JP3856850B2

JP3856850B2 - Process for producing optically active aminoketone and aminoalcohol

Info

Publication number: JP3856850B2
Application number: JP21525594A
Authority: JP
Inventors: 秀和小山田; 雅之神保
Original assignee: Seikagaku Corp
Current assignee: Seikagaku Corp
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1994-08-18
Publication date: 2006-12-13
Anticipated expiration: 2021-12-13
Also published as: JPH0859576A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬、農薬等の合成中間体としてあるいは光学分割剤として有用な化合物である光学活性アミノケトン及び光学活性アミノアルコールの新規な合成法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−保護−α−アミノ酸を出発原料としたＮ−保護−α−アミノケトン類の合成法としては、アミノ酸のカルボキシル基を酸塩化物とした後ベンゼンとフリーデル−クラフツ反応させる方法（J.Am.Chem.Soc.、103、6157(1981)）、アミノ酸のカルボキシル基をアルキルリチウム試薬で処理しリチウム塩とした後、グリニャール試薬と反応させる方法等が知られている（J.Org.Chem.,54、1866(1989)）。また、α−アミノアルコールの製造法としては、α−アミノ酸またはそのエステルに特定のグリニヤール反応剤を反応させる方法（特開昭50ー29535、特開昭56ー65848）が知られている。
【０００３】
更に、Ｎ−保護−β−アミノアルコール類の合成法としては、アミノケトン類を還元する方法（J.Org.Chem.、54、1866(1989)）、Ｎ−保護−アミノ酸エステルを水素化ジイソブチルアルミニウム、続いてグリニャール試薬で処理する方法（J.Org.Chem.,57、5469(1992)）、Ｎ−保護−アミノアルデヒドやＮ−保護−アミノ酸の酸塩化物にグリニャール試薬を反応させる方法等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
アミノケトン誘導体を得る場合、フリーデル−クラフツ反応によるアシル化では保護基、アミノ酸側鎖の種類、被アシル化体の構造に制約が多く実用的ではない。またアルキルリチウムを用いる方法は反応を低温で、例えば−７８℃で行わなければならない上、２段階反応であるなど操作が煩雑でありかつ保護基や側鎖官能基に制約が多い。
【０００５】
また、アミノアルコール誘導体を得る場合、水素化ジイソブチルアルミニウムとグリニャール試薬を用いる方法では、エリトロ体とトレオ体のジアステレオマーのうち一方しか得られず、アミノアルデヒドや酸塩化物を経由する方法ではそれらがラセミ化を起こしたり不安定であったりするなどの問題があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記一般式（３）及び（４）の構造を持つ化合物の、より簡便かつ一般性のある製造法を開発すべく研究を重ねた結果、以下の構成によりその課題を達成する事に成功した。本発明によれば、α−アミノ酸誘導体を直接、大過剰のグリニャール試薬と反応させることにより、温和な条件で一段階で目的とする光学活性アミノケトンを得ることができ、さらに還元条件を選択することにより、該アミノケトンから光学活性アミノアルコールを立体選択的に得ることができる。
【０００７】
すなわち、この発明は、一般式（１）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−ＣＯＯＨ・・・・（１）
（式中、Ｒ¹はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ¹とＲ²は連結して−（ＣＨ₂）₃−又は−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−を示す。Ｃ*は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ³ＭｇＸ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ³は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、１５℃〜５０℃で反応させることよりなる一般式（３）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−ＣＯＲ³ ・・・・（３）
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノケトンの製造方法及び得られた光学活性アミノケトンを還元するか、一般式（１）と（２）を反応させる際に予め還元剤を存在させることよりなる一般式（４）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）Ｒ³ ・・・・（４）
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノアルコールの製造方法を要旨とするものである。
【０００８】
以下、本発明につき詳細に説明する。
本発明の一般式（１）のα−アミノ酸誘導体の原料として使用されるアミノ酸は、天然物、合成品を問わず、また、Ｌ−体、Ｄ−体或いはラセミ体のいずれでも用いられる。一般式（１）中の置換基Ｒ¹のアルキル基としては、炭素数１から８のアルキル基であり、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉーブチル、t-ブチル等の直鎖、または分岐鎖状のアルキル基、シクロヘキシル等のシクロアルキル基が挙げられ、またベンジル等のアラルキル基、フェニル等のアリール基が挙げられる。
また、アミノ保護基としては、ペプチド合成に使用されているものであり、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられるが、さらにはグリニャール試薬との反応性が低ければそれ以外の基であっても良い。
【０００９】
一般式（１）中の置換基Ｒ²は、炭素数１〜８のアルキル、アリール、アラルキル基であり、これらは置換基を有していても良い。具体的にはこれらは、アミノ酸の側鎖であり、メチル（−ＣＨ₃）、エチル（−Ｃ₂Ｈ₅）、ｎ−プロピル（−Ｃ₃Ｈ₇）、ｉ−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、ｎ−ブチル（−Ｃ₄Ｈ₉）、ｉ−ブチル（−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、１ーメチルプロピル（−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂ＣＨ₃）、ベンジル（−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅）、シクロヘキシル（−Ｃ₆Ｈ₁₁）、シクロヘキシルメチル（−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ₂ＯＨ）、２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）、１ーヒドロキシエチル（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃）、４−ヒドロキシベンジル（−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ）、３、４−ジヒドロキシベンジル（−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−（ＯＨ）₂）、メルカプトメチル（−ＣＨ₂ＳＨ）、メルカプトエチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＨ）、２−メチルチオエチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣＨ₃）、カルボキシメチル（−ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、アミノカルボニルメチル（−ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、カルボキシエチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）、アミノカルボニルエチル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮＨ₂）、４−アミノブチル（−（ＣＨ₂）₄ＮＨ₂）、４−イミダゾリルメチル（−ＣＨ₂−Ｃ₃Ｈ₃Ｎ₂）、３−インドリルメチル（−ＣＨ₂−Ｃ₈Ｈ₆Ｎ）、３−アミノプロピル（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）基、さらには−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−（ＣＨ₂）₃−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ₂等である。アミノ酸がアスパラギン酸、グルタミン酸等のように側鎖にカルボキシル基を有する場合は、反応に先だってオルトエステル等に保護されたもの、また、リジン等のように側鎖にアミノ基を有する場合は、前述のアミノ保護基により保護されたものも包含される。
また、Ｒ¹とＲ²が連結して−（ＣＨ₂）₃−又は−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−結合を示すのは、プロリン又はヒドロキシプロリンの場合である。
【００１０】
一般式（２）のグリニヤール試薬のＲ³としては、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−オクチル等の炭素数６〜２０のアルキル基；炭素数６〜２０のアルケニル基；フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、プロポキシフェニル等の置換基を有し得るアリール基；メトキシフェニル、メチルカルボニルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、−ＮＨＺ（Ｚはアミノ保護基）基を有するフェニル基等のような官能基がグリニャール試薬に対して不活性な保護基で保護された置換基が例示される。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素等が挙げられる。
具体的には、ｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。本発明において、グリニヤール試薬は、基質のα−アミノ酸誘導体に対し、８倍モルから１０倍モル使用することが必要である。
【００１１】
本反応は、通常溶液中で行われるが、使用される溶媒としては、反応に不活性であれば特に制限は無く、通常、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム、等のエーテル類が使用される。これらのうち基質の溶解性の点からは、テトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は、氷冷下では反応の進行が遅く実用的ではなく、他方高温に過ぎると副反応が生起する場合があるので、通常０℃から還流温度以下、好ましくは１５℃〜５０℃程度であり、特にチロシンのように基質の溶解性が劣るときは、適宜加温するのが好ましい。
反応時間は、適用する反応条件によっても異なるが、少なくとも３０分、通常１〜２０時間である。
本発明において、基質のα−アミノ酸誘導体とグリニヤール試薬の添加順序は特に制限されず、α−アミノ酸誘導体にグリニヤール試薬を添加しても、その逆に添加しても良い。
【００１２】
反応終了後、生成した光学活性のアミノケトン類を得る場合は、反応液中の過剰のグリニヤール試薬を希塩酸、希硫酸、酢酸またはクエン酸等の水溶液で分解処理したのち、分液等の通常行われている方法で粗生成物を得、必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等により精製される。
本発明において、光学活性アミノアルコール類を製造する場合は、上記のようにして得られた光学活性アミノケトン類を還元剤で還元する。その際、アミノケトン類は、グリニヤール試薬との反応生成液から単離されてもされなくても良い。
【００１３】
還元剤としては各種金属水素錯化合物、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化アルミニウムリチウム、またはＫ−セレクトリド（Ｋ−Selectride）、Ｌ−セレクトリド（Ｌ−Selectride）等が挙げられ、また、ジボラン、トリエチルアミンーボラン等のボラン類も使用することが出来る。
還元剤の使用量は、還元剤の種類、被還元物質により異なるが、通常被還元物質にたいし当量から２倍モル使用される。還元反応は、−７８℃〜５０℃の間で適宜選択される。
また、α−アミノ酸誘導体とグリニヤール試薬との反応を還元剤の存在下行うことにより、α−アミノ酸誘導体から光学活性アミノアルコールを一段で製造することができるが、その場合はグリニヤール試薬の添加後に還元剤を加えるのが好ましい。
【００１４】
本発明においては、使用する還元剤の種類、量、溶媒の種類、反応温度等の反応条件により得られる光学活性アミノアルコールのジアステレオマー混合物の比率が変わるので、これらの条件を適宜組合わせることにより立体選択的な還元が可能であり、エリトロ体、トレオ体のいずれかを高選択的に得ることができる。例えば、還元剤としてＫ−セレクトリドあるいはジイソブチルアルミニウムハイドライドを用いた場合、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒では互いにジアステレオマーの関係にある異性体の一方が優先的に生成する。
【００１５】
反応終了後、生成した光学活性のアミノアルコール類の単離は、まず反応液中の還元剤及び場合により存在する過剰のグリニヤール試薬を水または希塩酸、希硫酸、酢酸またはクエン酸等の水溶液で分解処理する。ついで、得られた生成液から、抽出、分液、蒸留等の通常行われている方法で粗生成物を得、必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等により精製される。
生成した光学活性アミノアルコールがジアステレオマー混合物の場合にはそのモル比をＮＭＲ、ＨＰＬＣ等により決定することができ、さらに再結晶法またはクロマトグラフィー等によりそれぞれのジアステレオマーに分離することができる。
【００１６】
上述のように、本発明方法によれば、穏和な条件でα−アミノ酸誘導体に過剰量のグリニヤール試薬を直接作用させることにより、簡単な工程で目的とする光学活性アミノケトンを生成することができ、更に、このアミノケトンを還元して光学活性アミノアルコールを生成する際、還元剤の種類、溶媒の種類、反応条件等を適宜選択することにより立体選択的にアミノアルコールを取得することができる。
このようにして得られた光学活性アミノケトン及び光学活性アミノアルコールは、医薬、農薬の合成中間体として或いは光学分割剤として有用である。
【００１７】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１８】
【実施例１】
フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，１６ｍｌ）にアルゴン雰囲気中、氷冷下にて２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン（４７９ｍｇ，２．０ミリモル）を２分間で滴下した。室温にて一晩攪伴した後、１Ｍの塩酸を含む氷水中に投入し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを淡黄色の結晶として５４８ｍｇ得た（収率９１．５％）。
酢酸エチル−ヘキサンより再結晶したサンプルは白色針状でｍ．ｐ．１０９℃、［α］²⁰ _D−５．７゜（ｃｌ，ＣＨ₃ＯＨ）であった。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンであることを確認した。
【００１９】
【実施例２】
実施例１において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンに代えてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリンを使用した以外は同様にして（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを淡黄色結晶として収率８５．４％で得た。
［α］²⁰ _D＋５．７゜（ｃｌ，ＣＨ₃ＯＨ）ｍ．ｐ．１０９℃
【００２０】
【実施例３】
Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンから実施例１と同様にして、（２Ｓ）−２−ジメチルエトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを無色のオイルとして収率７９．６％で得た。
［α］²⁰ _D−２４．４゜（ｃｌ，ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２１】
【実施例４】
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−セリンから実施例１と同様にして（２Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンを白色結晶として収率６５．９％で得た。
［α］²⁰ _D＋５１．４゜（ｃｌ，ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２２】
【実施例５】
フェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，９ｍｌ）に、アルゴン雰囲気中、氷冷下にて２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解したＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン（２３９ｍｇ，１．０ミリモル）を２分間で滴下し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ミリモル）を加え、室温にて一晩攪伴した。１Ｍの塩酸を含む氷水中に投入し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールの粗生成物を無色のオイルとして得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンーメタノール）により精製し、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（トレオ：エリトロ＝１：１）を収率６０％で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物の確認をした。
【００２３】
【実施例６】
実施例１により得た（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシー１ーフェニルプロパノン（４００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えた。室温にて１晩攪伴した後、５％クエン酸水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し溶媒を減圧留去したところ（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（トレオ：エリトロ＝１：２）を定量的に得た。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物の確認をした。
【００２４】
【実施例７】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン（２ミリモル）を原料とし、実施例１に準じてフェニルマグネシウムブロミドを反応させた。反応液が懸濁していたのでテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を追加した。生成液をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により精製し、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニル−１−プロパノンを白色結晶として収率９％で得た。
［α］²⁰ _D＋３１．２゜（ｃｌ，ＣＨ₃ＯＨ）
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２５】
【実施例８】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−セリン（１０．０ミリモル）を原料とし、実施例１に準じてｎ−ヘキシルマグネシウムブロミド（１Ｍ，６０ｍｌ）を反応させた。その結果、（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−３−ノナノンを無色のオイルとして収率６５％で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２６】
【実施例９】
実施例１で得た（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノンのテトラヒドロフラン溶液（２ｍｍｏｌ，１２ｍｌ）に、アルゴン雰囲気中、−７８℃にてＫ−セレクトリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，８ｍｌ）を１０分間で滴下した。そのまま２時間攪伴した後、室温で１時間攪伴した。１Ｍの塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧留去して２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを白色結晶として収率８２％、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールをジアステレオマー過剰率９０％以上で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２７】
【実施例１０】
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロパノン（２ｍｍｏｌ）を原料とし、実施例９に準じ−７８℃にてジイソブチルアルミニウムハイドライドのｎ−ヘキサン溶液（１Ｍ，８ｍｌ）を反応させた。その結果、２−ベンシルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを白色結晶として反応収率８０％、（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールをジアステレオマー過剰率９０％以上で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより生成物を確認した。
【００２８】
【発明の効果】
本発明方法によれば、穏和な条件でα−アミノ酸誘導体に過剰量のグリニヤール試薬を直接作用させるという極めて簡単な工程で、光学活性アミノケトンを生成することができ、更に、このアミノケトンを還元して光学活性アミノアルコールを生成する際、還元剤の種類、溶媒の種類、反応条件等を適宜選択することにより立体選択的にアミノアルコールを取得することができる。
本発明方法は、医薬、農薬の合成中間体として或いは光学分割剤として有用な光学活性アミノケトン及び光学活性アミノアルコールの効果的製造方法である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel method for synthesizing optically active amino ketones and optically active amino alcohols which are compounds useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals and the like or as optical resolution agents.
[0002]
[Prior art]
As a method for synthesizing N-protected-α-aminoketones using N-protected-α-amino acid as a starting material, the carboxyl group of the amino acid is converted to an acid chloride and then reacted with benzene and Friedel-Crafts (J. Am Chem. Soc., 103 , 6157 (1981)), a method in which a carboxyl group of an amino acid is treated with an alkyl lithium reagent to form a lithium salt and then reacted with a Grignard reagent is known (J. Org. Chem. , 54 , 1866 (1989)). Further, as a method for producing α-amino alcohol, a method in which a specific Grignard reagent is reacted with an α-amino acid or an ester thereof (Japanese Patent Laid-Open Nos. 50-29535 and 56-65848) is known.
[0003]
Furthermore, as a method for synthesizing N-protected-β-aminoalcohols, a method of reducing aminoketones (J. Org. Chem., 54 , 1866 (1989)), N-protected-amino acid ester is converted to diisobutylaluminum hydride. Followed by a treatment with a Grignard reagent (J. Org. Chem., 57 , 5469 (1992)), a method in which a Grignard reagent is reacted with an acid chloride of N-protected-aminoaldehyde or N-protected-amino acid, etc. Are known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In the case of obtaining an aminoketone derivative, acylation by Friedel-Crafts reaction is not practical because there are restrictions on the protective group, the type of amino acid side chain, and the structure of the acylated product. In the method using alkyl lithium, the reaction must be performed at a low temperature, for example, at -78 ° C, and the operation is complicated such as a two-step reaction, and there are many restrictions on the protecting group and the side chain functional group.
[0005]
Also, when obtaining amino alcohol derivatives, the method using diisobutylaluminum hydride and Grignard reagent can only obtain one of diastereomers of erythro or threo, and the method via aminoaldehyde or acid chlorides Have problems such as racemization and instability.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of repeated research to develop a simpler and more general production method of the compounds having the structures of the general formulas (3) and (4), the present inventors have achieved the problem with the following configuration. Succeeded to do. According to the present invention, by directly reacting an α-amino acid derivative with a large excess of Grignard reagent, the desired optically active aminoketone can be obtained in one step under mild conditions, and further reduction conditions are selected. Thus, an optically active amino alcohol can be stereoselectively obtained from the amino ketone.
[0007]
That is, the present invention relates to the general formula (1)
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COOH (1)
(Wherein R ¹ represents an alkyl , aryl, or aralkyl group, or an amino protecting group, R ² represents an optionally substituted alkyl , aryl, or aralkyl group having 1 to 8 carbon atoms; R ¹ and R ² are linked to each other to represent — (CH ₂ ) ₃ — or —CH ₂ —CH (OH) —CH ₂ —, and C * represents an asymmetric carbon atom.
An α-amino acid derivative represented by the general formula (2)
R ³ MgX (2)
(In the formula, X is a halogen atom, and R ³ is a hydrocarbon group optionally having a substituent having 6 to 20 carbon atoms.)
The Grignard reagent represented by the general formula (3) is used by reacting at 15 to 50 ° C. using 8 to 10 times mol of the α-amino acid derivative.
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COR ³ (3)
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and C * are as defined above.)
The method for producing an optically active aminoketone represented by the formula (4) and the optically active aminoketone thus obtained is reduced, or the general formula (4) comprising the presence of a reducing agent in advance when the general formulas (1) and (2) are reacted.
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —C * H (OH) R ³ (4)
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and C * are as defined above.)
The production method of the optically active amino alcohol represented by the formula is summarized.
[0008]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The amino acid used as a raw material of the α-amino acid derivative of the general formula (1) of the present invention is not limited to natural products and synthetic products, and any of L-form, D-form and racemate can be used. The alkyl group of the substituent R ^{1 in} the general formula (1) is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and specifically includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as butyl, cycloalkyl groups such as cyclohexyl, aralkyl groups such as benzyl, and aryl groups such as phenyl.
Examples of the amino protecting group are those used for peptide synthesis, and examples thereof include benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, benzenesulfonyl group, fluorenylmethyloxycarbonyl group and the like. Further, other groups may be used as long as the reactivity with the Grignard reagent is low.
[0009]
The substituent R ² in the general formula (1) is an alkyl, aryl, or aralkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and these may have a substituent. Specifically, these are amino acid side chains, methyl (—CH ₃ ), ethyl (—C ₂ H ₅ ), n-propyl (—C ₃ H ₇ ), i-propyl (—CH (CH _3). ₂ ), n-butyl (—C ₄ H ₉ ), i-butyl (—CH ₂ —CH (CH ₃ ) ₂ ), 1-methylpropyl (—CH (CH ₃ ) —CH ₂ CH ₃ ), benzyl (— CH ₂ -C ₆ H _5), cyclohexyl (-C ₆ H _11), cyclohexylmethyl _{_{_{(-CH 2 -C 6 H 11)}}} , hydroxymethyl (-CH ₂ OH), 2- hydroxyethyl (-CH ₂ CH ₂ OH), 1-hydroxyethyl (—CH (OH) CH ₃ ), 4-hydroxybenzyl (—CH ₂ —C ₆ H ₄ —OH), 3,4-dihydroxybenzyl (—CH ₂ —C ₆ H ₄ — (OH) _2), mercaptomethyl (-CH ₂ SH), Merukaputoechi _{_{(-CH 2 CH 2 SH),}} 2- methylthioethyl _{_{_{(-CH 2 CH 2 SCH 3)}}} , carboxymethyl (-CH ₂ COOH), aminocarbonyl methyl (-CH _₂ CONH _2), carboxyethyl (-CH ₂ CH ₂ COOH), aminocarbonylethyl (—CH ₂ CH ₂ CONH ₂ ), 4-aminobutyl (— (CH ₂ ) ₄ NH ₂ ), 4-imidazolylmethyl (—CH ₂ —C ₃ H ₃ N ₂ ), 3 - indolylmethyl _{_{_{(-CH 2 -C 8 H 6 N}}} ), 3- aminopropyl _{_{_{(-CH 2 CH 2 CH 2 NH}}} 2) group, more _{_{- (CH 2) 3 -NH-}} C (NH) -NH _{_2,} - (CH ₂₎ a ₃ -NH-CO-NH ₂ and the like. When the amino acid has a carboxyl group in the side chain such as aspartic acid or glutamic acid, the amino acid is protected by an ortho ester prior to the reaction, and when it has an amino group in the side chain such as lysine, Those protected by the amino protecting group of are also included.
R ¹ and R ² are linked to each other to represent — (CH ₂ ) ₃ — or —CH ₂ —CH (OH) —CH ₂ — in the case of proline or hydroxyproline.
[0010]
R ³ of the Grignard reagent of the general formula (2) is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms such as n-hexyl, cyclohexyl or n-octyl; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms; phenyl, methylphenyl, methoxyphenyl An aryl group that may have a substituent such as propoxyphenyl; a phenyl group having a methoxyphenyl, methylcarbonylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, —NHZ (where Z is an amino protecting group) group, etc. Examples of such substituents are those in which a functional group such as is protected with a protecting group inert to the Grignard reagent. Examples of the halogen atom represented by X include chlorine and bromine.
Specific examples include n-hexyl magnesium bromide and phenyl magnesium bromide. In the present invention, it is necessary that the Grignard reagent is used in an amount of 8 to 10 moles relative to the α-amino acid derivative of the substrate.
[0011]
This reaction is usually carried out in a solution, but the solvent used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and usually ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, diglyme and the like are used. . Of these, tetrahydrofuran is more preferable from the viewpoint of solubility of the substrate.
The reaction temperature is not practical because the reaction proceeds slowly under ice cooling, and side reactions may occur when the temperature is too high. Therefore, the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature or less, preferably about 15 ° C. to 50 ° C. In particular, when the solubility of the substrate is inferior, such as tyrosine, it is preferable to heat appropriately.
The reaction time varies depending on the reaction conditions to be applied, but is at least 30 minutes, usually 1 to 20 hours.
In the present invention, the order of addition of the substrate α-amino acid derivative and the Grignard reagent is not particularly limited, and the Grignard reagent may be added to the α-amino acid derivative or vice versa.
[0012]
When obtaining the optically active amino ketones produced after the reaction, the excess Grignard reagent in the reaction solution is decomposed with an aqueous solution such as dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, acetic acid or citric acid, followed by liquid separation. The crude product is obtained by the method described above, and is purified by a recrystallization method, column chromatography or the like, if necessary.
In the present invention, when producing optically active amino alcohols, the optically active amino ketones obtained as described above are reduced with a reducing agent. At that time, the amino ketones may or may not be isolated from the reaction product solution with the Grignard reagent.
[0013]
As the reducing agent, various metal hydride complex compounds such as sodium borohydride, lithium borohydride, diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, or K-Selectride, L-Selectride (L-Selectride). In addition, boranes such as diborane and triethylamine-borane can also be used.
The amount of the reducing agent used varies depending on the type of the reducing agent and the substance to be reduced, but is usually used in an equivalent amount to twice as much as the mole of the substance to be reduced. The reduction reaction is appropriately selected between −78 ° C. and 50 ° C.
In addition, the optically active amino alcohol can be produced from the α-amino acid derivative in one step by performing the reaction between the α-amino acid derivative and the Grignard reagent in the presence of a reducing agent. In this case, the reduction is performed after the addition of the Grignard reagent. It is preferable to add an agent.
[0014]
In the present invention, the ratio of the diastereomeric mixture of optically active aminoalcohol obtained varies depending on the reaction conditions such as the type, amount, type of solvent, reaction temperature, etc. to be used. Thus, stereoselective reduction is possible, and either an erythro isomer or a threo isomer can be obtained with high selectivity. For example, when K-selectride or diisobutylaluminum hydride is used as the reducing agent, one of the isomers in a diastereomeric relationship is preferentially produced in an ether solvent such as tetrahydrofuran.
[0015]
After the reaction is completed, the optically active amino alcohols produced are isolated by first decomposing the reducing agent and any excess Grignard reagent present in the reaction solution with water or an aqueous solution such as dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid, acetic acid or citric acid. To process. Next, a crude product is obtained from the resulting product solution by a conventional method such as extraction, liquid separation, distillation, and the like, and is purified by a recrystallization method, column chromatography, or the like, if necessary.
When the optically active amino alcohol produced is a diastereomer mixture, the molar ratio can be determined by NMR, HPLC, etc., and further separated into each diastereomer by recrystallization or chromatography. .
[0016]
As described above, according to the method of the present invention, an objective optically active aminoketone can be produced in a simple process by allowing an excess amount of Grignard reagent to act directly on an α-amino acid derivative under mild conditions. Furthermore, when this amino ketone is reduced to produce an optically active amino alcohol, the amino alcohol can be stereoselectively obtained by appropriately selecting the type of reducing agent, the type of solvent, the reaction conditions, and the like.
The optically active aminoketone and optically active amino alcohol thus obtained are useful as intermediates for synthesizing drugs and agricultural chemicals or as optical resolution agents.
[0017]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention still in detail, this invention is not limited to these Examples.
[0018]
[Example 1]
N-benzyloxycarbonyl-L-serine (479 mg, 2.0 mmol) dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 2 minutes to a tetrahydrofuran solution of phenylmagnesium bromide (1M, 16 ml) in an argon atmosphere under ice cooling. . After stirring overnight at room temperature, the mixture was poured into ice water containing 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3- 548 mg of hydroxy-1-phenylpropanone was obtained as pale yellow crystals (yield 91.5%).
A sample recrystallized from ethyl acetate-hexane was white needles and m.p. p. 109 ° C., was [α] ²⁰ _D -5.7 ° (cl, CH ₃ OH).
It was confirmed by ¹ H-NMR spectrum that it was (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1-phenylpropanone.
[0019]
[Example 2]
In Example 1, N-benzyloxycarbonyl -L- instead serine except using-D-N-benzyloxycarbonyl-serine in the same manner (2R)-2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1 -Phenylpropanone was obtained as pale yellow crystals in a yield of 85.4%.
[Α] ²⁰ _D + 5.7 ° (cl, CH ₃ OH) m. p. 109 ° C
[0020]
[Example 3]
N-tert-butoxycarbonyl-L-serine was used in the same manner as in Example 1 to obtain (2S) -2-dimethylethoxycarbonylamino-3-hydroxy-1-phenylpropanone as a colorless oil in a yield of 79.6%. Got in.
[Α] ²⁰ _D -24.4 ° (cl, CH ₃ OH)
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0021]
[Example 4]
(2S) -2-Benzenesulfonylamino-3-hydroxy-1-phenylpropanone was obtained from N-benzenesulfonyl-L-serine as white crystals in the same manner as in Example 1 in a yield of 65.9%.
[Α] ²⁰ _D + 51.4 ° (cl, CH ₃ OH)
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0022]
[Example 5]
N-benzyloxycarbonyl-L-serine (239 mg, 1.0 mmol) dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran in an argon atmosphere under ice cooling was added dropwise to a tetrahydrofuran solution of phenylmagnesium bromide (1M, 9 ml) over 2 minutes. This was followed by the addition of sodium borohydride (76 mg, 2.0 mmol) and stirred overnight at room temperature. The solution was poured into ice water containing 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1, A crude product of 3-propanediol was obtained as a colorless oil. Purification by silica gel column chromatography (methylene chloride-methanol) gave (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propanediol (threo: erythro = 1: 1) in a yield of 60%. Obtained.
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0023]
[Example 6]
(2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1-phenylpropanone (400 mg) obtained in Example 1 was dissolved in ethanol (10 ml), and sodium borohydride (114 mg) was added under ice cooling. It was. After stirring overnight at room temperature, the reaction was stopped by adding a 5% aqueous citric acid solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. When the desiccant was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure, (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propanediol (threo: erythro = 1: 2) was quantitatively obtained.
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0024]
[Example 7]
N-benzyloxycarbonyl-L-tyrosine (2 mmol) was used as a raw material, and phenylmagnesium bromide was reacted according to Example 1. Since the reaction solution was suspended, tetrahydrofuran (20 ml) was added. The resulting solution was purified by silica gel chromatography (methylene chloride-methanol) to give (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3- (4-hydroxyphenyl) -1-phenyl-1-propanone as white crystals in a yield of 9 %.
[Α] ²⁰ _D + 31.2 ° (cl, CH ₃ OH)
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0025]
[Example 8]
N-benzyloxycarbonyl-D-serine (10.0 mmol) was used as a raw material, and n-hexylmagnesium bromide (1M, 60 ml) was reacted according to Example 1. As a result, (2R) -2-benzyloxycarbonylamino-1-hydroxy-3-nonanone was obtained as a colorless oil in a yield of 65%.
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0026]
[Example 9]
To a tetrahydrofuran solution (2 mmol, 12 ml) of (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1-phenylpropanone obtained in Example 1 was added K-selectride at −78 ° C. in an argon atmosphere. Tetrahydrofuran solution (1M, 8 ml) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was stirred for 2 hours and then stirred for 1 hour at room temperature. The reaction was quenched with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propanediol as white crystals in a yield of 82%, (1R, 2S) -2-benzyloxy. Carbonylamino-1-phenyl-1,3-propanediol was obtained with a diastereomeric excess of 90% or more.
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0027]
[Example 10]
Using (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1-phenylpropanone (2 mmol) as a raw material, an n-hexane solution of diisobutylaluminum hydride (1M, 8 ml) at −78 ° C. according to Example 9. Was reacted. As a result, the reaction yield was 80% as 2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1,3-propanediol as white crystals, (1S, 2S) -2-benzyloxycarbonylamino-1-phenyl-1, 3-Propanediol was obtained with a diastereomeric excess of 90% or more.
^The product was confirmed by ¹ H-NMR spectrum.
[0028]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, an optically active aminoketone can be produced by a very simple process of allowing an excess amount of Grignard reagent to act directly on an α-amino acid derivative under mild conditions. When producing the optically active amino alcohol, the amino alcohol can be obtained stereoselectively by appropriately selecting the type of reducing agent, the type of solvent, the reaction conditions, and the like.
The method of the present invention is an effective method for producing optically active amino ketones and optically active amino alcohols useful as synthetic intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals or as optical resolution agents.

Claims

一般式（１）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−ＣＯＯＨ・・・・（１）
（式中、Ｒ¹はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ¹とＲ²は連結して−（ＣＨ₂）₃−又は−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−を示す。Ｃ*は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ³ＭｇＸ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ³は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、且つ１５℃〜５０℃で反応させることを特徴とする一般式（３）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−ＣＯＲ³ ・・・・（３）
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノケトンの製造方法。General formula (1)
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COOH (1)
(Wherein R ¹ represents an alkyl , aryl, or aralkyl group, or an amino protecting group, R ² represents an optionally substituted alkyl , aryl, or aralkyl group having 1 to 8 carbon atoms; R ¹ and R ² are linked to each other to represent — (CH ₂ ) ₃ — or —CH ₂ —CH (OH) —CH ₂ —, and C * represents an asymmetric carbon atom.
An α-amino acid derivative represented by the general formula (2)
R ³ MgX (2)
(In the formula, X is a halogen atom, and R ³ is a hydrocarbon group optionally having a substituent having 6 to 20 carbon atoms.)
The Grignard reagent represented by the formula (3) is used in an amount of 8 to 10 times the mol of the α-amino acid derivative and reacted at 15 to 50 ° C.
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COR ³ (3)
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and C * are as defined above.)
The manufacturing method of optically active aminoketone shown by these.

一般式（１）
Ｒ ¹ −ＮＨ−Ｃ * Ｈ（Ｒ ² ）−ＣＯＯＨ・・・・（１）
（式中、Ｒ ¹ はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ ² は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ ¹ とＲ ² は連結して−（ＣＨ ₂ ） ₃ −又は−ＣＨ ₂ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ₂ −を示す。Ｃ * は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ ³ ＭｇＸ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ ³ は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、且つ１５℃〜５０℃で反応させて一般式（３）で示される光学活性アミノケトンを生成し、
Ｒ ¹ −ＮＨ−Ｃ * Ｈ（Ｒ ² ）−ＣＯＲ ³ ・・・・（３）
（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ ³ 及びＣ * は前記と同義である。）
次いで該アミノケトンを還元することを特徴とする一般式（４）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）Ｒ³ ・・・・（４）
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノアルコールの製造方法。General formula (1)
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COOH (1)
(Wherein R ¹ represents an alkyl, aryl, or aralkyl group, or an amino protecting group, R ² represents an optionally substituted alkyl, aryl, or aralkyl group having 1 to 8 carbon atoms; R ¹ and R ² are linked to each other to represent — (CH ₂ ) ₃ — or —CH ₂ —CH (OH) —CH ₂ —, and C * represents an asymmetric carbon atom.
An α-amino acid derivative represented by the general formula (2)
R ³ MgX (2)
(In the formula, X is a halogen atom, and R ³ is a hydrocarbon group optionally having a substituent having 6 to 20 carbon atoms.)
The optically active aminoketone represented by the general formula (3) is produced by using the Grignard reagent represented by the formula (3) in an amount of 8 to 10 moles relative to the α-amino acid derivative and reacting at 15 to 50 ° C.
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COR ³ (3)
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and C * are as defined above.)
Next, the aminoketone is reduced, and the general formula (4)
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —C * H (OH) R ³ (4)
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and C * are as defined above.)
The manufacturing method of optically active amino alcohol shown by these.

一般式（１）
Ｒ ¹ −ＮＨ−Ｃ * Ｈ（Ｒ ² ）−ＣＯＯＨ・・・・（１）
（式中、Ｒ ¹ はアルキル、アリール、またはアラルキル基、或いはアミノ保護基を示し、Ｒ ² は置換基を有していてもよい炭素数１から８のアルキル、アリール、アラルキル基を示し、また、Ｒ ¹ とＲ ² は連結して−（ＣＨ ₂ ） ₃ −又は−ＣＨ ₂ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ₂ −を示す。Ｃ * は不斉炭素原子を示す。）
で示されるα−アミノ酸誘導体に、一般式（２）
Ｒ ³ ＭｇＸ・・・・（２）
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ ³ は炭素数６から２０の置換基を有していても良い炭化水素基である。）
で示されるグリニヤール試薬を、該α−アミノ酸誘導体に対し８倍モルから１０倍モル使用し、且つ１５℃〜５０℃で還元剤の存在下反応させることを特徴とする一般式（４）
Ｒ¹−ＮＨ−Ｃ*Ｈ（Ｒ²）−Ｃ*Ｈ（ＯＨ）Ｒ³ ・・・・（４）
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＣ*は前記と同義である。）
で示される光学活性アミノアルコールの製造方法。General formula (1)
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —COOH (1)
(Wherein R ¹ represents an alkyl, aryl, or aralkyl group, or an amino protecting group, R ² represents an optionally substituted alkyl, aryl, or aralkyl group having 1 to 8 carbon atoms; R ¹ and R ² are linked to each other to represent — (CH ₂ ) ₃ — or —CH ₂ —CH (OH) —CH ₂ —, and C * represents an asymmetric carbon atom.
An α-amino acid derivative represented by the general formula (2)
R ³ MgX (2)
(In the formula, X is a halogen atom, and R ³ is a hydrocarbon group optionally having a substituent having 6 to 20 carbon atoms.)
The Grignard reagent represented by the formula (4) is used in an amount of 8 to 10 times the mol of the α-amino acid derivative and reacted at 15 ° C. to 50 ° C. in the presence of a reducing agent.
R ¹ —NH—C * H (R ² ) —C * H (OH) R ³ (4)
(In the formula, R ¹ , R ² , R ³ and C * are as defined above.)
The manufacturing method of optically active amino alcohol shown by these.

一般式（１）において、Ｒ¹がベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基およびフタロイル基からなる群から選ばれるアミノ保護基であるα−アミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１、２または３のいずれかに記載の製造方法。An α-amino acid in which R ¹ is an amino protecting group selected from the group consisting of benzyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzenesulfonyl group and phthaloyl group in general formula (1) The production method according to claim 1, wherein the production method is a derivative.

一般式（３）で示される光学活性アミノケトンを環状エーテル溶媒中、ジイソブチルアルミニウムハイドライド還元剤の存在下還元し、一般式（４）で示される光学活性アミノアルコールのトレオ体を選択的に製造することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。The optically active aminoketone represented by the general formula (3) is reduced in a cyclic ether solvent in the presence of a diisobutylaluminum hydride reducing agent to selectively produce a threo form of the optically active aminoalcohol represented by the general formula (4). The manufacturing method of Claim 2 characterized by these.

一般式（３）で示される光学活性アミノケトンを環状エーテル溶媒或いはアルコール溶媒中、水素化ホウ素系還元剤の存在下還元し、一般式（４）で示される光学活性アミノアルコールのエリトロ体を選択的に製造することを特徴とする請求項２に記載の製造方法。The optically active aminoketone represented by the general formula (3) is reduced in a cyclic ether solvent or an alcohol solvent in the presence of a borohydride reducing agent, and the erythro isomer of the optically active aminoalcohol represented by the general formula (4) is selectively used. The manufacturing method according to claim 2, wherein the manufacturing method is performed.