JP3910939B2

JP3910939B2 - Single-substance spherical particles, foods and medicines using them, and methods for producing them

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Publication number: JP3910939B2
Application number: JP2003148270A
Authority: JP
Inventors: 久善加藤; 長良明; 郁男田内; 裕介鈴木; 歳郎藤井; 宣孝友田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd; Freund Corp
Current assignee: Shionogi and Co Ltd; Freund Corp
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2007-04-25
Anticipated expiration: 2018-02-19
Also published as: JP2004067670A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、表面平滑性が高く、摩損度の低い単一種類の物質の球形粒に関する。特に、本発明は、糖アルコール、塩化ナトリウム、ビタミンＣからなり、医薬製造における造粒コーテイング用や食品用として有用な球形粒に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬用の原料として使用される球形粒は、主に徐放性製剤や腸溶性製剤のシード（seeds)として利用されている。この種の製剤用球形粒としては、例えば「ＮＦ」（National Formulary)には白糖／トウモロコシデンプンを主な原料としている「Suger spheres 」が収載されているし、また「医薬品添加物規格」（薬添規１９９３）には、精製白糖（フロイント産業株式会社製、商品名、ノンパレル−１０３）、精製白糖・トウモロコシデンプン混合物（フロイント産業株式会社製、商品名、ノンパレル−１０１）、結晶セルロース粒（旭化成工業株式会社製、商品名、セルフィア）等が球形粒として収載されている。
【０００３】
これらの球形粒の原料となっている物質はいずれも球形化に適した物理化学的性質を有しており、例えば、前記商品名「ノンパレル」の一群の球形粒の核（core)はグラニュー糖で、単斜晶系の８〜１２面体ではあるが、その水溶液はバインダー（結合剤）としても有効に作用することから球形化に適しているし、また前記商品名「セルフィア」は核を持たない球形粒であるが、原料成分である結晶セルロースが短い繊維であることから球形化が容易な物質である。
【０００４】
従来、例えば前記商品名「ノンパレル−１０３」の場合は、遠心転動装置（フロイント産業株式会社製、ＣＦグラニュレーター、以下「ＣＦ装置」と略す）にグラニュー糖を仕込み、蔗糖の水溶液をバインダーとして噴霧しつつ、蔗糖の微粒子乃至微粉末を散布して核であるグラニュー糖の上にコーティングして球形に造粒することによって製造できることが知られている。このノンパレル−１０３の場合、グラニュー糖と蔗糖は同じ化学組成であるため蔗糖１００％であるといえる。
また同様に、前記商品名「ノンパレル−１０１」の場合は、ＣＦ装置にグラニュー糖を仕込み、蔗糖と澱粉（スターチ）との混合水溶液をバインダーとして噴霧しつつ、蔗糖と澱粉（スターチ）との混合物の微粒子乃至微粉末を散布して、核であるグラニュー糖の上にコーティングして球形に造粒することによって製造できることが知られている。このノンパレル−１０１の場合、蔗糖と澱粉（スターチ）との比率は６５〜８５％：３５〜１５％である。
【０００５】
また、同様に核から造粒するものとしては、特開平５−２２９９６１号公報に乳糖などの水溶性物質とセルロースなどの水不溶性物質との混合物からなる直径０．１〜１ｍｍの球形粒子とその製造方法が開示されている。
【０００６】
これらの球形粒は、いずれも製剤用の球形粒として使用できるものであるが、薬剤の中にはかかる球形粒の原料物質との間でメイラード反応等の褐変反応を起すものも少なくなく、したがって、そのような薬剤に対する使用に際しては、使用可能性を確認するために煩雑なテストを行うことが必要である。
【０００７】
たとえば、乳糖は各種薬剤との間でメイラード反応を起すことが少ない反応性の低い物質であることから製剤用球形粒の製造原料として注目されており、特開平６−２０５９５９号公報には、乳糖を９５％以上含有し、長径と短径との比が１．２以下であり、集合体として、カサ密度０．７ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下である球形粒とその製造方法が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、薬物との反応性の少ない乳糖球形粒の場合、乳糖自体にバインダーとしての機能がないことに起因して、従来、球形度が高く、摩損性の低い乳糖単味の球形粒を産業ベースで造ることには成功していない。
例えば、前記特開平５−２２９９６１号公報に開示される製造方法についてみると、乳糖と結晶セルロースとの混合比率で乳糖を９５％以上含有させると、巨視的には球形粒ではあるが、微視的に表面をみるために走査型電子顕微鏡を用いてみると、乳糖の粉末が表面に貼り付いた凹凸状になっており、この凹凸があるために球形粒にさらに薬剤をコーティングして徐放性製剤を製造しようとすると、摩損し易く、したがって歩留り（コーティング効率、造粒効率）の低下は免れないものであった。
【０００９】
同様に、特開平６−２０５９５９号公報に開示されている製造方法の場合にも、乳糖含有率を９５％以上にすると微視的に球形粒の表面が粗になる現象が生起することが本発明者らによって見出されている。
また、こうした現象は添付図でもわかるとおり、乳糖以外にも当てはまり、糖アルコール、塩化ナトリウム、ビタミンＣなどでは、表面が平滑で実質的に１００％単一物質からなる球形粒の製造は今までできなかった。
【００１０】
本発明の目的は、蔗糖（又は蔗糖と澱粉との混合物）、結晶セルロース、乳糖と結晶セルロースとの混合物などを原料とした従来の球形粒における問題点を解消した、実質的に単一種の物質のみからなる新規な球形粒及びその製造方法を提供することにある。さらに、それらの球形粒を含有する食品及び医薬品を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、実質的に単一物質からなる球形粒の表面平滑性を高くし、摩損性を低くするために、更に研究を行なった結果、前記ＣＦ装置で製造した湿潤球形粒に対して流動層で単一物質水溶液を噴霧し、乾燥し球形粒の表面に固定化処理を施すという製造方法を確立し、本発明を完成した。
【００１２】
本発明は、つぎの各発明を包含する。
（１）水溶性単一物質を９５重量％以上含有する粒子を造粒してなるアスペクト比が１．２以下の球形であって、集合体のカサ密度が０．６５ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下である球形粒であって、
（イ）該水溶性単一物質が糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種からなり、
（ロ）該水溶性単一物質の飽和水溶液の粘度が２５℃〜４５℃の範囲で１０ｃｐｓ以下であり、
（ハ）該球形粒の摩損度が１．０％以下
であることを特徴とする球形粒。
【００１３】
（２）前記糖アルコールは、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールであることを特徴とする前記（１）に記載の球形粒。
（３）前記ビタミンＣは、Ｌ−アスコルビン酸及び／又は−アスコルビン酸ナトリウムであることを特徴とする前記（１）に記載の球形粒。
（４）前記単一物質は、キシリトールを９５重量％以上含有する物質からなることを特徴とする前記（１）に記載の球形粒。
【００１４】
（５）前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の球形粒からなることを特徴とする、食品用球形粒。
（６）前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の球形粒からなることを特徴とする、食品製造における造粒コーティング用球形粒。
【００１５】
（７）前記（１）〜（４）のいずれか１項に記載の球形粒からなることを特徴とする、医薬製造における造粒コーティング用球形粒。
（８）糖アルコールを含有する球形粒からなることを特徴とする（７）に記載の医薬製造における造粒コーティング用球形粒。
【００１６】
（９）前記（７）又は（８）に記載の球形粒を含有することを特徴とする、医薬。
（１０）医薬成分として、塩酸フェニルプロパノールアミンを含有することを特徴とする（９）に記載の医薬。
【００１７】
（１１）前記医薬が顆粒剤又はカプセル剤であることを特徴とする、前記（９）又は（１０）に記載の医薬。
【００１８】
（１２）前記（７）又は（８）に記載の造粒コーティング用球形粒を担体として用いることを特徴とする、医薬の製造方法。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明において使用される単一物質は、例えば医薬品に用いる場合は日本薬局方（以下局方と略す）の単一物質の規格（例えば第１３改正局方）に適合したものが好ましいが、これに限定されるものでない。
【００２０】
本発明において、「単一物質」とは、純粋な単一化学物質のみならず、たとえばビタミンＣとして化学的、生理学的に同種の物質として知られているＬ−アスコルビン酸とＬ−アスコルビン酸ナトリウムや、糖アルコールとして化学的、生理学的に同種の物質として知られているＤ−マンニトールとエリスリトールのような、互いに同種の物質であるとして知られている物質同士の混合物をも意味する。
また、「単一物質」は、前記定義の単一物質が５重量％までの量で他種の物質を含んでいるようなものをも意味している。
【００２１】
本発明において使用される単一物質の具備すべき特性としては、粉末状に粉砕可能な物質でなければならず、また、水溶液として使用するので、水溶性でなければならない。単一物質が結晶であると、単一物質の結晶が核の外面に張り付いて成長して球形になるため、球形粒を構成する物質の大部分は結晶構造をもったものとなる。
更に、単一物質は、その飽和水溶液の粘度が１０ｃｐｓ以下であることが必須であり、特に使用する単一物質の飽和水溶液の粘度は、Ｂ型粘度計で、２５℃から４５℃で１０ｃｐｓ以下であることが必須である。
以下に、各種の単一物質の飽和水溶液粘度をＢ型粘度計で測定した値を表１に示す。
【００２２】
【表１】

【００２３】
表１の単一物質を比べると、グラニュー糖は他の単一物質より粘度が際だって高いことがわかる。
従来、グラニュー糖がバインダー（結合剤）として用いられている事例があるが、その場合のバインダーとして使用する液の粘度は、通常１００ｃｐｓ前後であり、加温した場合でも４０ｃｐｓ程度である。しかし、本発明の単一物質の水溶液に求められる粘度は低く、通常の結合剤の範疇にないことがわかる。
【００２４】
単一物質の例としては、糖アルコール、ビタミンＣ、塩化ナトリウム、乳糖などがある。とりわけ、糖アルコール、塩化ナトリウムはアルデヒド基を持たないためメイラード反応がなく、医薬の造粒コーテイング用球形粒の原料として好ましい。また、同時に食品用球形粒の原料としても好ましい。
単一物質としての糖アルコールの例としては、Ｄ−マンニトール及びエリスリトールの各単独、又はそれらの混合物などがあるが、特に好ましくはＤ−マンニトールである。また、単一物質としてのビタミンＣの例としては、Ｌ−アスコルビン酸及びＬ−アスコルビン酸ナトリウムの各単独又はその混合物などが挙げられる。
【００２５】
本発明において核として使用される単一物質造粒物あるいは単一物質結晶粒子は、少なくとも５００μｍパスの粒径であり、特にその粒径が３００μｍパス、１５０μｍオンのものが好ましく用いられる。単一物質造粒物あるいは単一物質結晶粒子の粒径が大きくなると、得られる球形粒の径も大きくなる。
本発明で球形粒の製造に使用される単一物質粉末は、７５μｍパスの単一物質の結晶の粉末であり、好ましくは核となる単一物質造粒物あるいは単一物質粒子の平均粒径に対して５分の１〜１０分の１以下のものである。単一物質粉末は、その粒径が小さい程良好であり、単一物質の結晶の微粉末を用いることができる。具体的には、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムなどの微粉末が挙げられる。また、圧縮されていたり、吸湿して固まっている場合は、公知の乾式粉砕機などで７５μｍ以下になるまで粉砕して用いられる。
【００２６】
本発明の単一物質造粒物とは、単一物質粉末を造粒して得られたものである。単一物質造粒物の製造は、水又は単一物質の水溶液を添加して造粒する方法であるため、単一物質は水溶性である必要がある。
【００２７】
本発明の方法に使用する造粒物は、たとえば押し出し造粒方法では、単一物質粉末をニーダーに仕込み、水又は単一物質の水溶液を加えて混練りし、押し出し造粒し、乾燥後、篩分けすることによって製造される。
また、湿式攪拌造粒方法では、攪拌造粒機（深江工業株式会社製、商品名、ハイスピードミキサー）に単一物質粉末を仕込み、水又は単一物質の水溶液を加え、攪拌造粒することによって製造される。
また、遠心流動造粒法では、遠心流動造粒機（フロイント産業株式会社製、商品名、スパイラフロー）に単一物質粉末を仕込み、水又は単一物質の水溶液を加え、遠心流動造粒することによって製造される。
【００２８】
また、遠心転動造粒法では、まず、ニーダーに単一物質粉末を仕込み、水又は単一物質の水溶液を加えて混練り後、パワーミルで整粒し、これを遠心転動造粒機（フロイント産業株式会社製、商品名、ＣＦグラニュレーター）に仕込み、水又は単一物質の水溶液を加え、遠心転動造粒する。
【００２９】
本発明の単一物質球形粒におけるアスペクト比とは、球形粒の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となるものである。そして、長軸、短軸の比は、球形粒をスライドグラス上にランダムに置き、写真撮影し、５０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、５０個の平均値で示したものである。
【００３０】
本発明の単一物質球形粒におけるカサ密度は、１００ｍｌのメスシリンダー（重量Ｗ）に球形粒を軽く山盛りに入れた後、摺り切り秤量した重量Ｗｂを秤量し、（Ｗｂ−Ｗ）／１００より求めた値であり、５回測定の平均値で示される。
【００３１】
本発明の単一物質球形粒における安息角の測定は、特開平６−２０５９５９号公報に記載されている野上・杉原法によって行い、５回の測定の平均値で示したものである。測定器は図２に示されているように、４枚のガラス板を貼り合わせて作成されている図２に示される装置であり、該装置による安息角の測定は、Ａ壁に沿って試料約２００ｍｌをガラス床となっているＢ面上にロートを使って静かに流し込み、Ｂ面の前方開口端から試料の流れ出しが始まるまで流し込みを続け、試料の流れ出しが起った時点におけるＢ面上の試料層の傾斜上面がＢ面（水平面）となす角度を分度器Ｃで読み取ることによって行われる。
【００３２】
本発明の単一物質球形粒の集合体における摩損度とは、粒子同士、あるいは粒子と器壁とが触れ合うときの衝撃によって、粒子は破壊されないが、粒子表面が摩耗する度合を数値化したものである。その測定は、容器に一定量の球形粒子を入れ、回転ないしは振動を与え、一定時間後に取り出して、摩耗によって球形粒子から剥離した粉末を、ふるいで取り除き元の重量との比を求め、パーセンテージで表すことによって行われる。
【００３３】
具体的な摩損度の測定の一例を示すと、球形粒重量Ｗｔ（約１０ｇ）を精密に量りとり、内径３２ｍｍ×深さ６５ｍｍのステンレス製円筒容器に入れ、ＳＰＥＸ社製ミキサーミルを用い、１１００ｒｐｍで正確に１０分間振とうした後、５０号（３００μｍ）ふるいに移して、篩分け操作を行い、その残留量Ｗｓ（ｇ）を精密に量りとって次式により摩損度を求める。
【００３４】
【数１】

この摩損度は、通常１．０％以下であることが好ましく、より好ましくは０．５％以下である。
【００３５】
本発明の単一物質球形粒の製造工程で採用されている固定化処理とは、球形粒の表面を平滑にするための処理及び摩損度の改善のための処理の双方を意味している。
本発明の単一物質からなる球形粒の製造に使用できる水溶性高分子としては、ゼラチン、カゼインなどの動物系、アルギン酸、カラギーナン、ヘミセルロース、ゼインなどの植物系、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ポリビニルアルコールなどの合成系、やプルランなどが例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
水溶性高分子は希薄水溶液として使用される。水溶性高分子の希薄水溶液の濃度は各種の水溶性高分子のバインダーとしての結合力が弱くなるように、水溶性高分子ごとに実験的に定められる。
【００３７】
本発明では、５％未満の範囲で水溶性ビタミン類、解熱鎮痛剤等の種々の薬剤（薬効を有する種々の物質）から適宜選ばれた薬剤が本発明の単一物質球形粒に含まれることができる。むろん実質的に１００％単一物質球形粒としてもよい。また、本発明では、５％未満の範囲で水溶性ビタミン類、香料などから適宜選ばれた食品や食品添加物を単一物質球形粒に含ませることができる。むろん実質的に１００％単一物質からなる球形粒としてもよい。
【００３８】
本発明の単一物質球形粒の製造に使用される遠心転動装置は、処理容器底部にほぼ水平に回転する平滑な回転円板と、前記回転円板を回転させる回転軸と、処理容器の内壁部と前記回転円板の円周部に位置する縁部との間に形成される環状の空隙であるスリットと、前記スリットより処理容器内にスリットエアを供給するためのスリットエア供給装置と処理容器内の被処理物（単一物質結晶又は単一物質造粒物）へ水、単一物質水溶液、水溶性高分子の希薄水溶液から選ばれた少なくとも１種を噴霧するためのスプレーノズルと被処理物へ粉末を散布する粉末散布装置とを有するものである。この装置の例としては図１に示されるフロイント産業株式会社製のＣＦグラニュレータ（以下ＣＦ装置と略す）がある。（但し、スリットエア供給装置は図示せず）。
【００３９】
上記のＣＦ装置は造粒コーティング装置と呼ばれる範ちゅうに入るものであるが、本発明の方法で使用できる造粒コーティング装置は上記特定のＣＦ装置に限定されず、前記基本的な構成を有する装置であれば各種の造粒コーティング装置が使用できる。ＣＦ装置を種々変形可能にする例としては、回転円板の上に立設される回転軸や、回転円板の縁部が上方に反っているタイプだけでなく水平なタイプでもよく、また、回転円板の上面は少なくとも粉体に接している部分が平滑である必要があるが、円板の中心部には突起物があってもよく、種々変形が可能なのはいうまでもない。
【００４０】
本発明の流動層装置は、遠心転動装置で製造された湿潤球形粒を入れるための収納容器と、前記球形粒を流動させる流動エアを供給する流動エア供給装置と、前記球形粒に単一物質水溶液及び／又は水溶性高分子溶液の希薄水溶液を噴霧するためのスプレーノズルとを有するものであり、例えば、フロイント産業株式会社製、商品名、「フローコーター」（以下「ＦＬ装置」と略す）が使用可能である。この装置は流動層造粒コーティング装置の範ちゅうに入り、本発明では前記の基本的な構成を有する装置であれば前記の特定のＦＬ装置に限定されず、通気部を有する回転円板を備えた流動層装置（例えばフロイント産業株式会社製のローターコンテナを備えたＦＬ装置や遠心流動造粒コーティング装置、商品名「スパイラフロー」）など種々のものを用いることができる。
【００４１】
本発明の単一物質球形粒の製造に使用される遠心転動装置において噴霧する液は、水単独でもよいが、所望により少量の水溶性高分子を溶解させてもよいし、単一物質水溶液、又はこれらに着色剤等を少量添加したものであってもよい。しかし、通常は水単独の使用が好ましい。
【００４２】
次に本発明の単一物質球形粒製造方法を図１に示したＣＦ装置を参照しながら説明する。
図中、符号１は造粒容器、２は回転円板、２ａは円板縁部、３は回転軸、４はスリット、４ａはスリットエア、５はエアチャンバー、６は除湿装置、７は熱交換器、８は単一物質粉末、９は散布装置、１０は噴霧用液、１１はタンク、１２は定流量ポンプ、１３はスプレーノズル、１４は噴霧用エアー、１５は製品排出装置、１６はステーターカバー、１７はスリットエア用空気を表す。
【００４３】
図１のＣＦ装置では、図示しないモーター等の駆動機構によって回転軸３を回転し、回転円板２を回転させながら、スリットエア用空気１７が除湿装置６、熱交換器７、エアチャンバー５を通ってスリットエア４ａとしてスリット４から造粒容器１内に供給され、単一物質造粒物（あるいは単一物質粒子）が回転円板上に仕込まれる。
【００４４】
同時に単一物質粉末８が散布装置９よりスリットエア４ａの吹き出し縁部２ａ付近に散布されて、これが単一物質造粒物（あるいは単一物質）と混合され、同時に噴霧用液１０がタンク１１よりスプレーノズル１３を経てスリット４近傍の単一物質造粒物（あるいは単一物質）に噴霧され、造粒が行われて湿潤単一物質球形粒が製造される。
【００４５】
このようにして製造された湿潤単一物質球形粒は、ついで図示していないＦＬ装置に送られ、そこで流動用エアーによって流動化された状態で単一物質水溶液等の液体の噴霧条件下にコーティングと乾燥が行われる固定化処理が施されて最終製品である前記物性を備えた単一物質球形粒が製造される。
【００４６】
本発明の医薬の形態としては、その内部に上記球形粒を含有する限りにおいて、製剤化可能なすべての剤形があり得るが、好ましくは、顆粒剤又は該顆粒剤を内包するカプセル剤である。
球形粒の含有割合は、それを用いる製剤の種類によって異なるが、例えば、顆粒剤の場合には、通常、製剤全体に対して、約５〜９０重量％、好ましくは約２０〜７０重量％である。
用いる球形粒としては、薬物との安定性等の点から、球形粒を構成する単一物質がＤ−マンニトールを主原料として他の成分、例えばキシリトール、エリスリトール等の糖アルコールを含有するものであってもよい。
【００４７】
医薬活性成分は、球形粒の内部又は外部のいずれに存在してもよいが、好ましくは外部に存在する。
医薬活性成分としては、例えば、解熱鎮痛剤、鼻炎薬、循環器系薬、消化器系薬、抗生物質、化学療法剤、ビタミン剤、麻薬性鎮痛薬、ホルモン剤、抗うつ薬、抗炎症薬、抗精神薬等が例示され、具体的には塩酸フェニルプロパノールアミン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、フェニトイン、アセトアミノフェノン、エテンザミド、モルヒネ、ニフェジピン、フェノバルビタール、セファレキシン等が例示される。
【００４８】
次に本発明医薬品の代表的な製法を説明する。まず球形粒の表面に、所望により結合剤の存在下、医薬活性成分を含有する粉末又は液状物質をコーティングして主薬相を形成させ、素顆粒を調製する。その際コーティング方法としては、攪拌造粒、遠心転動造粒、流動層造粒、通常型又は通気型コーティングパン等が例示される。
次に、該素顆粒を適宜、表面処理することにより顆粒剤が得られる。この際、徐放性タイプのものを得たい場合には、表面処理の方法として、例えば、所望により撥水性物質を含有する物質を粉末コーティングしたりした後、徐放性ポリマーによりフィルムコーティングを施す等の操作を行えばよい。
【００４９】
該撥水性物質としては、例えば、硬化ヒマシ油などの硬化グリセリン脂肪酸エステル類、ステアリン酸類等の高級脂肪酸類、ステアリン酸マグネシウム等の高級脂肪酸金属塩類、ステアリルアルコール等の高級アルコール、カルナバロウ等のワックス類等が例示される。
【００５０】
徐放性ポリマーとしては、エチルセルロース、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギッドＲＳ）、セラック、高重合度ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ塩化ビニル、セルロースアセテート、ポリウレタン、テトラフルオロエタン、ポリスチレン、ポリプロピレン、乳酸重合体、ヒドロキシエチルメタアクリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリカルボン酸、シアノアクリレート重合体などが例示される。
【００５１】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
攪拌造粒機（深江工業株式会社製、商品名、ハイスピードミキサーＦＳ−２５）の造粒容器にＤ−マンニトール粉末を３ｋｇ仕込み、Ｄ−マンニトールの２０重量％水溶液を加えつつ、アジテーターとチョッパーを回転しながら攪拌造粒を行い、終了後、造粒物を取り出した。この造粒物を乾燥後、３５５μｍから５００μｍに篩別して、球形造粒用の核として使用するＤ−マンニトール造粒物を得た。
【００５２】
次に、遠心転動造粒装置（フロイント産業株式会社製、商品名、ＣＦグラニュレーターＣＦ−３６０、以下ＣＦ装置と略す）の造粒容器に、核として前記のように得られたＤ−マンニトール造粒物を１ｋｇ仕込み、スリットエアーを供給しながら、回転円板を１８０ｒｐｍで回転させた。続いて、平均粒径７．４μｍのＤ−マンニトール粉末１ｋｇを２５ｇ／ｍｉｎの供給速度でＤ−マンニトール造粒物に散布しつつ、Ｄ−マンニトール２０重量％水溶液４００ｍｌを０．８ｋｇ／ｃｍ² の圧力を加えながら、噴霧造粒し、湿潤状態のＤ−マンニトール球形粒を得た。
【００５３】
次に、得られた湿潤球形粒を流動層造粒装置（フロイント産業株式会社製、商品名、フローコーターＦＬ−５、以下ＦＬ装置と略す）の造粒容器に入れ、６０℃で乾燥しながら、Ｄ−マンニトールの２０重量％水溶液１ｋｇを４０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧コーテイングした。こうして５００μｍから７１０μｍのＤ−マンニトール球形粒が８４．５％の収率で得られた。
この球形粒のアスペクト比は１．０９であり、集合体としてのカサ密度は０．７０ｇ／ｍｌ、安息角は３１度であった。また、この球形粒の表面は図５で示すとおり、平滑であり、摩損度は０．２７％であった。
【００５４】
実施例２
Ｄ−マンニトール粉末２ｋｇをニーダーに仕込み、水２００ｇを加えて１５分間練り合わせた後、４ｍｍスクリーンを付したパワーミルを用いてほぐし、湿潤造粒物を得た。この湿潤造粒物を核としてＣＦ装置に仕込み、２００ｒｐｍで回転し、水７０ｍｌを５ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧造粒した。これを乾燥し、篩過して球形造粒用の核としてＤ−マンニトール造粒物を得た。この造粒物の粒径範囲は２１２μｍから３５５μｍであった。
【００５５】
核としてＤ−マンニトール造粒物（３５５μｍ〜５００μｍ）の代わりに前記Ｄ−マンニトール造粒物（２１２μｍ〜３５５μｍ）を用いた他は実施例１と同様に操作したところ、３００μｍから５００μｍのＤ−マンニトール球形粒が８０．２％の収率で得られた。
この球形粒のアスペクト比は１．１０であり、カサ密度は０．７２ｇ／ｍｌ、安息角は３２度であった。得られた球形粒の表面は図５と同様に平滑であり、摩損度は０．３４％であった。
【００５６】
実施例３
実施例２で得られた核であるＤ−マンニトール造粒物（２１２μｍ〜３５５μｍ）１ｋｇをＣＦ装置に仕込み、スリットエアーを供給しながら、１８０ｒｐｍで回転円板を回転させた。続いて、平均粒径７．４μｍの粉末Ｄ−マンニトール１ｋｇを２５ｇ／ｍｉｎの供給速度で核に散布しつつ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名、ＨＰＣ−Ｌ）１重量％水溶液２４０ｍｌを０．８ｋｇ／ｃｍ² の圧力を加え、４０分間、核に噴霧造粒した。これを乾燥し、篩別してＤ−マンニトール湿潤球形粒を得た。
【００５７】
次に、得られた湿潤球形粒をＦＬ装置の造粒容器に入れ、６０℃で乾燥しながら、Ｄ−マンニトールの２０重量％水溶液１ｋｇを４０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧コーテイングした。こうして３００μｍから５００μｍのＤ−マンニトール球形粒が７８．５％の収率で得られた。
この球形粒のアスペクト比は１．１５であり、カサ密度は０．７１ｇ／ｍｌ、安息角は３３度であった。得られた球形粒の表面は図５と同様に平滑であり、摩損度は０．３５％であった。
【００５８】
実施例４
予めＣＦ装置の造粒容器内にスリットエアーを供給しながら、１８０μｍから３５５μｍに篩過した結晶ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）５００ｇを核としてＣＦ装置の回転円板上に仕込み、２００ｒｐｍで回転円板を回転させた。続いて、平均粒径２１．４μｍの粉末ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）１５５０ｇを６０ｇ／ｍｉｎの供給速度で核に散布しつつ、水を０．８ｋｇ／ｃｍ² の圧力で１０ｍｌ／ｍｉｎの速度で核に噴霧造粒し湿潤球形粒を得た。
【００５９】
この湿潤球形粒をＦＬ装置に仕込み、６０℃で流動乾燥した。乾燥終了後、同一の流動条件下にビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）２０重量％水溶液８００ｇを４０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧、乾燥してコーテイングした。こうして３５５μｍから６００μｍの実質的に１００％ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）のみからなる球形粒が７５％の収率で得られた。この球形粒のアスペクト比は１．１０であり、集合体としてのカサ密度０．８６ｇ／ｍｌ、安息角は３１度であった。得られた球形粒の表面は図７に示すように平滑であり、摩損度は０．４６％であった。
【００６０】
実施例５
７５μｍの篩いを通過した粉末ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム結晶）１ｋｇに１０重量％ＨＰＣ−Ｌ水溶液１００ｍｌを加え、ニーダーで練り合わせてた後、０．５ｍｍのスクリーンで押し出し造粒し、乾燥し、整粒し、篩いを用いて粒径５００μｍから７１０μｍのビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム）造粒物を得た。
【００６１】
予めＣＦ装置の造粒容器内にスリットエアーを供給しながら、前記ビタミンＣ造粒物（Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム）５００ｇを核としてＣＦ装置の回転円板上に仕込み、２００ｒｐｍで回転円板を回転させた。続いて、平均粒径２１．４μｍの粉末ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム結晶）１０００ｇを６０ｇ／ｍｉｎの供給速度で核に散布しつつ、水を０．８ｋｇ／ｃｍ² の圧力で１０ｍｌ／ｍｉｎの速度で核に噴霧造粒し湿潤球形粒を得た。
この湿潤球形粒をＦＬ装置に仕込み、６０℃で流動乾燥した。乾燥終了後、同一の流動条件下にビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム）２０重量％水溶液８００ｇを４０ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧、乾燥してコーテイングした。
【００６２】
こうして７１０μｍから１０００μｍの実質的に１００％ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム）のみからなる球形粒が８２％の収率で得られた。この球形粒のアスペクト比は１．０９であり、カサ密度０．８０ｇ／ｍｌ、安息角は３１度であった。得られた球形粒の表面は図７と同様に平滑であり、摩損度は０．３９％であった。
【００６３】
実施例６
予めＣＦ装置の造粒容器内にスリットエアーを供給しながら、３００μｍから５００μｍに篩過した塩化ナトリウム結晶１０００ｇを核としてＣＦ装置の回転円板上に仕込み、２００ｒｐｍで回転円板を回転させた。続いて、平均粒径２５．７μｍの予め粉砕された塩化ナトリウム粉末１２００ｇを６０ｇ／ｍｉｎの供給速度で核に散布しつつ、水を０．８ｋｇ／ｃｍ² の圧力で１０ｍｌ／ｍｉｎの速度で核に噴霧造粒し湿潤球形粒を得た。
【００６４】
この湿潤球形粒をＦＬ装置に仕込み、６０℃で流動乾燥した。こうして３５５μｍから６００μｍの実質的に１００％塩化ナトリウム結晶のみからなる球形粒が７５％の収率で得られた。この球形粒のアスペクト比は１．１０であり、カサ密度１．０９ｇ／ｍｌ、安息角は３１度であった。得られた球形粒の表面は図８に示すように平滑であり、摩損度は０．４６％であった。
【００６５】
実施例７
遠心転動造粒装置（ＣＦ−３６０）を使用し、スリットエアを供給しながら、３５５〜５００μｍのＤ−キシリトール結晶３００ｇを仕込み、１６０〜２００ｒｐｍで回転円板を回転させた。次いで、平均粒径２５．７μｍの粉砕Ｄ−キシリトール２４００ｇを３０ｇ／ｍｉｎの速度で散布しつつ、１．０ｋｇ／ｃｍ² の圧力でＤ−キシリトール５０％水溶液を５ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧し、造粒した。
得られた湿潤球形粒を流動層造粒装置（ＦＬＯ−５）に入れ、６０℃で乾燥した。次いで、この球形粒２００ｇを流動層造粒装置（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）に入れ、５重量％シェラックエタノール／水溶液８０ｇを４ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧コーティングした。７１０〜１０００μｍの球形粒が８２．０％の収率で得られた。この球形粒の長径／短径比は１．０９であり、かさ密度は０．７１０、安息角は３１°である、走査型電子顕微鏡で表面を観察したところ、結晶は見えず、平滑であった。
【００６６】
比較例１
実施例７で使用したＤ−キシリトール水溶液の代わりに５重量％のＨＰＣ−Ｌ水溶液を使用した以外は実施例７と同様の方法で造粒した。得られた造粒物は、長径／短径比が１．２以上であり、目的とする球形粒は形成されなかった。
【００６７】
比較例２
実施例７で得られた湿潤球形粒を流動層造粒装置ＦＬＯ−５に入れ、６０℃で乾燥した。この方法により７１０〜１０００μｍの球形粒が８３．２％収率で得られた。この球形粒の長径／短径比が１．０９であり、かさ密度は０．７０６ｇ／ｍｌ、安息角は３１°であった。得られた球形粒の表面は平滑とは言いがたく、数十μｍオーダーの粉末が付着した状態であった。また、室内で数時間放置しておくと、Ｄ−キシリトールの吸湿性が高いことから凝集が起こっていた。
【００６８】
実施例８
比較例２で得られた球形粒２００ｇを流動層造粒装置（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）に入れ、６重量％ツェインエタノール／水溶液６６．７ｇを５ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧コーティングした。７１０〜１０００μｍの球形粒が８２．２％収率で得られた。この球形粒の長径／短径比が１．０９であり、かさ密度は０．７１５ｇ／ｍｌ、安息角は３１°であり、走査型電子顕微鏡で表面を観察したところ、結晶は見えず平滑であった。また、室内で放置しても凝集は起こらなかった。
【００６９】
実施例９
比較例２で得られた球形粒２００ｇを流動層造粒装置（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）に入れ、５重量％ポリ酢酸ビニル酢酸エチル溶液８０ｇを４ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧コーティングした。７１０〜１０００μｍの球形粒が８１．４％収率で得られた。この球形粒の長径／短径比が１．０９であり、かさ密度は０．７１４ｇ／ｍｌ、安息角は３１°であり、走査型電子顕微鏡で表面を観察したところ、結晶は見えず平滑であった。また、室内で放置しても凝集は起こらなかった。
【００７０】
比較例３
比較例２で得られた球形粒２００ｇを流動層造粒装置（ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）に入れ、５重量％ＨＰＭＣ水溶液８０ｇを４ｍｌ／ｍｉｎの速度で噴霧コーティングした。７１０〜１０００μｍの球形粒が８０．３％収率で得られた。この球形粒の長径／短径比が１．０９であり、かさ密度は０．７１６ｇ／ｍｌ、安息角は３１°であり、走査型電子顕微鏡で表面を観察したところ、結晶は見えず平滑であった。しかし、室内で放置すると凝集が起こっていた。
【００７１】
実施例１０
実施例１で得られたＤ−マンニトール球形粒３ｋｇを遠心流動造粒装置（ＣＦ３６０型、フロイント産業（株））に仕込み、スリットエアーを供給しながら回転円盤を２００ｒｐｍで回転させた。続いて塩酸フェニルプロパノールアミンの粉末２．７ｋｇを徐々に散布しながら、エチルセルロースの２％エタノール溶液を４〜６ｇ／ｍｉｎの速度でスプレーして被覆造粒し、素顆粒を得た。次に該素顆粒５ｋｇを流動層造粒装置（ＷＳＧ５型、（株）大川原製作所）に仕込み、５０℃の乾燥空気を送って流動させた。そこに、エチルセルロース水分散液（アクアコート、旭化成）に可塑剤としてクエン酸トリエチル、滑沢剤としてタルクを配合して調製した１５％濃度のコーティング液を、１５ｇ／ｍｉｎの速度でスプレーした後、６０℃で５時間キュアリングを行うことにより徐放性顆粒剤を得た。
【００７２】
比較例４
実施例１で得られた湿潤球形粒をＦＬ装置に仕込み、６０℃で乾燥して、５００μｍから７１０μｍのＤ−マンニトール球形粒を８１．８％の収率で得た。この球形粒のアスペクト比は１．０９であり、カサ密度は０．６９ｇ／ｍｌ、安息角は３１度であった。図４に示すように、得られた球形粒の表面には、数十μｍオーダーの粉末が付着していた。また、表面平滑性が乏しいことに由来して摩損度が大きく１１．３％であった。
【００７３】
比較例５
実施例２で得られた核であるＤ−マンニトール造粒物（２１２μｍ〜３５５μｍ）１ｋｇをＣＦ−３６０に仕込み、スリットエアーを供給しながら、１８０ｒｐｍで回転円板を回転させた。続いて、平均粒径７．４μｍの粉末Ｄ−マンニトール１ｋｇを２５ｇ／ｍｉｎの供給速度で散布しつつ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、商品名、ＨＰＣ−Ｌ）５重量％水溶液２４０ｍｌを０．８ｋｇ／ｃｍ² の圧力を加え、４０分間、噴霧造粒した。
できあがった湿潤粒子は核に付着しなかった粉末が多く、粗大粒が多くあった。この粒子のアスペクト比は１．２以上であり、目的とする球形粒は得られなかった。
【００７４】
比較例６
実施例４で得られた湿潤球形粒をＦＬ装置に仕込み、６０℃で乾燥した結果、３５５μｍから６００μｍの球形粒が７３％の収率で得られた。この球形粒のアスペクト比は１．１０であり、集合体としてのカサ密度は０．８１ｇ／ｍｌ、安息角は３１度であった。
図６に示すように、球形粒の表面状態は数μｍの粉末ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）が付着した状態であり、表面平滑性に乏しく、摩損度は１０．４０％と大きなものであった。
【００７５】
比較例７
実施例６の水の代わりにＨＰＣ−Ｌの５重量％水溶液を使用した以外は実施例６と同様な方法で造粒したところ、できあがった造粒物のアスペクト比が１．２を越えており、目的とする球形粒はできなかった。
【００７６】
実施例６と比較例７とを比べると、ＨＰＣ−Ｌなどの水溶性高分子をバインダー（結合剤）として用いると、水溶性高分子の結合力の強さが障害になって、球形粒が形成されない結果になった。
また、実施例６と比較例７の比較から、水の代わりにＨＰＣ−Ｌなどの水溶性高分子を用いる場合は、水溶性高分子のバインダー（結合剤）としての結合力が弱くなるように、水溶性高分子は希薄水溶液として用いる必要があることが分かる。このような水溶性高分子の希薄水溶液の濃度は、各水溶性高分子ごとに実験的に求めることができる。
【００７７】
試験例１
各種添加剤について、球形粒用原料としての適合性をさらに検討するために、塩酸フェニルプロパノールアミンとの配合性を熱分析法により求めた。結果を表２に示す。
【００７８】
【表２】

【００７９】
測定条件：
（１）薬物及び添加剤を５ｍｇずつ混合（混練処理）
（２）測定温度：２５℃→２５０℃
（３）昇温速度：５℃／分
（４）Ｔ：急激な熱分解開始温度
【００８０】
塩酸フェニルプロパノールアミンとの相互作用が小さい球形粒の原料としては、従来タイプ（参考例）よりも本発明用（実施例）の添加剤の方がよく、中でもＤ−マンニトールを併用した場合には、薬物単独の場合と比べて、ほとんど熱分解開始温度の低下が認められないことが判明した。
【００８１】
試験例２
医薬活性成分として塩酸フェニルプロパノールアミンを含有する本発明顆粒について、保存安定性を調べた。本発明顆粒としては、実施例７で得られたマンニトール球形粒含有のものを、また対照としては結晶セルロース球形粒含有のものをそれぞれ使用した。結果を表３に示す。
【００８２】
【表３】

顆粒の保存安定性は、球形粒成分として結晶セルロースよりもＤ−マンニトールを主成分として用いた場合の方が著しく高いことが判明した。
【００８３】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の単一物質球形粒は、糖アルコール、ビタミンＣ、塩化ナトリウムなどの結晶を主成分としているので、従来の蔗糖（又は蔗糖と澱粉との混合物）を用いた球形粒に比べて低カロリーあるいはノンカロリーであるという利点がある。また、水に溶け難い結晶セルロースを主成分とする球形粒のように崩壊が全く起こらないという難点もなく、適度の崩壊性を有することから、溶出制御医薬の核として理想的な特性を具備する球形粒である。
【００８４】
また、固定化処理による表面平滑化により、球形粒の上にコーティングする薬剤や溶出制御層のコーティング厚さの均一化がはかられ、従って厚さによって溶出速度が変化する溶出制御層の厚さのコントロールや有効血中濃度を担保する薬剤量のコントロールが可能となり、徐放性製剤として最適な設計ができるようになった。
【００８５】
本発明の単一物質球形粒は、その表面を固定化処理していることにより、表面平滑度にすぐれ、摩損しにくい球形粒となったため、徐放性製剤等を製造する際、造粒効率あるいはコーティング効率が上がり、生産性の向上と原価低減が見込まれるという利点をもっている。
また、球形粒中に薬剤を入れられるようになったため、球形粒の上にコーティングする薬剤層及び溶出制御層をそれぞれ２層にすれば、合わせて３層の徐放性薬剤となり、溶解性のｐＨ依存性を何段階かに変えた制御層を設けることにより、今までにない徐放性製剤ができるようになった。
【００８６】
本発明の糖アルコール球形粒や塩化ナトリウム球形粒は、単一物質のみであるかあるいは単一物質の比率がきわめて高いため、薬物との反応が少なく、球形粒中に薬物を入れられる長所をもっている。特に単一物質単独の構成で表面が平滑な球形粒は従来製造できず、本発明により初めて医薬業界へ提供できるものである。
【００８７】
本発明の糖アルコール球形粒や塩化ナトリウム球形粒からなる単一物質単独あるいは単一物質の比率がきわめて高い球形粒は、メイラード反応がないか、あるいは少なく、球形粒中に食品や食品添加物を入れられる長所をもっている。特に単一物質単独の構成で表面が平滑な球形粒は従来製造できなかったものであり、本発明により初めて食品業界へ提供できるものである。
【００８８】
本発明のビタミンＣ球形粒はビタミンＣ単独あるいはビタミンＣの比率がきわめて高く、その表面が平滑な球形粒は従来製造できず、本発明により初めて医薬業界や食品業界へ提供できるものである。
【００８９】
本発明により提供される球形粒含有医薬は保存安定性にすぐれている。特にＤ−マンニトールを主成分とする球形粒を含有する顆粒剤やそのカプセル剤は、例えば塩酸フェニルプロパノールアミン等のアミン類との反応性が小さいので、とりわけ好ましい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で使用できる造粒コーティング装置の一例を示す図である。
【図２】単一物質球形粒の安息角の測定法を説明する図である。
【図３】電子顕微鏡で観察した本発明で用いられる粉末単一物質（粉末Ｄ−マンニトール）の表面状態を示す写真である。
【図４】電子顕微鏡で観察した固定化処理を行わない単一物質（Ｄ−マンニトール）球形粒の表面状態を示す写真である。
【図５】電子顕微鏡で観察した本発明の単一物質（Ｄ−マンニトール）球形粒の表面状態を示す写真である。
【図６】電子顕微鏡で観察した固定化処理を行わない単一物質（Ｌ−アスコルビン酸）球形粒の表面状態を示す写真である。
【図７】電子顕微鏡で観察した本発明の単一物質（Ｌ−アスコルビン酸）球形粒の表面状態を示す写真である。
【図８】電子顕微鏡で観察した本発明の単一物質（塩化ナトリウム）球形粒の表面状態を示す写真である。
【符号の説明】
１：造粒容器、２：回転円板、３：回転軸、４：スリット、５：エアチャンバー、６：除湿装置、７：熱交換器、８：単一物質粉末、９：散布装置、１０：噴霧用液、１１：タンク、１２：定流量ポンプ、１３：スプレーノズル、１４：噴霧用エアー、１５：製品排出装置、１６：ステーターカバー、１７：スリットエア用空気[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to spherical particles of a single type of material having high surface smoothness and low friability. In particular, the present invention relates to a spherical particle composed of sugar alcohol, sodium chloride and vitamin C, and useful for granulating coating and food for pharmaceutical production.
[0002]
[Prior art]
Spherical particles used as a raw material for medicine are mainly used as seeds for sustained-release preparations and enteric preparations. For example, “NF” (National Formulary) includes “Suger spheres” that contain sucrose / corn starch as the main ingredient, and “Pharmaceutical Additive Standards” (drugs) Addendum 1993) includes refined sucrose (Freund Sangyo Co., Ltd., trade name, Nonparel-103), refined sucrose / corn starch mixture (Freund Sangyo Co., Ltd., trade name, Nonparel-101), crystalline cellulose grains (Asahi Kasei Kogyo) Co., Ltd., trade name, SELFIA) etc. are listed as spherical particles.
[0003]
All of the materials used as the raw material for these spherical particles have physicochemical properties suitable for spheroidization. For example, the core of a group of spherical particles of the above-mentioned trade name “Nonparell” is granulated sugar. Although it is a monoclinic 8- to 12-hedron, its aqueous solution is also effective as a binder (binder), so it is suitable for spheroidization, and the trade name “Selfia” has a nucleus. Although it is a spherical particle, it is a substance that can be easily spheroidized because crystalline cellulose, which is a raw material component, is a short fiber.
[0004]
Conventionally, for example, in the case of the product name “Nonparell-103”, granulated sugar is charged into a centrifugal rolling device (CF granulator, hereinafter referred to as “CF device”), and an aqueous solution of sucrose is used as a binder. It is known that it can be produced by spraying fine particles or fine powder of sucrose while spraying, coating on granulated sugar as a core, and granulating into a spherical shape. In the case of this non-parrel-103, it can be said that granulated sugar and sucrose have the same chemical composition and thus are 100% sucrose.
Similarly, in the case of the trade name “NONPAREL-101”, a mixture of sucrose and starch (starch) is prepared by adding granulated sugar to a CF apparatus and spraying a mixed aqueous solution of sucrose and starch (starch) as a binder. It is known that it can be produced by spraying fine particles or fine powders of the above, coating on granulated sugar as a core, and granulating into a spherical shape. In the case of this non-parrel-101, the ratio of sucrose and starch (starch) is 65-85%: 35-15%.
[0005]
Similarly, for granulating from the nucleus, JP-A-5-229916 discloses spherical particles having a diameter of 0.1 to 1 mm made of a mixture of a water-soluble substance such as lactose and a water-insoluble substance such as cellulose. A manufacturing method is disclosed.
[0006]
Any of these spherical particles can be used as a spherical particle for pharmaceutical preparations, but there are not a few drugs that cause a browning reaction such as a Maillard reaction with the raw material of such spherical particles. When using such a drug, it is necessary to perform a complicated test to confirm the possibility of use.
[0007]
For example, lactose is attracting attention as a raw material for producing spherical particles for pharmaceutical preparations because it is a low-reactivity substance that does not cause a Maillard reaction with various drugs. Japanese Patent Laid-Open No. 6-205959 discloses lactose. Of spherical particles having a ratio of major axis to minor axis of 1.2 or less, a bulk density of 0.7 g / ml or more and an angle of repose of 35 degrees or less, and a method for producing the same are disclosed. Has been.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
However, in the case of lactose spherical particles that are less reactive with drugs, lactose simple spherical particles with high sphericity and low friability have been used as an industrial base because lactose itself does not function as a binder. It is not successful in building with.
For example, regarding the production method disclosed in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-229961, when 95% or more of lactose is contained in the mixing ratio of lactose and crystalline cellulose, it is macroscopically spherical, but microscopically. When using a scanning electron microscope to visually observe the surface, the lactose powder is unevenly attached to the surface. Because of this unevenness, the spherical particles are further coated with a drug and controlled release. When it was going to manufacture a pharmaceutical preparation, it was easy to be worn out. Therefore, the yield (coating efficiency, granulation efficiency) was inevitable.
[0009]
Similarly, in the case of the production method disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 6-205959, when the lactose content is 95% or more, the phenomenon that the surface of the spherical particles becomes microscopically rough occurs. Has been found by the inventors.
In addition, as can be seen from the attached figure, this phenomenon is also applicable to other than lactose. With sugar alcohol, sodium chloride, vitamin C, etc., it has been possible to produce spherical particles with a smooth surface and substantially 100% single substance. There wasn't.
[0010]
An object of the present invention is to provide a substantially single type of substance that eliminates the problems associated with conventional spherical particles made from sucrose (or a mixture of sucrose and starch), crystalline cellulose, a mixture of lactose and crystalline cellulose, and the like. It is to provide a novel spherical particle consisting of only the above and a method for producing the same. Furthermore, it is providing the foodstuffs and pharmaceuticals containing those spherical particles.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention conducted further research to increase the surface smoothness and lower the friability of a substantially single spherical particle. Thus, the present invention was completed by establishing a production method in which a single substance aqueous solution was sprayed in a fluidized bed, dried and subjected to immobilization treatment on the surface of spherical particles.
[0012]
The present invention includes the following inventions.
(1) A spherical shape having an aspect ratio of 1.2 or less formed by granulating particles containing 95% by weight or more of a water-soluble single substance, and the bulk density of the aggregate is 0.65 g / ml or more, and the angle of repose Spherical particles that are 35 degrees or less,
(A) The water-soluble single substance is one selected from the group consisting of sugar alcohol, vitamin C and sodium chloride,
(B) the viscosity of the saturated aqueous solution of the water-soluble single substance is 10 cps or less in the range of 25 ° C to 45 ° C;
(C) Abrasion degree of the spherical particles is 1.0% or less
A spherical grain characterized by
[0013]
(2) The spherical particle according to (1), wherein the sugar alcohol is D-mannitol and / or erythritol.
(3) The spherical particle according to (1), wherein the vitamin C is L-ascorbic acid and / or sodium ascorbate.
(4) The spherical particle as described in (1) above, wherein the single substance is a substance containing 95% by weight or more of xylitol.
[0014]
(5) A spherical particle for food, comprising the spherical particle according to any one of (1) to (4).
(6) A spherical particle for granulation coating in food production, comprising the spherical particle according to any one of (1) to (4).
[0015]
(7) A spherical particle for granulation coating in pharmaceutical production, comprising the spherical particle according to any one of (1) to (4).
(8) The spherical particle for granulation coating in the pharmaceutical production according to (7), comprising a spherical particle containing a sugar alcohol.
[0016]
(9) A pharmaceutical comprising the spherical particle according to (7) or (8).
(10) The medicament according to (9), comprising phenylpropanolamine hydrochloride as a pharmaceutical ingredient.
[0017]
(11) The medicament according to (9) or (10) above, wherein the medicament is a granule or a capsule.
[0018]
(12) A method for producing a medicine, wherein the spherical particle for granulation coating according to (7) or (8) is used as a carrier.
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The single substance used in the present invention is preferably one that conforms to the standard of a single substance (for example, the 13th revised pharmacopoeia) of the Japanese Pharmacopoeia (hereinafter referred to as the “Pharmacopeia”) when used for pharmaceuticals. It is not limited to.
[0020]
In the present invention, the term “single substance” means not only a pure single chemical substance but also L-ascorbic acid and sodium L-ascorbate which are known as the same kind of substance chemically and physiologically as vitamin C, for example. It also means a mixture of substances known to be the same kind of substances, such as D-mannitol and erythritol, which are chemically and physiologically known as sugar alcohols.
“Single substance” also means that a single substance as defined above contains other substances in an amount of up to 5% by weight.
[0021]
The single substance used in the present invention must have a material that can be pulverized into a powder and must be water-soluble because it is used as an aqueous solution. When the single substance is a crystal, the single substance crystal is stuck to the outer surface of the nucleus and grows into a spherical shape. Therefore, most of the substances constituting the spherical grains have a crystal structure.
Furthermore, it is essential for a single substance to have a saturated aqueous solution having a viscosity of 10 cps or less. Particularly, the viscosity of a saturated aqueous solution of a single substance to be used is 10 cps or less at 25 ° C. to 45 ° C. It is essential.
Table 1 shows values obtained by measuring saturated aqueous solution viscosities of various single substances with a B-type viscometer.
[0022]
[Table 1]

[0023]
Comparing the single substances in Table 1, it can be seen that granulated sugar has a significantly higher viscosity than the other single substances.
Conventionally, there is a case where granulated sugar is used as a binder (binder), but the viscosity of the liquid used as the binder in that case is usually around 100 cps, and even when heated, it is about 40 cps. However, it is understood that the viscosity required for the aqueous solution of the single substance of the present invention is low and is not in the range of ordinary binders.
[0024]
Examples of single substances are sugar alcohol, vitamin C, sodium chloride, lactose and the like. In particular, sugar alcohol and sodium chloride do not have an aldehyde group and therefore do not have a Maillard reaction, and are preferable as raw materials for spherical granules for granulating coating of pharmaceuticals. At the same time, it is also preferable as a raw material for spherical particles for food.
Examples of the sugar alcohol as a single substance include D-mannitol and erythritol each alone or a mixture thereof, and D-mannitol is particularly preferable. Examples of vitamin C as a single substance include L-ascorbic acid and sodium L-ascorbate each alone or a mixture thereof.
[0025]
The single substance granulated material or single substance crystal particle used as the nucleus in the present invention has a particle size of at least 500 μm pass, and those having a particle size of 300 μm pass and 150 μm on are particularly preferably used. As the particle size of the single substance granulated product or single substance crystal particle increases, the diameter of the resulting spherical particle also increases.
The single substance powder used in the production of the spherical particles in the present invention is a powder of a single substance crystal of 75 μm pass, preferably a single substance granulated material or an average particle diameter of a single substance particle as a core. 1/5 to 1/10 or less. The smaller the particle size, the better the single substance powder, and a fine powder of single substance crystals can be used. Specifically, fine powders, such as sugar alcohol, vitamin C, and sodium chloride, are mentioned. Further, when it is compressed or hardened by absorbing moisture, it is used after being pulverized to 75 μm or less with a known dry pulverizer or the like.
[0026]
The single substance granulated product of the present invention is obtained by granulating a single substance powder. Since the production of a single substance granulated product is a method of granulating by adding water or an aqueous solution of a single substance, the single substance needs to be water-soluble.
[0027]
For example, in the extrusion granulation method, the granulated material used in the method of the present invention is charged with a single substance powder in a kneader, added with water or an aqueous solution of a single substance, kneaded, extruded and granulated, dried, Manufactured by sieving.
In the wet stirring granulation method, a single substance powder is charged into a stirring granulator (trade name, high speed mixer, manufactured by Fukae Kogyo Co., Ltd.), water or a single substance aqueous solution is added, and stirring granulation is performed. Manufactured by.
In the centrifugal flow granulation method, a single material powder is charged into a centrifugal flow granulator (trade name, Spiraflow, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and water or an aqueous solution of a single material is added to perform centrifugal flow granulation. Manufactured by.
[0028]
In the centrifugal tumbling granulation method, first, a single substance powder is charged into a kneader, added with water or an aqueous solution of a single substance, kneaded, and then sized with a power mill. Prepared by Freund Sangyo Co., Ltd., trade name, CF granulator), water or a single substance aqueous solution is added, and centrifugal rolling granulation is performed.
[0029]
The aspect ratio in the single-substance spherical particle of the present invention is the ratio of the major axis to the minor axis of the spherical particle and serves as a standard indicating the sphericity. The ratio of the major axis to the minor axis is determined by randomly placing spherical particles on a slide glass, taking a picture, and drawing 50 spherical particles vertically from the major axis length (major axis) and the midpoint of the major axis. The length of the minor axis (minor axis) was measured, the ratio of the major axis to the minor axis was determined for each, and the average value of 50 was shown.
[0030]
The bulk density of the single-substance spherical particles of the present invention is obtained by weighing the weight Wb obtained by grinding the spherical particles into a 100 ml graduated cylinder (weight W), and then weighing and grinding, and (Wb−W) / 100 This is the calculated value and is shown as the average value of five measurements.
[0031]
The angle of repose of the single-substance spherical particles of the present invention is measured by the Nogami-Sugihara method described in JP-A-6-205959, and is shown as an average value of five measurements. As shown in FIG. 2, the measuring instrument is the apparatus shown in FIG. 2, which is prepared by bonding four glass plates, and the angle of repose by the apparatus is measured along the A wall. Gently pour about 200 ml onto the B side, which is a glass floor, using a funnel, and continue to flow from the front open end of the B side until the sample starts to flow. The protractor C reads the angle between the inclined upper surface of the sample layer and the B surface (horizontal plane).
[0032]
The degree of friability in the aggregate of single-substance spherical particles of the present invention is a numerical value of the degree to which the particle surface is worn, although the particles are not destroyed by the impact when the particles or the particles and the vessel wall come into contact with each other. It is. The measurement is carried out by putting a certain amount of spherical particles in a container, applying rotation or vibration, taking out after a certain period of time, removing the powder separated from the spherical particles due to abrasion with a sieve, and determining the ratio with the original weight. Done by representing.
[0033]
A specific example of the measurement of friability is as follows: a spherical particle weight Wt (about 10 g) is accurately weighed and placed in a stainless steel cylindrical container having an inner diameter of 32 mm × depth of 65 mm, and using a mixer mill manufactured by SPEX, 1100 rpm After shaking accurately for 10 minutes, the mixture is transferred to a No. 50 (300 μm) sieve and subjected to a sieving operation. The residual amount Ws (g) is precisely measured, and the friability is obtained by the following equation.
[0034]
[Expression 1]

This friability is usually preferably 1.0% or less, and more preferably 0.5% or less.
[0035]
The immobilization process employed in the production process of the single substance spherical particle of the present invention means both a process for smoothing the surface of the spherical particle and a process for improving the friability.
Examples of water-soluble polymers that can be used for the production of spherical particles composed of a single substance of the present invention include animal systems such as gelatin and casein, plant systems such as alginic acid, carrageenan, hemicellulose, and zein, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, Examples thereof include, but are not limited to, cellulose systems such as hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, synthetic systems such as polyvinylpyrrolidone, polyacrylate, and polyvinyl alcohol, and pullulan.
[0036]
The water-soluble polymer is used as a dilute aqueous solution. The concentration of the dilute aqueous solution of the water-soluble polymer is determined experimentally for each water-soluble polymer so that the binding force of various water-soluble polymers as a binder is weakened.
[0037]
In the present invention, the single substance spherical particle of the present invention contains a drug appropriately selected from various drugs (various substances having medicinal properties) such as water-soluble vitamins and antipyretic analgesics within a range of less than 5%. Can do. Of course, it may be substantially 100% single-substance spherical particles. Moreover, in this invention, the foodstuff and food additive suitably selected from water-soluble vitamins, a fragrance | flavor, etc. in the range below 5% can be included in a single substance spherical particle. Of course, it may be a spherical particle substantially consisting of 100% single substance.
[0038]
The centrifugal rolling device used for the production of the single substance spherical particle of the present invention comprises a smooth rotating disk rotating substantially horizontally at the bottom of the processing container, a rotating shaft for rotating the rotating disk, and a processing container. A slit that is an annular gap formed between an inner wall portion and an edge portion positioned on a circumferential portion of the rotating disk, and a slit air supply device for supplying slit air from the slit into the processing container A spray nozzle for spraying at least one selected from water, a single substance aqueous solution, and a dilute aqueous solution of a water-soluble polymer onto an object to be treated (single substance crystal or single substance granulated substance) in a treatment container; And a powder spraying device for spraying powder onto a workpiece. As an example of this apparatus, there is a CF granulator (hereinafter abbreviated as a CF apparatus) manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd. shown in FIG. (However, the slit air supply device is not shown).
[0039]
The above CF apparatus falls within a category called a granulation coating apparatus, but the granulation coating apparatus that can be used in the method of the present invention is not limited to the above specific CF apparatus, and an apparatus having the above basic configuration. If so, various granulating and coating apparatuses can be used. Examples of making the CF device deformable variously include not only a rotating shaft standing on the rotating disk or a type in which the edge of the rotating disk warps upward, but also a horizontal type, The upper surface of the rotating disk needs to be smooth at least at the part in contact with the powder, but it goes without saying that there may be protrusions at the center of the disk and various modifications are possible.
[0040]
The fluidized bed apparatus of the present invention includes a storage container for containing wet spherical particles produced by a centrifugal rolling device, a fluidized air supply device for supplying fluidized air for fluidizing the spherical particles, and a single spherical particle. A spray nozzle for spraying a dilute aqueous solution of a substance aqueous solution and / or a water-soluble polymer solution, for example, a product name manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., “Flow Coater” (hereinafter abbreviated as “FL device”). ) Can be used. This apparatus falls within the category of fluidized bed granulation coating apparatus, and the present invention is not limited to the specific FL apparatus as long as the apparatus has the above basic configuration, and includes a rotating disk having a ventilation portion. Various devices such as a fluidized bed apparatus (for example, an FL apparatus equipped with a rotor container manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., a centrifugal fluidized granulation coating apparatus, a trade name “Spiraflow”) can be used.
[0041]
The liquid to be sprayed in the centrifugal rolling device used for the production of the single substance spherical particle of the present invention may be water alone, but a small amount of water-soluble polymer may be dissolved if desired, or a single substance aqueous solution. Or what added a small amount of coloring agents etc. to these may be used. However, it is usually preferable to use water alone.
[0042]
Next, the single substance spherical particle manufacturing method of the present invention will be described with reference to the CF apparatus shown in FIG.
In the figure, reference numeral 1 is a granulating container, 2 is a rotating disk, 2a is a disk edge, 3 is a rotating shaft, 4 is a slit, 4a is slit air, 5 is an air chamber, 6 is a dehumidifier, and 7 is heat. Exchanger, 8 is a single substance powder, 9 is a spraying device, 10 is a spraying liquid, 11 is a tank, 12 is a constant flow pump, 13 is a spray nozzle, 14 is spraying air, 15 is a product discharge device, 16 is A stator cover 17 represents air for slit air.
[0043]
In the CF apparatus of FIG. 1, while the rotating shaft 3 is rotated by a driving mechanism such as a motor (not shown) and the rotating disk 2 is rotated, the air for slit air 17 causes the dehumidifier 6, the heat exchanger 7 and the air chamber 5 to move. Then, the air is supplied as slit air 4a from the slit 4 into the granulation container 1, and a single substance granulated product (or single substance particle) is charged on the rotating disk.
[0044]
At the same time, the single substance powder 8 is sprayed from the spraying device 9 to the vicinity of the blow-off edge 2a of the slit air 4a, and this is mixed with the single substance granulated product (or single substance). Further, it is sprayed onto a single substance granulated product (or a single substance) in the vicinity of the slit 4 through the spray nozzle 13 and granulated to produce wet single substance spherical particles.
[0045]
The wet single-substance spherical particles produced in this way are then sent to an FL device (not shown) where they are fluidized by flowing air and coated under the spraying condition of a liquid such as a single-substance aqueous solution. A single substance spherical particle having the above-mentioned physical properties as a final product is manufactured by performing an immobilization process in which drying is performed.
[0046]
As the pharmaceutical form of the present invention, there can be any dosage form that can be formulated as long as it contains the above-mentioned spherical particles, preferably a granule or a capsule containing the granule. .
The content ratio of the spherical particles varies depending on the kind of the preparation to be used. For example, in the case of a granule, it is usually about 5 to 90% by weight, preferably about 20 to 70% by weight based on the whole preparation. is there.
As the spherical particles to be used, from the viewpoint of stability with drugs, etc., the single substance constituting the spherical particles contains D-mannitol as a main raw material and other components such as sugar alcohols such as xylitol and erythritol. May be.
[0047]
The pharmaceutically active ingredient may be present either inside or outside the spherical particle, but is preferably present outside.
Examples of pharmaceutically active ingredients include antipyretic analgesics, rhinitis drugs, cardiovascular drugs, gastrointestinal drugs, antibiotics, chemotherapeutic agents, vitamins, narcotic analgesics, hormone drugs, antidepressants, anti-inflammatory drugs And antipsychotics, and specific examples include phenylpropanolamine hydrochloride, aspirin, ibuprofen, indomethacin, phenytoin, acetaminophenone, etenzamid, morphine, nifedipine, phenobarbital, cephalexin and the like.
[0048]
Next, a typical method for producing the pharmaceutical product of the present invention will be described. First, a powdery or liquid substance containing a pharmaceutically active ingredient is coated on the surface of spherical particles, optionally in the presence of a binder, to form a main drug phase to prepare elementary granules. In this case, examples of the coating method include stirring granulation, centrifugal rolling granulation, fluidized bed granulation, normal type or vent type coating pan.
Next, a granule is obtained by appropriately surface-treating the elementary granules. At this time, if it is desired to obtain a sustained-release type, as a surface treatment method, for example, if desired, a substance containing a water-repellent substance is powder-coated, and then a film coating is applied with a sustained-release polymer. Etc. may be performed.
[0049]
Examples of the water-repellent substance include hardened glycerin fatty acid esters such as hardened castor oil, higher fatty acids such as stearic acid, higher fatty acid metal salts such as magnesium stearate, higher alcohols such as stearyl alcohol, and waxes such as carnauba wax. Etc. are exemplified.
[0050]
Sustained release polymers include ethyl cellulose, ethyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer (Eudragid RS), shellac, high polymerization degree polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl chloride, cellulose acetate, polyurethane, tetrafluoroethane. , Polystyrene, polypropylene, lactic acid polymer, hydroxyethyl methacrylate, polyethylene terephthalate, polyethylene, polyamide, polyacrylonitrile, polycarboxylic acid, cyanoacrylate polymer, and the like.
[0051]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to these Examples.
Example 1
3 kg of D-mannitol powder is charged into a granulating container of a stirring granulator (Fukae Kogyo Co., Ltd., trade name, High Speed Mixer FS-25), and an agitator and chopper are added while adding a 20 wt% aqueous solution of D-mannitol. Agitation granulation was performed while rotating, and after completion, the granulated product was taken out. The granulated product was dried and sieved from 355 μm to 500 μm to obtain a D-mannitol granulated product to be used as a core for spherical granulation.
[0052]
Next, D-mannitol obtained as described above as a nucleus in a granulation container of a centrifugal tumbling granulator (trade name, CF granulator CF-360, hereinafter abbreviated as CF device) manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd. 1 kg of the granulated material was charged, and the rotating disk was rotated at 180 rpm while supplying slit air. Subsequently, 1 kg of D-mannitol powder having an average particle size of 7.4 μm was sprayed on the D-mannitol granulated product at a supply rate of 25 g / min, while 400 ml of a 20 wt% aqueous solution of D-mannitol was 0.8 kg / cm. ² While applying the pressure, spray granulation was performed to obtain wet D-mannitol spherical particles.
[0053]
Next, the obtained wet spherical particles are put in a granulating container of a fluidized bed granulating apparatus (trade name, Flow Coater FL-5, hereinafter abbreviated as FL apparatus, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) and dried at 60 ° C. 1 kg of a 20% by weight aqueous solution of D-mannitol was spray coated at a rate of 40 ml / min. Thus, 500 μm to 710 μm D-mannitol spherical particles were obtained with a yield of 84.5%.
The spherical particles had an aspect ratio of 1.09, an aggregate density of 0.70 g / ml, and an angle of repose of 31 degrees. Moreover, the surface of this spherical particle was smooth as shown in FIG. 5, and the friability was 0.27%.
[0054]
Example 2
2 kg of D-mannitol powder was charged into a kneader, 200 g of water was added and kneaded for 15 minutes, and then loosened using a power mill equipped with a 4 mm screen to obtain a wet granulated product. The wet granulated product was charged into a CF apparatus, rotated at 200 rpm, and spray granulated with 70 ml of water at a rate of 5 ml / min. This was dried and sieved to obtain a D-mannitol granulated product as a core for spherical granulation. The particle size range of this granulated product was 212 μm to 355 μm.
[0055]
The same operation as in Example 1 was conducted except that the D-mannitol granule (212 μm to 355 μm) was used in place of the D-mannitol granule (355 μm to 500 μm) as a core, and 300 μm to 500 μm of D-mannitol was operated. Spherical grains were obtained with a yield of 80.2%.
The spherical particles had an aspect ratio of 1.10, a bulk density of 0.72 g / ml, and an angle of repose of 32 degrees. The surface of the obtained spherical particles was smooth as in FIG. 5, and the friability was 0.34%.
[0056]
Example 3
1 kg of D-mannitol granules (212 μm to 355 μm), which is the core obtained in Example 2, was charged into a CF apparatus, and the rotating disk was rotated at 180 rpm while supplying slit air. Subsequently, 1 wt% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., trade name, HPC-L) was sprayed onto the core at a supply rate of 25 g / min with 1 kg of powder D-mannitol having an average particle size of 7.4 μm. 240ml 0.8kg / cm ² Was applied and spray granulated onto the core for 40 minutes. This was dried and sieved to obtain D-mannitol wet spherical particles.
[0057]
Next, the obtained wet spherical particles were placed in a granulation container of an FL apparatus, and while being dried at 60 ° C., 1 kg of a 20% by weight aqueous solution of D-mannitol was spray coated at a rate of 40 ml / min. In this way, 300 μm to 500 μm D-mannitol spherical particles were obtained with a yield of 78.5%.
The spherical particles had an aspect ratio of 1.15, a bulk density of 0.71 g / ml, and an angle of repose of 33 degrees. The surface of the obtained spherical particles was smooth as in FIG. 5, and the friability was 0.35%.
[0058]
Example 4
While supplying slit air into the granulation container of the CF device in advance, 500 g of crystalline vitamin C (L-ascorbic acid) sieved from 180 μm to 355 μm is used as the core and charged on the rotating disc of the CF device, and rotated at 200 rpm. The plate was rotated. Subsequently, while spraying 1550 g of powdered vitamin C (L-ascorbic acid) having an average particle diameter of 21.4 μm to the core at a supply rate of 60 g / min, water was added to 0.8 kg / cm. ² Sprayed granulation was performed on the core at a rate of 10 ml / min at a pressure of 5 to obtain wet spherical particles.
[0059]
The wet spherical particles were charged into an FL apparatus and fluidized and dried at 60 ° C. After completion of drying, 800 g of a 20 wt% aqueous solution of vitamin C (L-ascorbic acid) was sprayed at a rate of 40 ml / min, dried and coated under the same flow conditions. Thus, spherical particles consisting essentially of 100% vitamin C (L-ascorbic acid) from 355 μm to 600 μm were obtained in a yield of 75%. The spherical particles had an aspect ratio of 1.10, an aggregate density of 0.86 g / ml, and an angle of repose of 31 degrees. The surface of the obtained spherical particles was smooth as shown in FIG. 7, and the friability was 0.46%.
[0060]
Example 5
100 kg of 10 wt% HPC-L aqueous solution is added to 1 kg of powdered vitamin C (L-sodium ascorbate crystal) that has passed through a 75 μm sieve, kneaded with a kneader, extruded and granulated with a 0.5 mm screen, and dried. The mixture was sized and sieved to obtain a granulated product of vitamin C (sodium L-ascorbate) having a particle size of 500 to 710 μm.
[0061]
While supplying slit air into the granulation container of the CF device in advance, 500 g of the vitamin C granulated product (sodium L-ascorbate) is charged as a core on the rotating disc of the CF device, and the rotating disc is rotated at 200 rpm. I let you. Subsequently, while spraying 1000 g of powdered vitamin C (L-sodium ascorbate crystal) having an average particle diameter of 21.4 μm on the core at a supply rate of 60 g / min, water was supplied at 0.8 kg / cm. ² Sprayed granulation was performed on the core at a rate of 10 ml / min at a pressure of 5 to obtain wet spherical particles.
The wet spherical particles were charged into an FL apparatus and fluidized and dried at 60 ° C. After completion of drying, 800 g of a 20 wt% aqueous solution of vitamin C (sodium L-ascorbate) was sprayed at a rate of 40 ml / min, dried and coated under the same flow conditions.
[0062]
Thus, spherical particles consisting essentially of 100% vitamin C (sodium L-ascorbate) from 710 μm to 1000 μm were obtained in a yield of 82%. The spherical particles had an aspect ratio of 1.09, a bulk density of 0.80 g / ml, and an angle of repose of 31 degrees. The surface of the obtained spherical particles was smooth as in FIG. 7, and the friability was 0.39%.
[0063]
Example 6
While supplying slit air into the granulation vessel of the CF apparatus in advance, 1000 g of sodium chloride crystals sieved from 300 μm to 500 μm was charged as a core on the rotating disk of the CF apparatus, and the rotating disk was rotated at 200 rpm. Subsequently, 1200 g of pre-ground sodium chloride powder having an average particle size of 25.7 μm was sprayed on the core at a supply rate of 60 g / min while water was added at 0.8 kg / cm. ² Sprayed granulation was performed on the core at a rate of 10 ml / min at a pressure of 5 to obtain wet spherical particles.
[0064]
The wet spherical particles were charged into an FL apparatus and fluidized and dried at 60 ° C. Thus, spherical particles consisting essentially of 100% sodium chloride crystals from 355 μm to 600 μm were obtained in a yield of 75%. The spherical particles had an aspect ratio of 1.10, a bulk density of 1.09 g / ml, and an angle of repose of 31 degrees. The surface of the obtained spherical particles was smooth as shown in FIG. 8, and the friability was 0.46%.
[0065]
Example 7
Using a centrifugal rolling granulator (CF-360), while supplying slit air, 300 g of D-xylitol crystals of 355 to 500 μm were charged, and the rotating disk was rotated at 160 to 200 rpm. Next, while dispersing 2400 g of pulverized D-xylitol having an average particle diameter of 25.7 μm at a rate of 30 g / min, 1.0 kg / cm ² A 50% aqueous solution of D-xylitol was sprayed at a rate of 5 ml / min at a pressure of 1 to granulate.
The obtained wet spherical particles were placed in a fluidized bed granulator (FLO-5) and dried at 60 ° C. Next, 200 g of the spherical particles were placed in a fluidized bed granulator (FLO-MINI) and spray-coated with 80 g of 5 wt% shellac ethanol / water solution at a rate of 4 ml / min. 710-1000 μm spherical particles were obtained with a yield of 82.0%. The spherical particles had a major axis / minor axis ratio of 1.09, a bulk density of 0.710, and an angle of repose of 31 °. The surface was observed with a scanning electron microscope. It was.
[0066]
Comparative Example 1
Granulation was carried out in the same manner as in Example 7, except that 5% by weight of HPC-L aqueous solution was used instead of the D-xylitol aqueous solution used in Example 7. The obtained granulated product had a major axis / minor axis ratio of 1.2 or more, and the desired spherical particles were not formed.
[0067]
Comparative Example 2
The wet spherical particles obtained in Example 7 were placed in a fluidized bed granulator FLO-5 and dried at 60 ° C. By this method, 710-1000 μm spherical particles were obtained in 83.2% yield. The spherical particles had a major axis / minor axis ratio of 1.09, a bulk density of 0.706 g / ml, and an angle of repose of 31 °. It is hard to say that the surface of the resulting spherical particles is smooth. Ten A powder of μm order was attached. Moreover, when it was left indoors for several hours, aggregation occurred due to the high hygroscopicity of D-xylitol.
[0068]
Example 8
200 g of the spherical particles obtained in Comparative Example 2 were placed in a fluidized bed granulator (FLO-MINI), and 66.7 g of 6 wt% zein ethanol / water solution was spray coated at a rate of 5 ml / min. 710-1000 μm spherical particles were obtained in 82.2% yield. The spherical particles had a major axis / minor axis ratio of 1.09, a bulk density of 0.715 g / ml, an angle of repose of 31 °, and the surface was observed with a scanning electron microscope. there were. Moreover, even if it was left indoors, aggregation did not occur.
[0069]
Example 9
200 g of the spherical particles obtained in Comparative Example 2 were placed in a fluidized bed granulator (FLO-MINI) and spray-coated with 80 g of a 5 wt% polyvinyl acetate solution at a rate of 4 ml / min. 710-1000 μm spherical particles were obtained in 81.4% yield. The spherical particle has a major axis / minor axis ratio of 1.09, a bulk density of 0.714 g / ml, an angle of repose of 31 °, and the surface was observed with a scanning electron microscope. there were. Moreover, even if it was left indoors, aggregation did not occur.
[0070]
Comparative Example 3
200 g of the spherical particles obtained in Comparative Example 2 were placed in a fluidized bed granulator (FLO-MINI) and spray-coated with 80 g of a 5 wt% aqueous HPMC solution at a rate of 4 ml / min. 710-1000 μm spherical particles were obtained in 80.3% yield. The spherical particle has a major axis / minor axis ratio of 1.09, a bulk density of 0.716 g / ml, an angle of repose of 31 °, and the surface was observed with a scanning electron microscope. there were. However, aggregation occurred when left indoors.
[0071]
Example 10
3 kg of the D-mannitol spherical particles obtained in Example 1 were charged into a centrifugal fluidization granulator (CF360 type, Freund Sangyo Co., Ltd.), and the rotating disk was rotated at 200 rpm while supplying slit air. Subsequently, while gradually dispersing 2.7 kg of phenylpropanolamine hydrochloride powder, a 2% ethanol solution of ethylcellulose was sprayed at a rate of 4 to 6 g / min to coat and granulate to obtain elementary granules. Next, 5 kg of the elementary granules were charged into a fluidized bed granulator (WSG5 type, Okawara Seisakusho Co., Ltd.), and dried by flowing 50 ° C. dry air. Then, after spraying a 15% concentration coating liquid prepared by blending ethyl cellulose aqueous dispersion (Aqua Coat, Asahi Kasei) with triethyl citrate as a plasticizer and talc as a lubricant at a rate of 15 g / min, Sustained release granules were obtained by curing at 60 ° C. for 5 hours.
[0072]
Comparative Example 4
The wet spherical particles obtained in Example 1 were charged into an FL apparatus and dried at 60 ° C. to obtain 500 μm to 710 μm D-mannitol spherical particles in a yield of 81.8%. The spherical particles had an aspect ratio of 1.09, a bulk density of 0.69 g / ml, and an angle of repose of 31 degrees. As shown in FIG. 4, a powder of the order of several tens of μm was adhered to the surface of the obtained spherical particles. Further, the degree of wear was large and 11.3% due to the poor surface smoothness.
[0073]
Comparative Example 5
1 kg of D-mannitol granules (212 μm to 355 μm) as the core obtained in Example 2 was charged into CF-360, and the rotating disk was rotated at 180 rpm while supplying slit air. Subsequently, while spraying 1 kg of powder D-mannitol having an average particle size of 7.4 μm at a supply rate of 25 g / min, 240 ml of 5% by weight aqueous solution of hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., trade name, HPC-L) 0.8kg / cm ² Was applied and spray granulation was performed for 40 minutes.
The resulting wet particles had many powders that did not adhere to the core and many coarse particles. The aspect ratio of the particles was 1.2 or more, and the desired spherical particles were not obtained.
[0074]
Comparative Example 6
The wet spherical particles obtained in Example 4 were charged into an FL apparatus and dried at 60 ° C. As a result, 355 μm to 600 μm spherical particles were obtained in a yield of 73%. The spherical particles had an aspect ratio of 1.10, an aggregate density of 0.81 g / ml, and an angle of repose of 31 degrees.
As shown in FIG. 6, the surface state of the spherical particles is a state where several μm of powdered vitamin C (L-ascorbic acid) is adhered, the surface smoothness is poor, and the friability is as large as 10.40%. It was.
[0075]
Comparative Example 7
When the granulation was performed in the same manner as in Example 6 except that a 5% by weight aqueous solution of HPC-L was used instead of the water in Example 6, the aspect ratio of the resulting granulated product exceeded 1.2. The target spherical particles could not be made.
[0076]
When Example 6 and Comparative Example 7 are compared, when a water-soluble polymer such as HPC-L is used as a binder (binding agent), the strength of the binding force of the water-soluble polymer becomes an obstacle, and spherical particles are formed. The result was not formed.
Further, from the comparison between Example 6 and Comparative Example 7, when a water-soluble polymer such as HPC-L is used instead of water, the binding force as a binder (binder) of the water-soluble polymer is weakened. It can be seen that the water-soluble polymer needs to be used as a dilute aqueous solution. The concentration of such a dilute aqueous solution of a water-soluble polymer can be determined experimentally for each water-soluble polymer.
[0077]
Test example 1
In order to further examine the compatibility of various additives as raw materials for spherical particles, the compoundability with phenylpropanolamine hydrochloride was determined by thermal analysis. The results are shown in Table 2.
[0078]
[Table 2]

[0079]
Measurement condition:
(1) 5 mg each of drug and additive are mixed (kneading treatment)
(2) Measurement temperature: 25 ° C → 250 ° C
(3) Temperature increase rate: 5 ° C / min
(4) T: Rapid pyrolysis start temperature
[0080]
As a raw material for spherical particles having a small interaction with phenylpropanolamine hydrochloride, the additive for the present invention (Example) is better than the conventional type (Reference Example), and in particular when D-mannitol is used in combination. As a result, it was found that almost no decrease in the thermal decomposition starting temperature was observed as compared with the case of the drug alone.
[0081]
Test example 2
The storage stability of the granules of the present invention containing phenylpropanolamine hydrochloride as a pharmaceutically active ingredient was examined. As the granules of the present invention, those containing mannitol spherical particles obtained in Example 7 were used, and those containing crystalline cellulose spherical particles were used as controls. The results are shown in Table 3.
[0082]
[Table 3]

It was found that the storage stability of the granules was significantly higher when D-mannitol was used as the main component than crystalline cellulose as the spherical particle component.
[0083]
【The invention's effect】
The single-substance spherical particles of the present invention described above are mainly composed of crystals such as sugar alcohol, vitamin C, and sodium chloride, so that the conventional spherical particles using sucrose (or a mixture of sucrose and starch) are used. There is an advantage that it is low calorie or non-calorie. In addition, there is no difficulty that no disintegration occurs as in the case of spherical particles mainly composed of crystalline cellulose that is hardly soluble in water, and since it has moderate disintegration, it has ideal characteristics as the core of an elution control pharmaceutical. It is a spherical grain.
[0084]
In addition, the surface smoothing by the immobilization process makes it possible to uniformize the coating thickness of the drug coated on the spherical particles and the elution control layer, and thus the elution rate varies depending on the thickness. Control of the amount of the drug that ensures the effective blood concentration, and the optimum design as a sustained-release preparation has become possible.
[0085]
The single-substance spherical particles of the present invention are spherical particles that have excellent surface smoothness and are not easily worn by fixing the surface thereof. Alternatively, it has the advantage that the coating efficiency is increased, and the productivity can be improved and the cost can be reduced.
In addition, since the drug can be put in the spherical particle, if the drug layer and the elution control layer coated on the spherical particle are each made into two layers, a total of three layers of sustained-release drug can be obtained. By providing a control layer with pH dependency changed in several stages, an unprecedented sustained-release preparation can be produced.
[0086]
The sugar alcohol spherical particles and sodium chloride spherical particles of the present invention have only the single substance or the ratio of the single substance is extremely high, so that the reaction with the drug is small and the drug can be put in the spherical particle. . In particular, spherical particles having a single substance alone and a smooth surface cannot be conventionally produced, and can be provided to the pharmaceutical industry for the first time by the present invention.
[0087]
A single substance alone or a spherical substance with a very high ratio of a single substance composed of the sugar alcohol spherical particles or sodium chloride spherical particles of the present invention has little or no Maillard reaction, and foods and food additives are contained in the spherical particles. Has the advantage of being able to enter. In particular, spherical particles having a single substance alone and having a smooth surface cannot be conventionally produced, and can be provided to the food industry for the first time by the present invention.
[0088]
Vitamin C spherical particles of the present invention have a very high ratio of vitamin C alone or vitamin C, and spherical particles having a smooth surface cannot be produced conventionally, and can be provided to the pharmaceutical industry and food industry for the first time by the present invention.
[0089]
The spherical particle-containing medicine provided by the present invention is excellent in storage stability. In particular, granules containing spherical particles containing D-mannitol as a main component and capsules thereof are particularly preferable because of their low reactivity with amines such as phenylpropanolamine hydrochloride.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram showing an example of a granulation coating apparatus that can be used in the present invention.
FIG. 2 is a diagram illustrating a method for measuring the angle of repose of a single substance spherical particle.
FIG. 3 is a photograph showing the surface state of a powder single substance (powder D-mannitol) used in the present invention, observed with an electron microscope.
FIG. 4 is a photograph showing a surface state of a single substance (D-mannitol) spherical particle not subjected to immobilization treatment, which was observed with an electron microscope.
FIG. 5 is a photograph showing the surface state of a single substance (D-mannitol) spherical particle of the present invention observed with an electron microscope.
FIG. 6 is a photograph showing the surface state of a single substance (L-ascorbic acid) spherical particle not subjected to immobilization treatment, as observed with an electron microscope.
FIG. 7 is a photograph showing the surface state of a single substance (L-ascorbic acid) spherical particle of the present invention observed with an electron microscope.
FIG. 8 is a photograph showing the surface state of a single substance (sodium chloride) spherical particle of the present invention observed with an electron microscope.
[Explanation of symbols]
1: granulation container, 2: rotating disk, 3: rotating shaft, 4: slit, 5: air chamber, 6: dehumidifying device, 7: heat exchanger, 8: single substance powder, 9: spraying device, 10 : Spraying liquid, 11: Tank, 12: Constant flow pump, 13: Spray nozzle, 14: Air for spraying, 15: Product discharge device, 16: Stator cover, 17: Air for slit air

Claims

水溶性単一物質を９５重量％以上含有する粒子を造粒してなるアスペクト比が１．２以下の球形であって、集合体のカサ密度が０．６５ｇ／ｍｌ以上、安息角３５度以下である球形粒であって、
（イ）該水溶性単一物質が糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種からなり、
（ロ）該水溶性単一物質の飽和水溶液の粘度が２５℃〜４５℃の範囲で１０ｃｐｓ以下であり、
（ハ）該球形粒の摩損度が１．０％以下
であることを特徴とする球形粒。A spherical shape having an aspect ratio of 1.2 or less formed by granulating particles containing 95% by weight or more of a water-soluble single substance, the aggregate density of the aggregate is 0.65 g / ml or more, and the repose angle is 35 degrees or less Is a spherical grain,
(A) The water-soluble single substance is one selected from the group consisting of sugar alcohol, vitamin C and sodium chloride,
(B) the viscosity of the saturated aqueous solution of the water-soluble single substance is 10 cps or less in the range of 25 ° C to 45 ° C;
(C) A spherical particle, wherein the spherical particle has a friability of 1.0% or less.

前記糖アルコールは、Ｄ−マンニトール及び／又はエリスリトールであることを特徴とする請求項１に記載の球形粒。The spherical particle according to claim 1, wherein the sugar alcohol is D-mannitol and / or erythritol.

前記ビタミンＣは、Ｌ−アスコルビン酸及び／又はＬ−アスコルビン酸ナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の球形粒。The spherical particle according to claim 1, wherein the vitamin C is L-ascorbic acid and / or sodium L-ascorbate.

前記単一物質は、キシリトールを９５重量％以上含有する物質からなることを特徴とする請求項１に記載の球形粒。The spherical particle according to claim 1, wherein the single substance is made of a substance containing 95% by weight or more of xylitol.

請求項１〜４のいずれか１項に記載の球形粒からなることを特徴とする、食品用球形粒。The spherical particle | grains for foodstuffs which consist of the spherical particle | grains of any one of Claims 1-4.

請求項１〜４のいずれか１項に記載の球形粒からなることを特徴とする、食品製造における造粒コーティング用球形粒。A spherical particle for granulation coating in food production, comprising the spherical particle according to any one of claims 1 to 4.

請求項１〜４のいずれか１項に記載の球形粒からなることを特徴とする、医薬製造における造粒コーティング用球形粒。A spherical particle for granulation coating in pharmaceutical production, comprising the spherical particle according to any one of claims 1 to 4.

糖アルコールを含有する球形粒からなることを特徴とする請求項７に記載の医薬製造における造粒コーティング用球形粒。The spherical particle for granulating coating in pharmaceutical production according to claim 7, comprising a spherical particle containing a sugar alcohol.

請求項７又は８に記載の球形粒を含有することを特徴とする、医薬。A pharmaceutical comprising the spherical particle according to claim 7 or 8.

医薬成分として、塩酸フェニルプロパノールアミンを含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬。The pharmaceutical according to claim 9, comprising phenylpropanolamine hydrochloride as a pharmaceutical ingredient.

前記医薬が顆粒剤又はカプセル剤であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の医薬。The medicine according to claim 9 or 10, wherein the medicine is a granule or a capsule.

請求項７又は８に記載の造粒コーティング用球形粒を担体として用いることを特徴とする、医薬の製造方法。A method for producing a medicine, wherein the spherical particle for granulating coating according to claim 7 or 8 is used as a carrier.