JP3810610B2 - ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 - Google Patents
ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3810610B2 JP3810610B2 JP2000071907A JP2000071907A JP3810610B2 JP 3810610 B2 JP3810610 B2 JP 3810610B2 JP 2000071907 A JP2000071907 A JP 2000071907A JP 2000071907 A JP2000071907 A JP 2000071907A JP 3810610 B2 JP3810610 B2 JP 3810610B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ursodeoxycholic acid
- acid
- ursodeoxycholic
- salt
- triethylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ウルソデオキシコール酸(化学名:3α,7β−ジハイドロキシ−5β−コラン酸)の塩及びその製造方法並びにこの塩を利用したウルソデオキシコール酸の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
ウルソデオキシコール酸はケノデオキシコール酸(化学名:3α,7α−ジハイドロキシ−5β−コラン酸)から3α−ハイドロキシ−7−オキソ−5β−コラン酸を経て製造されるが、不純物としてケノデオキシコール酸、3β,7β−ジハイドロキシ−5β−コラン酸、3β,7α−ジハイドロキシ−5β−コラン酸、コール酸などを含み、その純度は通常80〜95%である。
【0003】
ウルソデオキシコール酸の純度を高める方法としては、(1)低級アルキルエステル化し、含水メタノールで再結晶、加水分解する方法(特公昭53−10063号公報)、(2)メチルエステル化し、アルミナ・カラムクロマトグラフィーを行う方法(特公昭53−35946号公報)、(3)ナトリウム、又はリチウム塩とし、クロロホルム含有水溶液中で酸を加えて結晶を析出させる方法(特開昭55−154999号公報)、(4)有機溶媒中、シリル化して結晶を析出させ、次いで塩酸で脱シリル化して酢酸エチルで結晶を析出させる方法(特開昭56−32500号公報)及び(5)ウルソデオキシコール酸とケノデオキシコール酸との混合物を水、または有機溶媒中に懸濁し、これにNーメチルモルホリンを添加し不溶性酸を分離する方法(特開昭58−146597号公報)が知られている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
上記(1)及び(2)法はエステル化と加水分解の操作を必要とし煩雑である上に(1)法は収率が低い欠点がある。(2)及び(3)法は大量のクロロホルムを使用するので工業的規模での操作に適さない。(4)法はシリル化を完全に脱水状態で行わなければならず、工業的に難点がある。
【0005】
(5)法は公報中実施例2記載の操作と同様に操作したところ、まったく純度が高くならなかった。詳細には、ウルソデオキシコール酸(ウルソデオキシコール酸82.3%、ケノデオキシコール酸13.5%含有)11.74gを水100mlに懸濁し、この懸濁液にNーメチルモルホリン1.7mlを加え一昼夜撹拌した。溶液はコロイド状態になり濾過できなかった。そこでこれを遠心分離して上澄液と沈殿物とに分離し、沈殿物を水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、25%硫酸で中和して結晶7.7gを得た。この結晶を液体クロマトグラフィーにより分析したところ、ウルソデオキシコール酸83.8%、ケノデオキシコール酸12.7%を含有していた。
【0006】
以上のように、従来の技術には欠点があるため、簡単で効率の良い方法が望まれている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンを添加し、析出するウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩を分離する。この後、得られたウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩を常法に従い、遊離酸とすることで最初に用いたウルソデオキシコール酸の純度と比較して純度の高いウルソデオキシコール酸を得ることができる。
【0008】
有機溶媒としては、炭素数3〜5の酢酸エステル、ケトン又はエーテル、例えば、酢酸エチル、アセトン、ジオキサン等を用いることができ、その使用量はウルソデオキシコール酸に対し2〜10倍(V/W)量である。
【0009】
第三級アミンとしてはトリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジンが用いられ、その使用量はウルソデオキシコール酸に対し0.5〜4倍当量に相当する量である。
【0010】
ウルソデオキシコール酸との第三級アミンとの塩を遊離酸とするには、例えば適当な溶媒にウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩を溶解し、これに酸を添加することで遊離酸であるウルソデオキシコール酸とすることができる。ここで適当な溶媒とはウルソデオキシコール酸が溶けにくい溶媒、例えば水であることが好ましい。
【0011】
本発明で高純度のウルソデオキシコール酸が得られる1つの理由として、ウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩が溶媒に溶けにくく、一方、ケノデオキシコール酸を始めとした不純物酸と第三級アミンとの塩が溶媒に溶解しやすいということが考えられる。
【0012】
さらに、非常に興味深いことには、ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの塩の場合、その比率がウルソデオキシコール酸:トリエチルアミン=2:1になっていることであり、ウルソデオキシコール酸2分子のうち一つの分子のカルボン酸の水素がはずれ、トリエチルアミンの窒素原子に結合して、ウルソデオキシコール酸分子が負、トリエチルアミン分子が正の電荷を持つ。さらにもう一方のウルソデオキシコール酸分子には水素が結合しており、このウルソデオキシコール酸分子は電荷を持たない構造を有していた。このような結晶構造は今まで知られていない全く新しいものであり、新規塩の構造は元素分析、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、最終的にはX線構造解析で確認され、特異な構造と溶媒に対する溶解性とが密接に関連しているものと考えられる。
【0013】
【発明実施の形態】
以下、本発明を実施例により説明する。
【0014】
【実施例】
〔実施例1〜9〕
ウルソデオキシコール酸(ウルソデオキシコール酸82.3%、ケノデオキシコール酸13.5%)10.0gを有機溶媒に懸濁し、この懸濁液に第三級アミンを添加して加熱還流し、結晶を溶解させた。さらに加熱還流を続けると結晶が析出してきた。40分間加熱還流してから放冷し、結晶を濾過した。濾過結晶を水200mlに懸濁し希硫酸を添加して析出結晶を濾過して純度の高いウルソデオキシコール酸を得た。これを高速液体クロマトグフィにかけ、純度を測定した。結果を表1に示す。
【0015】
【表1】
〔実施例10〜19〕
ウルソデオキシコール酸(ウルソデオキシコール酸94.5%、ケノデオキシコール酸3.5%)10.0gを用いて実施例1〜9と同様の操作をおこなった。結果を表2に示す。
【0016】
【表2】
【0017】
〔実施例20〕 ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの2:1塩
ウルソデオキシコール酸(ウルソデオキシコール酸94.5%、ケノデオキシコール酸3.5%)10.0gをアセトン100mLに懸濁し、この懸濁液にトリエチルアミン7.1mL(2.0倍当量)を添加して加熱還流し、結晶を溶解させた。さらに加熱還流を続けると結晶が析出してきた。40分間加熱還流してから放冷し、結晶を濾過した。濾過した結晶を再度アセトン200mLに加熱溶解し、徐冷した。析出した結晶を濾過して、ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの2:1塩を得た。
【0018】
融点:202−205℃
熱分析:DSC(5deg, 50sec)
170.6℃(トリエチルアミンの放出)
204.6℃(ウルソデオキシコール酸の融解)
元素分析:
計算値(C55H98NO8として) C,73.18; H,10.80; N,1.58
実測値 C,73.36; H,11.06; N,1.48
IR(KBr):
3440,2930,2860,1700,1560,1450cm-1
1H−NMR(270MHz,CD3OD)δppm:
0.71(3H,s)、0.96(6H,s)、1.29(9/2H,t,J=7.3Hz)、3.16(6/2H,q,J=7.3Hz)、3.48(2H,m)
X線構造解析:
C54H95NO8,FW=886.31,Orthorombic,
Space group P2(1)2(1)2(1),
a=11.0783(7)Å,b=15.3390(10)Å,
c=29.977(2)Å,β=90゜,V=5094.0(6)^3
Dc=1.156cm^−3,Z=4,R=0.0537
【0019】
【発明の効果】
本発明の塩及び製造方法により、非常に簡単な操作で収率良く、極めて高純度なウルソデオキシコール酸を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンとの2:1塩分子構造図
Claims (5)
- ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンのトリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジンを添加することを特徴とするウルソデオキシコール酸と第三級アミンとの塩の製造方法。
- ウルソデオキシコール酸と第三級アミンのトリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジンとの塩を溶媒に溶解し、これに酸を添加するウルソデオキシコール酸の製造方法。
- ウルソデオキシコール酸を有機溶媒に溶解又は懸濁し、これに第三級アミンのトリエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジンを添加して析出する塩を分離し、さらにこれを溶媒に溶解し、ついでこれに酸を添加することを特徴とする、最初に用いたウルソデオキシコール酸よりも純度の高いウルソデオキシコール酸の製造方法。
- 有機溶媒が炭素数3〜5の酢酸エステル、ケトン、又はエーテルである請求項1又は請求項3記載の製造方法。
- ウルソデオキシコール酸とトリエチルアミンの比率が2:1である請求項1〜3記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000071907A JP3810610B2 (ja) | 2000-03-15 | 2000-03-15 | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000071907A JP3810610B2 (ja) | 2000-03-15 | 2000-03-15 | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001261696A JP2001261696A (ja) | 2001-09-26 |
JP3810610B2 true JP3810610B2 (ja) | 2006-08-16 |
Family
ID=18590413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000071907A Expired - Lifetime JP3810610B2 (ja) | 2000-03-15 | 2000-03-15 | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3810610B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100802013B1 (ko) | 2006-08-10 | 2008-02-12 | (주)유케이케미팜 | 페길화된 우루소데옥시 콜린산 유도체와 그의 제조방법 |
CN111272941B (zh) * | 2020-03-31 | 2023-05-12 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种痰热清注射液中熊胆粉超高效液相色谱测定法 |
CN112782300B (zh) * | 2020-12-25 | 2022-04-12 | 山东省食品药品检验研究院 | 一种胆烷酸的同分异构体及其检测方法和应用 |
CN113480589B (zh) * | 2021-07-09 | 2023-08-25 | 华东师范大学 | 一种熊去氧胆酸的纯化方法 |
-
2000
- 2000-03-15 JP JP2000071907A patent/JP3810610B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2001261696A (ja) | 2001-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3722835B2 (ja) | 17−(3−ピリジル)ステロイドの合成 | |
CN108191749B (zh) | 一种氟啶虫酰胺及其中间体4-三氟甲基烟酸的制备方法 | |
JP2019510128A (ja) | スガマデクスの調製のための改善されたプロセス | |
JP5346920B2 (ja) | タウロウルソデオキシコール酸の調製のための方法 | |
KR100787293B1 (ko) | 중간물인 6.알파.,9.알파.-디플루오로-11.베타.,17.알파.-디히드록시-16.알파.-메틸-안드로스트-1,4-디엔-3-온 17.베타.-카르복실산을 제조하기 위한 산화 방법 | |
WO2023280313A1 (zh) | 一种熊去氧胆酸的纯化方法 | |
AU2001270906A1 (en) | Oxidation process for preparing the intermediate 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-11.beta.,17.alpha.-dihydroxy-16.a lpha.-methyl-androst-1,4-dien-3-one 17.beta.-carboxylic acid | |
CN116640088A (zh) | 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 | |
EP0063106B1 (en) | Process for preparing high purity ursodeoxycholic acid | |
JP3810610B2 (ja) | ウルソデオキシコール酸の第三級アミン塩及びこれを利用したウルソデオキシコール酸の製造方法 | |
CN106146593B (zh) | 一种制备去氧胆酸的方法 | |
JP4842475B2 (ja) | 胆汁酸誘導体の製造方法 | |
WO2019129309A1 (zh) | ***中间体的制备方法 | |
CN109134576B (zh) | 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
JP2000502102A (ja) | 9,11β―エポキシドステロイドの調製方法 | |
JP6124562B2 (ja) | 4′−[[2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−メチル]−ビフェニル−2−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶 | |
JPH10245352A (ja) | ビスクレゾール類の精製方法 | |
JP2992334B2 (ja) | 軟体動物駆除剤の2,4,5―トリブロモピロール―3―カーボニトリル化合物の製造法 | |
CN111138509B (zh) | 奥贝胆酸的制备方法 | |
JPH07116222B2 (ja) | 21―デスオキシプレドニゾロン―17―エステルの製造法 | |
TWI535732B (zh) | 一種製備去氧膽酸的方法 | |
EP0690848B1 (en) | Piperazinylpyridinyl water clathrates | |
JP2853788B2 (ja) | コール酸の精製方法 | |
KR810001695B1 (ko) | 테레프탈산아미드 유도체의 제법 | |
JP2000198779A (ja) | 3―アルキルフラバノノ―ル誘導体の精製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051004 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051201 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060106 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060303 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20060502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060524 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3810610 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090602 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100602 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100602 Year of fee payment: 4 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100602 Year of fee payment: 4 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100602 Year of fee payment: 4 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110602 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110602 Year of fee payment: 5 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120602 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130602 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |