JP3911255B2 - 放射性医薬品の製造施設 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は放射性医薬品の製造施設に関し、とくに半減期の短い放射性医薬品を製造するための施設に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography；以下、PETということがある。）は、ポジトロン放出核種（例えば、フッ素-18（18F）。以下、放射性核種ということがある。）で標識された放射性医薬品（例えば、18F-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG））を患者の体内に静脈注射や吸入により投与し、放射性医薬品が体内を移動して心臓・脳等の臓器やがん組織に集まる様子を断層像として画像化する検査方法である（非特許文献１参照）。生体の形態を画像化するX線CT（ComputedTomography）や核磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging；MRI）に対し、PETでは形態の異常の有無に拘わらず代謝や血流等の生体内の生理学的・生化学的な機能を捉えて画像化することができるので、例えば活発に活動するがん組織等を明瞭に把握することができる。とくにブドウ糖代謝を反映する18F-FDG（以下、単にFDGという。）を用いたPETは、がんの早期発見等に有効であることから臨床への応用が進められており、FDGを医薬品として提供するための臨床試験も進められている。
【０００３】
FDG等の放射性医薬品は、画像化に必要な量の放射性核種を含むが、半減期に応じて有効性が徐々に低下する。とくにFDGは半減期が110分と短いため、従来のPETでは、医療機関内でFDGを製造して品質試験ののち直ちに診療に供する方法が一般的である。放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造して医療機関に提供する場合は、製造施設内での品質試験や梱包・出荷作業の時間、製造施設から医療機関までの搬送時間等を考慮して医薬品中の放射性核種の量を調整する必要がある。しかし、放射性核種の生産量には限界があり、調整を行うに足りる量が確保できない場合があるため（非特許文献２参照）、放射性医薬品の製造施設では品質試験や梱包・出荷作業を迅速に行い製造から出荷までの時間をできるだけ短縮することが重要である。
【０００４】
特許文献１は、図５に示すような放射性医薬品の製造施設（放射性物質取扱施設）141の一例を開示する。図示例の製造施設141は、放射性核種を製造するサイクロトロン室143に隣接させて放射性薬剤を製造するホットラボ（製剤室）142を設け、ホットラボ142内に合成装置用ホットセル150aと品質管理装置用ホットセル150bとからなるホットセル群140を設けている。ホットセル群140はインターフェースエリア151を囲むように配置され、インターフェースエリア151とホットセル群140の各ホットセル150a、150bとの間には出入扉（図示せず）が設けられ、インターフェースエリア151とホットラボ142との間にも出入扉152が設けられている。各ホットセル150a、150bはシャッター扉により仕切られ、床側に配置したバイアル搬送路により相互に接続されている。合成装置用ホットセル150a内においてサイクロトロン室143からの放射性核種を用いて放射性薬剤を合成し、バイアル瓶に注入する。バイアル瓶に注入した放射性薬剤はバイアル搬送路経由で品質管理装置用ホットセル150bへ送られ、品質試験に供される。ホットセル群140で製造され、試験された薬剤注入済のバイアル瓶は、最終的に各ホットセル150a、150bの出入扉とインターフェースエリア151の出入扉152とを介してホットラボ室142内に取り出され、前室153、154を介して各種試験研究工程へ送られる。放射性物質を取り扱うホットラボ室142は陰圧に保持されるので前室153から汚染エアを吸い込んで清浄度が低下する場合があり得るが、各ホットセル150a、150bは２重の出入扉によってホットラボ室142から仕切られているので清浄度の低下を最小限に抑えることができる。
【０００５】
また特許文献２は、図６に示すように、上述したホットラボ142内で放射性薬剤の品質試験を自動的に行う品質管理システムを開示する。図示例の品質管理システムは、自動合成装置160でバイアル瓶に注入された放射性薬剤を搬送するバイアル搬送装置170と、放射性薬剤に必要な品質試験を自動的に行う品質管理装置161と、搬送装置170及び品質管理装置161を制御する集中制御装置171とを有する。品質管理装置161には、バイアル搬送装置170を介して自動合成装置160から搬送されたバイアル瓶中の放射性薬剤を分注する分注ユニット165と、分注された放射性薬剤のサンプルの重量・放射能量・pHを測定する測定器163・164・167と、サンプルの純度（放射化学的純度、化学純度等）を分析する高速液体クロマトグラフ（HPLC）測定ユニット166とが設けられている。図示例の品質管理システムによれば、放射性薬剤の品質試験を人手によらず自動的に行うことができるので、作業員等の被曝を避けることができる。
【０００６】
【非特許文献１】
日本核医学会・ＰＥＴ核医学ワーキンググループ編集「ＰＥＴ検査Ｑ＆Ａ」日本核医学会・社団法人日本アイソトープ協会発行、2000年5月
【非特許文献２】
MARCEL GUILLAUME, ET AL. "Recommendation for Fluorine-18 Production", Appl. Radiat. Isot., Vol.42, No.8, pp.749-762, 1991
【非特許文献３】
川村邦夫著「医薬品の設計・開発・製造におけるバリデーションの実際」じほう、2002年7月31日、pp.98-103
【特許文献１】
特開２００３−０２１６９６号公報
【特許文献２】
特開２０００−３５６６４２号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１及び２で用いる品質管理装置161は、ホットラボ内で放射性薬剤を製造した直後に品質試験を行うことができるので、品質試験の迅速化にある程度寄与できる。但し、放射性薬剤の品質は上述した重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験により確認するだけでは充分でなく、更に無菌試験やエンドトキシン（endotoxin）試験によって確認する必要がある。無菌試験は薬剤中の微生物（細菌または真菌）の有無を確認する試験であり、エンドトキシン試験は医薬品中のグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出又は定量する試験である。無菌試験は14日以上を要するので放射性医薬品の出荷前に結果を確認することは困難であるが、エンドトキシン試験は比較的短時間で結果を得ることができるので、エンドトキシン試験の合格を確認した上で放射性薬剤を臨床使用することが望ましい。
【０００８】
しかし、特許文献１及び２で用いる品質管理装置161は、エンドトキシン試験を行うことができず、品質管理装置161による重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験を終了したのちにエンドトキシン試験を別途行わざるを得ない。このため特許文献１及び２の製造方法や品質管理方法では、エンドトキシン試験の結果を得るまでに管理装置161による試験時間とエンドトキシン試験時間との合計時間が必要となり、製造からエンドトキシン試験の結果を確認して使用するまでの時間が長くなる問題点がある。半減期が短い放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造するためには、エンドトキシン試験を含めた品質試験の時間をできるだけ短縮することが必要である。
【０００９】
そこで本発明の目的は、放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
図１の実施例及び図２の動線図を参照するに、本発明による放射性医薬品の製造施設１は、放射性医薬品の製造施設の気密壁３で囲まれた陰圧の高清浄度区域２内に作業員出入扉 11a で仕切られた放射性医薬品の前室 11 付き製剤室10を設け、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉16a、16bで仕切られた医薬品搬送口16を介して前室 11に連通する無菌試験室15を併設し、前室 11 及び無菌試験室 15 にそれぞれ個別に高清浄度区域２外の脱衣室 14 に連通するエアロック付き作業員出入口 12 及び 17 を設け、製剤室10の気密壁３に高清浄度区域２外の出荷準備室（図示例では梱包室）30に連通するエアロック付き搬出口25を設け、無菌試験室15の気密壁３に高清浄度区域２外の品質試験室27に連通するエアロック付き搬出口20を設け、製剤室10で調製した放射性医薬品を出荷準備室 30 へ搬送すると同時にその医薬品中の試験体を前室 11 及び搬送口16経由で無菌試験室15及び品質試験室27へ導入することにより放射性医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行可能としてなるものである。
【００１１】
好ましくは、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉21a、21bで仕切られた資材搬送口21を介して製剤室10に連通すると共に作業員出入扉 11b を介して前室 11 に連通する資材準備室22を併設し、資材準備室22の気密壁３に高清浄度区域２外に連通するエアロック付き搬入口23を設け、放射性医薬品の資材を高清浄度区域２外から資材準備室22及び資材搬送口21経由で製剤室10へ搬入可能とする。更に好ましくは前室 11 の内圧を高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持するか、又は医薬品搬送口16及び／又は資材搬送口21をエアシャワー付きとし、エアシャワーの噴射により医薬品搬送口16及び／又は資材搬送口21の内圧を高清浄度区域２の内圧より高く保持する。高清浄度区域２を製造施設内の中央部に設け、製剤室10の搬出口25及び資材準備室22の搬入口23を製造施設１内の周縁部の異なる部位に向けて設けることが望ましい。
【００１２】
【発明の実施の形態】
図１は、放射性医薬品として無菌注射剤を製造する本発明の製造施設１の一実施例を示す。一般に放射性医薬品の製造施設は、医薬品製造に必要な清浄度管理を行えると共に、取り扱う原料が放射性同位体（radioisotope；以下、RIという。）であるため放射線障害を防止できる構造設備とする必要があり、清浄度管理及びRI管理の両者を満足する空調差圧管理を施す必要がある。医薬品の製造施設として、部屋毎に用途や作業内容に応じた複数の清浄度区分を設定し、無菌作業域を最も厳密な清浄度区分とし、各清浄度区分の高い領域を清浄度が１つ低い他の清浄度区分の領域で囲むレイアウトとし、２段階の清浄度区分領域を超えて通常は人や物が移動しないように設計する必要がある（非特許文献３参照）。他方、放射線取扱施設としては、施設内を外気に対して陰圧とする差圧管理が必要となる。以下、図示例を参照して本発明を説明するが、本発明の適用対象の放射性医薬品は無菌注射剤に限定されるものではない。
【００１３】
図示例の製造施設１は、清浄度区分としてクラス10,000（１ft3（立法フィート）空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が104個以下の清浄度区分）、クラス100,000（１ft3の空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が105個以下の清浄度区分）、無管理の３つのクラスを設定し、最も高いクラス10,000の清浄度区域２（以下、高清浄度区域２ということがある。）をクラス100,000の清浄度区域７（以下、中清浄度区域７ということがある。）で囲み、中清浄度区域７を無管理区域で囲むレイアウトとしている。高清浄度区域２及び中清浄度区域７はRI管理区域でもあるため、中清浄度区域７と無管理区域との間の開口部にはエアロックを設け、中清浄度区域７を外気及び無管理区域に対して陰圧とすると共に中清浄度区域７への微生物汚染を防止する。また、高清浄度区域２と中清浄度区域７との間には気密壁３を設け、気密壁３の開口部にはエアロック及び必要な清浄化設備（エアシャワー等）を設け、中清浄度区域７から高清浄度区域２への空気・人・物を介した微生物汚染の防止を図る。
【００１４】
高清浄度区域２内に放射性医薬品の無菌製剤室（ホットラボ）10と無菌試験室15とを併設し、両室を同時に開放しない２以上の扉11a、16a、16bで仕切られた搬送口11、16により連通する。製剤室10には、例えば図５に示すような合成装置用ホットセル150aをサイクロトロン室４と連通させて配置する。無菌試験室15は、放射性医薬品の無菌試験及びエンドトキシン試験を行う部屋である。搬送口11、16により製剤室10から無菌試験室15への放射性医薬品の試験体の搬送を可能とすると共に、搬送口11、16の扉11a、16a、16bにより無菌試験室15から製剤室10への微生物汚染を防止する。製剤室10と無菌試験室15との間には差圧が存在せず、しかも３つの扉11a、16a、16bは同時に開放しないので、無菌試験室15から製剤室10への直接的なエア吸い込みは発生しない。
【００１５】
図示例では、製剤室10に扉11aを介して連通する前室11を設け、前室11と無菌試験室15との間に同時開放しない２枚の扉16a、16b付きのパスボックス16を設け、前室11及びパスボックス16を搬送口（搬送路）としている。好ましくは、パスボックス16をエアシャワー付きとするか、又は前室11の内圧を製剤室10及び無菌試験室15の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持する。搬送口11、16をエアシャワー付きとするか又は内圧を相対的に高く保持することにより、無菌試験室15から製剤室10への微生物汚染を一層確実に防止できる。
【００１６】
製剤室10はエアロック付き搬出口25により中清浄度区域７の出荷準備室（図示例では梱包室）30と連通させ、無菌試験室15はエアロック付き搬出口20により中清浄度区域７の品質試験室27に連通させる。図示例では梱包室30を出荷準備室としているが、梱包室30に限らず他の適当な出荷準備室に製剤室10を連通させることができる。品質試験室27は無菌試験及びエンドトキシン試験以外の品質試験を行う部屋であり、搬出口20を介して製剤室10からの試験体を無菌試験室15から品質試験室27へ持ち込む。例えば図６に示す品質管理装置161を品質試験室27に設置し、試験体の重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験等を行う。中清浄度区域７に連通する搬出口20、25をエアシャワー付きとし、高清浄度区域２の清浄度低下を防止することが望ましい。
【００１７】
次に、製造施設１における物の流れ（動線）を示す図２を参照して、本発明の製造施設１における放射性医薬品の製造方法を説明する。同図では医薬品資材の流れを黒矢印で示し、調製した医薬品の流れを斜線付き矢印で示し、医薬品中の試験体の流れを白抜き矢印で示し、廃棄物の流れを点線矢印で示す。サイクロトロン室４で製造されたRI原料（ポジトロン放出核種）は、地下ピット（チューブ）を介して製剤室10の原料用安全キャビネットに搬送し、必要に応じて前処理（例えば合成）を施す。必要な前処理を施した後、RI医薬品原料として、更に製剤室10内の分注用キャビネットに持ち込まれる。分注用キャビネット内でRI医薬品原料を製剤バルクに加工し、製剤バルクを無菌ろ過しながら無菌資材（例えば、バイアル）に充填し、外観試験を行って放射性医薬品とする。無菌資材は、後述するように資材準備室22を介して製剤室10へ持ち込まれる。
【００１８】
製剤室10で調製した放射性医薬品は、一部を試験体として搬送口11、16経由で無菌試験室15へ搬送し、残りを搬出口25経由で梱包室30へ搬送して梱包する。梱包室30へ必要量だけ搬送し、残余の医薬品を製剤室10内の貯蔵箱に保管してもよい。梱包用資材は梱包準備室31から梱包室30へ持ち込む。無菌試験室15では、試験体の一部を用いて無菌試験及びエンドトキシン試験を直ちに開始する共に、残部を搬出口20経由で品質試験室27へ引き渡す。品質試験室27では、試験体を用いて重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験等を直ちに開始すると共に、長期間保存用の試験体を貯蔵室に搬送して保管する。梱包室30で梱包した放射性医薬品は出荷室32に搬入し、無菌試験室15及び品質試験室27の試験結果が出るまで保管してもよい。エンドトキシン試験を含む試験結果の合格が確認されたのち、梱包後の医薬品を風除室を通してトラックに積み込む。
【００１９】
なお図示例では、製剤室10に品質試験室27に連通するエアロック付き搬出口（エアシャワー付きパスボックス）19を設け、製剤室10から品質試験室27への試験体搬送を可能としている。何らかの理由により搬送口11、16が使用できない場合は、試験体を搬出口19経由で品質試験室27へ搬送し、試験体の一部を品質試験室27から搬出口20経由で無菌試験室15へ持ち込む。この場合は、搬出口19及び20が試験体の搬送口となり、中清浄度区域７から高清浄度区域２へ試験体を持ち込むことになるので、品質試験室27から無菌試験室15へ試験体を持ち込む際に試験体の外装に適当な消毒剤を噴霧する。
【００２０】
図２から分かるように、本発明の製造施設１は、製剤室10で調製した放射性医薬品を梱包室30へ向かう動線と無菌試験室15及び品質試験室27へ向かう動線とに分けるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを並行に進めることができる。従って、エンドトキシン試験を含む医薬品の品質試験を迅速に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品を製造後短時間で出荷することが可能となる。また、製剤室10と無菌試験室15との間、及び製剤室10・無菌試験室15を含む高清浄度区域２と梱包室30・品質試験室27を含む中清浄度区域７との間に適切なエアロックを設けているので、製剤室10の清浄度低下を確実に防止し、医薬品の安全性を確保できる。
【００２１】
こうして本発明の目的である「放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設」の提供を達成することができる。
【００２２】
また図示例の製造施設１は、高清浄度区域２に製剤室10及び無菌試験室27と共に資材準備室22を設け、医薬品の資材の保管や機器のメンテナンス等に使用している。資材準備室22は、同時に開放しない２以上の扉21a、21bで仕切られた資材搬送口21を介して製剤室10に連通する。図示例では、製剤室10と資材準備室22との間に設けたエアロック付きパスルームを資材搬送口21としている。好ましくは、資材搬送口21をエアシャワー付きするか、又は内圧を製剤室10及び資材準備室22の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持することにより、資材準備室22から製剤室10への微生物汚染を確実に防止する。資材準備室22は、エアロック付き搬入口23、24により中清浄度区域７の洗浄室28及び廊下40に連通している。中清浄度区域７に連通する搬入口23、24にはエアシャワー等の清浄化設備を設け、空気・人・物を介して中清浄度区域７から高清浄度区域２への微生物の拡散を防止する。
【００２３】
図２に黒矢印で示すように、放射性医薬品の製造に用いる資材を風除室から未検収品置場に受け入れ、必要な場合は原材料検収室において検収したのち無管理区域の倉庫33に保管する。倉庫33に隣接する開梱室34で外装箱等を取り除き、エアシャワー付きパスルーム35を通じて中清浄度区域７へ持ち込み、適当な消毒剤を噴霧したのちエアシャワー付き搬入口23を介して高清浄度区域２の資材準備室22へ搬入し、準備室22内の所定の場所に一時保管する。製剤室10・無菌試験室15・資材準備室22で使用する器具類等の洗浄・滅菌を必要とする資材（トング等）は、倉庫33から中清浄度区域７の洗浄室28へ持ち込み、洗浄室28で洗浄して滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌を行ったのち外装に適当な消毒剤を噴霧し、搬入口24を介して高清浄度区域２の資材準備室22へ搬入する。使用に際して、適当な消毒剤を噴霧したのち資材準備室22から資材搬送口21を介して製剤室10へ搬入する。製剤室10で使用後の器具は、放射能汚染がないことを確認したのち搬出口26から中清浄度区域７へ一旦搬出し、洗浄室28へ戻して洗浄すると共に滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌することにより再使用する。医薬品の梱包に用いる資材は、倉庫33からエアシャワー付きパスルーム35を介して中清浄度区域７の梱包準備室31へ直接持ち込む。
【００２４】
図２から分かるように、資材準備室22を設けることにより、製剤室10から搬出する放射性医薬品の流れ（搬出動線）と製剤室10へ搬入する資材の流れ（搬入動線）とを明確に分離することができるので、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。また図示例の製造施設１では、高清浄度区域２を中央部に設け、製剤室10の搬出口25と資材準備室22の搬入口23とをそれぞれ製造施設１内の周縁部の異なる部位（例えば、方位が異なる部位）の梱包室30及び倉庫33に向けて設けているので、搬出動線と搬入動線との交差を確実に防止すると共に両動線を単純化できる。なお図示例では、製剤室10に中清浄度区域７の保管廃棄室43及び処理室42に連通するエアロック付き廃棄物搬出口26を設け、製剤室10で発生した廃棄物を搬出口26経由で保管廃棄室43及び処理室42へ搬出することにより、搬出動線及び搬入動線との交差を防止している。空になった廃棄物容器（ごみ箱）は、保管廃棄室43及び処理室42から洗浄室28又は資材準備室22へ戻し、適当な消毒剤を噴霧して再使用する。
【００２５】
【実施例】
図３は、図１の製造施設１における人の流れ（動線）の一例を示す。同図に示すように、中清浄度区域７では白衣（白衣と靴とディスポ帽子を含む）を着用し、高清浄度区域２では無塵服を着用することにより、各清浄度区域７、２の清浄度を管理する。無管理区域と中清浄度区域７との間には制服から白衣への更衣室36を設ける。また、中清浄度区域７と高清浄度区域２との間に白衣の脱衣室14（中清浄度区域側）と無塵服の着衣室13、18（高清浄度区域側）を設ける。高清浄度区域２への入退に関わる脱衣室14と着衣室13、18とを扉により分離し、着衣室13、18を脱衣室14に対して陽圧に保持する差圧を設定することにより、無塵服の微生物汚染を防止して一層確実な清浄度管理が可能となる。
【００２６】
更に図示例では、製剤室10及び資材準備室22に扉11a、11bを介して連通する前室11を設け、前室11をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）12及び無塵服着衣室13を介して中清浄度区域７の脱衣室14に連通させ、無菌試験室15をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）17及び無塵服着衣室18を介して同じ脱衣室14に連通させている。このように、製剤室10及び資材準備室22の入退用着衣室13と無菌試験室15の入退用着衣室18とを分けることにより、無塵服のコンタミ（菌の付着）を効果的に防止できる。無塵服着衣室13、18で無塵服を着用したのち手洗い・消毒を行い、エアシャワー12、17で汚れを落として前室11又は無菌試験室15に入室する。
【００２７】
製造施設１の見学者も、中清浄度区域７へ入るときに更衣室36で白衣を着用する。図示例の製造施設１は、中央部の高清浄度区域２を囲む中清浄度区域７内に廊下40を設け、廊下40を介して製造施設１の中央部と周縁部とを連通させている。例えば製剤室10、無菌試験室15、品質試験室27等の廊下側に透明部分（開閉不能な密閉ガラス窓等）を設けることにより、見学者は放射性医薬品の製造過程全体を廊下40から見て回ることができる。また、更衣室36に隣接させて汚染検査室37を設け、汚染検査室37に放射線汚染検査用のハンドフットクロスモニター（Personal Contamination Monitor）を設けている。ハンドフットクロスモニターを検査室37の退出用扉と連動させ、放射線汚染の未検査時又は汚染発見時は退出用扉の開放を禁止している。
【００２８】
図４は、図１の製造施設１における全ての入口から中清浄度区域７へ進入可能な動線（防虫ライン）を表したものである。製造施設１内への昆虫等の入り込みを防止するため、製造施設１の外部出入口と高清浄度区域２を囲む廊下40との間の全ての通路には、３重以上の扉・シャッターを設ける構造としている。１つの扉で昆虫等の進入率を20％に低減できると考えられており、３以上の扉を設けることにより昆虫等の進入確率を0.8％程度（＝0.2×0.2×0.2）とすることが期待できる。また、屋外に面する扉・シャッターは隙間のないものを選択し、開口周辺には窓を設置しないようにし、設置する場合は昆虫忌避灯及び忌避シートを併設する。更に、製造施設１の床を地面から80cm程度持ち上げ、製造施設１の周縁にコンクリート製の犬走り８を設ける等の対策により、歩行虫の進入を確実に防ぐ構造としている。
【００２９】
図示例では、サイクロトロン室４を放射線遮蔽型の地下ピットにより製剤室10と連通しているので、製剤室10の作業員等の放射線被曝を効果的に防止できる。また、サイクロトロン室４を低放射化コンクリート６製とすることにより、施設取り壊し時のコンクリート廃棄の容易化を図っている。更に図示例では、サイクロトロン室４に隣接する予備サイクロトロン室５を設け、将来的な放射線医薬品の需要増大にもサイクロトロン室の拡張により容易に対応可能な構造としている。なお、製剤室10や無菌試験室15、資材準備室22の蛍光灯は、清浄度を低下させずにメンテンスできるように、天井からアクセス可能な構造としている。
【００３０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の放射性医薬品の製造施設は、製造施設内の高清浄度区域内に医薬品製剤室と共に同時開放しない２以上の扉で仕切られた搬送口を介して製剤室に連通する無菌試験室を併設し、製剤室と前記区域外の出荷準備室とをエアロック付き搬出口で連通し、無菌試験室と前記区域外の品質試験室とをエアロック付き搬出口で連通し、製剤室で調製した医薬品中の試験体を前記搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入するので、次の顕著な効果を奏する。
【００３１】
（イ）製剤室で調製した放射性医薬品を出荷準備室と無菌試験室及び品質試験室とに同時に分配できるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを同時に並行して進めることができる。
（ロ）従って、エンドトキシン試験を含む品質試験を迅速且つ確実に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品の製造から出荷までの時間を短縮できる。
（ハ）高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通する資材準備室を併設することにより、医薬品の動線と資材（原材料）の動線とを明確に分離することが可能となり、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。
（ニ）施設がコンパクトであり、都市部等の市街地にも小さな床面積で建設することができる。
（ホ）画像診断が実施できる診療センター等を併設し、FDGを製造して近隣の医療機関等にFDGを提供しつつ地域住民の健康管理・増進に貢献する複合施設とすることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】は、本発明の放射性医薬品製造施設の一実施例を示す図である。
【図２】は、図１の実施例における物の動線を示す説明図である。
【図３】は、図１の実施例における人の動線を示す説明図である。
【図４】は、図１の実施例における防虫ラインを示す説明図である。
【図５】は、従来の放射性医薬品製造施設の一例を示す図である。
【図６】は、従来の放射性医薬品の品質管理システムの一例を示す図である。
【符号の説明】
１…放射性医薬品製造施設
２…高清浄度区域 ３…気密壁
４…サイクロトロン室 ５…予備サイクロトロン室
６…低放射化コンクリート
７…中清浄度区域（RI管理区域）
８…犬走り 10…製剤室
11…前室（搬送口） 12…エアシャワー室
13…着衣室 14…脱衣室
15…無菌試験室 16…パスボックス（搬送口）
17…エアシャワー室 18…着衣室
19…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
20…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
21…資材搬送口（エアロック付きパスルーム）
22…資材準備室
23…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
24…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
25…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
26…エアロック付き廃棄物搬出口（エアシャワー付き）
27…品質試験室 28…洗浄室
30…出荷準備室（梱包室）
31…梱包準備室 32…出荷室
33…倉庫 34…開梱室
35…エアシャワー付きパスルーム
36…更衣室 37…汚染検査室
38…除染室
40…廊下（管理区域廊下）
41…測定室
42…処理室 43…保管廃棄室
140…ホットセル群
141…製造施設（放射性物質取扱施設）
142…ホットラボ 143…サイクロトロン室
144…LAN 145…サイクロトロン電気室
146…試薬保管庫 147…品質検査室
148…質量分析室 149…汎用ホットラボ
150a…合成装置用ホットセル
150b…品質管理装置用ホットセル
151…インターフェースエリア
152…出入扉 153…前室
154…前室
160…自動合成装置 161…品質管理装置
162…ロボット 163…重量測定器
164…放射能測定器 165…分注ユニット
166…HPLC測定ユニット 167…pH測定ユニット
168…バイアル受け渡しユニット
169…バイアル受け渡しユニット
170…バイアル搬送装置 171…集中制御装置
172…気送管 173…分注装置
【産業上の利用分野】
本発明は放射性医薬品の製造施設に関し、とくに半減期の短い放射性医薬品を製造するための施設に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography；以下、PETということがある。）は、ポジトロン放出核種（例えば、フッ素-18（18F）。以下、放射性核種ということがある。）で標識された放射性医薬品（例えば、18F-フルオロデオキシグルコース（18F-FDG））を患者の体内に静脈注射や吸入により投与し、放射性医薬品が体内を移動して心臓・脳等の臓器やがん組織に集まる様子を断層像として画像化する検査方法である（非特許文献１参照）。生体の形態を画像化するX線CT（ComputedTomography）や核磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging；MRI）に対し、PETでは形態の異常の有無に拘わらず代謝や血流等の生体内の生理学的・生化学的な機能を捉えて画像化することができるので、例えば活発に活動するがん組織等を明瞭に把握することができる。とくにブドウ糖代謝を反映する18F-FDG（以下、単にFDGという。）を用いたPETは、がんの早期発見等に有効であることから臨床への応用が進められており、FDGを医薬品として提供するための臨床試験も進められている。
【０００３】
FDG等の放射性医薬品は、画像化に必要な量の放射性核種を含むが、半減期に応じて有効性が徐々に低下する。とくにFDGは半減期が110分と短いため、従来のPETでは、医療機関内でFDGを製造して品質試験ののち直ちに診療に供する方法が一般的である。放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造して医療機関に提供する場合は、製造施設内での品質試験や梱包・出荷作業の時間、製造施設から医療機関までの搬送時間等を考慮して医薬品中の放射性核種の量を調整する必要がある。しかし、放射性核種の生産量には限界があり、調整を行うに足りる量が確保できない場合があるため（非特許文献２参照）、放射性医薬品の製造施設では品質試験や梱包・出荷作業を迅速に行い製造から出荷までの時間をできるだけ短縮することが重要である。
【０００４】
特許文献１は、図５に示すような放射性医薬品の製造施設（放射性物質取扱施設）141の一例を開示する。図示例の製造施設141は、放射性核種を製造するサイクロトロン室143に隣接させて放射性薬剤を製造するホットラボ（製剤室）142を設け、ホットラボ142内に合成装置用ホットセル150aと品質管理装置用ホットセル150bとからなるホットセル群140を設けている。ホットセル群140はインターフェースエリア151を囲むように配置され、インターフェースエリア151とホットセル群140の各ホットセル150a、150bとの間には出入扉（図示せず）が設けられ、インターフェースエリア151とホットラボ142との間にも出入扉152が設けられている。各ホットセル150a、150bはシャッター扉により仕切られ、床側に配置したバイアル搬送路により相互に接続されている。合成装置用ホットセル150a内においてサイクロトロン室143からの放射性核種を用いて放射性薬剤を合成し、バイアル瓶に注入する。バイアル瓶に注入した放射性薬剤はバイアル搬送路経由で品質管理装置用ホットセル150bへ送られ、品質試験に供される。ホットセル群140で製造され、試験された薬剤注入済のバイアル瓶は、最終的に各ホットセル150a、150bの出入扉とインターフェースエリア151の出入扉152とを介してホットラボ室142内に取り出され、前室153、154を介して各種試験研究工程へ送られる。放射性物質を取り扱うホットラボ室142は陰圧に保持されるので前室153から汚染エアを吸い込んで清浄度が低下する場合があり得るが、各ホットセル150a、150bは２重の出入扉によってホットラボ室142から仕切られているので清浄度の低下を最小限に抑えることができる。
【０００５】
また特許文献２は、図６に示すように、上述したホットラボ142内で放射性薬剤の品質試験を自動的に行う品質管理システムを開示する。図示例の品質管理システムは、自動合成装置160でバイアル瓶に注入された放射性薬剤を搬送するバイアル搬送装置170と、放射性薬剤に必要な品質試験を自動的に行う品質管理装置161と、搬送装置170及び品質管理装置161を制御する集中制御装置171とを有する。品質管理装置161には、バイアル搬送装置170を介して自動合成装置160から搬送されたバイアル瓶中の放射性薬剤を分注する分注ユニット165と、分注された放射性薬剤のサンプルの重量・放射能量・pHを測定する測定器163・164・167と、サンプルの純度（放射化学的純度、化学純度等）を分析する高速液体クロマトグラフ（HPLC）測定ユニット166とが設けられている。図示例の品質管理システムによれば、放射性薬剤の品質試験を人手によらず自動的に行うことができるので、作業員等の被曝を避けることができる。
【０００６】
【非特許文献１】
日本核医学会・ＰＥＴ核医学ワーキンググループ編集「ＰＥＴ検査Ｑ＆Ａ」日本核医学会・社団法人日本アイソトープ協会発行、2000年5月
【非特許文献２】
MARCEL GUILLAUME, ET AL. "Recommendation for Fluorine-18 Production", Appl. Radiat. Isot., Vol.42, No.8, pp.749-762, 1991
【非特許文献３】
川村邦夫著「医薬品の設計・開発・製造におけるバリデーションの実際」じほう、2002年7月31日、pp.98-103
【特許文献１】
特開２００３−０２１６９６号公報
【特許文献２】
特開２０００−３５６６４２号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
特許文献１及び２で用いる品質管理装置161は、ホットラボ内で放射性薬剤を製造した直後に品質試験を行うことができるので、品質試験の迅速化にある程度寄与できる。但し、放射性薬剤の品質は上述した重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験により確認するだけでは充分でなく、更に無菌試験やエンドトキシン（endotoxin）試験によって確認する必要がある。無菌試験は薬剤中の微生物（細菌または真菌）の有無を確認する試験であり、エンドトキシン試験は医薬品中のグラム陰性菌由来のエンドトキシンを検出又は定量する試験である。無菌試験は14日以上を要するので放射性医薬品の出荷前に結果を確認することは困難であるが、エンドトキシン試験は比較的短時間で結果を得ることができるので、エンドトキシン試験の合格を確認した上で放射性薬剤を臨床使用することが望ましい。
【０００８】
しかし、特許文献１及び２で用いる品質管理装置161は、エンドトキシン試験を行うことができず、品質管理装置161による重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験を終了したのちにエンドトキシン試験を別途行わざるを得ない。このため特許文献１及び２の製造方法や品質管理方法では、エンドトキシン試験の結果を得るまでに管理装置161による試験時間とエンドトキシン試験時間との合計時間が必要となり、製造からエンドトキシン試験の結果を確認して使用するまでの時間が長くなる問題点がある。半減期が短い放射性医薬品を医療機関外の製造施設で製造するためには、エンドトキシン試験を含めた品質試験の時間をできるだけ短縮することが必要である。
【０００９】
そこで本発明の目的は、放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
図１の実施例及び図２の動線図を参照するに、本発明による放射性医薬品の製造施設１は、放射性医薬品の製造施設の気密壁３で囲まれた陰圧の高清浄度区域２内に作業員出入扉 11a で仕切られた放射性医薬品の前室 11 付き製剤室10を設け、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉16a、16bで仕切られた医薬品搬送口16を介して前室 11に連通する無菌試験室15を併設し、前室 11 及び無菌試験室 15 にそれぞれ個別に高清浄度区域２外の脱衣室 14 に連通するエアロック付き作業員出入口 12 及び 17 を設け、製剤室10の気密壁３に高清浄度区域２外の出荷準備室（図示例では梱包室）30に連通するエアロック付き搬出口25を設け、無菌試験室15の気密壁３に高清浄度区域２外の品質試験室27に連通するエアロック付き搬出口20を設け、製剤室10で調製した放射性医薬品を出荷準備室 30 へ搬送すると同時にその医薬品中の試験体を前室 11 及び搬送口16経由で無菌試験室15及び品質試験室27へ導入することにより放射性医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行可能としてなるものである。
【００１１】
好ましくは、高清浄度区域２内に同時開放しない２以上の扉21a、21bで仕切られた資材搬送口21を介して製剤室10に連通すると共に作業員出入扉 11b を介して前室 11 に連通する資材準備室22を併設し、資材準備室22の気密壁３に高清浄度区域２外に連通するエアロック付き搬入口23を設け、放射性医薬品の資材を高清浄度区域２外から資材準備室22及び資材搬送口21経由で製剤室10へ搬入可能とする。更に好ましくは前室 11 の内圧を高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持するか、又は医薬品搬送口16及び／又は資材搬送口21をエアシャワー付きとし、エアシャワーの噴射により医薬品搬送口16及び／又は資材搬送口21の内圧を高清浄度区域２の内圧より高く保持する。高清浄度区域２を製造施設内の中央部に設け、製剤室10の搬出口25及び資材準備室22の搬入口23を製造施設１内の周縁部の異なる部位に向けて設けることが望ましい。
【００１２】
【発明の実施の形態】
図１は、放射性医薬品として無菌注射剤を製造する本発明の製造施設１の一実施例を示す。一般に放射性医薬品の製造施設は、医薬品製造に必要な清浄度管理を行えると共に、取り扱う原料が放射性同位体（radioisotope；以下、RIという。）であるため放射線障害を防止できる構造設備とする必要があり、清浄度管理及びRI管理の両者を満足する空調差圧管理を施す必要がある。医薬品の製造施設として、部屋毎に用途や作業内容に応じた複数の清浄度区分を設定し、無菌作業域を最も厳密な清浄度区分とし、各清浄度区分の高い領域を清浄度が１つ低い他の清浄度区分の領域で囲むレイアウトとし、２段階の清浄度区分領域を超えて通常は人や物が移動しないように設計する必要がある（非特許文献３参照）。他方、放射線取扱施設としては、施設内を外気に対して陰圧とする差圧管理が必要となる。以下、図示例を参照して本発明を説明するが、本発明の適用対象の放射性医薬品は無菌注射剤に限定されるものではない。
【００１３】
図示例の製造施設１は、清浄度区分としてクラス10,000（１ft3（立法フィート）空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が104個以下の清浄度区分）、クラス100,000（１ft3の空気中に含まれる所定粒径の微粒子数が105個以下の清浄度区分）、無管理の３つのクラスを設定し、最も高いクラス10,000の清浄度区域２（以下、高清浄度区域２ということがある。）をクラス100,000の清浄度区域７（以下、中清浄度区域７ということがある。）で囲み、中清浄度区域７を無管理区域で囲むレイアウトとしている。高清浄度区域２及び中清浄度区域７はRI管理区域でもあるため、中清浄度区域７と無管理区域との間の開口部にはエアロックを設け、中清浄度区域７を外気及び無管理区域に対して陰圧とすると共に中清浄度区域７への微生物汚染を防止する。また、高清浄度区域２と中清浄度区域７との間には気密壁３を設け、気密壁３の開口部にはエアロック及び必要な清浄化設備（エアシャワー等）を設け、中清浄度区域７から高清浄度区域２への空気・人・物を介した微生物汚染の防止を図る。
【００１４】
高清浄度区域２内に放射性医薬品の無菌製剤室（ホットラボ）10と無菌試験室15とを併設し、両室を同時に開放しない２以上の扉11a、16a、16bで仕切られた搬送口11、16により連通する。製剤室10には、例えば図５に示すような合成装置用ホットセル150aをサイクロトロン室４と連通させて配置する。無菌試験室15は、放射性医薬品の無菌試験及びエンドトキシン試験を行う部屋である。搬送口11、16により製剤室10から無菌試験室15への放射性医薬品の試験体の搬送を可能とすると共に、搬送口11、16の扉11a、16a、16bにより無菌試験室15から製剤室10への微生物汚染を防止する。製剤室10と無菌試験室15との間には差圧が存在せず、しかも３つの扉11a、16a、16bは同時に開放しないので、無菌試験室15から製剤室10への直接的なエア吸い込みは発生しない。
【００１５】
図示例では、製剤室10に扉11aを介して連通する前室11を設け、前室11と無菌試験室15との間に同時開放しない２枚の扉16a、16b付きのパスボックス16を設け、前室11及びパスボックス16を搬送口（搬送路）としている。好ましくは、パスボックス16をエアシャワー付きとするか、又は前室11の内圧を製剤室10及び無菌試験室15の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持する。搬送口11、16をエアシャワー付きとするか又は内圧を相対的に高く保持することにより、無菌試験室15から製剤室10への微生物汚染を一層確実に防止できる。
【００１６】
製剤室10はエアロック付き搬出口25により中清浄度区域７の出荷準備室（図示例では梱包室）30と連通させ、無菌試験室15はエアロック付き搬出口20により中清浄度区域７の品質試験室27に連通させる。図示例では梱包室30を出荷準備室としているが、梱包室30に限らず他の適当な出荷準備室に製剤室10を連通させることができる。品質試験室27は無菌試験及びエンドトキシン試験以外の品質試験を行う部屋であり、搬出口20を介して製剤室10からの試験体を無菌試験室15から品質試験室27へ持ち込む。例えば図６に示す品質管理装置161を品質試験室27に設置し、試験体の重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験等を行う。中清浄度区域７に連通する搬出口20、25をエアシャワー付きとし、高清浄度区域２の清浄度低下を防止することが望ましい。
【００１７】
次に、製造施設１における物の流れ（動線）を示す図２を参照して、本発明の製造施設１における放射性医薬品の製造方法を説明する。同図では医薬品資材の流れを黒矢印で示し、調製した医薬品の流れを斜線付き矢印で示し、医薬品中の試験体の流れを白抜き矢印で示し、廃棄物の流れを点線矢印で示す。サイクロトロン室４で製造されたRI原料（ポジトロン放出核種）は、地下ピット（チューブ）を介して製剤室10の原料用安全キャビネットに搬送し、必要に応じて前処理（例えば合成）を施す。必要な前処理を施した後、RI医薬品原料として、更に製剤室10内の分注用キャビネットに持ち込まれる。分注用キャビネット内でRI医薬品原料を製剤バルクに加工し、製剤バルクを無菌ろ過しながら無菌資材（例えば、バイアル）に充填し、外観試験を行って放射性医薬品とする。無菌資材は、後述するように資材準備室22を介して製剤室10へ持ち込まれる。
【００１８】
製剤室10で調製した放射性医薬品は、一部を試験体として搬送口11、16経由で無菌試験室15へ搬送し、残りを搬出口25経由で梱包室30へ搬送して梱包する。梱包室30へ必要量だけ搬送し、残余の医薬品を製剤室10内の貯蔵箱に保管してもよい。梱包用資材は梱包準備室31から梱包室30へ持ち込む。無菌試験室15では、試験体の一部を用いて無菌試験及びエンドトキシン試験を直ちに開始する共に、残部を搬出口20経由で品質試験室27へ引き渡す。品質試験室27では、試験体を用いて重量試験・放射能量試験・pH試験・純度試験等を直ちに開始すると共に、長期間保存用の試験体を貯蔵室に搬送して保管する。梱包室30で梱包した放射性医薬品は出荷室32に搬入し、無菌試験室15及び品質試験室27の試験結果が出るまで保管してもよい。エンドトキシン試験を含む試験結果の合格が確認されたのち、梱包後の医薬品を風除室を通してトラックに積み込む。
【００１９】
なお図示例では、製剤室10に品質試験室27に連通するエアロック付き搬出口（エアシャワー付きパスボックス）19を設け、製剤室10から品質試験室27への試験体搬送を可能としている。何らかの理由により搬送口11、16が使用できない場合は、試験体を搬出口19経由で品質試験室27へ搬送し、試験体の一部を品質試験室27から搬出口20経由で無菌試験室15へ持ち込む。この場合は、搬出口19及び20が試験体の搬送口となり、中清浄度区域７から高清浄度区域２へ試験体を持ち込むことになるので、品質試験室27から無菌試験室15へ試験体を持ち込む際に試験体の外装に適当な消毒剤を噴霧する。
【００２０】
図２から分かるように、本発明の製造施設１は、製剤室10で調製した放射性医薬品を梱包室30へ向かう動線と無菌試験室15及び品質試験室27へ向かう動線とに分けるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを並行に進めることができる。従って、エンドトキシン試験を含む医薬品の品質試験を迅速に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品を製造後短時間で出荷することが可能となる。また、製剤室10と無菌試験室15との間、及び製剤室10・無菌試験室15を含む高清浄度区域２と梱包室30・品質試験室27を含む中清浄度区域７との間に適切なエアロックを設けているので、製剤室10の清浄度低下を確実に防止し、医薬品の安全性を確保できる。
【００２１】
こうして本発明の目的である「放射性医薬品のエンドトキシン試験を含めた品質試験を迅速に行うことができる製造施設」の提供を達成することができる。
【００２２】
また図示例の製造施設１は、高清浄度区域２に製剤室10及び無菌試験室27と共に資材準備室22を設け、医薬品の資材の保管や機器のメンテナンス等に使用している。資材準備室22は、同時に開放しない２以上の扉21a、21bで仕切られた資材搬送口21を介して製剤室10に連通する。図示例では、製剤室10と資材準備室22との間に設けたエアロック付きパスルームを資材搬送口21としている。好ましくは、資材搬送口21をエアシャワー付きするか、又は内圧を製剤室10及び資材準備室22の内圧、即ち高清浄度区域２の内圧より相対的に高く保持することにより、資材準備室22から製剤室10への微生物汚染を確実に防止する。資材準備室22は、エアロック付き搬入口23、24により中清浄度区域７の洗浄室28及び廊下40に連通している。中清浄度区域７に連通する搬入口23、24にはエアシャワー等の清浄化設備を設け、空気・人・物を介して中清浄度区域７から高清浄度区域２への微生物の拡散を防止する。
【００２３】
図２に黒矢印で示すように、放射性医薬品の製造に用いる資材を風除室から未検収品置場に受け入れ、必要な場合は原材料検収室において検収したのち無管理区域の倉庫33に保管する。倉庫33に隣接する開梱室34で外装箱等を取り除き、エアシャワー付きパスルーム35を通じて中清浄度区域７へ持ち込み、適当な消毒剤を噴霧したのちエアシャワー付き搬入口23を介して高清浄度区域２の資材準備室22へ搬入し、準備室22内の所定の場所に一時保管する。製剤室10・無菌試験室15・資材準備室22で使用する器具類等の洗浄・滅菌を必要とする資材（トング等）は、倉庫33から中清浄度区域７の洗浄室28へ持ち込み、洗浄室28で洗浄して滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌を行ったのち外装に適当な消毒剤を噴霧し、搬入口24を介して高清浄度区域２の資材準備室22へ搬入する。使用に際して、適当な消毒剤を噴霧したのち資材準備室22から資材搬送口21を介して製剤室10へ搬入する。製剤室10で使用後の器具は、放射能汚染がないことを確認したのち搬出口26から中清浄度区域７へ一旦搬出し、洗浄室28へ戻して洗浄すると共に滅菌缶に入れ、乾熱滅菌又は蒸気滅菌することにより再使用する。医薬品の梱包に用いる資材は、倉庫33からエアシャワー付きパスルーム35を介して中清浄度区域７の梱包準備室31へ直接持ち込む。
【００２４】
図２から分かるように、資材準備室22を設けることにより、製剤室10から搬出する放射性医薬品の流れ（搬出動線）と製剤室10へ搬入する資材の流れ（搬入動線）とを明確に分離することができるので、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。また図示例の製造施設１では、高清浄度区域２を中央部に設け、製剤室10の搬出口25と資材準備室22の搬入口23とをそれぞれ製造施設１内の周縁部の異なる部位（例えば、方位が異なる部位）の梱包室30及び倉庫33に向けて設けているので、搬出動線と搬入動線との交差を確実に防止すると共に両動線を単純化できる。なお図示例では、製剤室10に中清浄度区域７の保管廃棄室43及び処理室42に連通するエアロック付き廃棄物搬出口26を設け、製剤室10で発生した廃棄物を搬出口26経由で保管廃棄室43及び処理室42へ搬出することにより、搬出動線及び搬入動線との交差を防止している。空になった廃棄物容器（ごみ箱）は、保管廃棄室43及び処理室42から洗浄室28又は資材準備室22へ戻し、適当な消毒剤を噴霧して再使用する。
【００２５】
【実施例】
図３は、図１の製造施設１における人の流れ（動線）の一例を示す。同図に示すように、中清浄度区域７では白衣（白衣と靴とディスポ帽子を含む）を着用し、高清浄度区域２では無塵服を着用することにより、各清浄度区域７、２の清浄度を管理する。無管理区域と中清浄度区域７との間には制服から白衣への更衣室36を設ける。また、中清浄度区域７と高清浄度区域２との間に白衣の脱衣室14（中清浄度区域側）と無塵服の着衣室13、18（高清浄度区域側）を設ける。高清浄度区域２への入退に関わる脱衣室14と着衣室13、18とを扉により分離し、着衣室13、18を脱衣室14に対して陽圧に保持する差圧を設定することにより、無塵服の微生物汚染を防止して一層確実な清浄度管理が可能となる。
【００２６】
更に図示例では、製剤室10及び資材準備室22に扉11a、11bを介して連通する前室11を設け、前室11をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）12及び無塵服着衣室13を介して中清浄度区域７の脱衣室14に連通させ、無菌試験室15をエアロック付き作業員出入口（エアシャワー室）17及び無塵服着衣室18を介して同じ脱衣室14に連通させている。このように、製剤室10及び資材準備室22の入退用着衣室13と無菌試験室15の入退用着衣室18とを分けることにより、無塵服のコンタミ（菌の付着）を効果的に防止できる。無塵服着衣室13、18で無塵服を着用したのち手洗い・消毒を行い、エアシャワー12、17で汚れを落として前室11又は無菌試験室15に入室する。
【００２７】
製造施設１の見学者も、中清浄度区域７へ入るときに更衣室36で白衣を着用する。図示例の製造施設１は、中央部の高清浄度区域２を囲む中清浄度区域７内に廊下40を設け、廊下40を介して製造施設１の中央部と周縁部とを連通させている。例えば製剤室10、無菌試験室15、品質試験室27等の廊下側に透明部分（開閉不能な密閉ガラス窓等）を設けることにより、見学者は放射性医薬品の製造過程全体を廊下40から見て回ることができる。また、更衣室36に隣接させて汚染検査室37を設け、汚染検査室37に放射線汚染検査用のハンドフットクロスモニター（Personal Contamination Monitor）を設けている。ハンドフットクロスモニターを検査室37の退出用扉と連動させ、放射線汚染の未検査時又は汚染発見時は退出用扉の開放を禁止している。
【００２８】
図４は、図１の製造施設１における全ての入口から中清浄度区域７へ進入可能な動線（防虫ライン）を表したものである。製造施設１内への昆虫等の入り込みを防止するため、製造施設１の外部出入口と高清浄度区域２を囲む廊下40との間の全ての通路には、３重以上の扉・シャッターを設ける構造としている。１つの扉で昆虫等の進入率を20％に低減できると考えられており、３以上の扉を設けることにより昆虫等の進入確率を0.8％程度（＝0.2×0.2×0.2）とすることが期待できる。また、屋外に面する扉・シャッターは隙間のないものを選択し、開口周辺には窓を設置しないようにし、設置する場合は昆虫忌避灯及び忌避シートを併設する。更に、製造施設１の床を地面から80cm程度持ち上げ、製造施設１の周縁にコンクリート製の犬走り８を設ける等の対策により、歩行虫の進入を確実に防ぐ構造としている。
【００２９】
図示例では、サイクロトロン室４を放射線遮蔽型の地下ピットにより製剤室10と連通しているので、製剤室10の作業員等の放射線被曝を効果的に防止できる。また、サイクロトロン室４を低放射化コンクリート６製とすることにより、施設取り壊し時のコンクリート廃棄の容易化を図っている。更に図示例では、サイクロトロン室４に隣接する予備サイクロトロン室５を設け、将来的な放射線医薬品の需要増大にもサイクロトロン室の拡張により容易に対応可能な構造としている。なお、製剤室10や無菌試験室15、資材準備室22の蛍光灯は、清浄度を低下させずにメンテンスできるように、天井からアクセス可能な構造としている。
【００３０】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の放射性医薬品の製造施設は、製造施設内の高清浄度区域内に医薬品製剤室と共に同時開放しない２以上の扉で仕切られた搬送口を介して製剤室に連通する無菌試験室を併設し、製剤室と前記区域外の出荷準備室とをエアロック付き搬出口で連通し、無菌試験室と前記区域外の品質試験室とをエアロック付き搬出口で連通し、製剤室で調製した医薬品中の試験体を前記搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入するので、次の顕著な効果を奏する。
【００３１】
（イ）製剤室で調製した放射性医薬品を出荷準備室と無菌試験室及び品質試験室とに同時に分配できるので、放射性医薬品の無菌試験及び品質試験と出荷準備とを同時に並行して進めることができる。
（ロ）従って、エンドトキシン試験を含む品質試験を迅速且つ確実に行うことができ、半減期が短い放射性医薬品の製造から出荷までの時間を短縮できる。
（ハ）高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通する資材準備室を併設することにより、医薬品の動線と資材（原材料）の動線とを明確に分離することが可能となり、動線の交差による医薬品の汚染及び品質劣化を最小限に抑えることができる。
（ニ）施設がコンパクトであり、都市部等の市街地にも小さな床面積で建設することができる。
（ホ）画像診断が実施できる診療センター等を併設し、FDGを製造して近隣の医療機関等にFDGを提供しつつ地域住民の健康管理・増進に貢献する複合施設とすることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】は、本発明の放射性医薬品製造施設の一実施例を示す図である。
【図２】は、図１の実施例における物の動線を示す説明図である。
【図３】は、図１の実施例における人の動線を示す説明図である。
【図４】は、図１の実施例における防虫ラインを示す説明図である。
【図５】は、従来の放射性医薬品製造施設の一例を示す図である。
【図６】は、従来の放射性医薬品の品質管理システムの一例を示す図である。
【符号の説明】
１…放射性医薬品製造施設
２…高清浄度区域 ３…気密壁
４…サイクロトロン室 ５…予備サイクロトロン室
６…低放射化コンクリート
７…中清浄度区域（RI管理区域）
８…犬走り 10…製剤室
11…前室（搬送口） 12…エアシャワー室
13…着衣室 14…脱衣室
15…無菌試験室 16…パスボックス（搬送口）
17…エアシャワー室 18…着衣室
19…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
20…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
21…資材搬送口（エアロック付きパスルーム）
22…資材準備室
23…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
24…エアロック付き搬入口（エアシャワー付き）
25…エアロック付き搬出口（エアシャワー付き）
26…エアロック付き廃棄物搬出口（エアシャワー付き）
27…品質試験室 28…洗浄室
30…出荷準備室（梱包室）
31…梱包準備室 32…出荷室
33…倉庫 34…開梱室
35…エアシャワー付きパスルーム
36…更衣室 37…汚染検査室
38…除染室
40…廊下（管理区域廊下）
41…測定室
42…処理室 43…保管廃棄室
140…ホットセル群
141…製造施設（放射性物質取扱施設）
142…ホットラボ 143…サイクロトロン室
144…LAN 145…サイクロトロン電気室
146…試薬保管庫 147…品質検査室
148…質量分析室 149…汎用ホットラボ
150a…合成装置用ホットセル
150b…品質管理装置用ホットセル
151…インターフェースエリア
152…出入扉 153…前室
154…前室
160…自動合成装置 161…品質管理装置
162…ロボット 163…重量測定器
164…放射能測定器 165…分注ユニット
166…HPLC測定ユニット 167…pH測定ユニット
168…バイアル受け渡しユニット
169…バイアル受け渡しユニット
170…バイアル搬送装置 171…集中制御装置
172…気送管 173…分注装置
Claims (10)
- 放射性医薬品の製造施設の気密壁で囲まれた陰圧の高清浄度区域内に作業員出入扉で仕切られた前記医薬品の前室付き製剤室を設け、前記区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた医薬品搬送口を介して前記前室に連通する無菌試験室を併設し、前記前室及び無菌試験室にそれぞれ個別に前記区域外の脱衣室に連通するエアロック付き作業員出入口を設け、前記製剤室の気密壁に前記区域外の出荷準備室に連通するエアロック付き搬出口を設け、前記無菌試験室の気密壁に前記区域外の品質試験室に連通するエアロック付き搬出口を設け、前記製剤室で調製した医薬品を出荷準備室へ搬送すると同時にその医薬品中の試験体を前記前室及び搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入することにより前記医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行可能としてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１の製造施設において、前記高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通すると共に作業員出入扉を介して前室に連通する資材準備室を併設し、前記資材準備室の気密壁に前記区域外に連通するエアロック付き搬入口を設け、前記医薬品の資材を前記区域外から資材準備室及び資材搬送口経由で製剤室へ搬入可能としてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１又は２の製造施設において、前記前室の内圧を前記高清浄度区域の内圧より相対的に高く保持してなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から３の何れかの製造施設において、前記医薬品搬送口及び／又は資材搬送口をエアシャワー付きとし、エアシャワーの噴射により前記医薬品搬送口及び／又は資材搬送口の内圧を前記高清浄度区域の内圧より高く保持してなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から４の何れかの製造施設において、前記高清浄度区域を製造施設内の中央部に設け、前記製剤室の搬出口及び資材準備室の搬入口を製造施設内の周縁部の異なる部位に向けて設けてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項５の製造施設において、前記中央部の高清浄度区域を囲む廊下を設け、前記廊下を介して製造施設内の中央部と周縁部とを連通させてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項６の製造施設において、前記製造施設の外部出入口と廊下との間の全ての通路に３重以上の扉を設けてなる放射性医薬品の製造施設。
- 請求項１から７の何れかの製造施設において、前記高清浄度区域と当該区域外とを連通するエアロックをエアシャワー付きとしてなる放射性医薬品の製造施設。
- 放射性医薬品の製造施設の気密壁で囲まれた陰圧の高清浄度区域内に作業員出入扉で仕切られた前記医薬品の前室付き製剤室を設け、前記区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた医薬品搬送口を介して前記前室に連通する無菌試験室を併設し、前記前室及び無菌試験室にそれぞれ個別に前記区域外の脱衣室に連通するエアロック付き作業員出入口を設け、前記製剤室の気密壁に前記区域外の出荷準備室に連通するエアロック付き搬出口を設け、前記無菌試験室の気密壁に前記区域外の品質試験室に連通するエアロック付き搬出口を設け、前記製剤室で調製した医薬品を出荷準備室へ搬送すると同時にその医薬品中の試験体を前記前室及び搬送口経由で無菌試験室及び品質試験室へ導入することにより前記医薬品の無菌試験及び品質試験を出荷準備と並行に進行させ、少なくとも前記無菌試験室でのエンドトキシン試験の結果確認後に前記医薬品を出荷してなる放射性医薬品の製造方法。
- 請求項９の製造方法において、前記高清浄度区域内に同時開放しない２以上の扉で仕切られた資材搬送口を介して製剤室に連通すると共に作業員出入扉を介して前室に連通する資材準備室を併設し、前記資材準備室の気密壁に前記区域外に連通するエアロック付き搬入口を設け、前記医薬品の資材を前記区域外から資材準備室及び資材搬送口経由で製剤室へ搬入してなる放射性医薬品の製造方法。
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