した。同温度で１時間撹拌後、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記一般式［７］
【００６２】
【化２０】
で示される（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルの粗生成物 ５２１ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．７７（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、５．８６（ｑ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）．
［第２過程］
第１過程で製造した（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルの粗生成物 ２４３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とベンジルアミン ２３２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとトルエンの混合溶液（１：１）２ｍｌに溶解し、６５℃で１２時間撹拌後、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記一般式［８］
【００６４】
【化２１】
で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の粗生成物 ４１６ｍｇを得た。粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）により、精製品 ２０７ｍｇを得た。２ステップのトータル収率は８２％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３８（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１３．２、１８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）．
［第３過程］
第２過程で製造した（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の精製品 ９５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）９ｍｇ（１０重量％）をエタノール２ｍｌに溶解し、水素圧を０．２ＭＰａに設定し、５６℃で５時間撹拌後、セライト濾過、濃縮、真空乾燥し、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの粗生成物 ５６ｍｇを得た。収率は８０％であった。粗生成物の光学純度は９４．４％ｅｅであった。３ステップの不斉転写率は９８．８％（９４．４／９５．５×１００）で、窒素求核試剤による置換反応は立体反転で進行した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４２（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｂｒ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）．
［実施例２］
［第２過程］
実施例１の第１過程で製造した（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルの粗生成物 ３０．７ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とアジ化ナトリウム １２．８ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ３ｍｌに溶解し、５５℃で１５時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、水洗浄、飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾燥、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記一般式［９］
【００６６】
【化２２】
で示される（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の粗生成物 ２１．５ｍｇを得た。２ステップのトータル収率は８３％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．６１（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．７９（ｑ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）．
［第３過程］
実施例２の第２過程で製造した（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体の粗生成物 ２１．５ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）３．３ｍｇ（１５重量％）をメタノール２ｍｌに溶解し、水素圧を０．６ＭＰａに設定し、室温で１２時間撹拌後、セライト濾過、濃縮、真空乾燥し、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの粗生成物 １６．０ｍｇを得た。収率は８２％であった。粗生成物の光学純度は９４．２％ｅｅであった。３ステップの不斉転写率は９８．６％（９４．２／９５．５×１００）で、窒素求核試剤による置換反応は立体反転で進行した。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例３に示したものと同じであった。
【００６９】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを工業的に簡便で且つ効率良く製造できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
Optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals. There is only one method for producing the optically active amine reported in J. Am. Chem. Soc., 112, 5741 (1990). J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2039 (1985) It is synthesized with reference to the asymmetric reduction of the described oxime derivatives. However, the chemical yield and optical purity were as low as 15% and 71% ee (S), respectively, and it was not an industrially simple and efficient production method for the optically active amine.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol is obtained by asymmetric reduction reaction of bis-3,5- (trifluoromethyl) phenyl methyl ketone, or bis-3,5- ( Both enantiomers can be obtained with high optical purity by asymmetric methylation of (trifluoromethyl) benzaldehyde. Therefore, if it can be converted into α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine using the alcohol having high optical purity as a starting material while maintaining high optical purity, it is industrially simple. In addition, it is considered that the manufacturing method is efficient.
[0004]
However, in general, the nucleophilic substitution reaction at the benzylic position is caused by the stabilizing effect of the benzyl cation.NIt is known that racemization partially occurs because type 1 substitution reactions also compete. The reactivity of solvolysis has been investigated using p-toluenesulfonic acid ester of α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol (J. Am. Chem. Soc., 115, 10091 (1993), J. Org. Chem., 52, 4164 (1987)), and since the racemate is used, the stereochemistry before and after the substitution reaction is not mentioned. In general, in the case of a substrate having a proton on the β-position carbon of the leaving group, a by-product of alkene becomes a problem in the nucleophilic substitution reaction. In particular, this side reaction frequently occurs in nitrogen nucleophilic reagents having strong basicity. Furthermore, when a nitrogen nucleophilic reagent protected with an appropriate functional group is used, it is necessary to select mild conditions that do not cause racemization in the deprotection reaction.
[0005]
Thus, α-methyl-bis-3 having high optical purity according to the present invention, starting from 5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol, while maintaining high optical purity, α-methyl-bis-3, It was completely unknown whether it could be converted into 5- (trifluoromethyl) benzylamine with good yield.
[0006]
The present invention uses α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol having high optical purity as a starting material, while maintaining high optical purity, while maintaining α-methyl-bis-3,5- (tri The purpose is to develop a production method that can be converted into fluoromethyl) benzylamine with good yield.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have obtained optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol as a sulfonylation reagent in the presence of a base. By producing a sulfonic acid ester derivative of optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol by sulfonylation reaction, and further by carrying out a substitution reaction with a nitrogen nucleophilic reagent, An optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) is prepared by producing an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative and subsequently deprotecting. It was clarified that benzylamine can be produced with high asymmetric transcription rate and good yield.
The method of the present invention is represented by the following scheme 1.
[0008]
[Chemical Formula 10]
That is, the present invention
(1)A process for producing optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine comprising the following three steps.
First step:General formula [1]
[0010]
Embedded image
[Wherein * represents an asymmetric carbon] and optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol represented by the general formula [2] in the presence of a base
RSO2X [2]
[Wherein R is C1-6Alkyl group, halogenated alkyl group (CmYnH2m + 1-n, M = 0 to 8, n = 1 to 17, Y = F, Cl), or an aryl group, and X represents an RSO corresponding to F, Cl, or an acid anhydride.2A sulfonylation reagent represented by the general formula [3]
[0012]
Embedded image
[Wherein R is C1-6Alkyl group, halogenated alkyl group (CmYnH2m + 1-n, M = 0 to 8, n = 1 to 17, Y = F, Cl), or an aryl group, and * represents an asymmetric carbon.] -Preparation of sulfonic acid ester derivatives of (trifluoromethyl) benzyl alcoholprocess.
Second step: The optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol sulfonate ester derivative represented by the general formula [3] obtained in the first step is converted into the general formula [4].
R1R2RThreeN [4]
[Wherein R 1 Represents hydrogen, alkali metal, or alkaline earth metal, R 2 And R Three Represents hydrogen, arylalkyl group, allyl group, arylalkoxycarbonyl group, hydroxyl group, alkoxy group, amino group, or substituted amino group, R 2 , R Three And N atoms together may represent a phthalimide group, or R 2 , R Three And N atoms together may represent an azide group] by a substitution reaction with a nitrogen nucleophilic reagent represented by The general formula [5]
[0014]
Embedded image
[Wherein R2And RThreeRepresents hydrogen, arylalkyl group, allyl group, arylalkoxycarbonyl group, hydroxyl group, alkoxy group, amino group, or substituted amino group, R2, RThreeAnd N atoms together may represent a phthalimide group, or R2, RThreeAnd an N atom together may represent an azide group, and * represents an asymmetric carbon.] To produce an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by Doprocess.
Third step: The optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5] obtained in the second step is subjected to a deprotection reaction to give a general formula [6]
[0016]
Embedded image
[Wherein, * represents an asymmetric carbon], and optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine is produced.process.
(2) A process for producing (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine, comprising the following three steps.
First step: (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol is subjected to a sulfonylation reaction with methanesulfonyl chloride in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula [7].
Embedded image
Second step: Substitution reaction of methanesulfonic acid ester of (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol obtained in the first step with benzylamine gives a general formula [8]
Embedded image
Third step: (R) -α-methyl- (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative obtained in the second step is subjected to a deprotection reaction. Process of obtaining bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine.
(3) A process for producing (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine comprising the following three steps.
First step: (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol is subjected to a sulfonylation reaction with methanesulfonyl chloride in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula [7].
Embedded image
Second step: By replacing the methanesulfonic acid ester of (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol obtained in the first step with sodium azide, Formula [9]
Embedded image
Third step: (R) -α-methyl- (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative obtained in the second step is subjected to a deprotection reaction. Process of obtaining bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine.
[0018]
(4) General formula [3]
[0019]
Embedded image
[Where:R is a methyl groupWherein * represents an asymmetric carbon.] A sulfonic acid ester derivative of α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol represented by:
[0021]
(5) (1)The manufacturing method whose stereochemistry of general formula [1], [3], [5], or [6] described in 1 is R body or S body.
[0022]
(6) Stereochemistry of general formula [3] described in (4)Is a derivative of R or S form.
[0023]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the production method of the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine of the present invention will be described in detail.
[0024]
In the production method of the present invention, optically active α-methyl is obtained by sulfonylating an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol with a sulfonylating reagent in the presence of a base. A process for producing a sulfonic acid ester derivative of bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol, by subjecting the optically active sulfonic acid ester derivative to a substitution reaction with a nitrogen nucleophilic reagent, thereby producing optically active α-methyl A process for producing a bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative, and a deprotection reaction of the optically active amine derivative, thereby producing an optically active α-methyl-bis-3,5- (tri It consists of three steps in the production of (fluoromethyl) benzylamine.
[0025]
In the first step of the present invention, an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol sulfonate derivative represented by the general formula [3] is industrially produced by the following method. It can be produced simply and efficiently.
[0026]
That is, an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol represented by the general formula [1] is converted into a sulfonylated reagent represented by the general formula [2] in the presence of a base. It can manufacture by reacting.
[0027]
The optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol represented by the general formula [1] may be produced by any method, for example, bis-3,5- ( Asymmetric reduction reaction using a transition metal-chiral phosphine complex of trifluoromethyl) phenylmethylketone, or an asymmetric methyl using a typical metal of bis-3,5- (trifluoromethyl) benzaldehyde or a transition metal-chiral ligand complex By the reaction, both enantiomers can be obtained with high optical purity.
[0028]
Examples of the sulfonylation reagent used in the sulfonylation reaction of the present invention include methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, sulfonyl difluoride, sulfonyl dichloride, trifluoromethanesulfonyl fluoride, trifluoromethanesulfonyl chloride, pentafluoroethanesulfonyl fluoride, penta Examples include fluoroethanesulfonyl chloride, monochloromethanesulfonyl chloride, dichloromethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, benzenesulfonic anhydride, and p-toluenesulfonic anhydride. . Among these, methanesulfonyl chloride, monochloromethanesulfonyl chloride, and p-toluenesulfonyl chloride are preferable, and methanesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride are more preferable.
[0029]
The amount of the sulfonylation reagent used in the sulfonylation reaction of the present invention is usually 1 with respect to the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol represented by the general formula [1]. What is necessary is just to use molar equivalent or more, and 1-10 molar equivalent is preferable, and 1-5 molar equivalent is more preferable especially.
[0030]
Examples of the base used in the sulfonylation reaction of the present invention include trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, tri-n-butylamine, dimethyllaurylamine, dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, Dimethylbenzylamine, 1,8-diazabicyclo (5,4,0) undecene-7,1,4-diazabicyclo (2,2,2) octane, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, pyrimidine, pyridazine, 3 , 5-lutidine, 2,6-lutidine, 2,4-lutidine, 2,5-lutidine, 3,4-lutidine, etc., or inorganics, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, hydrogenated Metal hydrides such as calcium, sodium carbonate, potassium carbonate, carbonic acid Siumu, metal carbonates such as lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate is. Among these, triethylamine, pyridine, and 2,6-lutidine are preferable, and triethylamine and 2,6-lutidine are particularly preferable.
[0031]
The amount of the base used in the sulfonylation reaction of the present invention is usually 1 molar equivalent relative to the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol represented by the general formula [1]. What is necessary is just to use above, 1-10 molar equivalent is preferable, and 1-5 molar equivalent is especially more preferable.
[0032]
The sulfonylation reaction of the present invention may be carried out without a solvent, but usually a solvent is used. Solvents used include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, c-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether and dioxane, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile And the like. Among these, toluene, methylene chloride, and t-butyl methyl ether are preferable, and toluene and methylene chloride are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0033]
The temperature range of the sulfonylation reaction of the present invention is −50 to 50 ° C., preferably −40 to 40 ° C., particularly preferably −30 to 30 ° C.
[0034]
In the sulfonylation reaction of the present invention, a crude product can be obtained by performing a general post-treatment operation after the reaction is completed. The obtained crude product is subjected to a purification operation such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, so that the objective optically active α-methyl-bis- represented by the general formula [3] is obtained. A sulfonic acid ester derivative of 3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol can be obtained with high purity.
[0035]
In the second step of the present invention, the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5] is industrially simple by the following method. And it can manufacture efficiently.
[0036]
That is, the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol sulfonic acid ester derivative represented by the general formula [3], which can be produced by the sulfonylation reaction, is represented by the general formula [4]. It can manufacture by carrying out a substitution reaction with the nitrogen nucleophilic reagent shown by these.
[0037]
Nitrogen nucleophilic reagents used in the substitution reaction of the present invention include ammonia, benzylamine, allylamine, benzylcarbamate, hydroxylamine, methoxylamine, O-benzylhydroxylamine, hydrazine, methylhydrazine, p-toluenesulfonhydrazine, and These lithium salts, sodium salts, or potassium salts, potassium phthalimide, sodium azide and the like can be mentioned. Among these, ammonia, benzylamine, allylamine, O-benzylhydroxylamine, potassium phthalimide, and sodium azide are preferable, and benzylamine, allylamine, potassium phthalimide, and sodium azide are particularly preferable.
[0038]
The amount of the nitrogen nucleophilic reagent used in the substitution reaction of the present invention is usually an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol sulfonate derivative represented by the general formula [3]. 1 to 10 molar equivalents may be used, and 1 to 10 molar equivalents are preferable, and 1 to 5 molar equivalents are more preferable.
[0039]
The substitution reaction of the present invention may be carried out without a solvent, but usually a solvent is used. Solvents used include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, c-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether and dioxane, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, hexamethylphosphoric triamide, N, Examples thereof include amides such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and dimethyl sulfoxide. Among them, toluene, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide are preferable, and particularly, toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, Dimethyl sulfoxide is more preferred. These solvents can be used alone or in combination.
[0040]
The temperature range of the substitution reaction of the present invention is 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C, and more preferably 30 to 130 ° C.
[0041]
In the substitution reaction of the present invention, a crude product can be obtained by performing a general post-treatment operation after the reaction is completed. The obtained crude product is subjected to purification operations such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, so that the optically active α-methyl-bis- represented by the target general formula [5] is obtained. The 3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative can be obtained with high purity.
[0042]
In the third step of the present invention, the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine represented by the general formula [6] is industrially simple and It can be manufactured efficiently.
[0043]
That is, the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5], which can be produced by the substitution reaction, can be produced by a deprotection reaction. it can. The deprotection reaction conditions vary depending on the type of protecting group of the nitrogen nucleophilic reagent used in the substitution reaction.
[0044]
Deprotection reaction by hydrogenolysis; the deprotection reaction is an R of an optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5]2And RThreeAre benzyl group, allyl group, benzyloxycarbonyl group, hydroxyl group, methoxyl group, O-benzylhydroxyl group, amino group, methylamino group, p-toluenesulfonamide group, or R2, RThreeAnd N atoms together represent an azide group.
[0045]
Examples of the catalyst used in the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention include platinum catalysts such as platinum oxide, platinum / activated carbon, platinum black, nickel catalysts such as reduced nickel, Raney nickel, Raney nickel with platinum, and cobalt catalysts such as Raney cobalt. , Copper catalysts such as reduced copper, copper-chromium oxide, zinc catalysts such as zinc-chromium oxide, ruthenium catalysts such as ruthenium oxide, ruthenium / activated carbon, rhodium such as rhodium / activated carbon, rhodium / alumina, rhodium-platinum oxide Catalyst, iridium catalyst such as iridium black, rhenium catalyst such as rhenium oxide, palladium / activated carbon, palladium black, palladium / barium sulfate, palladium / strontium carbonate, palladium / calcium carbonate, palladium / calcium carbonate-lead diacetate, palladium / sulfuric acid Barium-quinoline, parajiu / Alumina, palladium sponge, palladium chloride, palladium acetate, palladium acetylacetonate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichloro [bis (triphenylphosphine)] palladium, dichloro [bis (diphenylphosphine) Fino) methane] palladium, dichloro [bis (diphenylphosphino) ethane] palladium, dichloro [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] palladium, dichloro [1,4-bis (diphenylphosphino) butane] palladium, Dichloro (1,5-cyclooctadiene) palladium, dichloro [bis (benzonitrile)] palladium, dichloro [bis (acetonitrile)] palladium, acetic acid [bis (triphenylphosphite) )] Palladium catalysts such as palladium. Among these, a platinum catalyst, a rhodium catalyst, and a palladium catalyst are preferable, and platinum / activated carbon, rhodium / activated carbon, and palladium / activated carbon are more preferable. These catalysts can be used alone or in combination. When using a catalyst in which a metal is supported on a carrier, the supported amount is 0.1 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, and more preferably 1 to 20% by weight. Moreover, in order to improve the safety of handling or to prevent oxidation of the metal surface, a material entangled in water, mineral oil or the like can be used.
[0046]
The amount of the catalyst used for the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention is usually based on the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5]. 0.01 to 50% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, and more preferably 1 to 20% by weight.
[0047]
The deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention may be performed without a solvent, but a solvent is usually used. Solvents used include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, c-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, dioxane, esters such as ethyl acetate and n-butyl acetate, methanol, ethanol, n-propanol, Examples include alcohols such as i-propanol, carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, and butyric acid, acidic aqueous solutions such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-camphorsulfonic acid, water, and the like. . Among these, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, acetic acid, and aqueous hydrochloric acid are preferable, and methanol, ethanol, and aqueous hydrochloric acid are particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0048]
The temperature range of the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, and more preferably 10 to 125 ° C.
[0049]
The hydrogen pressure of the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention is 0.01 to 10 MPa, preferably 0.05 to 5 MPa, and more preferably 0.1 to 2 MPa.
[0050]
The amount of hydrogen in the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention is 1 mol relative to the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5]. An equivalent amount or more may be used, but usually the reaction system is used in a large excess because it is carried out in a hydrogen atmosphere.
[0051]
In addition to molecular hydrogen, formic acid, ammonium formate, hydrazine, and the like can be used as the hydrogen source for the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention.
[0052]
In the deprotection reaction by hydrogenolysis of the present invention, a crude product can be obtained by performing a normal post-treatment operation after the reaction is completed. The obtained crude product is subjected to a purification operation such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, so that the optically active α-methyl-bis- represented by the general formula [6] is obtained. 3,5- (trifluoromethyl) benzylamine can be obtained with high purity.
[0053]
Deprotection reaction with hydrazine; the deprotection reaction is performed by R of the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5].2, RThreeAnd N atoms together represent a phthalimide group.
[0054]
As the hydrazine used in the deprotection reaction with hydrazine of the present invention, anhydrous or aqueous solution can be used.
[0055]
The amount of hydrazine used in the deprotection reaction with hydrazine of the present invention is usually relative to the optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5]. What is necessary is just to use 1 molar equivalent or more, and 1-10 molar equivalent is preferable, and 1-5 molar equivalent is more preferable especially.
[0056]
The deprotection reaction with hydrazine of the present invention may be carried out without a solvent, but a solvent is usually used. Solvents used include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, c-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, methylene chloride, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether, dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, water, etc. It is done. Among these, toluene, methanol, and ethanol are preferable, and methanol and ethanol are more preferable. These solvents can be used alone or in combination.
[0057]
The temperature range of the deprotection reaction with hydrazine of the present invention is -20 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C, and more preferably 10 to 125 ° C.
[0058]
In the deprotection reaction with hydrazine of the present invention, a crude product can be obtained by performing a normal post-treatment operation after completion of the reaction. The obtained crude product is subjected to a purification operation such as activated carbon, distillation, recrystallization, column chromatography, etc., if necessary, so that the optically active α-methyl-bis- represented by the general formula [6] is obtained. 3,5- (trifluoromethyl) benzylamine can be obtained with high purity.
[0059]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates embodiment of this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
[0060]
The absolute configurations of α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol and α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine shown in the Examples are measured values of optical rotation. It was determined by comparing the sign of and the literature value. Moreover, each optical purity was determined by chiral GC (CP-Chirasil-Dex CB).
[0061]
[Example 1]
[First step]
(S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol 400 mg (1.55 mmol, 1 eq, 95.5% ee) and triethylamine 204 mg (2.02 mmol, 1.3 eq) in toluene 5 ml And 231 mg (2.02 mmol, 1.3 eq) of methanesulfonyl chloride was added at 0 ° C. After stirring at the same temperature for 1 hour, washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, vacuum dried,The following general formula [7]
[0062]
Embedded image
521 mg of a crude product of (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol methanesulfonate represented by the formula:
1H-NMR (TMS, CDClThree): 1.77 (d, 6.4 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 5.86 (q, 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.89 ( s, 1H).
[Second process]
1st process(S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol methanesulfonic acid ester crude product 243 mg (0.72 mmol, 1 eq) and benzylamine 232 mg (2.17 mmol, 3eq) is dissolved in 2 ml of a mixed solution of N, N-dimethylformamide and toluene (1: 1), stirred at 65 ° C. for 12 hours, washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated, and vacuum. Dry andThe following general formula [8]
[0064]
Embedded image
Indicated byThis416 mg of a crude product of (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative was obtained. The crude product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 5) to obtain 207 mg of a purified product. The total yield for the two steps was 82%.
1H-NMR (TMS, CDClThree): 1.38 (d, 6.4 Hz, 3H), 1.66 (br, 1H), 3.62 (dd, 13.2, 18.8 Hz, 2H), 3.95 (q, 6.4 Hz) 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.85 (s, 2H).
[Third process]
Second process95 mg (0.27 mmol) of purified product of (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative prepared in 1) and 9 mg (10 wt.%) Of 5% palladium / activated carbon (containing 50 wt.% Water) %) Was dissolved in 2 ml of ethanol, the hydrogen pressure was set to 0.2 MPa, the mixture was stirred at 56 ° C. for 5 hours, filtered through Celite, concentrated and dried in vacuo, and (R) -α-methyl-bis-3, 5- 56 mg of a crude product of (trifluoromethyl) benzylamine was obtained. The yield was 80%. The optical purity of the crude product was 94.4% ee. The three-step asymmetric transfer rate was 98.8% (94.4 / 95.5 × 100), and the substitution reaction with the nitrogen nucleophilic reagent proceeded by steric inversion.
1H-NMR (TMS, CDClThree): 1.42 (d, 6.8 Hz, 3H), 1.54 (br, 2H), 4.30 (q, 6.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.85 ( s, 2H).
[Example2]
[Second process]
1st process of Example 130.7 mg (0.091 mmol, 1 eq) of crude product of (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol methanesulfonate prepared in 12.8 mg of sodium azide (0.197 mmol, 2.2 eq) was dissolved in 3 ml of N, N-dimethylformamide, stirred at 55 ° C. for 15 hours, diluted with ethyl acetate, washed with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, Concentrate, vacuum dry,The following general formula [9]
[0066]
Embedded image
21.5 mg of a crude product of (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the formula: The total yield for the two steps was 83%.
1H-NMR (TMS, CDClThree): 1.61 (d, 6.8 Hz, 3H), 4.79 (q, 6.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.84 (s, 1H).
[Third process]
Second process of the second embodiment(R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative 21.5 mg (0.076 mmol) and 5% palladium / activated carbon (containing 50 wt% water) 3 .3 mg (15% by weight) was dissolved in 2 ml of methanol, the hydrogen pressure was set to 0.6 MPa, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, filtered through Celite, concentrated and dried in vacuo, and (R) -α-methyl-bis- 16.0 mg of a crude product of 3,5- (trifluoromethyl) benzylamine was obtained. The yield was 82%. The optical purity of the crude product was 94.2% ee. The three-step asymmetric transfer rate was 98.6% (94.2 / 95.5 × 100), and the substitution reaction with the nitrogen nucleophilic reagent proceeded by steric inversion.
[0068]
1The 1 H-NMR spectrum was the same as that shown in Example 3.
[0069]
【The invention's effect】
Optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine, which is an important intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals, can be produced industrially simply and efficiently.
Claims (6)
第１過程：一般式［１］
ＲＳＯ2Ｘ ［２］
［式中、Ｒは、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン化アルキル基（ＣmＹnＨ2m+1-n、ｍ＝０〜８、ｎ＝１〜１７、Ｙ＝Ｆ、Ｃｌ）、または、アリール基を表し、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、または、酸無水物に対応するＲＳＯ2Ｏ基を表す］で示されるスルホニル化試剤で、スルホニル化反応することによって、一般式［３］
第２過程：第１過程で得られた一般式［３］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのスルホン酸エステル誘導体を、一般式［４］
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｎ ［４］
［式中、Ｒ 1 は、水素、アルカリ金属、または、アルカリ土類金属を表し、Ｒ 2 およびＲ 3 は、水素、アリールアルキル基、アリル基、アリールアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、または、置換アミノ基を表し、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＮ原子が一緒になってフタルイミド基を表すこともあり、または、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＮ原子が一緒になってアジド基を表すこともある］で示される窒素求核試剤で、置換反応することによって、一般式［５］
第３過程：第２過程で得られた一般式［５］で示される光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、一般式［６］
First step: General formula [1]
RSO 2 X [2]
[Wherein, R represents a C 1-6 alkyl group, a halogenated alkyl group (C m Y n H 2m + 1-n , m = 0 to 8, n = 1 to 17, Y = F, Cl), or Represents an aryl group, and X represents an RSO 2 O group corresponding to F, Cl, or an acid anhydride], to give a sulfonylation reaction.
Second step: The optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol sulfonate ester derivative represented by the general formula [3] obtained in the first step is converted into the general formula [4].
R 1 R 2 R 3 N [4]
[Wherein R 1 represents hydrogen, an alkali metal, or an alkaline earth metal, and R 2 and R 3 represent hydrogen, an arylalkyl group, an allyl group, an arylalkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, amino Represents a group or a substituted amino group, and R 2 , R 3 and N atoms together may represent a phthalimide group, or R 2 , R 3 and N atoms together represent an azide group In some cases, a substitution reaction is performed with a nitrogen nucleophilic reagent represented by the general formula [5].
Third step: The optically active α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative represented by the general formula [5] obtained in the second step is subjected to a deprotection reaction to give a general formula [6]
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによって、一般式［７］First step: (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol is subjected to a sulfonylation reaction with methanesulfonyl chloride in the presence of a base to give a general formula [7].
第２過程：第１過程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをベンジルアミンで、置換反応することによって、一般式［８］Second step: Substitution reaction of methanesulfonic acid ester of (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol obtained in the first step with benzylamine gives a general formula [8]
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。Third step: (R) -α-methyl- (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative obtained in the second step is subjected to a deprotection reaction. Process of obtaining bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine.
第１過程：（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールを、塩基の存在下、メタンスルホニルクロライドで、スルホニル化反応することによFirst step: (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol is subjected to a sulfonylation reaction with methanesulfonyl chloride in the presence of a base. って、一般式［７］The general formula [7]
第２過程：第１過程で得られた（Ｓ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコールのメタンスルホン酸エステルをアジ化ナトリウムで、置換反応することによって、一般式［９］Second step: (S) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzyl alcohol methanesulfonic acid ester obtained in the first step is substituted with sodium azide to give a general reaction Formula [9]
第３過程：第２過程で得られた（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン誘導体を、脱保護反応することによって、（Ｒ）−α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを得る過程。Third step: (R) -α-methyl- (R) -α-methyl-bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine derivative obtained in the second step is subjected to a deprotection reaction. Process of obtaining bis-3,5- (trifluoromethyl) benzylamine.
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