JP3812162B2 - アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 - Google Patents
アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3812162B2 JP3812162B2 JP21993198A JP21993198A JP3812162B2 JP 3812162 B2 JP3812162 B2 JP 3812162B2 JP 21993198 A JP21993198 A JP 21993198A JP 21993198 A JP21993198 A JP 21993198A JP 3812162 B2 JP3812162 B2 JP 3812162B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- carbon atoms
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Polyethers (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明はトリグリセリンの中央にアミノ基を導入したポリオキシアルキレン化合物に関する。さらに詳しくは、ポリペプチド、生理活性蛋白質、酵素などへのポリオキシアルキレン修飾や、脂肪乳剤、リポソームなどの薬物送達システム(以下「ドラッグデリバリーシステム」という)におけるポリオキシアルキレン基の修飾など主として医薬用途でのポリオキシアルキレン修飾に用いられる末端アミノ基を有するポリオキシアルキレン化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】
これまでポリオキシアルキレングリコールの末端水酸基をアミノ基に置換した化合物が潤滑油(特公昭54−745854号公報)あるいは合成樹脂添加剤(特開昭57−36115号公報)が記載されており、幅広く利用されている。
また、近年になり、ポリオキシアルキレン化合物がドラッグデリバリーシステムの重要な担体として注目を集めるようになり、ポリオキシアルキレンにアミノ基やカルボキシル基を導入した化合物についても研究が盛んに行われるようになっている。
なかでも、2本のポリオキシアルキレン鎖を持つ化合物として特開平3−72469号公報に示されている、トリアジン環を介した2,4−ビス(O−メトキシポリエチレングリコール)−6−クロロ−S−トリアジン(以下「活性化PEG2」)が知られている。また、ポリオキシアルキレン基の側鎖に多数のアミノ基を持つポリオキシアルキレン化合物も知られている(特開平8−48764号公報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
特に、ポリオキシアルキレン化合物にて修飾したリン脂質を用いた脂肪乳剤およびリポソームにおいては抗原性(免疫反応性)の低減、内包した薬剤の安定性のみならず、体内滞留時間の延長効果が得られるとされている。
ところが、これら従来のアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば一本鎖の末端アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物の場合、これを用いて対象物質を修飾すると、一本鎖であるが故にポリオキシアルキレンの持つ体内滞留時間の延長効果が十分に発揮できないケースが多々ある。
また、前述した活性化PEG2はトリアジン環を持つため、医薬品として体内に投与した場合、毒性が生じる可能性がある。
また、ポリオキシアルキレン骨格の側鎖に多数のアミノ基を持つものは、反応点が多数あるため、修飾反応を制御するのが難しく、単一の化合物を得ることが困難である。
【0004】
本発明の目的は、化合物ないしは薬剤の抗原性の低減および安定化のみならず、体内滞留時間の延長などの目的をもって、リン脂質を修飾するために使用され、しかも修飾されたリン脂質を用いた脂肪乳剤およびリポソームの毒性が少なく、さらに副生物の生成が少ないアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、トリグリセリンの中央の水酸基にアミノ基を導入したポリオキシアルキレン化合物が、上記の目的を達成できることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は式(1)で示されるアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物である。
【0006】
【化2】
【0007】
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜24の炭化水素基または炭素数1〜24のアシル基、R2は炭素数3または4の炭化水素基、R3は炭素数1〜10の炭化水素基、AOは炭素数3または4のオキシアルキレン基、nはオキシエチレン基の平均付加モル数で1〜1000であり、mは炭素数3または4のオキシアルキレン基の平均付加モル数で0〜250であり、n/(n+m)は0.8以上であり、オキシエチレン基と炭素数3または4のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状でもランダム状でもよい。)
【0008】
【発明の実施の形態】
式(1)において、R1で示される炭素数1〜24の炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、2−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、イソヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、オクチルドデシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、デシルテトラデシル基などの直鎖または分岐の炭化水素基、芳香族炭化水素基としてブチルフェニル基、ジブチルフェニル基、オクチルフェニル基、ジノニルフェニル基およびα−メチルベンジルフェニル基などのアリール基、ベンジル基などのアラルキル基およびクレジル基などが挙げられる。
【0009】
また、炭素数1〜24のアシル基としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプリル酸、2−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、桂皮酸、没食子酸などに由来するアシル基が挙げられる。
これらのなかでも、R1としては、水素原子および炭素数1〜4の直鎖のアルキル基が好ましく、水素原子およびメチル基が特に好ましい。なお、式(1)で示される化合物にはR1が4つ存在するが、これらは同一または異なっていてもよい。
【0010】
R2で示される炭素数3または4の炭化水素基としては、重合性不飽和基をもつ炭化水素基に由来する基、好ましくはアリル基、メタリル基など二重結合をもつ炭化水素基に由来する基、トリメチレン基、イソブチレン基などの直鎖または分岐状のアルキレン基などが挙げられ、特に好ましくはトリメチレン基が挙げられる。
R3で示される炭素数1〜10の炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基およびトリメチレン基などの直鎖または分岐状のアルキレン基、フェニレン基および式(2)で示される2価の芳香族炭化水素基が挙げられ、メチレン基およびエチレン基が好ましい。
【0011】
【化3】
【0012】
AOで示される炭素数3または4のオキシアルキレン基のアルキレン部分は、直鎖または分岐状のいずれでもよく、このようなオキシアルキレン基として、たとえば、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。
【0013】
nはオキシエチレン基の平均付加モル数で1〜1000であり、mは炭素数3または4のオキシアルキレン基の平均付加モル数で0〜250であり、n/(n+m)は0.8以上、好ましくは0.9以上、より好ましくは1.0である。オキシエチレン基と炭素数3または4のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状でもランダム状でもよい。
【0014】
式(1)で表される本発明のアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。
例えば、特開平9−302087号公報に示された方法で得られた下記式(3)で示される化合物に、
【0015】
【化4】
【0016】
(式中、R2'は重合性不飽和基をもつ炭化水素基、好ましくはアリル基あるいはメタリル基などの炭素数3または4の二重結合含有アルキル基を示す。)
エチレンオキシド単独、あるいはエチレンオキシドおよび炭素数3または4のアルキレンオキシドとを付加させる。この際、式(3)で示される化合物にエチレンオキシドを付加させた後、炭素数3または4のアルキレンオキシドを付加させてもよいし、エチレンオキシドと炭素数3または4のアルキレンオキシドとを混合して一度に付加反応を行ってもよい。なお、エチレンオキシドと炭素数3または4のアルキレンオキシドの付加順序はいずれでもよい。
エチレンオキシドと炭素数3または4のアルキレンオキシドの付加モル数の比率は、全体のオキシアルキレン鎖の親水性を保つため、オキシエチレン基が80%以上になるようにする。
【0017】
具体的には、まず式(3)で示される化合物を反応釜に仕込み、窒素置換を行い、100〜140℃でエチレンオキシド単独、あるいはエチレンオキシドと炭素数3または4のアルキレンオキシドとの混合物であるアルキレンオキシドを圧入し、反応させる。反応終了後、減圧下で未反応のアルキレンオキシドを除去し、80℃に冷却し、リン酸、塩酸などの酸を加え中和し、脱水および濾過を行い、式(4')で表される化合物を得る。
【0018】
【化5】
【0019】
(式中の記号は前記と同義)
必要に応じて末端水酸基をアルキル化あるいはアシル化するなど、炭化水素基の導入を行って、式(4'')で表される化合物となる。
【0020】
【化6】
【0021】
(式中、R1'は炭素数1〜24の炭化水素基または炭素数1〜24のアシル基を示し、その他の記号は前記と同義)
例えば、アルキル化反応は、R1で示される炭化水素基を有するアルキルハライド(ハロゲン化アルキル)、アルケニルハライドなどのアルキル化剤を、化合物(4')の水酸基に対して1.1〜3.0倍モル加え、90〜120℃で2〜5時間反応を行い、水洗し、未反応物を除去し、中和、脱水および濾過を行う。
アシル化の反応は、R1で示されるアシル基を有するハロゲン化アシルやカルボン酸無水物などのアシル化剤を、式(4')で示される化合物の水酸基に対して1.1〜2.0倍モル加え、p−トルエンスルホン酸の存在下、110〜140℃で9時間、脱水縮合反応を行い、吸着剤処理し、脱水および濾過する。
上記のハロゲン化物やカルボン酸無水物中のR1が芳香族炭化水素基である化合物を用いた場合、芳香族炭化水素基が導入される。この場合の反応条件も上記したアルキル化およびアシル化に準じる。
このようにして得た式(4)で表される化合物に、
【0022】
【化7】
【0023】
(式中の各記号は前記と同義)
式(5)で表される化合物を、
HS−R3−NH2・HCl (5)
(式中R3は前記と同義)
化合物(4)中のアリル基またはメタリル基に対して1.5〜10倍モル加え、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール中で30〜40℃で3〜7時間反応させ、アミノ基の導入を行う。
【0024】
反応終了後、1NNaOH水溶液でpH8〜10に調整した後、アルコールを留去し、クロロホルムやジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、その後水洗して未反応の式(5)で示される化合物を除去する。ついで溶媒を留去したのち濾過を行い、式(1)で示される化合物を得る。
【0025】
本発明のアミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、主にアドレアマイシン、シスプラチンなどの抗癌剤を内包するドラッグデリバリーシステムの一種である脂肪乳剤およびリポソームの基材であるリン脂質への化学修飾が考えられる。
ポリオキシアルキレン基で修飾されることにより、脂肪乳剤およびリポソーム自身の安定性を高めるだけでなく、血中滞留時間の延長効果が期待される。
【0026】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。
製造例1
トリグリセリルモノアリルエーテル140g(0.5モル)と水酸化カリウム1gを5リットル容オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、120℃に昇温した。次いでエチレンオキシド2360g(54モル)を圧入後、130±5℃で1時間反応を行った。次いで、窒素ガスを通じながら減圧下(200mmHg、0.5時間)で未反応のエチレンオキシドを除去し、80℃まで冷却した。その後、10重量%塩酸水溶液でpHを7.0に調整し、100±5℃、100mmHgで1時間脱水を行った。次いで得られた反応混合物を80℃に冷却し、析出した塩を濾別して化合物2410gを得た。
得られた化合物の水酸基価は、45.2(計算値は44.9)、不飽和度は0.19(計算値は0.2)であった。
なお、水酸基価は、JIS K−1557 6.4(1970)の方法に準じて、不飽和度は、JIS K−1557 6.7(1970)の方法に準じて測定した。
化合物の赤外線吸収スペクトルを図1に示す。
1H−NMRスペクトルの結果を以下に示す。
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式(6)で表される化合物(分子量:4965)と推定した。
【0027】
【化8】
【0028】
製造例2
トリグリセリルモノアリルエーテル140g(0.5モル)と水酸化カリウム0.6gを5リットル容オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、100℃に昇温した。次いでエチレンオキシド1320g(30モル)、プロピレンオキシド116g(2モル)を計量槽に計り取り、均一になるまで混合した。110±5℃、10kg/cm2以下の条件で計量槽よりエチレンオキシドとプロピレンオキシド混合物を8時間かけて圧入した。圧入後、1時間反応を行い、次いで、窒素ガスを通じながら200mmHgの減圧下、30分間で未反応のエチレンオキシドとプロピレンオキシドを除去した後、80℃まで冷却した。その後、10重量%塩酸水溶液でpHを7.0に調整し、100±5℃、100mmHgの条件で1時間脱水を行った。次に80℃に冷却して、析出した塩を濾別して化合物1505gを得た。
得られた化合物の水酸基価は72.0(計算値は71.2)、不飽和度は0.30(計算値は0.32)であった。
なお、水酸基価および不飽和度は、製造例1と同様にして測定した。
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式(7)で表される化合物(分子量:3117)と推定した。
【0029】
【化9】
【0030】
製造例3
製造例2で得られた式(7)の化合物1000g(0.32モル)と水酸化カリウム150gを、5リットル容オートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、100℃に昇温した。次いでメチルクロライド87.0g(1.68モル)を100±5℃の条件下で仕込んだ。4時間反応後、80℃に冷却し、窒素ガスを通じながら減圧下(200mmHg以下)で0.5時間、未反応のメチルクロライドを除去した。
次いで500gの水を系中に加え撹拌を行った後、静置して分層を行い下層の過剰のアルカリ分を取り除いた。その後、10重量%塩酸水溶液でpHを7.0に調整し、100±5℃、100mmHgの条件で1時間脱水を行った。次に80℃に冷却し、析出した塩を濾別して化合物947gを得た。
得られた化合物の水酸基価は0.07(計算値は0)、不飽和度は0.28(計算値は0.32)であった。
なお、水酸基価および不飽和度は製造例1と同様にして測定した。
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式(8)で表される化合物(分子量:3173)と推定した。
【0031】
【化10】
【0032】
実施例1
四つ口フラスコに式(5)の化合物としてアミノエタンチオール(HSCH2CH2NH2・HCl)45.4g(0.4モル)を入れ、かき混ぜながら温度を35±5℃に保持した。次いで製造例1で合成した式(6)の化合物500g(0.1モル)をメタノール500gに溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに5時間かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに40±5℃で5時間保持して反応を続けた。反応後、1NNaOH水溶液を加え、pHを9に調整した。 次に60±10℃、200mmHg以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム1000gに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水1リットルで3回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで110±10℃、窒素雰囲気下、50mmHg以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化合物(分子量5042)485gを得た。
得られた化合物の一級アミン価は11.4(計算値は11.1)、不飽和度0.02(計算値は0)であった。
なお、一級アミン価は塩酸滴定により求めた全アミン価の値より、サリチルアルデヒドとサンプルを反応させた後、塩酸滴定より求めた二、三級アミン価の値を差し引いた値である。不飽和度は製造例1と同様にして測定した。
赤外線吸収スペクトルを図2に示す。
1H−NMRスペクトルの結果は以下の通りである。
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式(9)で表される化合物と推定した。
【0033】
【化11】
【0034】
実施例2
四つ口フラスコに式(5)の化合物としてアミノメタンチオール(HSCH2NH2・HCl)40.0g(0.4モル)を入れ、かき混ぜながら温度を35±5℃に保持した。次いで製造例1で合成した式(6)の化合物500g(0.1モル)をメタノール500gに溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに5時間かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに40±5℃で5時間保持して反応を続けた。反応後、1NNaOH水溶液を加え、pHを9に調整した。
次に60±10℃、200mmHg以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム1000gに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水1リットルで3回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで110±10℃、窒素雰囲気下、50mmHg以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化合物(分子量5028)480gを得た。
得られた化合物の一級アミン価は11.4(計算値は11.2)、不飽和度0.02(計算値は0)であった。
なお、一級アミン価、不飽和度は実施例1と同様にして測定した。
1H−NMRスペクトルの結果は以下の通りである。
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式(10)
で表される化合物と推定した。
【0035】
【化12】
【0036】
実施例3
四つ口フラスコに式(5)の化合物としてアミノエタンチオール(HSCH2CH2NH2・HCl)72.6g(0.64モル)を入れ、かき混ぜながら温度を35±5℃に保持した。次いで製造例3で合成した式(8)の化合物500g(0.16モル)をメタノール500gに溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに5時間かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに40±5℃で5時間保持して反応を続けた。反応後、1NNaOH水溶液を加え、pHを9に調整した。
次に60±10℃、200mmHg以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物をクロロホルム1000gに再び溶解させた。次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水1リットルで3回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで110±10℃、窒素雰囲気下、50mmHg以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩を濾過により除去し、化合物(分子量3287)470gを得た。
得られた化合物の一級アミン価は17.3(計算値は17.1)、不飽和度0.02(計算値は0)であった。
なお、一級アミン価、不飽和度は実施例1と同様にして測定した。
1H−NMRスペクトルの結果は以下の通りである。
出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた化合物は式(11)
で表される化合物と推定した。
【0037】
【化13】
【0038】
試験例1
油成分として、精製大豆油200g、薬物としてデキサメタゾンパルミテート(以下「DPAL」という)4g、実施例1で得られた式(9)の化合物で修飾を行った式(12)で示されるジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(以下「PEG4−DSPE」という)5g、および卵黄レシチン(以下「YPL」という)7gを混合して調整した脂肪乳剤を用い、この脂肪乳剤をラット静脈内に投与し(200mgTG/kg体重)、血しょう中のDPALレベルを液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果を図3に示す。
【0039】
【化14】
【0040】
比較試験例1
試験例1で使用した式(12)で示される化合物の代わりに一本鎖のポリエチレングリコールモノアミンで修飾を行った式(13)で示されるジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(以下「PEG1−DSPE」という)5gを用いたこと以外は試験例1と同様に行った。その結果を図3に示す。
【0041】
【化15】
【0042】
比較試験例2
試験例1で調整された薬物含有脂肪乳剤とPEG2−DSPEを用いず、卵黄レシチン(YPL)12gを用いた以外は試験例1と同様に行った。その結果を図3に示す。
図3よりDPALの血しょう中レベルは、PEG4−DSPE>PEG1−DSPE>YPLの順に高値を維持する結果が得られた。
【0043】
【発明の効果】
本発明の化合物はトリグリセリンの中央の水酸基にアミノ基を導入したポリオキシアルキレン化合物であり、末端にアミノ基を有することにより、ドラッグデリバリーシステムの一環を担う、脂肪乳剤およびリポソームの成分であるリン脂質と容易に反応することができる。
また、本発明の化合物はリン脂質に修飾を行うことにより、内包したアドレアマイシン、シスプラチンなど制癌剤の免疫原生の向上、安定化のみならず、血中滞留時間の延長効果が発揮でき、毒性も少なく、さらに副生物の生成が少ない。
【図面の簡単な説明】
【図1】製造例1で得た式(6)で示される化合物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図2】実施例1で得た式(9)で示される化合物の赤外吸収スペクトルを示す。
【図3】試験例1、比較試験例1および2で得た血しょう中のDPALレベルの評価結果を示す。
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21993198A JP3812162B2 (ja) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21993198A JP3812162B2 (ja) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000044674A JP2000044674A (ja) | 2000-02-15 |
JP3812162B2 true JP3812162B2 (ja) | 2006-08-23 |
Family
ID=16743272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21993198A Expired - Fee Related JP3812162B2 (ja) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3812162B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5515224B2 (ja) | 2007-02-28 | 2014-06-11 | 日油株式会社 | 多分岐鎖ポリオキシアルキレン誘導体 |
EP2415800B1 (en) | 2009-03-31 | 2013-10-16 | NOF Corporation | Hyperbranched polyoxyalkylene compound and method for producing same |
-
1998
- 1998-08-04 JP JP21993198A patent/JP3812162B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000044674A (ja) | 2000-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2137297C (en) | Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle | |
KR100758158B1 (ko) | 중성 지질중합체 및 그를 함유하는 리포솜 조성물 | |
AU705147B2 (en) | High molecular weight polymer-based prodrugs | |
EP0072111B1 (en) | Synthetic phospholipid compounds and their preparation | |
KR100499655B1 (ko) | 헤테로 이작용성 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체 및 그의제조 방법 | |
JP3631755B2 (ja) | ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体 | |
AU2010321882A1 (en) | Salt form of a multi-arm polymer-drug conjugate | |
JP2009102649A (ja) | 生体関連物質、その製造方法およびその中間体 | |
EP1259562A1 (en) | Sterically hindered derivatives of water soluble polymers | |
JP3921781B2 (ja) | カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 | |
JP4055250B2 (ja) | アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 | |
JP2004534783A (ja) | ポリアルキレングリコールを含む成長ホルモン剤−オリゴマー抱合体の混合物、それらの使用、およびそれらの製造方法 | |
US20150359899A1 (en) | Means and methods of enhancing delivery to biological systems | |
US20130022669A1 (en) | Branched, compact polyethyleneglycol derivatives | |
US9630905B2 (en) | Amphiphilic macromolecules and methods of use thereof | |
JP3812162B2 (ja) | アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 | |
JP2012214746A (ja) | ポリオキシアルキレン修飾脂質およびその製造方法 | |
JP3812204B2 (ja) | カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 | |
JP3537525B2 (ja) | アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 | |
WO2019079141A1 (en) | MACROMOLECULAR PLATFORM FOR TARGETING THE SCAVENGER A1 RECEIVER | |
CA2137296C (en) | Phospholipid derivative and reactive vesicle-forming agent | |
WO2012108990A2 (en) | Peptide-phospholipid conjugates | |
JP3565608B2 (ja) | カルボキシル基含有ポリオキシアルキレン化合物 | |
JP3498336B2 (ja) | リン脂質誘導体 | |
KR20050024317A (ko) | 미셀 조립체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040119 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060522 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090609 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100609 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100609 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110609 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120609 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120609 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130609 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140609 Year of fee payment: 8 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |