JP3743680B2 - Novel cephem compound, production method thereof and antibacterial agent - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム化合物及びその医薬として許容される塩並びにその製造法、更にはこれらを有効成分とする抗菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医療現場における感染症起因菌の変遷に対応する様に種々のセファロスポリン系抗菌剤が合成されてきた。これらセファロスポリン系抗菌剤に用いられてきた側鎖は３位側鎖、７位側鎖に大別でき、３位側鎖としては芳香族４級アンモニウム、硫黄原子を介した芳香族ヘテロ環あるいは硫黄原子を介した芳香族４級アンモニウムが多くの場合導入されている。また７位側鎖には２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基が用いられており、その置換オキシイミノ部は置換低級アルキル基が導入されていることが多い。置換低級アルキル基上の置換基としてはハロゲン原子、カルボキシル基、アミド基がよく用いられており、硫黄原子に着目してみると単純な低級アルキルチオ基の導入例を除くと硫黄原子を含む置換基が用いられた例は極めて少ない。加えて低級アルキルチオ基の導入による抗菌力の向上、感染治療効果の向上に関する知見もない。また芳香族複素環７位側鎖への導入例は芳香族複素単環を１個導入する例（特開昭58-174386 号公報、特開平3-157387号公報）があるのみで連続する芳香族複素単環の導入例は過去の文献においても全く合成された例がなく開示はおろか示唆も全くされていない。
【０００３】
近年、セファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン類が開示された（特開昭59-93084号公報、同61-267587 号公報、同63-152386 号公報、特開平2-15089 号公報、同2-152982号公報）。これらセファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン化合物は緑膿菌を含むグラム陰性菌には効果を示すが、ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して抗菌力が弱く、一部の化合物では効果の見られないものもある。また緑膿菌においては試験管内抗菌力は優れているものの、マウス全身感染治療効果では試験管内抗菌力で見られた優れた効果が観察されず、これらの試験管内抗菌力と生体における感染治療効果の著しい差は臨床面での応用に大きな障害となっている。
【０００４】
また先のセファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体を有するセファロスポリン化合物はその化学構造上、カテコールアミン類と類似しているため、生体内でカテコールアミン様の作用つまり中枢系への作用が副作用として発現するという問題点を有している。加えて、その化学構造類似性からカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ等、酵素の基質になり生体内で容易に代謝・不活化を受けることも判明しており、これらカテコールアミン類との化学構造の類似はヒト又は動物における感染症治療効果において有効性を発現しにくい原因と考えられる。
【０００５】
以上、多数のセファロスポリン系抗菌剤が開示・報告されてきたが、これらの化合物の中でブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く強力な抗菌作用及び感染症治療効果を有するものとなると皆無である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
セファロスポリン系抗菌剤は細菌にのみ選択毒性を示し動物細胞に対しては影響を与えないことから副作用の少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使用され有用性の高い薬剤である。
【０００７】
しかしながら、近年医療現場において臨床検査材料から検出される２大菌種はグラム陽性菌であるブドウ球菌、グラム陰性菌である緑膿菌であることが判明している。緑膿菌は免疫力の低下した患者から難活性感染症の起炎菌として高い頻度で分離され、また、ブドウ球菌には抗菌剤全般に耐性を示す黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）があり臨床上深刻な社会問題となっている。更に、これら両菌種による混合複雑感染も少なくない。
【０００８】
このような状況からＭＲＳＡ、ブドウ球菌を含むグラム陽性菌及び緑膿菌を含むグラム陰性菌に対しバランスがとれ、なおかつ強い抗菌力を示す抗菌剤が求められている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者はブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く優れた抗菌力及び感染症治療効果を示す新規なセファロスポリン誘導体を提供することを目的としセフェム骨格の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基を有する新規なセファロスポリン誘導体について鋭意研究した。その結果、置換オキシイミノ部の置換基としてヘテロ環置換ヒドロキシピリドンを有する新規セファロスポリン化合物は合成例が全く無い新規化合物であり、更に本新規化合物はブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広く優れた抗菌力及び感染治療効果を示すという驚くべき事実を見出し本発明を完成した。
【００１０】
即ち、過去の文献においてセフェム骨格の７位における２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセトアミド基の置換基には分子の大きいものの導入例はなく、また、連続する複数の芳香族複素単環の導入例は開示はおろか示唆も全くされていなかった。
【００１１】
新規な７位置換基を有する本発明化合物は従来のセファロスポリン抗菌剤に比べブドウ球菌を含むグラム陽性菌から緑膿菌を含むグラム陰性菌まで幅広い抗菌力を示す上に、マウス全身感染治療効果においても著しい治療効果を示し医薬品としての有用性を示している。例えば、黄色ブドウ球菌を用いたマウス全身感染治療効果は抗ＭＲＳＡ用薬として用いられているフロモキセフとほぼ同等であり最近開発された第４世代セファロスポリン、セフピロームよりも優れている。
【００１２】
一方、緑膿菌を用いたマウス全身感染治療効果はセフタチダイムでは無効であったものに対して著しく低い薬剤濃度で有効であることが明らかとなった。更にこれらの全身感染治療効果は７位側鎖部分に硫黄原子を導入することで更に増強されるという驚くべき事実も明らかとなった。
また、近年開示されたセファロスポリン側鎖にジヒドロキシフェニル誘導体及びＮ−ヒドロキシピリドン基を有するセファロスポリン化合物は緑膿菌を含むグラム陰性菌には効果を示すがブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して抗菌力が弱く、一部の化合物では治療効果の見られないものがあるが、本発明化合物はグラム陽性菌、グラム陰性菌のいずれに対しても抗菌力が優れているばかりでなく、マスウを用いた全身感染においても著しい治療効果を示している。
【００１３】
更に本発明化合物はその化学構造がカテコールアミン類とは異なるため酵素（カテコール−Ｏ−メチルトランフェラーゼ）による代謝不活化を受けにくい上、カテコールアミン様の中枢作用を示さないことから、カテコールアミン類と化学構造上、類似している前述のジヒドロキシフェニル基を有するセファロスポリン化合物で問題となった代謝不活化されやすい中枢系副作用、更にアレルギー性副作用等の問題点が改善され、ヒト又は動物における感染症治療効果を高めることができた。
【００１４】
以上の点で本発明化合物は公知化合物のいずれにも分類不可能な全く新規の化合物であり、本発明化合物の有する抗菌力及び感染治療効果は従来の技術からはうかがい知ることのできなかったものであり、ここに本発明によって開示されたことで明らかとなった。
【００１５】
また、本発明の下記一般式［９］及び一般式［10］で表わされる一連の化合物は文献未記載の新規化合物であり、一般式［９］及び一般式［10］の化合物より導かれる下記一般式［８］の化合物は本発明化合物を含む広範囲なセファロスポリン化合物の重要な合成中間体となる。
【００１６】
ＭＳ−Ｂ−Ｃ ［９］
［式中、Ｍは水素原子、金属原子又は４級アンモニウム、Ｂはヘテロ環、Ｃは
【００１７】
【００１８】
Ｙ−Ａ−Ｂ−Ｃ ［８］
［式中、Ｙは
【００１９】
また、本発明の下記一般式［11］及び［11´]で表わされる一連の化合物も文献未記載の新規化合物であり、本発明化合物を含む広範囲なセファロスポリン化合物の重要な合成中間体となる。
【００２０】
【００２１】
本発明は、一般式［１］
【００２２】
次に本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
【００２３】
一般式［１］の化合物のＲ1 は保護されていてもよいアミノ基を意味する。
【００２４】
一般式［１］の化合物のＲ2 は水素原子、低級アルコキシ基、ホルムアミド基を意味する。
ここで低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００２５】
一般式［１］の化合物のＲ3 は水素原子、金属原子、カルボキシル基の保護基、生体内で加水分解可能なエステルを形成するエステル残基、陰電荷を意味する。
【００２６】
ここで金属原子とはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属が挙げられ、好ましい例としてはナトリウム、カリウムが挙げられる。
【００２７】
生体内で加水分解可能なエステルを形成しうるエステル残基としては低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、アルカノイルオキシメチル基及び置換基を有してもよい（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基等が挙げられ、特に好ましい例としては１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基及び５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基が挙げられる。
【００２８】
一般式［１］の化合物のＲ4 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ビニル基、低級アシルオキシ基、置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環、−Ｓ−Ｄ（Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環）、
【００２９】
ここでハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
低級アルコキシ基とは炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基が挙げられ、好ましい例としてメトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００３０】
低級アシルオキシ基とは炭素数１〜６のアシルオキシ基を示し、具体的には、アセチルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ピバロイルオキシ基が挙げられる。
置換基を有してもよい陽電荷を有するヘテロ環とは、具体的には５−（２−ハイドロキシエチル）−４−メチルチアゾリニウム基、１−（２−ハイドロキシエチル）−５−アミノピラゾリニウム基、イミダゾロ［１，２−ｂ］ピリダジニウム基、１−メチルピリジニウム基が挙げられる。
【００３１】
置換基を有してもよいヘテロ環とは具体的に５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、４−ピリジル基、３−ピリジル基、２−ピリジル基、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）テトラゾリル基、５−（４−ピリジル）１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基が挙げられる。
【００３２】
置換基を有してもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基とは置換基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ヘテロ環チオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状の低級アルキル基の好ましい例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１−クロロエチル基、２−フルオロシクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、アミノメチル基、２−アミノエチル基、１−アミノエチル基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、ピロリジニルメチル基、シクロプロピルアミノメチル基、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル基、カルバモイルオキシメチル基が挙げられる。
【００３３】
低級アルケニル基の好ましい例としてはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基が挙げられる。
【００３４】
アミド基の具体的例としてはアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基が挙げられる。
【００３５】
置換基を有してもよい直鎖状又は分枝状の低級アルキルチオ基とは置換基を有してもよい炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキルチオ基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい低級アルキルチオ基の好ましい例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、メトキシメチルチオ基、エトキシメチルチオ基、１−メトキシエチルチオ基、２−メトキシエチルチオ基、フルオロメチルチオ基、２−フルオロエチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基、クロロメチルチオ基、２−クロロエチルチオ基、１−クロロエチルチオ基、ヒドロキシメチルチオ基、２−ヒドロキシエチルチオ基、１−ヒドロキシエチルチオ基、１，２−ジヒドロキシエチルチオ基、３−ヒドロキシプロピルチオ基、１，３−ジヒドロキシプロピル−２−チオ基、１−ヒドロキシプロピル−２−チオ基、２−ヒドロキシプロピル−１−チオ基、１，４−ジヒドロキシブチル−２−チオ基、１，３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロピル−２−チオ基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル−２−チオ基、アミノメチルチオ基、２−アミノエチルチオ基、１−アミノエチルチオ基、メチルアミノメチルチオ基、ジメチルアミノメチルチオ基、ピロリジニルメチルチオ基、シクロプロピルアミノメチルチオ基、カルボキシメチルチオ基、カルバモイルメチルチオ基、Ｎ−メチルカルバモイルメチルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルチオ基、カルバモイルオキシメチルチオ基が挙げられる。
【００３６】
一般式［１］の化合物のＡは硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基を意味する。
【００３７】
ここで硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基とは炭素数１〜６の硫黄原子を含有してもよい直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、 sec−ブチレン基、tert−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基、メチレンチオ基、２−エチレンチオ基、３−プロピレンチオ基、４−ブチレンチオ基、５−ペンチレンチオ基、６−ヘキシレンチオ基、１−エチレンチオ基、１−プロピレンチオ基、２−プロピレンチオ基、１−（２−メチル）エチレンチオ基、１−ブチレンチオ基、７−ヘプチレンチオ基、８−オクチレンチオ基、９−ノニレンチオ基、10−デシレンチオ基、が挙げられる。
【００３８】
一般式［１］の化合物のＢはヘテロ環を意味する。
【００３９】
ここでヘテロ環とは、５員及び６員芳香族複素単環を示し、具体的にはピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンが挙げられる。
【００４０】
一般式［１］の化合物のＣは
【００４１】
ここで置換されていてもよい低級アルケニル基とは置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ヘテロ環チオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい低級アルケニル基の好ましい例としてはビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−フルオロビニル基、２−クロロビニル基、２−ブロモビニル基、３−フルオロ−１−プロペニル基、３−クロロ−１−プロペニル基、３−ブロモ−１−プロペニル基、２，２−ジフルオロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、２，２−ジブロモビニル基、２−メトキシビニル基、２−エトキシビニル基、３−メトキシ−１−プロペニル基、３−エトキシ−１−プロペニル基、２−ヒドロキシビニル基、３−ヒドロキシ−１−プロペニル基、２−アミノビニル基、２−メチルアミノビニル基、２−ジメチルアミノビニル基、２−ピロリジニルビニル基、３−アミノ−１−プロペニル基、３−メチルアミノ−１−プロペニル基、３−ジメチルアミノ−１−プロペニル基、３−ピロリジニル−１−プロペニル基、２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ビニル基、２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）ビニル基、２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）ビニル基、３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）−１−プロペニル基、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−１−プロペニル基、３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）−１−プロペニル基、２−カルボキシビニル基、１−カルボキシビニル基、３−カルボキシ−１−プロペニル基、２−カルバモイルビニル基、２−Ｎ−メチルカルバモイルビニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルビニル基、３−カルバモイル−１−プロペニル基、３−Ｎ−メチルカルバモイル−１−プロペニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−１−プロペニル基、２−カルバモイルオキシビニル基、３−カルバモイルオキシ−１−プロペニル基が挙げられる。
【００４２】
ここで置換されていてもよい低級アルキニル基とは置換基を有してもよい炭素数２〜６のアルキニル基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、ヘテロ環チオ基、保護されていてもよいカルボキシル基、アミド基、カルバモイルオキシ基を意味し、置換されていてもよい低級アルキニル基の好ましい例としてはアセチレン基、２−プロピニル基、１−プロピニル基、３−フルオロプロパ−１−イン基、３−クロロプロパ−１−イン基、３−ブロモプロパ−１−イン基、３−メトキシプロパ−１−イン基、３−エトキシプロパ−１−イン基、２−アミノアセチレン基、３−アミノプロパ−１−イン基、２−Ｎ−メチルアミノアセチレン基、３−Ｎ−メチルプロパ−１−イン基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチレン基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパ−１−イン基、２−ピロリジニルアセチレン基、３−ピロリジニルプロパ−１−イン基、２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）アセチレン基、３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）プロパ−１−イン基、２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）アセチレン基、３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルチオ）プロパ−１−イン基、２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）アセチレン基、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）プロパ−１−イン基、２−ヒドロキシアセチレン基、３−ヒドロキシプロパ−１−イン基、２−カルボキシアセチレン基、３−カルボキシプロパ−１−イン基、２−カルバモイルアセチレン基、３−カルバモイルプロパ−１−イン基、２−Ｎ−メチルカルバモイルアセチレン基、３−Ｎ−メチルカルバモイルプロパ−１−イン基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルアセチレン基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルプロパ−１−イン基、２−カルバモイルオキシアセチレン基、３−カルバモイルオキシプロパ−１−イン基が挙げられる。
【００４３】
ここで置換されていてもよいアリール基とは置換基を有してもよいアリール基を示す。ここで置換基とはアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基を意味し、置換されていてもよいアリール基の好ましい例としてはフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、３，４−メチレンジオキシフェニル基、２，３−メチレンジオキシフェニル基、２，３−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル基、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル基、２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル基、４−クロロ−２，３−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−カルボキシフェニル基が挙げられる。
【００４４】
ここでアラルキル基の好ましい例としてはベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ジアニシルメチル基、トリチル基が挙げられる。
【００４５】
一般式［１］の化合物のＺはＣＨ又はＮを意味する。
【００４６】
一般式［１］の化合物のｍ，ｎは各々独立して０又は１を意味する。
【００４７】
一般式［１］におけるＣのピリドン部における部分構造においてＲ7 が水素原子又は水酸基の場合、次のような互変異性構造をとるが、本発明においてはいずれの互変異性構造も包含している。
一般式［１］におけるＣのピリジン部における部分構造においてＲ11が水素原子でｐ＝０及びＲ11が水素原子でｐ＝１の場合、次のような互変異性構造をとるが、本発明においてはいずれの互変異性構造も包含している。
一般式［１］のオキシイミノ基における部分構造
【００５０】
一般式［１］の化合物は常法によりその薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能なカルボン酸エステルとすることができる。
【００５１】
一般式［１］の化合物の無毒性塩としては医薬上許容される慣用的なものを意味し、セフェム骨格の４位のカルボン酸の塩、セフェム骨格７位におけるアシル基中の２−アミノチアゾール基又は５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール基でのアンモニウム塩を挙げることができる。
【００５２】
カルボン酸の塩として例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩等の有機アミン塩、またアンモニウム塩として例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩等が挙げられる。
【００５３】
一般式［１］の生理的に加水分解可能なカルボン酸エステルとはセフェム骨格の４位カルボキシル基における医薬上許容される慣例的なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、例えば１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基等のアルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基等の５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基等が挙げられる。
【００５４】
次に本発明化合物の製造法について説明する。
【００５５】
一般式［１］の化合物は以下に示す製造法Ａ又は製造法Ｂのいずれかの方法で製造することができる。
【００５６】
製造法Ａ
式［２］で表わされる化合物
ＭＳ−Ｄ ［３］
［式中、Ｄは置換基を有してもよいヘテロ環、Ｍは陰電荷、金属原子又は４級アンモニウムを表わす。］、又は式［４］で表わされる化合物
【００５７】
ここで一般式［２］の化合物の脱離基Ｘとして、具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はアセトキシ基、カルバモイルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、Ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、アセトキシメチルカルボニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基、アセトキシメチルカルボニルオキシ基が好ましい。
【００５８】
また、一般式［３］及び［４］の化合物のＭは水素原子、金属原子又は４級アンモニウムを意味しているが、ここで金属原子としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等が挙げられ、特に好ましい例としてはナトリウム、カリウムが挙げられる。４級アンモニウムとしては例えばトリエチルヒドロジェンアンモニウム、トリ−ｎ−ブチルヒドロジェンアンモニウム、トリプロピルヒドロジェンアンモニウム、トリイソプロピルヒドロジェンアンモニウム、ジイソプロピルエチルヒドロジェンアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヒドロジェンピリジニウム等が挙げられ、特に好ましい例としてはトリエチルヒドロジェンアンモニウム、トリ−ｎ−ブチルヒドロジェンアンモニウム、ヒドロジェンピリジニウムが挙げられる。
【００５９】
一般式［２］の化合物と一般式［３］、［４］又は［５］の化合物との反応は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等の有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は一般式［２］の化合物１モルに対して、一般式［３］、［４］又は［５］の化合物を１〜２モル使用し、反応温度は０〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間が好ましい。
【００６０】
また、一般式［２］のＸがアセトキシ基である化合物と一般式［３］、［４］又は［５］の化合物との反応は、例えば水、リン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度は室温から90℃で反応時間は１〜10時間である。また、本反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化トリメチルシラン等のヨウ化物、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等のチオシアン酸塩の存在下で行うことにより促進される。
【００６１】
ｍが０である一般式［１］の化合物はザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.)，第35巻，2430頁（1970年）等に記載の方法に準じて、スルホキシド基を還元することにより製造できる。即ちｍが１である一般式［１］の化合物をアセトン溶媒中、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、−40〜０℃でアセチルクロリドを滴下し、１〜５時間反応させるか、又はｍが１である一般式［１］の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、酢酸エチル等の溶媒中、−40〜０℃で三臭化リン又は三塩化リンを滴下し、 0.5〜５時間反応させることにより還元することができる。反応はｍが１である一般式［１］の化合物１モルに対してヨウ化物 3.5〜10モル及びアセチルクロリド 1.5〜５モル又は三塩化リンもしくは三臭化リン 1.1〜６モルを使用する。
【００６２】
本発明化合物［１］は要すれば保護基を除去することができる。
前記一般式中のカルボキシル基、アミノ基及び水酸基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用されている保護基を適宜選択して使用することができる。
【００６３】
保護基の導入法及び除去法は、その保護基の種類に応じて、例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis: T.W.Green著、Wiley 社、1981年発行）等に記載されている方法を適宜選択して行うことができる。
【００６４】
カルボキシル基保護基としては、例えば、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル基、トリアルキルシリル基等が挙げられ、特に４−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、４−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が好ましい。
【００６５】
アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
【００６６】
水酸基の保護基としては、例えば２−メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ホルミル基、アセチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基等が挙げられる。
【００６７】
保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、ホルミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリル基、２−メトキシエトキシメチル基、４−メトキシベンジル基等の保護基の除去は、例えば塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００６８】
なお、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合は、アニソール、チオアニソール又はフェノールを添加することによって反応は促進され、副反応も抑制される。
また反応は例えば、水、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温度及び反応時間は本発明化合物［１］の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に氷冷ないしは加温程度の条件で行うのが好ましい。
【００６９】
上記製造法Ａの原料化合物［２］は以下のようにして製造することができる。
【００７０】
ｍが０である一般式［２］の化合物は、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体［例えばジャーナル オブ アンティバイオティクス（J. Antibiotics），第38巻1738頁（1985年）の方法に準じて合成］、７−アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式［12］
【００７１】
具体的に化合物［２］を合成するための７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体又は７−アミノセファロスポラン酸を化合物［１２］で表わされるカルボキシル基における反応性誘導体との反応は７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体又は７−アミノセファロスポラン酸１モルに対し一般式［12］の化合物１〜1.5 モルを使用し、反応温度は−40〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間である。
【００７２】
一般式［12］の化合物の反応性誘導体として、酸ハロゲン化物を使用する場合、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。
【００７３】
酸ハロゲン化物形成反応は、化合物［12］１モルに対し、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましくは１〜1.5 モル使用し、反応温度は−40〜100 ℃、好ましくは−20〜20℃で、反応時間は10〜180 分間で完結する。
【００７４】
混合酸無水物形成反応は、化合物［12］１モルに対し、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜1.2 モル、及び例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロロホルメートを１〜1.2 モル使用するか、又はメタンスルホニルクロライド、Ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の塩化スルホニルを１〜２モル使用し、反応温度は−40〜20℃、好ましくは−20〜５℃で反応時間は10〜120 分間である。
【００７５】
活性エステル形成反応は、化合物［12］１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール等）又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール等）を１〜1.2 モル及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを１〜1.4 モル使用し、反応温度は−10〜50℃で反応時間は 0.5〜２時間である。
【００７６】
また、アシル化において、一般式［12］の化合物を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式［２］の化合物を製造することができる。
ｍが１である一般式［２］の化合物はザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.)，第35巻，2430頁（1970年）記載の方法に準じて、ｍが０である一般式［２］の化合物を例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応に関与しない有機溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、氷冷下ないし室温下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することができる。
【００７７】
基Ｘがヨウ素原子である一般式［２］の化合物は、例えばシンセティック コミュニケーションズ（Synth. Commun.），第16巻，1029頁（1986年）に記載の方法に準じて、基Ｘが塩素原子である一般式［２］の化合物を例えばアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、または二層系で氷冷ないしは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物と反応させて製造するか、又はテトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.)，第22巻，3915頁（1981年）に記載の方法に準じて、基Ｘがアセトキシ基である化合物［２］を例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリメチルシランを作用させても製造することができ、単離もしくは精製することなく次の反応に用いてもよい。
【００７８】
一般式［７］、［８］及び［12］の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体はケミカル アンド ファーマシューティカル ブレティン（Chem. Pharm. Bull.），第25巻，3115頁（1977年）等に記載の方法に準じて２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ハイドロキシイミノ酢酸誘導体を用いて製造することができる。また２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−置換オキシイミノ酢酸誘導体はジャーナル オブ アンティバイオティクス（J. Antibiotics) 第37巻， 557頁（1984年）等に記載の方法に準じてアルコキシホルムアミジン誘導体又はジアルキルヒドロキシイミノマロネート誘導体もしくは２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸誘導体を用いて製造することができる。
【００７９】
一般式［１］、［２］、［７］、［８］、［９］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃ部分の合成をＢにおいて１，３，４−オキサジアゾール又は１，３，４−チアジアゾールを例に以下に示す。
【００８０】
Ｂ−Ｃ部分は入手可能なコウジ酸誘導体を出発原料とする公知の化合物［43］から導くことができる。即ち以下のように化合物［13］のアルコール性水酸基を酸化に付しカルボン酸体［14］とした後、アルキル化を行い各々対応するエステル体［15］、［16］へ変換することができる。このエステル体［15］、［16］は各種単一溶媒もしくは適当な混合溶媒中、ヒドラジンと反応させることによりヒドラジド体［10］、［10´]とした後、適当な溶媒中で塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の存在下に０℃から 100℃までの温度で二硫化炭素と反応させることにより一般式［８］又は［９］で示される化合物の一例であるＢが１，３，４−オキサジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基であるものに変換することができる。Ｂが先の１，３，４−オキサジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基である一般式［９］の化合物においてＭが水素原子の場合、チオール型［９ａ］、［9´ａ］とチオン型［９ｂ］、［9´ｂ］の互変異性構造をとるが本発明ではいずれの互変異性構造も包含している。
【００８１】
また以下のように化合物［13］ののアルコール性水酸基をアルデヒド基に酸化した後シアノ体［21］、［22］へ導くことができる。このシアノ体を適当な単一溶媒もしくは混合溶媒中、必要ならばイミーデートを経由してヒドラジンと反応させることによりアミドラゾン体［23］、［24］とした後、適当な溶媒中で、必要ならば塩基、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等の存在下に０℃から100 ℃までの温度で二硫化炭素と反応させることにより一般式［９］又は［９′］で示される化合物の一例であるＢが、１，３，４−チアジアゾール基であるものに変換することができる。Ｂが１，３，４−チアジアゾールである一般式［９］又は［９′］の化合物においてＭが水素原子の場合、チオール型［９ａ］、［9´ａ］とチオン型［９ｂ］、［9´ｂ］の互変異性構造をとるが本発明ではいずれの互変異性構造も包含している。
【００８３】
一般式［９］で表わされる化合物は一般式［１］、［２］、［７］、［８］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃで表わされる置換基の原料中間体となる。
【００８５】
一般式［９］の化合物をアルキル化後、脱離基を導入するか、又は脱離基を２個有するアルキル基によるアルキル化により［25］へ変換する。［25］における脱離基に対しヒドロキシルアミン誘導体を反応させ［26］とした後、必要があれば脱保護の後、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸誘導体と縮合反応に付すことで一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００８６】
また２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体［28］及び［30］におけるヒドロキシイミノ基を一般式［25］で示される化合物でアルキル化することによっても目的とする一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００８７】
更には、脱離基を有するアルキル基により修飾されたヒドロキシアミン誘導体［27］及びヒドロキシイミノ酢酸誘導体［29］及び［31］の脱離基に対して一般式［９］で表わされる化合物を反応させることによっても一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００８８】
【００８９】
また一般式［１］、［２］、［７］、［８］及び［12］のＡで表わされる部分が硫黄原子を含有してもよい分枝状又は直鎖状のアルキレン基において硫黄原子を含有しない分枝状又は直鎖状のアルキレン基である場合の合成は以下の様に行う。
【００９０】
一般式［10］の化合物の末端アミノ基に対してアルデヒド誘導体、アシル化剤は又はイミデート類もしくはシアン化合物を反応させ、各々対応するイミン体［32］、アシルヒドラジド体［33］及びイミデート体［34］へ変換する。
【００９１】
【００９２】
この際用いる反応試薬に脱離基を有するものを使用しても、また変換後、脱離基を導入しても、いずれの方法を用いても脱離基を有する一般式［32］、［33］及び［34］の化合物へ変換することができる。化合物［32］は四酢酸鉛や電解酸化による酸化的閉環反応により、また化合物［33］は塩化チオニル等脱水剤と処理することで、更に化合物［34］はアルコキシ基に対する求核的閉環反応により、一般式［35］で表わされる化合物を得ることができる。一般式［35］で表わされる化合物は一般式［１］、［２］、［７］、［８］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃで表わされる置換基の原料中間体となる。
【００９３】
一般式［35］の化合物の脱離基に対しヒドロキシアミン誘導体を反応させ［26］とした後、必要があれば脱保護の後、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）グリオキシル酸誘導体と縮合反応に付すことで一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。また２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体又は２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸誘導体［28］及び［30］におけるヒドロキシイミノ基を一般式［35］で表わされる化合物でアルキル化することによっても目的とする一般式［７］及び［８′］の化合物を得ることができる。
【００９４】
以上、一般式［１］、［２］、［７］、［８］、［９］及び［12］のＡ−Ｂ−Ｃ部分の合成をＢにおいて、１，３，４−オキサジアゾール又は１，３，４−チアジアゾールを例に示したが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
一般式［２］で表わされる化合物の脱離基Ｘに対して反応をさせる一般式［３］、［４］及び［５］の化合物は市販されているものより入手するか、公知方法（特開昭58-10589号公報、同60-178890 号公報、同61-17589号公報、同62- 238290号公報、同64-85 号公報）にて合成することで入手することができる。
【００９６】
しかし一般式［11］で表わされる化合物
【００９７】
一般式［11］及び［11´]で表わされる化合物のＲ18〜Ｒ22の置換基で構成される部分の具体例として３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシプロパン−２−イル基、２−ヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル基、２−ヒドロキシメチル−１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル基、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル基が挙げられる。
【００９８】
これら一般式［11］で表わされる化合物は以下のようにして合成することができる。γ−ピロン誘導体［36］に対応するアミン類を反応させるか、４−ピリドン誘導体［37］のアルキル化により、Ｎ−アルキルピリドン体［44］へ変換することができる。化合物［38］を五硫化二リンもしくはローソン試薬等のチオン化試薬によりチオン化することで、目的とする一般式［11］の化合物を得ることができる。また、既にチオン化を行った［40］の化合物を対応するアミンと処理することでも化合物［11］を得ることができる。更に４位に脱離基を有するピリジン化合物［39］における窒素原子に対応するアルキル化を行いピリジニウム誘導体［41］へ変換した後、脱離基に対する硫黄原子の導入によっても、化合物［11］を製造することができる。
【００９９】
一般式［11´]で表わされる化合物はチオピロン誘導体［40］から導くことのできるピリジンチオール誘導体［44］のＳＨ残基を対応するアルキル基による修飾を行うか、又は４位に脱離基を有するピリジン化合物［39］に対するアルキルチオール基の導入によっても化合物［11´]を製造することができる。
【０１０１】
製造法Ｂ
式［６］で表わされる化合物
【０１０３】
更に詳しくは、一般式［６］の化合物を例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に影響を与えない溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式［７］の化合物又はその反応性誘導体（例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応させて製造することができる。
【０１０４】
反応は一般式［６］の化合物１モルに対し、一般式［７］の化合物又はその反応性誘導体１〜1.5 モルを使用し、反応温度は−40〜40℃で反応時間は 0.5〜48時間である。
【０１０５】
一般式［７］の化合物の反応性誘導体として、酸ハロゲン化物を使用する場合、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。
【０１０６】
酸ハロゲン化物形成反応は、化合物［７］１モルに対し、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、ホスゲン等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましくは１〜1.5 モル使用し、反応温度は−40〜100 ℃、好ましくは−20〜20℃で、反応時間は10〜180 分間で完結する。
【０１０７】
混合酸無水物形成反応は、化合物［７］１モルに対し、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜1.2 モル及び例えばメチルクロロホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロロホルメートを１〜1.2 モル使用するか、又はメタンスルホニルクロライド、Ｐ−トルエンスルホニルクロライド等の塩化スルホニルを１〜２モル使用し、反応温度は−40〜20℃、好ましくは−20〜５℃で反応時間は10〜120 分間である。
【０１０８】
活性エステル形成反応は、化合物［７］１モルに対し、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）又はフェノール化合物（例えば、４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール等）を１〜1.2 モル及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを１〜1.4 モル使用し、反応温度は−10〜50℃で反応時間は 0.5〜２時間である。
【０１０９】
また、アシル化において、一般式［７］の化合物を遊離酸の形で使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物等の縮合剤の存在下でも、一般式［７］の化合物を製造することができる。
【０１１０】
製造法Ｂの原料化合物［６］はフリン（Flynn)著のセファロスポリンズ アンド ペニシリンズ，アカデミック プレス（Cephalosporins and Penicillins, Academic Press）， 151〜171 頁，（1972年）等の記載の方法により製造することができる。例えば、７−アシルアミノ−３−ハロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体（特開昭58-72590号公報、同58-154588 号公報の方法に準じて合成）又は７−アシルアミノセファロスポラン酸誘導体又は７−ベンジリデンアミノセファロスポラン酸誘導体に一般式［３］、［４］、［５］又は陽電荷を形成しうる置換基を有してもよいヘテロ環を反応させて一般式［42］
【０１１１】
脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般式で表わされる化合物においてＲ23が例えばフェニルアセチルアミノ基、フェノキシアセチルアミノ基又はアミノアジピルアミノ基である場合には、特公昭49-20319号公報に記載の方法に準じて除去することができる。即ち、該化合物をベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、塩化エチレン又はこれらの混合溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等の脱酸剤の存在下で五塩化リン又はオキシ塩化リンと−80〜50℃、好ましくは−65〜０℃で 0.5〜２時間反応させた後、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコールで処理し、次いで加水分解することにより、Ｒ23のアシルアミノ基におけるアシル基を除去することができる。
【０１１２】
更にはアシルアミノ基におけるフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、又はアミノアジピル基の除去は、特開昭63-264487 号公報に記載の方法、即ち水、例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中において室温下にペニシリンＧアシラーゼ又は固定化ペニシリンＧアシラーゼをｐＨ７〜８、好ましくはｐＨ 7.5〜7.8 で処理することによっても実施することができる。反応は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン又はピリジン等を添加してｐＨを一定に保持して行うのが好ましい。
【０１１３】
アシルアミノ基におけるベンジリデン基の除去はプロテクティブ グループスイン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis :T.W. Green著，Wiley 社 1981年発行）記載の方法に準じて、例えば塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸といった酸中、又はこれらの混合物中、−20〜60℃、好ましくは氷冷下ないし室温にて処理することで行うことができる。
【０１１４】
［生物活性］
本発明化合物［１］又はその塩類は新規化合物であり、グラム陽性及びグラム陰性菌を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。
本発明化合物［１］の有用性を示すために比較化合物としてセフタチジム（Ceftazidime ：比較化合物Ａ）、フロモキセフ（Flomoxef：比較化合物Ｂ）を用いて以下の試験行い、その結果を表１に示す。
【０１１５】
１．試験管内抗菌活性（ＭＩＣ）
日本化学療法学会標準法に準じて測定した。
【０１１６】
２．黄色ブドウ球菌及び緑膿菌マウス全身感染防御効果
感染はマウス（ＩＣＲ系、雄、４週齢、Ｎ＝５）腹腔内に菌を接種することにより惹起した。感染１時間後に各薬剤を皮下投与し、感染１週間後のマウス生存率よりＥＤ50値を算出した。
【０１１７】
【表１】
表１のごとく、一般式［１］の化合物及びその薬理上許容される塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用である。
【０１１９】
即ち、セファロスポリン７位にヘテロ環置換ヒドロキシピリドンを有する新規な本発明化合物は、緑膿菌感染症治療薬として広く用いられている比較化合物Ａと比較し、グラム陽性菌であるブドウ球菌及びグラム陰性菌である緑膿菌いずれに対しても優れた抗菌力を示し、更に、著しく優れた感染治療効果を示している。また、ブドウ球菌に対する感染治療効果はＭＲＳＡを含むグラム陽性菌感染症治療に用いられている比較化合物Ｂ（緑膿菌には無効）とほぼ同等の効果を示しており、本発明化合物が広く、バランスのとれた抗菌スペクトルを有する上に、強力な抗菌作用、更には著しく優れた感染症治療効果を示すことが明らかとなった。
【０１２０】
本発明の化合物は当分野での公知の固体または液体の賦形剤の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、粒剤等の固型剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定剤、潤滑剤、乳化剤、吸収促進剤、界面滑性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレングリコール、ショ糖、とうもろこしデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。
【０１２１】
更には本発明化合物は抗菌剤としてヒトまたは動物の細菌感染症の治療及び予防に使用することができる。投与量は患者の年齢及び性別等の状態によって異なるが通常、１日当り１〜2000mg/kg で１〜５回に分けて投与するのが好ましい。
【０１２２】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく解説するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１２３】
実施例１
６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン
コウジ酸57.5ｇ（405mmol)、炭酸カリウム 112ｇ（810mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 500ml懸濁液に、70℃にて４−メトキシベンジルクロリド65.8ml（486mmol)を滴下し、75℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水でトリチュレートし、固体を濾取して、水、酢酸エチルで順次洗浄した後、風乾し淡黄色粉末の表記化合物を得た。90.1ｇ（収率84.7％）
【０１２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），4.44（２Ｈ，ｓ），4.98（２Ｈ，ｓ），6.50（１Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.51（１Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
実施例２
６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
実施例１の化合物32.0ｇ（122mmol)、濃アンモニア水 100mlの混合物を封管中、１時間90℃に加熱した。放冷、さらに氷冷後、析出していた固体を濾取し、水洗した後風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。31.1ｇ（収率97.5％），融点219 ℃（分解）
【０１２８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.75（３Ｈ，ｓ），4.32（２Ｈ，ｓ），4.92（２Ｈ，ｓ），5.55（１Ｈ，ｂｒｓ），6.10（１Ｈ，ｂｒｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０１２９】
実施例３
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボン酸
実施例２の化合物3.30ｇ（12.6mmol）のメタノール 200ml懸濁液に活性二酸化マンガン16.5ｇ（190mmol)を加えて、室温で１時間激しく攪拌した。無機物を濾去しメタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせて、溶媒を留去した。残渣を10％水酸化ナトリウム水溶液50mlに溶解し、酸化銀5.32ｇ（25.2mmol）を加えて、室温で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、少量の水で洗浄後、濾液と洗液を合わせ、酢酸エチルで洗浄した。水層を分離し、氷冷しながら２Ｎ塩酸でｐＨ３として、析出した固体を濾取し、水洗後風乾して、淡黄色粉末の表記化合物を得た。
3.25ｇ（収率93.5％），融点 128−131 ℃
【０１３１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.76（３Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），6.95（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.22（１Ｈ，ｂｒｓ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.92（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１３２】
実施例４
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン−６−カルボン酸
実施例１の化合物1.31ｇ（5.0mmol)、テトラヒドロフラン 6.3ml、水 3.2ml、１Ｎ水酸化ナトリウム 6.3mlの混合物にニッケルパーオキシド3.90ｇを加え、室温で６時間、50℃で６時間攪拌した。不溶物を濾去し、水、テトラヒドロフランで順次洗浄した後、濾液と洗液を合わせて約10mlまで濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで洗浄後、水層を氷冷下に６Ｎ塩酸でｐＨ２とした。析出した固体を濾取し、水洗した後、風乾し淡黄色粉末の表記化合物を得た。 300mg（収率22.0％）
なおさきの洗浄酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、実施例１の化合物が回収された。 825mg（回収率63.0％），融点 170−175 ℃
【０１３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.77（３Ｈ，ｓ），4.90（２Ｈ，ｓ），6.93（１Ｈ，ｓ），6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.36（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.35（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
実施例５
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピロン−６−カルボン酸
実施例１の化合物10.0ｇ（38.1mmol）のメタノール 100ml溶液に活性二酸化マンガン50.0ｇ（575mmol)を加えて、室温で４時間激しく攪拌した。無機物を濾去し、メタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせ減圧下に乾固した。これに２Ｎ水酸化ナトリウム24ml、メタノール 200ml、水80ml及び酸化銀18.4ｇ（79.4mmol）を加えて、室温で24時間攪拌した。不溶物を濾去し、メタノール、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、濾液と洗液を合わせて約80mlに濃縮した。濃縮液を酢酸エチルで洗浄し、水層を氷冷しながら２Ｎ塩酸でｐＨ３とし、析出した固体を濾取し、水洗後風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。6.54ｇ（収率62.1％）
【０１３７】
スペクトルデータは実施例４の化合物のそれと一致した。
【０１３８】
実施例６
３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボン酸
実施例４の化合物 276mg（1.0mmol)と濃アンモニア水２mlを封管中で90℃に２時間加熱した。放冷、さらに氷冷後、反応液を６Ｎ塩酸にてｐＨ２とし、析出した固体を濾取し、水洗後風乾して褐色粉末の表記化合物を得た。 202mg（収率73.4％）
【０１４０】
スペクトルデータは実施例３の化合物のそれと一致した。
【０１４１】
実施例７
４−メトキシベンジル ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボキシレート
４−メトキシベンジル １−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボキシレート
実施例３の化合物 100mg（0.36mmol）、炭酸カリウム 220mg（1.60mmol）、４−メトキシベンジルクロリド0.10ml（0.80mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1.0mlの混合液を80℃で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）により分離精製し表記化合物を得た。
【０１４３】
４−メトキシベンジル ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボキシレート
148mg （収率79.7％），融点 112−114 ℃（メタノールから再結晶、無色針状晶）
【０１４４】
Ｍａｓｓ(M/Z): 515（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），5.14（２Ｈ，ｓ），5.17（２Ｈ，ｓ），5.33（２Ｈ，ｓ），6.85−6.91（６Ｈ，ｍ），7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.72（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
元素分析値：Ｃ30Ｈ29ＮＯ7 として
計算値 Ｃ；69.89 ％，Ｈ；5.67％，Ｎ；2.72％
実測値 Ｃ；69.77 ％，Ｈ；5.61％，Ｎ；2.69％
【０１４６】
４−メトキシベンジル １−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボキシレート
32mg（収率17.2％），微黄色水アメ状物質
【０１４７】
Ｍａｓｓ(M/Z): 515（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）： 3.789（３Ｈ，ｓ）， 3.791（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），5.16（４Ｈ，ｓ），6.74−6.88（８Ｈ，ｍ），7.00（２Ｈ，ｓ），7.22−7.27（４Ｈ，ｍ）。
【０１４８】
実施例８
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボン酸 ヒドラジド
実施例７の４−メトキシベンジル ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−カルボキシレート5.15ｇ（10.0mmol）のメタノール 100ml懸濁液にヒドラジン一水和物30.0ml（618mmol)を滴下し、室温で40分攪拌した。反応混合物を氷水 600mlにあけ、析出した固体を濾取し、これを塩化メチレンに溶解し、水洗した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして無色粉末の表記化合物を得た。
4.01ｇ（収率97.9％），融点93−97℃
【０１５０】
Ｍａｓｓ(M/Z): 409（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.15（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.04（１Ｈ，ｓ），8.79（１Ｈ，ｓ）。
【０１５１】
実施例９
５−［３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール
実施例８の化合物 320mg（0.78mmol）のエタノール25ml懸濁液に、水酸化カリウム65.6mg（1.17mmol）の水 3.2ml溶液及び二硫化炭素0.33ml（5.46mmol）を加えて、５時間還流した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣に水10mlを加え、氷冷しながら、１Ｎ塩酸でｐＨ３とした。析出した固体を濾取し、水洗、風乾して表記化合物を得た。 347mg（収率98.5％），融点 162−164 ℃（アセトニトリルから再結晶、淡黄色粉末）。
【０１５３】
Ｍａｓｓ(M/Z): 451（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： 3.748（３Ｈ，ｓ）， 3.754（３Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｓ），5.24（２Ｈ，ｓ），6.93−6.97（４Ｈ，ｍ），7.37−7.40（４Ｈ，ｍ），7.65（１Ｈ，ｓ），8.41（１Ｈ，ｓ）。
【０１５４】
元素分析値：Ｃ23Ｈ21Ｎ3 Ｏ5 Ｓとして
計算値 Ｃ；61.18 ％，Ｈ；4.69％，Ｎ；9.31％
実測値 Ｃ；61.24 ％，Ｈ；4.63％，Ｎ；9.18％
【０１５５】
実施例 10
１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボン酸 ヒドラジド
実施例７の４−メトキシベンジル １−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−カルボキシレート 145mg（0.28mmol）のメタノール３ml溶液にヒドラジン一水和物１ml（20.6mmol）を滴下し、室温で15分攪拌した。反応液に水20mlを加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして無色粉末の表記化合物を得た。97mg（収率84.0％），融点： 173−175 ℃
【０１５７】
Ｍａｓｓ(M/Z): 409（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.73（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），4.95（２Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），6.14（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.29（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.66（１Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
実施例 11
２−メルカプト−５−［１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール
実施例10の化合物50.0mg（0.12mmol）のエタノール４ml懸濁液に、水酸化カリウム10.3mg（0.18mmol）の水 0.5ml溶液及び二硫化炭素0.05ml（0.83mmol）を加え、 2.5時間還流した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣に水を加え、氷冷下に３Ｎ塩酸でｐＨ２とした。析出した固体を濾取し、水洗した後、風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。50.0mg（収率90.7％），融点： 157−158 ℃
【０１６０】
Ｍａｓｓ(M/Z): 451（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.73（３Ｈ，ｓ），3.76（３Ｈ，ｓ），5.01（２Ｈ，ｓ），5.39（２Ｈ，ｓ），6.65（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.85（１Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
実施例 12
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン
実施例２の化合物10.0ｇ（38.3mmol）、炭酸水素カリウム7.66ｇ（76.6mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド80mlの混液中へ、４−メトキシベンジルクロリド6.23ml（45.9mmol）を室温で加え、80℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、水、酢酸エチルを入れて振りまぜた後、不溶物（5.95ｇ）を濾去し酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 15：１）にて分離精製した。
【０１６３】
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリドン：6.14ｇ（収率42.0％）、融点 109−110 ℃（メタノールから再結晶）。微黄色粉末
【０１６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.62（２Ｈ，ｓ），5.08（２Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），6.81（１Ｈ，ｓ），6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
元素分析値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ5 として
計算値 Ｃ；69.27 ％，Ｈ；6.08％，Ｎ；3.67％
実測値 Ｃ；69.34 ％，Ｈ；6.09％，Ｎ；3.64％
【０１６６】
６−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシベンジル）−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
先の不溶物5.95ｇとシリカゲルカラムにより精製して得られた物質1.28ｇ（収率49.5％）、融点 146−147 ℃（アセトンから再結晶）。微黄色粉末
【０１６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｓ），5.02（２Ｈ，ｓ），5.07（２Ｈ，ｓ），6.34（１Ｈ，ｓ），6.79−6.85（６Ｈ，ｍ），6.92（１Ｈ，ｓ），7.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０１６８】
元素分析値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ5 として
計算値 Ｃ；69.27 ％，Ｈ；6.08％，Ｎ；3.67％
実測値 Ｃ；69.15 ％，Ｈ；6.05％，Ｎ；3.54％
【０１６９】
実施例 13
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ホルミルピリジン
実施例12の３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ヒドロキシメチルピリジン 200mg（0.57mmol）のメタノール４ml懸濁液に活性二酸化マンガン1.5 ｇ（17.3mmol）を加え、室温で30分激しく攪拌した。無機物を濾去し、メタノールで洗浄し、濾液と洗液を合わせて溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶して、無色粉末の表記化合物を得た。 165mg（収率76.0％），融点99−100 ℃
【０１７１】
Ｍａｓｓ（M/Z)： 379（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｓ），6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.56（１Ｈ，ｓ），8.30（１Ｈ，ｓ），9.88（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
元素分析値：Ｃ22Ｈ21ＮＯ5 として
計算値 Ｃ；69.65 ％，Ｈ；5.58％，Ｎ；3.69％
実測値 Ｃ；69.63 ％，Ｈ；5.52％，Ｎ；3.71％
【０１７３】
実施例 14
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−６−シアノピリジン
実施例13の化合物 100mg（0.26mmol）のアセトニトリル 2.0ml溶液へ、あらかじめヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸44.8mg（0.40mmol）の水 0.1ml溶液を氷冷下に20％水酸化カリウム水溶液で中和した溶液を室温で加え、30分攪拌した。反応液を氷冷し、20％水酸化カリウム水溶液 0.5mlを加え、同温で１時間攪拌した後、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製し無色粉末の表記化合物を得た。64.0mg（収率64％），融点114 −115 ℃（メタノールから再結晶）
【０１７５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），3.83（３Ｈ，ｓ），5.14（２Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.19（１Ｈ，ｓ），7.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.21（１Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
元素分析値：Ｃ22Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 として
計算値 Ｃ；70.20 ％，Ｈ；5.36％，Ｎ；7.44％
実測値 Ｃ；70.26 ％，Ｈ；5.26％，Ｎ；7.47％
【０１７７】
実施例 15
５−［３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
実施例14の化合物1.10ｇ（2.92mmol）をメタノール30mlに懸濁し、室温でヒドラジン一水和物 4.7ml（93.8mmol）を加え、２日間攪拌した。反応液を半量に濃縮し、塩化メチレン50ml、水50mlを加えて振とうし、塩化メチレン層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣をエタノール15mlに懸濁し、二硫化炭素 0.4ml（6.66mmol）を加えて室温で５時間攪拌した後、析出していた固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄し、風乾して淡黄色粉末の表記化合物を得た。0.89ｇ（収率65.0％），融点 191−193 ℃
【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）： 3.746（３Ｈ，ｓ）， 3.754（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.24（２Ｈ，ｓ），6.93−6.97（４Ｈ，ｍ），7.36−7.40（４Ｈ，ｍ），7.64（１Ｈ，ｓ），8.32（１Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
元素分析値：Ｃ23Ｈ21Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 として
計算値 Ｃ；59.08 ％，Ｈ；4.53％，Ｎ；8.99％
実測値 Ｃ；59.32 ％，Ｈ；4.53％，Ｎ；8.97％
【０１８１】
実施例 16
１−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン
実施例１の化合物40.0ｇ(153mmol）のピリジン 600ml溶液へ、50℃にてヒドロキシルアミン塩酸塩53.0ｇ(763mmol）を加え、次に75℃で、 2.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に水 200mlを加え、氷冷攪拌下、６Ｎ塩酸によりｐＨ 2.5とした。析出した固体を濾取し、水洗後、風乾して、表記化合物を微黄色粉末として得た。24.0ｇ（収率56.6％）
【０１８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.75（３Ｈ，ｓ），4.45（２Ｈ，ｓ），5.03（２Ｈ，ｓ），6.85（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.96（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
実施例 17
４−ジフェニルメチルオキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン １−オキシド
実施例16の化合物12.0ｇ（45.2mmol）のエチレングリコールモノメチルエーテル 110ml懸濁液に、トリエチルアミン9.05ml（67.9mmol）及びジフェニルジアゾメタン12.6ｇ（67.9mmol）のエチレングリコールモノメチルエーテル30ml溶液を加え、60℃で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 20：１）に付し、目的物を含む分画を集め、溶媒を留去した。得られた残渣に塩化メチレン 130mlを加え、不溶物を濾去した後、濾液に酢酸エチル 130mlを加えて析出した固体を濾取、風乾し、微黄色粉末の表記化合物を得た。12.2ｇ（収率60.7％）
【０１８６】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.76（３Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)，5.15（２Ｈ，ｓ），5.49（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.3Hz)，6.63（１Ｈ，ｓ），6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.09（１Ｈ，ｓ），7.27−7.44（12Ｈ，ｍ），8.13（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
実施例 18
４−ジフェニルメチルオキシ−６−ホルミル−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン １−オキシド
実施例17の化合物3.32ｇ（7.49mmol）のアセトニトリル 200ml懸濁液へ50℃にて活性二酸化マンガン17.0ｇ(196mmol）を加え、同温で 1.5時間激しく攪拌した。不溶物を濾去し、アセトニトリルで洗浄後、濾液と洗液を合わせて溶媒を留去し、黄色粉末として表記化合物を得た。3.12ｇ（収率94.4％），融点 165−170 ℃
【０１８９】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.14（２Ｈ，ｓ），6.31（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz)，7.21−7.34（13Ｈ，ｍ），7.87（１Ｈ，ｓ）， 10.40（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
実施例 19
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ピリジンカルボン酸 １−オキシド
実施例18の化合物2.25ｇ（5.10mmol）をアセトニトリル70mlに懸濁し、酸化銀2.36ｇ（10.2mmol）、２Ｎ水酸化ナトリウム 5.0mlを加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、アセトニトリル及び少量の２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した後、濾液と洗液を合わせて10mlに濃縮した。この液を氷冷下に６Ｎ塩酸によりｐＨ２とした後、塩化メチレンで抽出し、抽出層を無水Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥後、溶媒を留去して白色粉末の表記化合物を得た。2.30ｇ（収率98.6％）
【０１９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（90MHz ，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），6.44（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.25−7.38（12Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），7.90（１Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
実施例 20
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−メトキシカルボニルピリジン １−オキシド
実施例19の化合物3.50ｇ（7.65mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml溶液に、炭酸カリウム1.59ｇ(11.48mmol）、ヨウ化メチル0.71ml(11.48mmol）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に酢酸エチル及び水を加え振りまぜ、不溶物を濾去した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、微黄色固体として表記化合物を得た。2.00ｇ（収率55.4％），融点 133−134 ℃
【０１９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），3.91（３Ｈ，ｓ），5.09（２Ｈ，ｓ），6.28（１Ｈ，ｓ），6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.14（１Ｈ，ｓ），7.30−7.40（12Ｈ，ｍ），7.95（１Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
元素分析値：Ｃ28Ｈ25ＮＯ6 として
計算値 Ｃ；71.32 ％，Ｈ；5.35％，Ｎ；2.97％
実測値 Ｃ；71.12 ％，Ｈ；5.28％，Ｎ；2.90％
【０１９７】
実施例 21
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ピリジンカルボン酸 ヒドラジド １−オキシド
実施例20の化合物92mg(0.195mmol）のメタノール２ml溶液にヒドラジン一水和物0.29ml（5.85mmol）を加え、室温で５分攪拌した。析出固体を濾取し、メタノールで洗浄後、風乾し、表記化合物を白色粉末として得た。77mg（収率83.7％），融点 186−188 ℃（分解）
【０１９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），6.42（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.27−7.45（12Ｈ，ｍ），7.80（１Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，ｓ）， 12.18（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２００】
実施例 22
５−［４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン １−オキシド−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール
実施例21の化合物1.00ｇ（2.12mmol）をエタノール 100mlに懸濁し、氷冷下水酸化カリウム 0.179ｇ（3.18mmol）のエタノール20ml溶液、次いで、二硫化炭素0.90ml（14.9mmol）を加えて 1.5時間室温で攪拌した後、３時間還流した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣に氷水を加え１Ｎ塩酸でｐＨ３として、析出した固体を濾取水洗後風乾し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール ９：１）により精製し、微黄色カラメル状の表記化合物を得た。0.32ｇ（収率29.4％）
【０２０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.45（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.23−7.52（12Ｈ，ｍ），7.80（１Ｈ，ｓ），7.92（１Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
実施例 23
６−シアノ−４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン １−オキシド
実施例18の化合物1.44ｇ（3.26mmol）のアセトニトリル30ml溶液へ、氷冷攪拌下、ヒドロキシアミン−Ｏ−スルホン酸0.41ｇ（3.59mmol）の水６ml溶液を加え、30分攪拌した。この反応液に氷冷下10％水酸化カリウム水溶液26mlを加え、30分攪拌した後、アセトニトリル層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層と、さきのアセトニトリル層とを合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 30：１）にて精製し、表記化合物を得た。
1.16ｇ（収率81.2％），白色針状晶（アセトニトリルから），融点 177−179 ℃（分解）
【０２０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.83（３Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），6.22（１Ｈ，ｓ），6.91（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.31−7.37（12Ｈ，ｍ），7.97（１Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
元素分析値：Ｃ27Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 として
計算値 Ｃ；73.95 ％，Ｈ；5.06％，Ｎ；6.39％
実測値 Ｃ；73.95 ％，Ｈ；5.00％，Ｎ；6.48％
【０２０７】
実施例 24
４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−ピリジンカルボキシイミド酸 エチルエステル １−オキシド
実施例23の化合物1.16ｇ（2.65mmol）の無水エタノール14ml懸濁液に、室温にて、金属ナトリウム６mg（0.27mg atom)の無水エタノール６ml溶液を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固し、残渣に水、塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分離、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、表記化合物を得た。1.28ｇ（収率 100％），白色絹糸状晶（エタノールから再結晶），融点 150−152 ℃
【０２０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.33（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.83（３Ｈ，ｓ），4.24（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.3Hz)，5.11（２Ｈ，ｓ），6.28（１Ｈ，ｓ），6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.29−7.44（13Ｈ，ｍ），7.94（１Ｈ，ｓ）， 11.32（１Ｈ，ｓ）。
【０２１０】
元素分析値：Ｃ29Ｈ28Ｎ2 Ｏ5 ・ 1/4Ｈ2 Ｏとして
計算値 Ｃ；71.22 ％，Ｈ；5.87％，Ｎ；5.73％
実測値 Ｃ；71.35 ％，Ｈ；5.75％，Ｎ；5.72％
【０２１１】
実施例 25
５−［４−ジフェニルメチルオキシ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン １−オキシド−６−イル］−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
実施例24の化合物1.28ｇ（2.64mmol）のエタノール80ml懸濁液に、室温で、ヒドラジン一水和物0.26ｇ（5.28mmol）を加え、９時間攪拌した。15時間放置後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に水、塩化メチレンを加え、よく振りまぜ、塩化メチレン層を分離、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。この残渣にエタノール50ml、二硫化炭素 1.1ml(18.48mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒等を減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンでトリチュレートし、微黄色粉末の表記化合物を得た。1.20ｇ（収率85.8％），融点 175−177 ℃（分解）
【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.78（３Ｈ，ｓ），5.28（２Ｈ，ｓ），6.89（１Ｈ，ｓ），7.00（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.27−7.50（12Ｈ，ｍ），7.65（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
元素分析値：Ｃ28Ｈ23Ｎ3 Ｏ4 Ｓ2 として
計算値 Ｃ；63.49 ％，Ｈ；4.38％，Ｎ；7.94％
実測値 Ｃ；63.58 ％，Ｈ；4.44％，Ｎ；8.04％
【０２１５】
実施例 26
メチル クロロアセテート Ｎ−（２−（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン）カルボニル）ヒドラゾン
実施例８の化合物（3.47ｇ，8.48mmol）及びメチル クロロアセトイミデート塩酸塩（1.46ｇ，10.2mmol）（特開昭54-63027号公報）の乾燥メタノール50ml懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 50：１）にて精製し、白色無定形物質として表記化合物を得た。3.48ｇ（収率82.1％）
【０２１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.11（３Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｓ），5.16（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.90（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ）， 10.90（１Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
実施例 27
エチル クロロアセテート Ｎ−（２−（４，５−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン）カルボニル）ヒドラゾン
実施例８の化合物（4.09ｇ，10.0mmol）の乾燥エタノール40ml懸濁液に、エチル クロロアセトイミデート塩酸塩（1.74ｇ，11.0mmol）（J. Med. Chem.,29, 2280（1986))を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分取、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 50：１）にて精製し、白色無定形物質として表記化合物を得た。4.92ｇ（収率95.7％）
【０２２０】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 514（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.48（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.37（２Ｈ，ｓ），4.40（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz)，5.16（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.90（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ）， 10.93（１Ｈ，ｓ）。
【０２２１】
実施例 28
５−クロロメチル−２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例26の化合物（50.0mg，0.10mmol）のトルエン懸濁液をディーンスタークトラップ（モレキュラーシーブス４Ａを充填）装置を用いて、６時間還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）により精製し、白色粉末の表記化合物を得た。29.5mg（収率63.0％），融点 160−161 ℃
【０２２３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 468（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.76（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.85（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｓ）。
【０２２４】
元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ3 Ｏ5 Ｃｌとして
計算値 Ｃ；61.60 ％，Ｈ；4.74％，Ｎ；8.98％
実測値 Ｃ；61.56 ％，Ｈ；4.84％，Ｎ；8.78％
【０２２５】
実施例 29
Ｎ−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシフタルイミド
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド(395mg，2.42mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液へ、トリエチルアミン（0.37ml，2.64mmol）及び、実施例28の化合物（1030mg，2.20mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlの懸濁液を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に塩化メチレンを加え、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）にて精製し、白色粉末の表記化合物を得た。 1.182mg（収率92.8％）
【０２２７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.40（２Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.72−7.74（２Ｈ，ｍ），7.78−7.79（２Ｈ，ｍ），7.88（１Ｈ，ｓ），8.30（１Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
実施例 30
５−アミノオキシメチル−２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例29の化合物(1.182mg，2.04mmol）、塩化メチレン60ml、エタノール20mlの混合液にヒドラジン一水和物(0.117ml，2.25mmol）を加え、室温で５時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩化メチレンでトリチュレートし、不溶物を濾去後、濾液の溶媒を留去し、無色水アメ状物質として表記化合物を得た。 949mg（収率 100％）
【０２３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.95（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.82（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.86（１Ｈ，ｓ），8.27（１Ｈ，ｓ）。
【０２３１】
実施例 31
（Ｚ）−２−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例30の化合物（2.86ｇ，6.16mmol）のメタノール50ml懸濁液に、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（2.55ｇ，6.16mmol）のメタノール 120ml懸濁液を加え、室温で４時間攪拌した。析出していた固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾して、黄白色粉末として表記化合物を得た。3.70ｇ（収率69.8％）
【０２３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.74（６Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.23（２Ｈ，ｓ），5.26（２Ｈ，ｓ），6.66（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.95（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.19−7.41（19Ｈ，ｍ），7.86（１Ｈ，ｓ），8.43（１Ｈ，ｓ），8.72（１Ｈ，ｓ）。
【０２３４】
実施例 32
Ｎ−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
実施例９の化合物（30.0ｇ，66.4mmol）及びＮ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド（17.9ｇ，66.4mmol）（J. Med. Chem.,７, 329(1964) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 480ml溶液に、トリエチルアミン（11.1ml，79.7mmol）を加え、50℃で１時間加温した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン及び水を加えて振りまぜ、塩化メチレン屑を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルから再結晶し、白色粉末状の表記化合物を得た。30.0ｇ（収率70.7％）
【０２３６】
一方、再結晶母液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ９：１）で精製することにより、白色粉末状の表記化合物を得た。 4.0ｇ（収率 9.4％），融点 159−160 ℃
【０２３７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 641（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.69（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.60（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.75（１Ｈ，ｓ），7.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.85（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
元素分析値：Ｃ33Ｈ28Ｎ4 Ｏ8 Ｓとして
計算値 Ｃ；61.86 ％，Ｈ；4.41％，Ｎ；8.75％
実測値 Ｃ；61.94 ％，Ｈ；4.45％，Ｎ；8.80％
【０２３９】
実施例 33
２−（２−アミノオキシ）エチルチオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例32の化合物（25.3ｇ，39.5mmol）、塩化メチレン 300ml、エタノール200ml の混合液中へ、ヒドラジン一水和物（2.01ml，41.4mmol）のエタノール100ml 溶液を加え、室温で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、塩化メチレン 300mlを加えてトリチュレートし、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に乾固した。油状の残渣にメタノール 200mlを加えトリチュレートして析出した白色固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾して、白色粉末状の表記化合物を得た。19.0ｇ（収率94.3％）
【０２４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.61（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
実施例 34
（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例33の化合物（5.81ｇ，11.4mmol）のメタノール懸濁液に、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（4.72ｇ，11.4mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。析出していた固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾し、黄白色粉末の表記化合物を得た。9.90ｇ（収率95.9％）
【０２４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＯＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.51（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.746 （３Ｈ，ｓ）， 3.751（３Ｈ，ｓ），4.23（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.61（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.80（１Ｈ，ｓ），8.43（１Ｈ，ｓ），8.62（１Ｈ，ｓ）。
【０２４５】
実施例 35
２−（２−ブロモエチル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
１，２−ジブロモエタン（18.8ｇ，100mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド300ml 溶液に、実施例９の化合物（4.51ｇ，10.0mmol）及びトリエチルアミン（2.77ml，20.0mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に塩化メチレンを加え、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）により精製し、表記化合物を白色無定形物質として得た。3.19ｇ（収率57.2％）
【０２４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.68−3.81（４Ｈ，ｍ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.21（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
実施例 36
エチル （Ｚ）−２−（２−ブロモエトキシ）イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
１，２−ジブロモエタン（9.39ｇ，50.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50ml溶液へ、エチル （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート（2.29ｇ，5.00mmol）及び炭酸カリウム（0.83ｇ，6.00mmol）を加え、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン加え、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 199：１）により精製し、表記化合物を微黄色無定形物質として得た。0.78ｇ（収率27.6％）
【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.36（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.56
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.38（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.3Hz)，4.49（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，6.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.0Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.27−7.34（15Ｈ，ｍ）。
【０２５１】
実施例 37
エチル （Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
実施例36の化合物（0.53ｇ，0.94mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液へ、実施例９の化合物（0.43ｇ，0.94mmol）及びトリエチルアミン（0.16ml，1.13mmol）を加え、室温で30分、次いで50℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に塩化メチレンを加え、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）にて精製し、表記化合物を無色無定形物質として得た。0.73ｇ（収率83.2％）
【０２５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.37（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝7.3Hz)，4.61（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.0Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.27−7.34（17Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.77（２Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０２５４】
実施例 38
エチル （Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテート
実施例33の化合物（51.0mg，0.10mmol）のエタノール１ml懸濁液にエチル ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシレート（44.2mg，0.10mmol）を加え室温で３時間攪拌した後、塩化メチレン１mlを加えて、７日間放置した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 50：１）により分離精製し、表記化合物を無色水アメ状物質として得た。25.5mg（収率27.3％）
【０２５６】
本化合物が実施例37の化合物と同一物質であることを高性能薄層シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 50：１）により確認した。
【０２５７】
実施例 39
Ｎ−（３−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオプロポキシ）フタルイミド
実施例９の化合物（3.00ｇ，6.64mmol）及びＮ−（３−ブロモプロポキシ）フタルイミド（1.89ｇ，6.64mmol）（J.O.C., 28, 1604(1963)）を用いて、実施例32と同様な方法で表記化合物を得た。
白色粉末 3.00ｇ（収率69.0％），融点 135−136 ℃
【０２５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.32−2.35（２Ｈ，ｍ），3.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.75−7.77（２Ｈ，ｍ），7.83−7.85（２Ｈ，ｍ），7.77（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２６０】
元素分析値：Ｃ34Ｈ30Ｎ4 Ｏ8 Ｓ・ 1/2Ｈ2 Ｏとして
計算値 Ｃ；61.53 ％，Ｈ；4.71％，Ｎ；8.44％
実測値 Ｃ；61.50 ％，Ｈ；4.58％，Ｎ；8.59％
【０２６１】
実施例 40
２−（３−アミノオキシプロピル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例39の化合物（3.00ｇ，4.58mmol）を用いて、実施例33と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末 2.36ｇ（収率98.2％）
【０２６３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.11−2.17（２Ｈ，ｍ），3.37（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.48（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０２６４】
実施例 41
（Ｚ）−２−（３−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例40の化合物（2.36ｇ，4.50mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（1.86ｇ，4.50mmol）を用いて、実施例34と同様の方法により、表記化合物を得た。黄白色粉末 2.86ｇ（収率69.0％）
【０２６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：2.00−2.07（２Ｈ，ｍ），3.36−3.39（２Ｈ，ｍ）， 3.747（３Ｈ，ｓ）， 3.751（３Ｈ，ｓ），4.01（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.26（２Ｈ，ｓ），6.54（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.22−7.41（19Ｈ，ｍ），7.81（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
実施例 42
Ｎ−（４−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオブトキシ）フタルイミド
実施例９の化合物（3.00ｇ，6.64mmol）及びＮ−（４−ブロモブトキシ）フタルイミド（1.98ｇ，6.64mmol）(J.Org.Chem., 28, 1604(1963)）を用いて、実施例32と同様な方法により、表記化合物を得た。
白色粉末 3.32ｇ（収率74.7％），融点 124−125 ℃
【０２６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.95−2.00（２Ｈ，ｍ），2.09−3.44（２Ｈ，ｍ），3.42（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.26（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.73−7.75（２Ｈ，ｍ），7.78（１Ｈ，ｓ），7.82−7.84（２Ｈ，ｍ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
元素分析値：Ｃ35Ｈ32Ｎ4 Ｏ8 Ｓとして
計算値 Ｃ；62.86 ％，Ｈ；4.82％，Ｎ；8.38％
実測値 Ｃ；62.88 ％，Ｈ；4.84％，Ｎ；8.37％
【０２７１】
実施例 43
２−（４−アミノオキシブチル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例42の化合物（3.30ｇ，4.93mmol）を用いて、実施例33と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末 2.53ｇ（収率95.2％）
【０２７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.72−1.94（４Ｈ，ｍ），3.33（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.39（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
実施例 44
（Ｚ）−２−（４−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイ
実施例43の化合物（2.53ｇ，4.70mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（2.04ｇ，4.92mmol）を用いて、実施例34と同様な方法により、表記化合物を得た。黄白色粉末 3.80ｇ（収率86.6％）
【０２７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：1.69−1.83（４Ｈ，ｍ），3.33−3.35（２Ｈ，ｍ），3.74（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.96−3.98（２Ｈ，ｍ），5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.66（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.19−7.41（19Ｈ，ｍ），
7.79（１Ｈ，ｓ），8.41（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
実施例 45
４−メトキシベンジル ３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾエート
３，４−ジヒドロキシ安息香酸一水和物（20.0ｇ，116mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 500ml溶液へ、炭酸カリウム（53.0ｇ，383mmol)及び４−メトキシベンジルクロリド（52.0ml，383mmol)を加え、80℃で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に塩化メチレンを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により分離精製し、表記化合物を白色粉末として得た。34.0ｇ（収率56.9％），融点98−99℃（アセトニトリルから再結晶）
【０２７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.09（２Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），5.24（２Ｈ，ｓ），6.86−6.92（７Ｈ，ｍ），7.30−7.37（６Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3 Hz），7.64（１Ｈ，ｓ）。
【０２８０】
元素分析値：Ｃ31Ｈ30Ｏ7 として
計算値 Ｃ；72.35 ％，Ｈ；5.88％
実測値 Ｃ；72.02 ％，Ｈ；5.89％
【０２８１】
実施例 46
３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸 ヒドラジド
実施例45の化合物（28.0ｇ，54.4mmol）のメタノール 560ml懸濁液にヒドラジン一水和物(140ml，2.80mol)を加え、３時間還流した。反応液を氷水５リットル中に注ぎ、析出した白色固体を濾取、水洗後、クロロホルムに溶解し、クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、析出した固体を濾取し風乾して白色粉末の表記化合物を得た。20.1ｇ（収率90.1％），融点 141−142 ℃
【０２８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），5.06（２Ｈ，ｓ），5.08（２Ｈ，ｓ），6.85−6.90（５Ｈ，ｍ），7.24（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.30−7.33（４Ｈ，ｍ），7.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0 Hz），7.63（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０２８４】
元素分析値：Ｃ23Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 として
計算値 Ｃ；67.63 ％，Ｈ；5.92％，Ｎ；6.86％
実測値 Ｃ；67.28 ％，Ｈ；5.96％，Ｎ；6.72％
【０２８５】
実施例 47
５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール
実施例46の化合物（13.9ｇ，34.1mmol）のエタノール 500ml懸濁液に、水酸化カリウム（3.83ｇ，68.2mmol）の水 3.8ml溶液及び二硫化炭素（14.4ml，239 mmol）を加え、室温で１時間攪拌後、５時間還流した。溶媒等を減圧下に留去した後、残渣に塩化メチレンを加えてトリチュレートし、不溶物を濾取した。この固体を氷水に懸濁し、１Ｎ塩酸にてｐＨ２とし、析出した固体を濾取し、水洗した後、冷エタノールで洗浄し、風乾して、白色粉末状の表記化合物を得た。
13.1ｇ（収率85.3％），融点 162−163 ℃
【０２８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（６Ｈ，ｓ），5.11（２Ｈ，ｓ），5.15（２Ｈ，ｓ），6.90（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.46−7.49（２Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
元素分析値：Ｃ24Ｈ22Ｎ2 Ｏ5 Ｓ・ 1/4Ｈ2 Ｏとして
計算値 Ｃ；63.35 ％，Ｈ；4.98％，Ｎ；6.16％
実測値 Ｃ；63.56 ％，Ｈ；4.78％，Ｎ；6.07％
【０２８９】
実施例 48
Ｎ−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
実施例47の化合物（13.1ｇ，29.1mmol）及びＮ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド（8.25ｇ，30.5mmol）（J.Med.Chem.,７, 329 (1964)）を用いて、実施例32と同様な方法で表記化合物を得た。白色粉末 17.6ｇ（収率94.7％），
融点 153−154 ℃（アセトニトリルから再結晶）
【０２９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.67（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，
3.809 （３Ｈ，ｓ）， 3.812（３Ｈ，ｓ），4.60（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.13（４Ｈ，ｓ），6.70（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.50（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0,8.3Hz)，7.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)，7.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.4,5.4Hz)，7.85（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝3.4, 5.4Hz）。
【０２９２】
元素分析値：Ｃ34Ｈ29Ｎ3 Ｏ8 Ｓ・ 1/2Ｈ2 Ｏとして
計算値 Ｃ；62.95 ％，Ｈ；4.66％，Ｎ；6.48％
実測値 Ｃ；63.20 ％，Ｈ；4.38％，Ｎ；6.56％
【０２９３】
実施例 49
２−（２−アミノオキシ）エチルチオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例48の化合物（16.8ｇ，26.3mmol）を用いて、実施例33と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末 12.5ｇ（収率93.4％）
【０２９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.55（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.81（６Ｈ，ｓ），4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)， 5.128（２Ｈ，ｓ）， 5.132（２Ｈ，ｓ），5.59（２Ｈ，ｂｒｓ），6.89（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.51（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)。
【０２９６】
実施例 50
（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例49の化合物（12.5ｇ，24.5mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（11.4ｇ，27.6mmol）を用いて、実施例34と同様な方法により、表記化合物を得た。白色粉末 21.0ｇ（収率94.5％）
【０２９８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.50（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.746 （３Ｈ，ｓ）， 3.752（３Ｈ，ｓ），4.23（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.12（４Ｈ，ｓ），6.59（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.39（20Ｈ，ｍ），7.52（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)，8.59（１Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
実施例 51
Ｎ−（２−（５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
２−メルカプト−５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール（7.44ｇ，41.5mmol）（J.Am.Chem.Soc., 78, 4475(1956)）及びＮ−（２−ブロモエトキシ）フタルイミド(11.21ｇ，41.5mmol）（J.Med.Chem.,７, 329 (1964)）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 150ml溶液にトリエチルアミン（6.91ml，49.8mmol）を加え、50℃で 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を塩化メチレンに溶解し、水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、白色針状晶の表記化合物を得た。11.7ｇ（収率76.8％），融点 164−165 ℃
【０３０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.73（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，7.45（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.0, 4.9Hz），7.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.86（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.88（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝1.5, 7.8Hz），8.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)）。
【０３０２】
元素分析値：Ｃ17Ｈ12Ｎ4 Ｏ4 Ｓとして
計算値 Ｃ；55.43 ％，Ｈ；3.28％，Ｎ；15.21 ％
実測値 Ｃ；55.33 ％，Ｈ；3.28％，Ｎ；15.33 ％
【０３０３】
実施例 52
２−（２−アミノオキシ）エチルチオ−５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール
実施例51の化合物（7.00ｇ，19.0mmol）、エタノール50ml、塩化メチレン50mlの混合液へ、ヒドラジン一水和物（0.97ml，19.9mmol）を加え、１時間攪拌した後、ヒドラジン一水和物（0.25ml，5.00mmol）を追加し、30分攪拌した。溶媒を留去した後、残渣に塩化メチレンを加えて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去して、微黄色油状の表記化合物を得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。（7.50ｇ）
【０３０５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.61（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.06（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.67（２Ｈ，ｂｒｓ），7.47（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9,7.8Hz)，7.89（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，8.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)。
【０３０６】
実施例 53
（Ｚ）−２−（２−（５−ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例52の化合物（7.50ｇ，粗製）のメタノール 100ml液に、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（7.87ｇ，19.0mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。析出していた固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄後、風乾し、黄白色粉末状の表記化合物を得た。10.9ｇ（実施例51の化合物から２工程で、収率90.0％）
【０３０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.54（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.25（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，6.60（１Ｈ，ｓ），7.22−7.37（15Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.0, 4.9, 7.3Hz)，8.03（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝2.0, 7.3Hz），8.14（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.0, 7.3Hz），8.65（１Ｈ，ｓ），8.76（１Ｈ，ｍ）。
【０３０９】
実施例 54
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例31の化合物(150mg，0.174mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（77.6mg，0.192mmol)を加えた後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（53.8mg，2.61mmol）の乾燥テトラヒドロフラン１ml溶液を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）に付し、目的物を含む分画を集め溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を留去して、表記化合物を微黄色無定形物質として得た。
184mg （収率87.2％）
【０３１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），
3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.13−5.21（６Ｈ，ｍ），5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.29−7.31（17Ｈ，ｍ），7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.81（１Ｈ，ｓ），8.22（１Ｈ，ｓ），8.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３１２】
実施例 55
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例34の化合物（10.0ｇ，11.0mmol）のテトラヒドロフラン 300ml溶液へ氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.50ｇ，12.1mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加えた後、室温で４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（4.69ｇ，11.6mmol）を加え、14時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：テトラヒドロフラン 30：１）に付し、目的物を含む分画を集め濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えトリチュレートし、不溶物を濾去、濾液を乾固して、表記化合物を橙色無定形物質として得た。9.83ｇ（収率70.9％）
【０３１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.50−3.60（１Ｈ，ｍ），3.72−3.81（１Ｈ，ｍ），3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.55−4.61（１Ｈ，ｍ），4.66−4.71（１Ｈ，ｍ），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.09−5.21（６Ｈ，ｍ），5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.96（１Ｈ，ｂｒｓ），7.28−7.36（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.15（１Ｈ，ｓ）。
【０３１５】
実施例 56
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（３−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例41の化合物（2.00ｇ，2.17mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（0.92ｇ，2.28mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表記化合物を得た。
微黄色無定形物質 1.90ｇ（収率69.1％）
【０３１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.22−2.25（２Ｈ，ｍ），3.33−3.40（１Ｈ，ｍ），3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.48−3.53（１Ｈ，ｍ），3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.92−3.97（１Ｈ，ｍ），4.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.36−4.42（１Ｈ，ｍ），4.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5.07−5.19（６Ｈ，ｍ），6.03（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 8.8Hz），6.61（１Ｈｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.94（１Ｈ，ｓ），7.22−7.33（19Ｈ，ｍ），7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.14（１Ｈ，ｓ），8.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０３１８】
実施例 57
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（４−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例44の化合物（3.00ｇ，3.21mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（1.36ｇ，3.37mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表記化合物を得た。
黄色無定形物質 2.76ｇ（収率67.0％）
【０３２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.78−2.01（４Ｈ，ｍ），3.28−3.37（２Ｈ，ｍ），3.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.790 （３Ｈ，ｓ），3.795 （３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.30−4.38（２Ｈ，ｍ），4.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15−5.23（６Ｈ，ｍ），5.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 9.3Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.87（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.01（１Ｈ，ｓ），7.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.24−7.32（19Ｈ，ｍ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.75（１Ｈ，ｓ），8.19（１Ｈ，ｓ）。
【０３２１】
実施例 58
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例50の化合物（9.06ｇ，10.0mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（4.25ｇ，10.5mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表記化合物を得た。
黄白色無定形物質 6.00ｇ（収率47.7％）
【０３２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.61−3.66（２Ｈ，ｍ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.67（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11（２Ｈ，ｓ），5.12（２Ｈ，ｓ），5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.91（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.87−6.90（６Ｈ，ｍ），6.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.27−7.35（19Ｈ，ｍ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.48（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)。
【０３２４】
実施例 59
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例53の化合物（6.35ｇ，10.0mmol）のテトラヒドロフラン 100ml溶液へ氷冷下、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（2.48ｇ，12.0mmol）のテトラヒドロフラン50ml溶液を加え、30分攪拌した後、４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（4.05ｇ，10.0mmol）を加え、室温で13時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：テトラヒドロフラン20：１）に付し、目的物を含む分画を濃縮した後、酢酸エチルを加え、不溶物を除去し、濾液の溶媒を留去して、表記化合物を淡黄色無定形物質として得た。
6.78ｇ（収率68.8％）
【０３２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.61−3.65（１Ｈ，ｍ），3.69−3.74（１Ｈ，ｍ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.64−4.70（２Ｈ，ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9,8.8Hz)，6.73（１Ｈ，ｓ），6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｓ），7.28−7.36（17Ｈ，ｍ），7.41（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.9, 7.8Hz)，7.83（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝1.5, 7.8Hz），8.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.67（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝4.9Hz)。
【０３２７】
実施例 60
４−メトキシベンジル ３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例54の化合物(300mg，0.248mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml溶液へ氷冷下ヨウ化ナトリウム（44.5mg，0.297mmol)を加え40分攪拌した後、２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（34.6mg，0.260mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン及び水を加えふりまぜ、塩化メチレン層を分取、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 50：１）により精製し、微黄かっ色粉末の表記化合物を得た。 165mg（収率51.0％）
【０３２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.07−5.17（６Ｈ，ｍ），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.58（２Ｈ，ｂｒｓ），5.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.8Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.08（１Ｈ，ｓ），7.25−7.36（21Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ），8.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)。
【０３３０】
実施例 61
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例54の化合物(300mg，0.248mmol)及び５−（ピリジン−４−イル）−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール（48.9mg，0.273mmol)（J.Am.Chem.Soc., 77 400(1955)）を用いて、実施例60と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色無定形物質 210mg（収率62.5％）
【０３３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.79（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15−5.23（６Ｈ，ｍ），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.89（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.00（１Ｈ，ｂｒｓ），7.27−7.39（21Ｈ，ｍ），7.61（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz），7.81（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ），8.76（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz），8.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３３３】
実施例 62
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（２−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例54の化合物（49.2mg，0.0404mmol）及び４−メルカプトピリジン（4.72mg，0.0425mmol）を用いて、実施例60と同様にして、表記化合物を得た。微黄かっ色無定形物質 38.2mg（収率73.1％）
【０３３５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1286（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.3Hz），4.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.3Hz），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11−5.21（６Ｈ，ｍ），5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.29−7.31（17Ｈ，ｍ），7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.82（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ），8.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３３６】
実施例 63
４−メトキシベンジル ３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例54の化合物(300mg，0.248mmol)及び１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプトテトラゾール（45.0mg，0.260mmol)を用いて、実施例60と同様な方法により、表記化合物を得た。微黄色粉末 232mg（収率69.5％）
【０３３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.19（６Ｈ，ｓ），2.68（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)，3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.78（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.10−5.24（６Ｈ，ｍ），5.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝20.0Hz），5.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝20.0Hz），5.88（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｓ），7.25−7.32（17Ｈ，ｍ），7.34（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.81（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ），8.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３３９】
実施例 64
３−（（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル）−７β−（（Ｚ）−２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び２−ハイドロキシメチル−７−メルカプト−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（48.6mg，0.248mmol 、特開平1-131186号公報）を用いて実施例60と同様の方法により淡黄色泡状の表題化合物を得た。 0.171ｇ（収率51％）
【０３４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.54（３Ｈ，ｓ），3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.76（３Ｈ，ｓ）， 3.798（３Ｈ，ｓ）， 3.803（３Ｈ，ｓ），4.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.85−5.20（８Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），5.87（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 8.3Hz），6.76−6.91（８Ｈ，ｍ），7.00（１Ｈ，ｓ），7.22−7.37（21Ｈ，ｍ），7.85（１Ｈ，ｓ），8.38（１Ｈ，ｓ），9.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０３４２】
実施例 65
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(100mg，0.0795mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液へ、氷冷下、ヨウ化ナトリウム（14.4mg，0.0954mmol）を加え、40分攪拌した後、２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（11.6mg，0.0875mmol）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 497：３）にて精製し、無色水アメ状物質として表記化合物を得た。
62.0mg（収率57.6％）
【０３４４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.67（３Ｈ，ｓ），3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.50−3.77（２Ｈ，ｍ），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.777 （３Ｈ，ｓ）， 3.783（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.55−4.70（２Ｈ，ｍ），4.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.09−5.22（６Ｈ，ｍ），5.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.86（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.99（１Ｈ，ｓ），7.24−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.17（１Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
実施例 66
４−メトキシベンジル ３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(288mg，0.229mmol)及び２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（33.5mg，0.252mmol)を用いて、実施例65と同様な方法により表記化合物を得た。淡黄色無定形物質 192mg（収率61.8％）
【０３４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.50−3.56（１Ｈ，ｍ），3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.65−3.71（１Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52−4.58（１Ｈ，ｍ），4.62−4.69（１Ｈ，ｍ），4.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.04−5.18（６Ｈ，ｍ），5.43（２Ｈ，ｓ），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.850 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.854 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.05（１Ｈ，ｓ），7.24−7.31（19Ｈ，ｍ），7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.12（１Ｈ，ｓ），8.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)。
【０３４８】
実施例 67
４−メトキシベンジル ３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び２−メルカプトベンゾチアゾール（43.9mg，0.262mmol)を用いて、実施例65と同様にして表記化合物を得た。微黄色無定形物質 296mg（収率89.2％）
【０３５０】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1388（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.49−3.55（１Ｈ，ｍ），3.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.69−3.74（１Ｈ，ｍ），3.76（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.53−4.59（１Ｈ，ｍ），4.65−4.71（１Ｈ，ｍ），4.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.08−5.24（６Ｈ，ｍ），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.95（１Ｈ，ｓ），7.25−7.36（21Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），7.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.17（１Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
実施例 68
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び５−（ピリジン−４−イル）−２−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール（47.0mg，0.262mmol)（J.Am.Chem.Soc., 77, 400(1955))を用いて、実施例65と同様な方法により、表記化合物を得た。微黄かっ色無定形物質 238mg（収率71.4％）
【０３５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.51−3.56（１Ｈ，ｍ），3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.69−3.74（１Ｈ，ｍ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.53−4.58（１Ｈ，ｍ），4.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.65−4.70（１Ｈ，ｍ），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz)，5.09−5.22（６Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.8, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.24−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），7.80（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5,4.4Hz)，8.16（１Ｈ，ｓ），8.77（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz）。
【０３５４】
実施例 69
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(189mg，0.150mmol)及び４−メルカプトピリジン（18.3mg，0.165mmol)を用い、実施例65と同様な方法で、表記化合物を得た。黄かっ色無定形物質 158mg（収率79.2％）
【０３５６】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1332（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.50−3.55（１Ｈ，ｍ），3.69−3.77（１Ｈ，ｍ），3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），3.77（３Ｈ，ｓ），3.78（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55−4.60（１Ｈ，ｍ），4.68−4.73（１Ｈ，ｍ），4.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.08−5.19（６Ｈ，ｍ），5.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.95（１Ｈ，ｓ），6.98（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.25−7.32（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），8.15（１Ｈ，ｓ），8.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０３５７】
実施例 70
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び２−メルカプトピリジン（26.5mg，0.239mmol)を用いて、実施例65と同様な方法により表記化合物を得た。黄白色無定形物質 210mg（収率66.0％）
【０３５９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)：1332（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.48−3.54（１Ｈ，ｍ），3.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.68−3.74（１Ｈ，ｍ），3.78（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），3.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.53−4.59（１Ｈ，ｍ），4.63−4.69（１Ｈ，ｍ），4.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11−5.24（６Ｈ，ｍ），5.91（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.93−6.96（２Ｈ，ｍ），7.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.26−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.39−7.45（１Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.16（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)。
【０３６０】
実施例 71
４−メトキシベンジル ３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプトテトラゾール（45.5mg，0.262mmol)を用いて、実施例65と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色無定形物質 263mg（収率79.2％）
【０３６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.22（６Ｈ，ｓ），2.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.51−3.59（１Ｈ，ｍ），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.68−3.76（１Ｈ，ｍ）， 3.781（３Ｈ，ｓ），3.784 （３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.23（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55−4.61（１Ｈ，ｍ），4.65−4.71（１Ｈ，ｍ），4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz)，5.10−5.20（６Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.8, 9.3Hz），6.67（１Ｈ，ｓ），6.856 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.861 （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.95（１Ｈ，ｓ），7.26−7.34（19Ｈ，ｍ），7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.17（１Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
実施例 72
３−（（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル）−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）メトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシベンジルエステル
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び２−ヒドロキシメチル−７−メルカプト−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン(46.90mg，0.239mmol 、特開平1-131186号公報）を用いて、実施例65と同様の方法により淡かっ色泡状の表題化合物を得た。 0.166ｇ（収率50％）
【０３６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：2.56（３Ｈ，ｓ），3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.54−3.59（１Ｈ，ｍ），3.70−3.73（１Ｈ，ｍ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55−4.70（２Ｈ，ｍ），4.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.07−5.21（７Ｈ，ｍ），5.97（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 9.3Hz），6.69（１Ｈ，ｓ），6.71（１Ｈ，ｓ），6.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.84（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（１Ｈ，ｓ），7.24−7.36（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），7.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，8.15（１Ｈ，ｓ）。
【０３６６】
実施例 73
４−メトキシベンジル ７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(100mg，0.0795mmol）及びソディウム １，２，３−チアジアゾール−５−イル スルフィド（22.3mg，0.159mmol)（Bull.Chem.Soc.Jpn., 59, 179(1986))を用いて、実施例65と同様な方法により、表記化合物を得た。かっ色水アメ状物質 83.0mg（収率77.9％）
【０３６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.50−3.54（１Ｈ，ｍ），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.70−3.81（10Ｈ，ｍ），3.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.54−4.59（１Ｈ，ｍ），4.66−4.71（１Ｈ，ｍ），4.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.07−5.20（６Ｈ，ｍ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 9.3Hz），6.68（１Ｈ，ｓ），6.85（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.05（１Ｈ，ｂｒｓ），7.24−7.33（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.76（１Ｈ，ｓ），7.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，8.14（１Ｈ，ｓ），8.38（１Ｈ，ｓ）。
【０３６９】
実施例 74
３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例60の化合物(155mg，0.118mmol)のアニソール 0.5ml溶液へ、氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸 1.0mlを加え、室温で３時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル80mlに注ぎ、析出した固体を濾取した後、この固体を水３mlに懸濁し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.4とした後、LichroprepRP-8 Lobarカラム（アセトニトリル：水 １：４）にて精製し、凍結乾燥して、淡黄色粉末の表記化合物を得た。51.8mg（収率60.1％）
【０３７１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 728（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.94（１Ｈ，ｓ），7.43（１Ｈ，ｓ），7.88（１Ｈ，ｓ）。
【０３７２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1600，1530。
【０３７３】
実施例 75
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例61の化合物(195mg，0.144mmol)を用いて、実施例74と同様な方法により、表記化合物を得た。微黄色粉末 62.9mg（収率56.5％）
【０３７５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.94（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ｓ），7.84（１Ｈ，ｓ），8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０３７６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1600，1540。
【０３７７】
実施例 76
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例62の化合物（34.6mg，0.0269mmol）を用い、実施例74と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末 10.8mg（収率56.9％）
【０３７９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 706（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.93（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.93（１Ｈ，ｓ），7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，7.44（１Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，ｓ），8.27（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０３８０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3500，1740，1670，1640，1580。
【０３８１】
実施例 77
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 二塩酸塩
実施例63の化合物(200mg，0.148mmol)のアニソール 0.5ml溶液へ、氷冷下、トリフルオロ酢酸 1.0mlを加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル80mlに注ぎ、析出した固体を濾取し、風乾した。この固体を、水３mlに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.8とした後、１Ｎ塩酸にてｐＨ２とした。これをLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水 １：４）にて精製し、凍結乾燥して、表記化合物を得た。白色粉末 81.2mg（収率66.9％）
【０３８３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 746（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：2.24（６Ｈ，ｓ），2.85（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.24（２Ｈ，ｓ），5.65（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 7.8Hz），6.70（１Ｈ，ｓ），7.20（２Ｈ，ｓ），7.45（１Ｈ，ｓ），7.99（１Ｈ，ｓ），9.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)。
【０３８４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1680。
【０３８５】
実施例 78
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（（２−ハイドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例64の化合物(0.171ｇ，0.126mmol)を用いて実施例74と同様の方法により白色粉末の表題化合物を得た。31.5mg（収率32％）
【０３８７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 791（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.63（３Ｈ，ｓ），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.79（２Ｈ，ｓ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.93（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ｓ），7.48（１Ｈ，ｓ），7.94（１Ｈ，ｓ）。
【０３８８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1670，1690，1520。
【０３８９】
実施例 79
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例65の化合物（62.0mg，0.0458mmol）のアニソール１ml溶液へ、氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸１mlを加え、室温で２時間攪拌した。反応液をジイソプロピルエーテル40mlへ注ぎ、析出した固体を濾取した後、この固体を水２mlに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.2とした後、Lichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水 １：４）にて精製し、凍結乾燥して、微黄色粉末の表記化合物を得た。18.2mg（収率51.4％）
【０３９１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 773（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.70（３Ｈ，ｓ），3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67−3.71（３Ｈ，ｍ），4.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52−4.55（２Ｈ，ｍ），4.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.40（１Ｈ，ｓ），7.88（１Ｈ，ｓ）。
【０３９２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1760，1660，1600，1530。
【０３９３】
実施例 80
３−（２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例66の化合物(190mg，0.140mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。淡黄色粉末 73.7mg（収率67.9％）
【０３９５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.70（２Ｈ，ｍ），3.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.51−4.56（２Ｈ，ｍ），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.76（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.87（１Ｈ，ｓ），7.37（１Ｈ，ｓ），7.85（１Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1600，1500。
【０３９７】
実施例 81
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例67の化合物(289mg，0.208mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末 97.5mg（収率58.0％）
【０３９９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 808（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.60−3.70（２Ｈ，ｍ），3.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.47−4.57（２Ｈ，ｍ），4.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.29−7.44（２Ｈ，ｍ），7.39（１Ｈ，ｓ），7.81−7.84（２Ｈ，ｍ），7.87（１Ｈ，ｓ）。
【０４００】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1680，1600，1530。
【０４０１】
実施例 82
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（５−（ピリジン−４−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例68の化合物(235mg，0.168mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。淡かっ色粉末 83.5mg（収率60.7％）
【０４０３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 820（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.55−3.60（２Ｈ，ｍ），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.41−4.46（２Ｈ，ｍ），4.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.21（１Ｈ，ｓ），7.71（１Ｈ，ｓ），7.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，8.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０４０４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1670，1600，1520。
【０４０５】
実施例 83
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリジン−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例69の化合物(148mg，0.111mmol)を用いて、実施例79と同様にして表記化合物を得た。淡黄色粉末 49.9mg（収率59.8％）
【０４０７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 752（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.69（２Ｈ，ｍ），3.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.39−4.56（２Ｈ，ｍ），4.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.41（１Ｈ，ｓ），7.89（１Ｈ，ｓ），8.27（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０４０８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1760，1680，1580，1540。
【０４０９】
実施例 84
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例70の化合物(205mg，0.154mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により、表記化合物を得た。淡黄色粉末 61.8mg（収率53.4％）
【０４１１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 752（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.68（２Ｈ，ｍ），4.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.51−4.54（２Ｈ，ｍ），4.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.87（１Ｈ，ｓ），7.03−7.06（１Ｈ，ｍ），7.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.34（１Ｈ，ｓ），7.56−7.60（１Ｈ，ｍ），7.82（１Ｈ，ｓ），8.35（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.0, 3.9Hz）。
【０４１２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1600，1520。
【０４１３】
実施例 85
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 二塩酸塩
実施例71の化合物(259mg，0.186mmol)のアニソール 1.0ml溶液に氷冷下トリフルオロ酢酸 1.0mlを加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル 100mlに注ぎ、析出した固体を濾取し、風乾した。この固体を水３mlに懸濁し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ 7.4とした後、１Ｎ塩酸にてｐＨ２とし可溶化した。これをLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水 １：４）にて精製し、凍結乾燥して、表記化合物を得た。白色粉末 79.5mg（収率49.5％）
【０４１５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 792（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.00（６Ｈ，ｓ），3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.68−3.78（５Ｈ，ｍ），4.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.51−4.59（２Ｈ，ｍ），5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.88（１Ｈ，ｓ），7.43（１Ｈ，ｓ），7.93（１Ｈ，ｓ）。
【０４１６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1760，1680，1600，1540。
【０４１７】
実施例 86
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（（２−ヒドロキシメチル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例72の化合物(0.164ｇ，0.130mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により淡黄色粉末の表記化合物を得た。48.2mg（収率44％）
【０４１９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 837（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.63（３Ｈ，ｓ），3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.67（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.52（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.78（２Ｈ，ｓ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.86（１Ｈ，ｓ），7.35（１Ｈ，ｓ），7.41（１Ｈ，ｓ），7.84（１Ｈ，ｓ）。
【０４２０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3360，1760，1590，1520，1470。
【０４２１】
実施例 87
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリウム塩
実施例73の化合物(254mg，0.190mmol)を用いて、実施例79と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末 93.1mg（収率64.7％）
【０４２３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 759（Ｍ＋Ｎａ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.69（２Ｈ，ｍ），4.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52−4.55（２Ｈ，ｍ），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.87（１Ｈ，ｓ），7.34（１Ｈ，ｓ），7.83（１Ｈ，ｓ），8.68（１Ｈ，ｓ）。
【０４２４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1670，1600，1530。
【０４２５】
実施例 88
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.90ml）に溶解した後、室温にて１−（２−ヒドロキシエチル）ピリドン−４−チオン（特開昭58-10589号公報，38.4mg，0.248mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（0.60ml）を加え、同温にて 3.5時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルとトリチュレーションし、淡茶色粉末を得る。(0.275ｇ） 得られた粉末をアニソール（0.80ml）に溶解した後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（0.80ml）を滴下し、同温にて２時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル（40ml）に注ぎ室温にて15分間攪拌する。析出晶を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄の後、乾燥し淡橙色粉末を得る。(0.160ｇ）
得られた粉末を蒸留水（４ml）に懸濁し飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてｐＨ7.4 に調製する。次いで５Ｎ−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ 2.0に調製する。不溶物を濾去した後、濾液をLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水 １：４）にて精製し白色粉末の表記化合物を得た。72.8mg（収率38％）
【０４２７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 728（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.80（２Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.48（２Ｈ，ｓ），5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.34（２Ｈ，ｓ），5.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.82（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），8.07（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４２８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1750，1620，1530。
【０４２９】
実施例 89
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び１−エチルピリド−４−チオン（34.5mg，0.248mmol ，J.Chem.Soc., 3610(1958))を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。96.1mg（収率52％）
【０４３１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 712（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.48（３Ｈ，ｔ），3.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.43（２Ｈ，ｑ），5.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.34（２Ｈ，ｓ），5.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.83（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），8.10（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，8.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)。
【０４３２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1670，1630，1530，1490。
【０４３３】
実施例 90
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び１−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ［ｂ］−４−チオピリドン（48.4mg，0.248mmol ，特開昭61- 17589 号公報）を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。84.2mg（収率42％）
【０４３５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 768（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.22（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝7.3 Hz），2.88（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.32（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），4.41−4.48（４Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.33（２Ｈ，ｓ），5.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.82（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），8.09（１Ｈ，ｓ），8.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０４３６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1760，1660，1610，1520。
【０４３７】
実施例 91
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（カルボキシメチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例54の化合物（0.30ｇ，0.248mmol)及び１−tert−ブトキシカルボニルメチルピリド−４−チオン（55.9mg，0.248mmol)を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。 3.8mg（収率 2.0％）
【０４３９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 742（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.36（４Ｈ，ｍ），5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.83（１Ｈ，ｓ），7.57（１Ｈ，ｓ），8.04（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４４０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3360，1760，1670，1630，1600，1520。
【０４４１】
実施例 92
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例54の化合物(0.272ｇ，0.224mmol)及び１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ピリド−４−チオン塩酸塩（49.1mg，0.224mmol)を用いて、実施例88と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。30.7mg（収率17％）
【０４４３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 755（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：2.82（６Ｈ，ｓ），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），4.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.96（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），7.97（１Ｈ，ｓ），8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.63（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４４４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1770，1680，1630，1540。
【０４４５】
実施例 93
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（1.20ｇ，0.956mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.6ml)に溶解した後、室温にて１−（２−ヒドロキシエチル）ピリドン−４−チオン（特開昭58-10589号公報， 0.148ｇ，0.956mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(2.4ml）を加え、同温にて２時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルとトリチュレーションし淡黄色粉末を得る(1.140ｇ）。得られた粉末をアニソール(3.2ml）に溶解した後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（3.20ml）を滴下し、同温にて 1.5時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル(150ml）に注ぎ、室温にて10分間攪拌する。析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し淡黄色粉末を得る(0.803ｇ）。得られた粉末を蒸留水（８ml）に懸濁し飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてｐＨ 7.4に調製する。次いで５Ｎ−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ 2.0に調製する。不溶物を濾去した後、濾液をLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水 １：４）にて精製し淡黄色粉末の表記化合物を得た。 0.385ｇ（収率48％）
【０４４７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.80（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.33−4.49（６Ｈ，ｍ），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5,83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.99（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.67（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４４８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1760，1660，1620，1540，1470。
【０４４９】
実施例 94
３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム クロライド
実施例55の化合物（5.00ｇ，3.98mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）に溶解した後、室温にて１−（２−ヒドロキシエチル）ピリドン−４−チオン（特開昭58-10589号公報， 0.618ｇ，3.98mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（10ml）を加え、同温にて 2.5時間攪拌する。溶媒を留去後、残渣をジイソプロピルエーテルとトリチュレーションし、淡橙色粉末の表記化合物を得た。 5.036ｇ（収率90％）
【０４５１】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），
3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.65（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.76（３Ｈ，ｓ），3.77（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.94（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），4.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.52−4.67（５Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.08−5.24（６Ｈ，ｍ），5.91（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9Hz, 9.3Hz），6.71（１Ｈ，ｓ），6.80（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.90（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），7.20−7.32（19Ｈ，ｍ），7.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.63（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8 Hz），7.73（１Ｈ，ｓ），7.97（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，8.17（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４５２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3230，2950，1780，1720，1680，1630，1590。
【０４５３】
実施例 95
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例94の化合物（5.02ｇ，3.56mmol）をアニソール（13.3ml）に溶解した後、氷冷下にてトリフルオロ酢酸（13.3ml）を滴下し、同温にて２時間攪拌する。反応混合物をジイソプロピルエーテル(500ml）に注ぎ室温にて30分間攪拌する。析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し淡黄色粉末を得る(3.611ｇ）。得られた淡黄色粉末を蒸留水（45ml）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いてｐＨ 7.4に調製する。次いで５Ｎ−ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ2.0 に調製する。不溶物を濾去した後、濾液をLichroprep RP-8 Lobar カラム（アセトニトリル：水 35：65）にて精製し、淡かっ色粉末の表記化合物を得た。2.252 ｇ（収率67％）
各種スペクトルデーターは実施例93の化合物と一致した。
【０４５５】
実施例 96
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−エチルピリド−４−チオン（32.6mg，0.239mmol ×0.98，J.Chem.Soc., 3610(1958))を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。68.4mg（収率37％）
【０４５７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 758（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.46（３Ｈ，ｔ），3.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.55−3.58（２Ｈ，ｍ），4.38−4.49（６Ｈ，ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.56（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０４５８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1760，1660，1620，1530，1450。
【０４５９】
実施例 97
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（カルボキシメチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−tert−ブトキシカルボニルメチルピリド−４−チオン（53.8mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。40.4mg（収率21％）
【０４６１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.52−3.59（２Ｈ，ｍ），3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），4.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.40（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），5.16（２Ｈ，ｓ），5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），6.80（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），8.03（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.05（１Ｈ，ｓ），8.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０４６２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1760，1620，1540，1450。
【０４６３】
実施例 98
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）ピリド−４−チオン(43.57mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。 125.2mg（収率60％）
【０４６５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 801（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3030，1760，1670，1630，1540。
【０４６７】
実施例 99
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタノ［ｂ］−４−チオピリドン（46.7mg，0.239mmol ，特開昭61- 17589 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。80.1mg（収率39％）
【０４６９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 814（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.20（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝7.8, 7.8Hz），2.87（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.31（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），3.80（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.37−4.48（６Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），8.02（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４７０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1760，1610，1530，1460。
【０４７１】
実施例 100
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 硫酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−メチルピリド−４−チオン（29.9mg，0.239mmol ，J.Chem.Soc.,3610(1958)）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。71.6mg（収率36％）
【０４７３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 744（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.59（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.14（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3 ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４７４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1770，1670，1630，1520。
【０４７５】
実施例 101
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−シクロプロピルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−シクロプロピルピリド−４−チオン（36.1mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。93.6mg（収率49％）
【０４７７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 770（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.16−1.34（４Ｈ，ｍ），3.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.13−4.19（１Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.56（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.13（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.68（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1620，1530，1460。
【０４７９】
実施例 102
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−（４−イミダゾリル）エチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 127の化合物（49.1mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。86.3mg（収率39％）
【０４８１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 824（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3290，1770，1670，1630，1550。
【０４８３】
実施例 103
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−アミノカルボニルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−アミノカルボニルメチルピリド−４−チオン（40.2mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。35.8mg（収率17％）
【０４８５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 787（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.36−4.46（４Ｈ，ｍ），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.20（２Ｈ，ｓ），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４８６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1620，1340。
【０４８７】
実施例 104
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−フルオロエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−（２−フルオロエチル）ピリド−４−チオン（37.6mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。67.2mg（収率33％）
【０４８９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 776（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.74−4.95（４Ｈ，ｍ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.56（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.25（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.68（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０４９０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1670，1630，1530。
【０４９１】
実施例 105
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，３−ジハイドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 128の化合物（44.3mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。
108.8mg（収率52％）
【０４９３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 804（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.85（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，4.36−4.47（４Ｈ，ｍ），4.65（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8, 6.8Hz），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），5.79（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０４９４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1760，1670，1630，1540，1460。
【０４９５】
実施例 106
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 129の化合物（44.3mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。85.2mg（収率41％）
【０４９７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 804（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.29−3.33（１Ｈ，ｍ），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.81−3.89（１Ｈ，ｍ），4.28−4.61（６Ｈ，ｍ），5.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.51（１Ｈ，ｓ），8.02（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０４９８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1770，1670，1630，1540，1460。
【０４９９】
実施例 107
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−エトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−エトキシカルボニルメチルピリド−４−チオン（47.1mg，0.239mmol ，特開昭62-238290 号公報）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。59.0mg（収率28％）
【０５０１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 816（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.24（３Ｈ，ｔ），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.21（２Ｈ，ｑ），4.37−4.54（６Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.05（１Ｈ，ｓ），8.32（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.61（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５０２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3330，1760，1670，1630，1540，1470。
【０５０３】
実施例 108
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−プロペニル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び１−アリルピリド−４−チオン（36.1mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。82.0mg（収率41％）
【０５０５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 770（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.05（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，5.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝10.3Hz），，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.04−6.14（１Ｈ，ｍ），6.75（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.63（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8 Hz) 。
【０５０６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3280，1750，1610，1530，1450。
【０５０７】
実施例 109
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 130の化合物（40.4mg，0.239mml）を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。95.9mg（収率47％）
【０５０９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.01（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），4.38−4.50（６Ｈ，ｍ），5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.07（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５１０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1760，1660，1620。
【０５１１】
実施例 110
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 131の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。89.2mg（収率43％）
【０５１３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.50（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.65−3.77（２Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.66−4.69（１Ｈ，ｍ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.61（１Ｈｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.70（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５１４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3150，1760，1640，1620，1530，1460。
【０５１５】
実施例 111
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 132の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。118.7mg （収率58％）
【０５１７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.14（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.97−3.99（１Ｈ，ｍ），4.16（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz, 13.2Hz)，4.38−4.51（５Ｈ，ｍ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.10（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５１８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3270，1760，1670，1620，1530，1460。
【０５１９】
実施例 112
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 133の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。110.6mg （収率54％）
【０５２１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.50（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.65−3.76（２Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.70（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５２２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1760，1670，1620，1530。
［α］D 20− 3.0°（Ｃ＝0.33，ＭｅＯＨ）
【０５２３】
実施例 113
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 134の化合物（40.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。90.9mg（収率44％）
【０５２５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.51（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.64−3.76（２Ｈ，ｍ），4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.70（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.68（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５２６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1670，1630，1520。
［α］D 20−21.2°（Ｃ＝0.33，ＭｅＯＨ）
【０５２７】
実施例 114
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 135の化合物（51.4mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。114.6mg （収率53％）
【０５２９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 834（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.94（６Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），4.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５３０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3150，1760，1670，1610，1530。
【０５３１】
実施例 115
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−メチル−１−プロパノール−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 136の化合物（43.8mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により白色粉末の表記化合物を得た。108.9mg （収率52％）
【０５３３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 802（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.64（６Ｈ，ｓ），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67（２Ｈ，ｓ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，4.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），4.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５３４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1610，1520。
【０５３５】
実施例 116
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−メチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物（0.30ｇ，0.239mmol)及び実施例 137の化合物（47.6mg，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法で白色粉末の表記化合物を得た。
98.5mg（収率46％）
【０５３７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 818（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.64（３Ｈ，ｓ），3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.57（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，3.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），3.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.76（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５３８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1670，1620，1530。
【０５３９】
実施例 117
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(350mg，0.278mmol)及びピリジン(0.045ml，0.566mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。微黄色粉末 83.6mg（収率39.0％）
【０５４１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 698（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ，δ）：3.62−3.69（３Ｈ，ｍ），4.49−4.54（２Ｈ，ｍ），5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.88（１Ｈ，ｓ），7.44（１Ｈ，ｓ），7.95（１Ｈ，ｓ），8.11（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，8.59（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，9.13（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０５４２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1770，1660，1620，1540。
【０５４３】
実施例 118
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び２，３−シクロペンテノピリジン(0.028ml，0.239mmol)を用いて実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。白色粉末 42.5mg（収率21.9％）
【０５４５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 738（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.19−2.25（２Ｈ，ｍ），3.09−3.13（２Ｈ，ｍ），3.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.36−3.40（２Ｈ，ｍ），3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.08（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.72（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），7.85（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０５４６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1680，1600，1530。
【０５４７】
実施例 119
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）チオ）ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 138の化合物（44.5mg，0.287mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。白色粉末 59.2mg（収率29.3％）
【０５４９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 774（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.35（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.51（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.76（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５５０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1770，1680，1620，1590。
【０５５１】
実施例 120
３−（４−アミノカルボニル）ピリジニオメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及びイソニコチン酸アミド（35.0mg，0.287mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。白色粉末 68.5mg（収率35.3％）
【０５５３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 741（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.37（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9 Hz），6.77（１Ｈ，ｓ），7.51（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.42（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，9.35（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５５４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1765，1680，1610，1560。
【０５５５】
実施例 121
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−カルボキシピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施列 139の化合物（69.6mg，0.286mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。
淡かっ色粉末 109.3mg（収率61.7％）
【０５５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
17.6Hz），4.31−4.37（２Ｈ，ｍ），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），6.96（１Ｈ，ｓ），7.60（１Ｈ，ｓ），8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，9.26（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５５８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1760，1600，1540。
【０５５９】
実施例 122
３−（５−アミノキノリニオ）メチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 140の化合物（69.9mg，0.286mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表記化合物を得た。
橙色粉末 25.1mg（収率12.4％）
【０５６１】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 763（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），4.38−4.42（２Ｈ，ｍ），5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.81（２Ｈ，ｂｒｓ），5.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，7.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8 Hz），7.47（１Ｈ，ｓ），7.85−7.88（２Ｈ，ｍ），8.06（１Ｈ，ｓ），9.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，9.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)。
【０５６２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1780，1680，1640。
【０５６３】
実施例 123
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例56の化合物(300mg，0.236mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表記化合物を得た。黄白色粉末 45.0mg（収率22.2％）
【０５６５】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：2.08−2.13（２Ｈ，ｍ），3.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.78（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.19（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.42−4.46（３Ｈ，ｍ），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.71（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.19（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，
8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５６６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1630，1540。
【０５６７】
実施例 124
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例57の化合物(300mg，0.233mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で、表記化合物を得た。黄白色粉末 70.0mg（収率34.3％）
【０５６９】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 802（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.76−1.87（４Ｈ，ｍ），3.26−3.34（２Ｈ，ｍ），3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.75−3.81（２Ｈ，ｍ），4.06−4.12（２Ｈ，ｍ），4.40−4.59（４Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.71（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０５７０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1630。
【０５７１】
実施例 125
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例58の化合物(500mg，0.398mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表記化合物を得た。白色粉末 101.7mg（収率30.2％）
【０５７３】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 773（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.31（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.48−3.59（３Ｈ，ｍ），3.79（２Ｈ，ｍ），4.34−4.51（６Ｈ，ｍ），4.98（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），6.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.28（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 8.3Hz），7.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)，8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.57（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０５７４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1770，1680，1630，1540。
【０５７５】
実施例 126
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例59の化合物(500mg，0.507mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表記化合物を得た。微黄色粉末 189.0mg（収率43.8％）
【０５７７】
ＳＩＭＳ (Positive, M/Z)： 742（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.58−3.73（３Ｈ，ｍ），3.79（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.38−4.46（６Ｈ，ｍ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.79（１Ｈ，ｓ），7.61−7.64（１Ｈ，ｍ），8.04（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝1.5, 7.8Hz），8.11−8.14（３Ｈ，ｍ），8.62（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.75（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 5.9Hz）。
【０５７８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1760，1660，1620，1540。
【０５７９】
実施例 127
１−（２−（４−イミダゾリル）エチル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol，特開昭58-10589号公報）をエタノール（７ml）に溶解した後、氷冷下、ヒスタミン（0.50ｇ，4.46mmol）をエタノール（１ml）に溶解したものを滴下する。同温で10分間攪拌した後、室温にて１時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーにて精製し深緑色粉末の表記化合物を得た。 0.381ｇ（収率42％）
【０５８１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：2.95（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.08（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.49（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.57（１Ｈ，ｓ）， 11.85（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）。
【０５８２】
実施例 128
１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−１，３−プロパンジオール(0.406ｇ，4.46mmol）より実施例 127と同様の方法により淡黄色板状晶の表記化合物を得た。 0.347ｇ（収率42％）
【０５８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.70（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.4, 5.9Hz），4.09（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.12（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５８５】
実施例 129
１−（１，２−ジヒドロキシプロパン−３−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び３−アミノ−１，２−プロパンジオール(0.406ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡黄色粉末の表記化合物を得た。 0.220ｇ（収率27％）
【０５８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.22−3.42（２Ｈ，ｍ），3.69−3.72（１Ｈ，ｍ），3.84（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3Hz, 13.7Hz)，4.10（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9Hz, 13.7Hz)，4.89（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.53（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５８８】
実施例 130
１−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び３−アミノ−１−プロパノール（0.34ml，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡茶色粉末の表記化合物を得た。 0.393ｇ（収率52％）
【０５９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.86（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.4Hz,6.8Hz)，3.38（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝4.9Hz, 6.4Hz），4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.69（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.61（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５９１】
実施例 131
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−１−プロパノール(0.355ml，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡橙色粉末の表記化合物を得た。 0.315ｇ（収率42％）
【０５９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.53−3.63（２Ｈ，ｍ），4.20（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8Hz, 7.3Hz），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５９４】
実施例 132
１−（２−ヒドロキシプロピル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び１−アミノ−２−プロパノール(0.344ml，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡橙色粉末の表記化合物を得た。 0.362ｇ（収率48％）
【０５９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.07（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，3.73（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.3Hz, 13.2Hz)，3.86−3.88（１Ｈ，ｍ），4.00（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9Hz, 13.2Hz)，5.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.54（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０５９７】
実施例 133
１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（0.347ml ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様な方法により淡茶色板状晶の表記化合物を得た。 0.410ｇ（収率54％）
【０５９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.53−3.63（２Ｈ，ｍ），4.20（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8Hz, 7.3Hz），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６００】
［α］D 20 39.3°（Ｃ＝0.3 ，ＭｅＯＨ）
【０６０１】
実施例 134
１−（（２Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（0.347ml ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様な方法により淡茶色粉末の表記化合物を得た。 0.481ｇ（収率64％）
【０６０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，3.55−3.63（２Ｈ，ｍ），4.20（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝6.8Hz, 7.3Hz），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６０４】
［α］D 20 −40.0°（Ｃ＝0.3 ，ＭｅＯＨ）
【０６０５】
実施例 135
１−（２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン(0.540ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法により淡茶色板状晶の表記化合物を得た。 0.363ｇ（収率38％）
【０６０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.80（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.19（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.77（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６０８】
実施例 136
１−（２−メチル−１−プロパノール−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール(0.398ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様の方法で淡黄色板状の表記化合物を得た。 0.478ｇ（収率58％）
【０６１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.48（６Ｈ，ｓ），3.56（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.31（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.14（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６１１】
実施例 137
１−（２−メチル−１，３−プロパンジオール−２−イル）ピリド−４−チオン
ピラン−４−チオン（0.50ｇ，4.46mmol）及び２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール(0.469ｇ，4.46mmol）を用いて実施例 127と同様な方法で淡黄色板状晶の表記化合物を得た。 0.315ｇ（収率35％）
【０６１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.46（３Ｈ，ｓ），3.67（４Ｈ，ＡＢｄｑ，Ｊ＝5.4Hz, 12.2Hz)，5.24（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.14（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.75（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６１４】
実施例 138
４−（２−ヒドロキシエチル）チオピリジン
４−メルカプトピリジン（1.11ｇ，10.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml溶液にエチレンブロモヒドリン（1.06ml，15.0mmol）を加え室温で 1.5時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、トリチュレートした後、うわずみを除去し、残渣に酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び食塩を入れてふりまぜた後、有機層を分取、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をベンゼンから再結晶し、微黄色板状晶の表記化合物を0.75ｇ得た。さらに２番晶として0.34ｇが得られた。計1.08ｇ（収率69.4％） 融点81−82℃
【０６１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.14（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.61−3.65（２Ｈ，ｍ），5.06（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，7.28（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5,4.4Hz)，8.36（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝1.5, 4.4Hz）。
【０６１７】
元素分析値：Ｃ7 Ｈ9 ＮＯＳとして
計算値 Ｃ；54.16 ％，Ｈ；5.84％，Ｎ；9.03％
実測値 Ｃ；54.01 ％，Ｈ；5.76％，Ｎ；8.89％
【０６１８】
実施例 139
４−メトキシベンジル ４−ピリジンカルボキシレート
イソニコチン酸（1.23ｇ，10.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml懸濁液に、無水炭酸カリウム（1.66ｇ，12.0mmol）及び４−メトキシベンジルクロライド（1.63ml，12.0mmol）を加え、室温で１時間、50℃で40分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に塩化メチレン及び水を加えふりまぜた後、塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 99：１）により精製し、淡かっ色油状物質として表記化合物を得た。
2.39ｇ（収率98.3％）
【０６２０】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.81（３Ｈ，ｓ），5.32（２Ｈ，ｓ），6.91（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz)，7.83（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，8.74（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)。
【０６２１】
実施例 140
５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）キノリン
５−アミノキノリン(144mg，1.00mmol）のジオキサン７ml溶液に、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート(654mg，3.00mmol）のジオキサン３ml溶液を加え、室温で30分攪拌した後、３時間還流した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル 10：２）により精製し、白色粉末状の表記化合物を得た。 187mg（収率76.6％）
Ｍａｓｓ（M/Z)： 244（Ｍ+ ），融点 112−113 ℃
【０６２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.55（９Ｈ，ｓ），6.82（１Ｈ，ｂｒｓ），7.43（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4, 8.8Hz），7.69（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝8.3Hz)，7.87（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝7.3Hz)，7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，8.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，8.93（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.0, 4.4Hz）。
【０６２４】
元素分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ2 Ｏ2 として
計算値 Ｃ；68.83 ％，Ｈ；6.60％，Ｎ；11.47 ％
実測値 Ｃ；68.60 ％，Ｈ；6.85％，Ｎ；11.42 ％
【０６２５】
実施例 141
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例56の化合物(300mg，0.236mmol)を用いて、実施例 110と同様な方法で表題化合物を得た。うす黄色粉末 80mg（収率38.7％）
【０６２７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 802（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.51（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，2.13（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.30−3.45（３Ｈ，ｍ），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.60−3.80（２Ｈ，ｍ），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.63−4.72（１Ｈ，ｍ），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.73（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.17（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8HZ)。
【０６２８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1760，1660，1600。
【０６２９】
実施例 142
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）チオ）ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(400mg，0.318mmol)及び実施例 157の化合物(224mg，0.334 mmol）を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。うす明黄色粉末 112.9mg（収率40.5％）
【０６３１】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 804（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.80−3.85（８Ｈ，ｍ），4.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.60（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8HZ)。
【０６３２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1770，1620。
【０６３３】
実施例 143
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（３−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）プロポキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例56の化合物(527mg，0.416mmol)を用いて、実施例 105と同様な方法で表題化合物を得た。淡黄色粉末 104mg（収率28.1％）
【０６３５】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 818（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：2.13−2.35（２Ｈ，ｍ），3.30−3.45（３Ｈ，ｍ），3.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.87−3.90（４Ｈ，ｍ），4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，4.47（２Ｈ，ｓ），4.57−4.62（１Ｈ，ｍ），5.03（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.55（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8HZ)，8.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６３６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1770，1670，1610。
【０６３７】
実施例 144
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（８−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）オクチルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例 156の化合物(0.400ｇ，0.298mmol)を用いて、実施例93と同様な方法で表題化合物を得た。白色粉末 42mg（収率15.1％）
【０６３９】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 858（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.20−1.35（６Ｈ，ｍ），1.35−1.44（２Ｈ，ｍ），1.53−1.66（２Ｈ，ｍ），1.69−1.80（２Ｈ，ｍ），3.27（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.55−3.75（３Ｈ，ｍ），3.79（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝4.9Hz)，4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.43（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），4.47（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9HZ)，6.71（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.09（１Ｈ，ｓ），8.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.59（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６４０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，2950，1760，1660，1640。
【０６４１】
実施例 145
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(400mg，0.318mmol)及び実施例 162の化合物(226mg，0.318 mmol）を用いて、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。
白色粉末 62.3mg（収率21.4％）
【０６４３】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 844（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：2.15−2.30（２Ｈ，ｍ），2.70−2.90（２Ｈ，ｍ），3.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.27−3.34（２Ｈ，ｍ），3.43（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.50−3.78（６Ｈ，ｍ），3.78−3.85（１Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.13（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.70（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.53（１Ｈ，ｓ），7.78（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8 Hz），8.08（１Ｈ，ｓ），8.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６４４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3250，1780，1660，1620。
【０６４５】
実施例 146
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 161の化合物（48.9mg，0.250mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末 33.2mg（収率15.7％）
【０６４７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 814（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：2.15−2.30（２Ｈ，ｍ），2.80−2.93（２Ｈ，ｍ），3.17（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.27−3.34（２Ｈ，ｍ），3.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.42（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.56−3.73（４Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），7.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.07（１Ｈ，ｓ），8.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０６４８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3300，1780，1670，1610。
【０６４９】
実施例 147
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び実施例 159の化合物(171mg，0.250 mmol）を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末 78.6mg（収率40.0％）
【０６５１】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 818（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.67−1.78（１Ｈ，ｍ），1.94−2.05（１Ｈ，ｍ），3.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.46−3.80（７Ｈ，ｍ），3.85−3.94（１Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.20（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.68（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０６５２】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1780，1670，1630。
【０６５３】
実施例 148
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及び３−ピリジンプロパノール（32.8mg，0.239mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白黄色粉末 117.4mg（収率59.4％）
【０６５５】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 756（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.73−1.86（２Ｈ，ｍ），2.85（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.33−3.73（６Ｈ，ｍ），4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.07−8.11（１Ｈ，ｍ），8.51（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.83（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，8.92（１Ｈ，ｓ）。
【０６５６】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3100，1780，1670，1630，1580。
【０６５７】
実施例 149
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−（２−ヒドロキシエチル）チオ）ピリジニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(190mg，0.151mmol)及び３−（２−ヒドロキシエチルチオ）ピリジン（23.4mg，0.151mmol)（特開昭58-59992号公報）を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末 20.9mg（収率16.3％）
【０６５９】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 774（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：3.22−3.40（３Ｈ，ｍ），3.45−3.75（３Ｈ，ｍ），3.69（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.35（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），8.02（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.3, 8.3Hz），8.08（１Ｈ，ｓ），8.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，8.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，9.11（１Ｈ，ｓ）。
【０６６０】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3350，1780，1670，1620。
【０６６１】
実施例 150
３−（３−アミノカルボニル）ピリジニオメチル−７β−（Ｚ）−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg，0.239mmol)及びニコチンアミド（35.0mg，
0.287mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。白黄色粉末 66.8mg（収率34.4％）
【０６６３】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 741（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.50−3.75（３Ｈ，ｍ），4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.1Hz），5.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.1Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.78（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），8.07（１Ｈ，ｓ），8.28（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.4, 8.3Hz），8.96（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，9.16（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，9.45（１Ｈ，ｓ）。
【０６６４】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1770，1660，1540。
【０６６５】
実施例 151
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(564mg，0.448mmol)及び実施例 163の化合物（61.5mg，0.448mmol)を用い、実施例93と同様な方法により表題化合物を得た。微黄色粉末 29.8mg（収率 8.0％）
【０６６７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 756（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）：1.73−1.88（２Ｈ，ｍ），2.91（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.8Hz)，3.32−3.48（６Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.6Hz），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），8.02（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０６６８】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3200，1780，1670，1630。
【０６６９】
実施例 152
Ｎ−（８−ブロモオクチルオキシ）フタルイミド
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（6.00ｇ，36.8mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml溶液へ、１，８−ジブロモオクタン（50.0ｇ，184mmol)及びトリエチルアミン（6.15ml，55.2mmol）を加え、90℃で 1.5時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した固体をデカントにより取り、ジクロロメタンに溶解後、ジクロロメタン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル １：１）にて精製した後、ｎ−ヘキサンでトリチュレートして結晶化させ、表題化合物を白色粉末として得た。7.53ｇ（収率57.8％）
【０６７１】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ）：1.17−2.01（12Ｈ，ｍ），3.41（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，7.61−7.88（４Ｈ，ｍ）。
【０６７２】
実施例 153
Ｎ−（８−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオオクチルオキシ）フタルイミド
実施例９の化合物（5.00ｇ，11.1mmol）及び実施例 152の化合物（3.92ｇ，11.1mmol）を用いて、実施例32と同様な方法で表題化合物を得た。白色粉末4.64ｇ（収率57.8％）
【０６７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ）：1.36−1.42（４Ｈ，ｍ），1.43−1.54（４Ｈ，ｍ），1.74−1.88（４Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.74（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），7.78（１Ｈ，ｓ），7.83（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝2.9, 5.4Hz），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０６７５】
実施例 154
２−（８−アミノオキシオクチル）チオ−５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール。
実施例 153の化合物（4.64ｇ，6.40mmol）を用いて実施例33と同様な方法により、表題化合物を得た。白色粉末3.90ｇ（収率93.6％）
【０６７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ）：1.32（６Ｈ，ｂｒｓ），1.41−1.50（２Ｈ，ｍ），1.51−1.60（２Ｈ，ｍ），1,77−1.86（２Ｈ，ｍ），3.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.65（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），5.35（２Ｈ，ｂｒｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.78（１Ｈ，ｓ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０６７８】
実施例 155
（Ｚ）−２−（８−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）オクチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例 154の化合物（3.90ｇ，5.99mmol）及び２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（2.48ｇ，5.99mmol）を用いて、実施例34と同様の方法により、表題化合物を得た。クリーム色粉末 5.16ｇ（収率86.9％）
【０６８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.28（６Ｈ，ｂｒｓ），1.35−1.45（２Ｈ，ｍ），1.49−1.57（２Ｈ，ｍ），1.71−1.81（２Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.74（３Ｈ，ｓ），3.75（３Ｈ，ｓ），3.86（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.55（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），8.41（１Ｈ，ｓ），8.60（１Ｈ，ｓ）。
【０６８１】
実施例 156
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（８−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）オクチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例 155の化合物（5.00ｇ，5.04mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（2.45ｇ，6.05mmol）を用いて、実施例55と同様の方法により、表題化合物を得た。微黄色無定形物質 4.69ｇ（収率69.3％）
【０６８３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.28−1.38（６Ｈ，ｍ），1.40−1.48（２Ｈ，ｍ），1.68−1.76（２Ｈ，ｍ），1.76−1.88（２Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.80（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.17−5.26（６Ｈ，ｍ），5.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝5.4, 9.3Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.85（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.89（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.98（１Ｈ，ｓ），7.21−7.37（19Ｈ，ｍ），7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.77（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０６８４】
実施例 157
４−（１，３−ジトリチルオキシプロパン−２−イル）チオピリジン
トリフェニルホスフィン(393mg，1.5mmol)、１，３−ジトリチルオキシ−２−プロパノール(577mg，1.0mmol)（Ann. 558，194(1947))のテトラヒドロフラン６ml溶液へ、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（0.24ml，1.5mmol)を加えた後、４−メルカプトピリジン(133mg，1.2mmol)のテトラヒドロフラン４ml懸濁液を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：２）により精製し、冷ヘキサンでトリチュレートして結晶化し、白色粉末状の表題化合物を得た。 446mg（収率66.6％）
【０６８６】
Ｍａｓｓ(M/Z): 669（Ｍ+ ）
【０６８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ）：3.43−3.51（１Ｈ，ｍ），3.56（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4. 9.3Hz），3.63（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.3, 9.3Hz），6.79（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)，7.13−7.49（30Ｈ，ｍ），8.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０６８８】
実施例 158
１，４−ジトリチルオキシ−２−ブタノール
１，２，４−ブタントリオール（1.06ｇ，10mmol）、トリエチルアミン（3.35ml，24.0mmol）、ジメチルアミノピリジン(122mg，1.0mmol)、トリチルクロリド（5.58ｇ，20.0mmol）のジクロロメタン50ml溶液を室温で４時間攪拌した。反応液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製し、白色粉末状の表題化合物を得た。5.10ｇ（収率86.3％）
【０６９０】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＤＭＳＯｄ6 ）：1.48−1.88（２Ｈ，ｍ），2.60−3.08（（４Ｈ，ｍ），3.40−3.92（１Ｈ，ｍ），4.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)，6.80−7.60（30Ｈ，ｍ）。
【０６９１】
実施例 159
４−（１，４−ジトリチルオキシブタン−２−イル）チオピリジン
実施例 158の化合物(591mg，1.0mmol)及び４−メルカプトピリジン(133mg，1.2mmol)を用い、実施例 157と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末 476mg （収率69.6％）
【０６９３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.69−1.90（１Ｈ，ｍ），2.22−2.33（１Ｈ，ｍ），3.03−3.13（１Ｈ，ｍ），3.17−3.30（２Ｈ，ｍ），3.30−3.36（１Ｈ，ｍ），3.69−3.72（１Ｈ，ｍ），7.01（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.12−7.49（30Ｈ，ｍ），8.28（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０６９４】
実施例 160
４−メルカプト−２，３−シクロペンテノピリジン
２，３−シクロペンテノ−４Ｈ−ピラン−４−チオン（2.00ｇ，13.1mmol）のエタノール25ml懸濁液に、濃アンモニア水(8.9ml，130mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒等を留去した後、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール 20：１）により精製後、エーテルでトリチュレートして粉末化し、かっ色粉末の表題化合物を得た。1.73ｇ（収率87.1％）
【０６９６】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.73−2.21（２Ｈ，ｍ），2.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，2.93（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz)，7.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.6HZ)，7.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.6Hz)。
【０６９７】
実施例 161
４−（２−ヒドロキシエチル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジン
実施例 160の化合物(200mg，1.32mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml溶液にエチレンブロモヒドリン（0.22ml，1.98mmol）を加え、室温で１時間、70℃で30分攪拌した。放冷後、ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を取り、その固体に酢酸エチル、２Ｎ水酸化ナトリウム、食塩を加えてふりまぜ、酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、うす黄色粉末状の表題化合物を得た。 238mg（収率92.2％）。
【０６９９】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.88−2.30（２Ｈ，ｍ），2.60−3.40（４Ｈ，ｍ），3.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，3.88（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，6.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz)，8.14（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.7Hz)。
【０７００】
実施例 162
４−（１，３−ジトリチルオキシプロパン−２−イル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジン
実施例 160の化合物(400mg，2.65mmol）を用いて、実施例 157と同様な方法により表題化合物を得た。白色粉末 1.456ｇ（収率77.5％）。
【０７０２】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.79−2.23（２Ｈ，ｍ），2.76（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)，2.96（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.4Hz)，3.35−3.63（５Ｈ，ｍ），6.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)，7.03−7.44（30Ｈ，ｍ），7.95（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.3Hz)。
【０７０３】
実施例 163
４−ピリジンプロパノール
４−アリルピリジン(149mg，1.25mmol）（J. Am. Chem. Soc., 79, 1245(1957))のテトラヒドロフラン４ml溶液に氷冷下ジメチルスルフィドボラン（10Ｍ溶液，0.17ml，1.38mmol）を加え、室温で 1.5時間攪拌した後、水 3.6ml、２Ｎ水酸化ナトリウム 1.7ml、35％過酸化水素水0.16mlを加え30分攪拌した。
反応液に水10mlを加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：３）により分離精製し、無色油状の表題化合物を得た。 100mg（収率58.3％）。
【０７０５】
Ｍａｓｓ(M/Z): 155（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.56（１Ｈ，ｂｒｓ），1.72−2.08（２Ｈ，ｍ），2.86（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.0Hz)，3.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，8.45（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)。
【０７０６】
実施例 164
Ｎ−（５−ブロモペンチルオキシ）フタルイミド
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（6.85ｇ，42.0mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（35ml）溶液にトリエチルアミン（5.90mmol，42.0mmol）を滴下し、室温にて10分間攪拌した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（35ml）を加え、１，５−ジブロモペンタン（48.3ｇ，210mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（35ml）溶液を滴下後、90℃で 1.5時間攪拌した。これに、トリエチルアミン（5.90ml，42.0mmol）を加え更に 1.5時間攪拌した。冷後、水を加え、エーテルにて抽出し、有機層を水洗した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られる残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶を濾取した。これをエタノールより再結晶し、表題化合物を無色粉末として得た。8.46ｇ（収率65％）
【０７０８】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.60−2.05（６Ｈ，ｍ），3.45（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，4.22（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，7.70−7.85（４Ｈ，ｍ）。
【０７０９】
実施例 165
Ｎ−（６−ブロモヘキシルオキシ）フタルイミド
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（6.69ｇ，41.0mmol）及び１，６−ジブロモヘキサン（50.0ｇ，205mmol)を用い、実施例 164と同様な方法により、表題化合物を無色粉末として得た。10.3ｇ（収率77％）
【０７１１】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.30−2.10（８Ｈ，ｍ），3.43（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.6Hz)，4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，7.60−7.90（４Ｈ，ｍ）。
【０７１２】
実施例 166
Ｎ−（５−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオペンチルオキシ）フタルイミド
実施例９の化合物（5.00ｇ，11.1mmol）及び実施例 164の化合物（3.46ｇ，11.1mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド溶液にトリエチルアミン（1.85ml，13.3mmol）を滴下した後、50℃にて２時間攪拌した。溶媒を留去した後、塩化メチレンに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ９：１）にて精製後、アセトニトリルより再結晶し、表題化合物を無色粉末として得た。6.89ｇ（収率91％）
【０７１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.69−1.75（２Ｈ，ｍ），1.81−1.98（４Ｈ，ｍ），3.34（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.22（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.73−7.76（２Ｈ，ｍ），7.78（１Ｈ，ｓ），7.81−7.84（２Ｈ，ｍ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０７１５】
実施例 167
Ｎ−（６−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオヘキシルオキシ）フタルイミド
実施例９の化合物（5.00ｇ，11.1mmol）及び実施例 165の化合物（3.61ｇ，11.1mmol）を用い、実施例 166と同様な方法により、表題化合物を無色粉末として得た。6.55ｇ（収率85％）
【０７１７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.55−1.57（４Ｈ，ｍ），1.75−1.95（４Ｈ，ｍ），3.32（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），3.82（３Ｈ，ｓ），4.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.18（２Ｈ，ｓ），5.20（２Ｈ，ｓ），6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.92（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.33（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)．7.73−7.75（２Ｈ，ｍ），
7.78（１Ｈ，ｓ），7.82−7.84（２Ｈ，ｍ），8.24（１Ｈ，ｓ）。
【０７１８】
実施例 168
（Ｚ）−２−（５−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ペンチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例 166の化合物（6.77ｇ，9.92mmol）のエタノール−塩化メチレン（１：１，200ml)懸濁液にヒドラジン・１水和物(480μl ，9.92mmol）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンを加えて不溶物を濾去した後溶媒を留去した。これにメタノールを加えてトリチュレートした後、析出晶を濾取した。これをメタノール(100ml) に懸濁し、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（4.11ｇ，9.92mmol）を加え、室温にて20時間攪拌した。析出晶を濾取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。6.17ｇ（収率65％）
【０７２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.40−1.50（２Ｈ，ｍ），1.55−1.65（２Ｈ，ｍ），1,75−1.85（２Ｈ，ｍ），3.74（６Ｈ，ｓ），3.86（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.51（１Ｈ，ｓ），6.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０７２１】
実施例 169
（Ｚ）−２−（６−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ヘキシルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例 167の化合物（6.28ｇ，9.01mmol）のエタノール−塩化メチレン（１：１，200ml)懸濁液にヒドラジン・１水和物(440μl ，9.01mmol）を滴下し、室温にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンを加えて不溶物を濾去した後溶媒を留去した。これにメタノールを加えてトリチュレートした後、析出晶を濾取した。これをメタノール(100ml) に懸濁し、２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸（3.73ｇ，9.01mmol）を加え、室温にて20時間攪拌した。析出晶を濾取し、メタノールで洗浄することにより、表題化合物を無色粉末として得た。7.52ｇ（収率86％）
【０７２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：1.30−1.60（６Ｈ，ｍ），1.70−1.85（２Ｈ，ｍ）， 3.745（３Ｈ，ｓ）， 3.751（３Ｈ，ｓ），3.86（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.21（２Ｈ，ｓ），5.25（２Ｈ，ｓ），6.52（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，7.21−7.41（19Ｈ，ｍ），7.79（１Ｈ，ｓ），8.42（１Ｈ，ｓ）。
【０７２４】
実施例 170
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（５−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ペンチルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例 168の化合物（4.00ｇ，4.20mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（1.78ｇ，4.41mmol）を用い、実施例55と同様の方法により、表題化合物を褐色アモルファスとして得た。3.68ｇ（収率67％）
【０７２６】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.50−1.65（２Ｈ，ｍ），1.75−1.90（４Ｈ，ｍ），3.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.67（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz）， 3.797（３Ｈ，ｓ）， 3.801（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.31（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.57（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），5.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.17（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8, 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.85−6.93（６Ｈ，ｍ），6.98（１Ｈ，ｓ），7.27−7.39（２Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０７２７】
実施例 171
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（６−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ヘキシルオキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例 169の化合物（4.00ｇ，4.14mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（1.76ｇ，4.34mmol）を用い、実施例55と同様の方法により、表題化合物を橙色アモルファスとして得た。4.46ｇ（収率82％）
【０７２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.35−1.55（４Ｈ，ｍ），1.65−1.85（４Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.49（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.66（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.80（６Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.29（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.44（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），4.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.04（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.17（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｓ），5.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝8.8, 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.84−6.93（６Ｈ，ｍ），6.98（１Ｈ，ｓ），7.27−7.39（21Ｈ，ｍ），7.76（１Ｈ，ｓ），8.23（１Ｈ，ｓ）。
【０７３０】
実施例 172
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（５−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ペンチルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例 170の化合物(300mg， 230μmol)を用い、実施例93と同様な方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得た。52.8mg（収率26％）
【０７３２】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 816（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.45−1.55（２Ｈ，ｍ），1.65−1.85（４Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.74−3.81（３Ｈ，ｍ），4.08（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.30−4.50（４Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.75（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.98（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.66（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０７３３】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，1770，1675，1630。
【０７３４】
実施例 173
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（６−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ヘキシルオキシイミノアセトアミド）−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例 171の化合物(300mg， 228μmol)を用い、実施例93と同様な方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得た。30.4mg（収率15％）
【０７３６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 830（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.30−1.50（４Ｈ，ｍ），1.60−1.80（４Ｈ，ｍ），3.28（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)，3.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.76−3.81（３Ｈ，ｍ），4.10（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，4.35−4.50（４Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.52（１Ｈ，ｓ），8.00（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.10（１Ｈ，ｓ），8.69（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０７３７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3380，1775，1665，1630。
【０７３８】
実施例 174
４−（３−ヒドロキシプロピル）チオピリジン
４−メルカプトピリジン(556mg，5.00mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド(2.5ml) 溶液に３−ブロモプロパノール(540μl ，6.00mmol）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。これにジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ９：１）にて精製後、ヘキサンを加え、析出晶を濾取することにより表題化合物を黄色粉末として得た。 636mg（収率75％）
【０７４０】
Ｍａｓｓ(M/Z): 169（Ｍ+ ）
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.75−2.20（２Ｈ，ｍ），3.12（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.0Hz)，3.81（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.2Hz)，7.12（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4,1.8Hz)，8.36（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4, 1.8Hz）。
【０７４１】
元素分析値（％）：Ｃ8 Ｈ11ＮＯＳとして
計算値 Ｃ；56.77 ，Ｈ；6.55，Ｎ；8.28
実測値 Ｃ；56.62 ，Ｈ；6.51，Ｎ；8.02
【０７４２】
実施例 175
１−トリチルオキシ−２−プロパノール
１，２−プロパンジオール（1.47ml，20.0mmol）の塩化メチレン(100ml) 溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(240mg，2.00mmol）、トリエチルアミン（3.35ml，24.0mmol）及び塩化トリチル（5.58ｇ，20.0mmol）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。5.59ｇ（収率88％）
【０７４４】
1Ｈ−ＮＭＲ(90MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.10（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz)，2.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.1Hz)，3.09（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，3.70−4.10（１Ｈ，ｍ），7.05−7.50（15Ｈ，ｍ）。
【０７４５】
実施例 176
４−（１−トリチルオキシプロパン−２−イル）チオピリジン
実施例 175の化合物（2.55ｇ，8.00mmol）及びトリフェニルホスフィン（3.15ｇ，12.0mmol）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（1.26ml，8.00mmol）及び４−メルカプトピリジン(890mg，8.00mmol）を順次加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル ９：１）にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。2.74ｇ（収率83％）
【０７４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.45（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)，3.24（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 7.3Hz），3.33（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 4.9Hz），3.45−3.60（１Ｈ，ｍ），6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，7.22−7.44（15Ｈ，ｍ），8.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７４８】
実施例 177
４−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）チオピリジン
１，２−プロパンジオール(590μl ，8.00mmol）及びトリフェニルホスフィン（3.15ｇ，12.0mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（1.26ml，8.00mmol）及び４−メルカプトピリジン(890mg，8.00mmol）のテトラヒドロフラン（10ml）懸濁液を順次加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を（塩化メチレン：メタノール 10：１）にて精製し、黄色固体を 690mg得た。これを 650mg用い、塩化メチレン（20ml）に溶解した後、トリエチルアミン(340μl ，2.45ml）、４−ジメチルアミノピリジン（24.0mg， 200μmol)及び塩化トリチル(570mg，2.04mmol）を順次加え室温にて24時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。 145mg（収率11％）
【０７５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.8Hz)，3.00（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.7, 7.8Hz)，3.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.7, 3.9Hz)，3.99−4.08（１Ｈ，ｍ），7.17（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 1.5Hz），8.40（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.9, 1.5Hz）。
【０７５１】
実施例 178
４−エトキシ−３−トリチルアミノピリジン
４−エトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩(409mg，2.00mmol）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。これをテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素（60mg）を加え、水素気流下30分間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾去し溶媒を留去することにより、淡黄色液体を 276mg得た。これを塩化メチレン（10ml）に溶解し、トリチルクロライド(558mg，2.20mmol）、トリエチルアミン(610μl ，4.40mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（24.4mg， 200μmol)を順次加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）にて精製することにより、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。 449mg（収率59％）
【０７５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：1.44（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，4.13（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz)，5.53（１Ｈ，ｓ），6.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，7.19−7.47（16Ｈ，ｍ），7.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)。
【０７５４】
実施例 179
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 174の化合物（48.4mg， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。70.3mg（収率34％）
【０７５６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.80−1.85（２Ｈ，ｍ），3.27（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.30（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.64（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０７５７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1775，1670，1630。
【０７５８】
実施例 180
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 176の化合物(118mg， 286μmol)を用いて、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄色粉末として得た。61.8mg（収率30％）
【０７６０】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.35（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝19.0Hz），3.85−3.95（１Ｈ，ｍ），4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.28（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），5.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ），8.61（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７６１】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，1775，1670，1630。
【０７６２】
実施例 181
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（４−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）チオピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 177の化合物（48.4mg， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を無色粉末として得た。73.8mg（収率36％）
【０７６４】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 788（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.21（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz)，3.21（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.2, 7.3Hz)，3.90−4.00（１Ｈ，ｍ），4.39（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.29（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.40（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），5.90（１Ｈ，ｂｓ），6.79（１Ｈ，ｓ），7.49（１Ｈ，ｓ），7.98（２Ｈ，ｂｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.61（２Ｈ，ｂｓ）。
【０７６５】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3380，1770，1670，1620。
【０７６６】
実施例 182
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−アミノ−４−エトキシピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及び実施例 178の化合物(109mg， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。45.6mg（収率23％）
【０７６８】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 757（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.40（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Hz)，3.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），4.32（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz)，4.38（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.15（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），5.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.77（１Ｈ，ｓ），7.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，7.51（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.11（１Ｈ，ｓ），8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７６９】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3380，1765，1670，1625。
【０７７０】
実施例 183
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（チアゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及びチアゾール（20.3μl ， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。42.8mg（収率23％）
【０７７２】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 704（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：4.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Hz)，5.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（２Ｈ，ｓ），5.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.80（１Ｈ，ｓ），7.50（１Ｈ，ｓ），8.08（１Ｈ，ｓ），8.34（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，8.46（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，10.21 （１Ｈ，ｓ）。
【０７７３】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，3100，1780，1665。
【０７７４】
実施例 184
７β（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ピリダジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例55の化合物(300mg， 239μmol)及びピリダジン（21.0μl ， 286μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を淡黄白色粉末として得た。69.6mg（収率38％）
【０７７６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 699（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤ3 ＯＤ＋ＣＦ3 ＣＯ2 Ｄ，δ）：3.73−3.84（４Ｈ，ｍ），4.64（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.4Hz)，5.71（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），5.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.2Hz），7.07（１Ｈ，ｓ），7.61（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.56−8.59（１Ｈ，ｍ），8.67−8.70（１Ｈ，ｍ），9.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，9.94（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.9Hz)。
【０７７７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3420，1770，1670，1610。
【０７７８】
実施例 185
Ｎ−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオエトキシ）フタルイミド
実施例15の化合物（2.00ｇ，4.28mmol）を用い、実施例32と同様の方法により、表題化合物を無色粉末として得た。1.13ｇ（収率40％）
【０７８０】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.72（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)， 3.748（３Ｈ，ｓ）， 3.754（３Ｈ，ｓ），4.49（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.19（２Ｈ，ｓ），5.27（２Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.38（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.40（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.84（１Ｈ，ｓ），7.87（４Ｈ，ｓ），8.34（１Ｈ，ｓ）。
【０７８１】
元素分析値（％）：Ｃ23Ｈ28Ｎ4 Ｏ7 Ｓ2 ・ 1/2Ｈ2 Ｏして
計算値 Ｃ；59.54 ，Ｈ；4.39，Ｎ；8.42
実測値 Ｃ；59.48 ，Ｈ；4.32，Ｎ；8.15
【０７８２】
実施例 186
（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
実施例 185の化合物（1.13ｇ，1.72mmol）を用い、実施例 168と同様の方法により、表題化合物を灰白色粉末として得た。1.44ｇ（収率91％）
【０７８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ，δ）：3.54（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，3.75（６Ｈ，ｓ），4.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz)，5.19（２Ｈ，ｓ），5.28（２Ｈ，ｓ），6.58（１Ｈ，ｓ），6.94（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，6.97（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，7.21−7.42（19Ｈ，ｍ），7.86（１Ｈ，ｓ），8.34（１Ｈ，ｓ）。
【０７８５】
実施例 187
４−メトキシベンジル ３−クロロメチル−７β−（（Ｚ）−２−（２−（５−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ピリジン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート
実施例 186の化合物（1.44ｇ，1.56mmol）及び４−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩(660mg，1.64mmol）を用い、実施例55と同様の方法により、表題化合物を褐色アモルファスとして得た。1.05ｇ（収率53％）
【０７８７】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)：1273（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＣＤＣｌ3 ，δ）：3.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.1Hz），3.72（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.79（３Ｈ，ｓ），3.80（３Ｈ，ｓ），3.81（３Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.2Hz），4.60−4.75（２Ｈ，ｍ），4.61（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.7Hz），5.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.15（２Ｈ，ｓ），5.19（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，5.22（２Ｈ，ｓ），5.95（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.3, 4.9Hz），6.73（１Ｈ，ｓ），6.87−6.92（６Ｈ，ｍ），6.98（１Ｈ，ｓ），7.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.3Hz)，7.27−7.34（19Ｈ，ｍ），7.39（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，7.86（１Ｈ，ｓ），8.10（１Ｈ，ｓ）。
【０７８８】
実施例 188
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例 187の化合物(300mg， 236μmol)を用い、実施例93と同様の方法により、表題化合物を黄色粉末として得た。75.1mg（収率37％）
【０７９０】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 790（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.75−3.81（３Ｈ，ｍ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝12.7Hz），4.38−4.50（５Ｈ，ｍ），5.22（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.4Hz)，6.81（１Ｈ，ｓ），7.58（１Ｈ，ｓ），7.96（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，8.02（１Ｈ，ｓ），8.65（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)。
【０７９１】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1770，1670，1635。
【０７９２】
実施例 189
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例57の化合物（1.00ｇ，0.778mmol)及び実施例 131の化合物(132mg，
0.778mmol)を用い、実施例93と同様の方法により表題化合物を得た。淡黄色粉末 158.1mg（収率23％）
【０７９４】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 816（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.50（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.8Hz)，1.73−1.88（４Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝6.8, 6.8Hz），3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝18.6Hz），3.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.65−3.76（２Ｈ，ｍ），4.08（２Ｈ，ｂｒｓ），4.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），4.58（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.6Hz），4.63−4.75（１Ｈ，ｍ），4.99（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.70（１Ｈ，ｓ），7.62（１Ｈ，ｓ），8.06（１Ｈ，ｓ），8.25（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)，8.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz)。
【０７９５】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3150，1760，1670，1610，1520。
【０７９６】
実施例 190
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）ブトキシイミノアセトアミド）−３−（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジニウム−４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 二塩酸塩
実施例57の化合物（0.60ｇ，0.467mmol)及び実施例 128の化合物（86.4mg，0.467mmol)を用い、実施例93と同様の方法により表題化合物を得た。淡黄色粉末 55.5mg（収率13％）
【０７９８】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 832（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：1.71−1.88（４Ｈ，ｍ），3.30（２Ｈ，ｄ，ｔ，Ｊ＝6.4, 6.8Hz），3.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz，Ｃ2 −Ｈ），3.84（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，4.08（２Ｈ，ｂｒｓ），4.39（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.7Hz），4.58−4.63（１Ｈ，ｍ），5.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，6.70（１Ｈ，ｓ），7.61（１Ｈ，ｓ），8.04（１Ｈ，ｓ），8.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)，8.72（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz)。
【０７９９】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3180，1770，1670，1610。
【０８００】
実施例 191
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（３−ヒドロキシ−４−ピリドン−６−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（３−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 三塩酸塩
実施例55の化合物（1.00ｇ，0.800mmol)及び３−トリチルアミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール(0.307ｇ，0.800mmol)を用い実施例93と同様の方法により表題化合物を得た。白色粉末 54.2mg（収率 7.9％）
【０８０２】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 746（Ｍ＋Ｈ）+
1Ｈ−ＮＭＲ（400MHz，ＤＭＳＯｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ，δ）：3.02（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.6Hz），3.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝17.1Hz），3.53−3.64（４Ｈ，ｍ），4.18−4.46（４Ｈ，ｍ），5.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝13.2Hz），5.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝15.1Hz），5.69（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.9Hz)，5.84（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，6.76（１Ｈ，ｓ），7.54（１Ｈ，ｓ），8.05（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.4Hz)，8.08（１Ｈ，ｓ）。
【０８０３】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3120，1770，1610，1560。
【０８０４】
実施例 192
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−（５−（ピリジン−２−イル）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ）エトキシイミノアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩
ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（EP0560365A1 記載の化合物）(339mg，638 μmol)のジクロロメタン（６ml）溶液に、氷冷下、実施例53の化合物(812mg，1.28mmol）、ピリジン(180μl ，2.23mmol）、オキシ塩化リン（89.2μl ，957 μmol)を順次加え、同温にて１時間攪拌した。これに水（６ml）を加え、室温にて１時間攪拌後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル 10：１）にて精製し、黄色アモルファス 181mgを得た。これにアニソー(1.5ml）、トリフルオロ酢酸(1.5ml) を順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル(100ml) に注ぎ、析出晶を濾取することにより淡褐色粉末 120mgを得た。これを水（４ml）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ 7.2に調製後、Lichroprep RP-8 Lobar カラム（水：アセトニトリル＝４：１）にて精製し、凍結乾燥して、表題化合物を無色粉末として得た。61.4mg（収率13％）
【０８０６】
ＳＩＭＳ (Positive, m/z)： 762（Ｍ＋Ｈ）+
【０８０７】
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：3400，1765，1605，1530，1460。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel cephem compound useful as an antibacterial agent, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for producing the same, and an antibacterial agent containing these as active ingredients.
[0002]
[Prior art]
Various cephalosporin-based antibacterial agents have been synthesized in response to the transition of infection-causing bacteria in the medical field. Side chains that have been used in these cephalosporin-based antibacterial agents can be broadly divided into 3-position side chains and 7-position side chains. The 3-position side chains are aromatic quaternary ammonium and aromatic heterocycles via sulfur atoms. Alternatively, aromatic quaternary ammonium via a sulfur atom is often introduced. The 7-position side chain has a 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-substituted oxyiminoacetamido group or 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- A substituted oxyiminoacetamide group is used, and a substituted lower alkyl group is often introduced into the substituted oxyimino moiety. A halogen atom, a carboxyl group, and an amide group are often used as the substituent on the substituted lower alkyl group. When attention is paid to the sulfur atom, a substituent containing a sulfur atom is excluded except for a simple introduction example of a lower alkylthio group. Very few examples have been used. In addition, there is no knowledge on the improvement of antibacterial activity and the effect of infection treatment by introduction of lower alkylthio groups. In addition, examples of introduction into the aromatic heterocyclic 7-side chain include only one example of introducing an aromatic heteromonocyclic ring (Japanese Patent Laid-Open Nos. 58-174386 and 3-157387). There have been no examples of the introduction of group heteromonocycles in the past literature, and no disclosure or suggestion has been made.
[0003]
Recently, cephalosporins having a dihydroxyphenyl derivative and an N-hydroxypyridone group in the side chain of cephalosporin have been disclosed (Japanese Patent Laid-Open Nos. 59-93084, 61-267587, and 63-152386). JP-A-2-15089 and JP-A-2-52982). These cephalosporin side chain dihydroxyphenyl derivatives and cephalosporin compounds having an N-hydroxypyridone group are effective against gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, but have antibacterial activity against gram-positive bacteria including staphylococci. However, some compounds are not effective. In addition, although Pseudomonas aeruginosa has excellent antibacterial activity in vitro, the superior effects observed in antimicrobial activity in vitro were not observed in the effect of treating mouse systemic infection. The significant difference is a major obstacle to clinical application.
[0004]
In addition, the cephalosporin compound having a dihydroxyphenyl derivative on the side chain of cephalosporin is similar to catecholamines in terms of its chemical structure, and therefore, a catecholamine-like action in the living body, that is, an action on the central system, appears as a side effect. Have the problem of In addition, its chemical structure similarity has been found to be a substrate for enzymes such as catechol-O-methyltransferase and easily metabolized and inactivated in vivo. The similarity in chemical structure with these catecholamines This is considered to be a cause of difficulty in expressing effectiveness in the treatment of infectious diseases in humans or animals.
[0005]
As described above, a large number of cephalosporin antibacterial agents have been disclosed and reported. Among these compounds, a wide range of powerful antibacterial actions and infections from Gram-positive bacteria including staphylococci to Gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. Nothing has a therapeutic effect.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
A cephalosporin antibacterial agent is a highly useful drug that is widely used in the treatment of bacterial infections as an antibiotic with few side effects because it exhibits selective toxicity only to bacteria and does not affect animal cells.
[0007]
However, in recent years, it has been found that the two major bacterial species detected from clinical test materials at medical sites are gram-positive bacteria, staphylococci, and gram-negative bacteria, Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas aeruginosa is frequently isolated as a pathogenic fungus of intractable infections from patients with reduced immunity, and Staphylococcus aureus has Staphylococcus aureus (MRSA) that is resistant to all antibacterial agents and is clinically serious. It has become a serious social problem. In addition, there are many mixed infections caused by both species.
[0008]
Under such circumstances, there is a demand for antibacterial agents that are balanced against MRSA, gram-positive bacteria including staphylococci, and gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa and exhibit strong antibacterial activity.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor aims to provide a novel cephalosporin derivative having a wide range of excellent antibacterial activity and infectious disease treatment effect from gram positive bacteria including staphylococci to gram negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa. 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-substituted oxyiminoacetamido group or 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-substituted oxyiminoacetamido group at the position We have intensively studied new cephalosporin derivatives having As a result, a novel cephalosporin compound having a heterocyclic-substituted hydroxypyridone as a substituent of the substituted oxyimino moiety is a novel compound with no synthesis examples, and this novel compound further eliminates Pseudomonas aeruginosa from Gram-positive bacteria including staphylococci. The present invention has been completed by finding the surprising fact that it exhibits a wide range of excellent antibacterial activity and infection treatment effects, including Gram-negative bacteria.
[0010]
That is, in the past literature, a 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-substituted oxyiminoacetamido group at the 7-position of the cephem skeleton or 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3- Yl) -2-Substituted oxyiminoacetamide groups have no examples of introduction of large molecules, and no examples of introduction of continuous aromatic heteromonocycles have been disclosed or suggested.
[0011]
The compound of the present invention having a novel 7-position substituent exhibits a broad antibacterial activity from gram-positive bacteria including staphylococci to gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa as compared with conventional cephalosporin antibacterial agents, In terms of effect, it shows a remarkable therapeutic effect, indicating its usefulness as a pharmaceutical product. For example, the therapeutic effect on systemic infection of mice using Staphylococcus aureus is almost the same as that of Flomoxef, which is used as an anti-MRSA drug, and is superior to the recently developed 4th generation cephalosporin and cefpirom.
[0012]
On the other hand, it was clarified that the therapeutic effect on systemic mouse infection using Pseudomonas aeruginosa was effective at a significantly lower drug concentration than that which was ineffective with ceftatidim. Furthermore, the surprising fact that these systemic infection treatment effects were further enhanced by introducing a sulfur atom into the 7-position side chain portion was also revealed.
In addition, recently disclosed cephalosporin compounds having a dihydroxyphenyl derivative and an N-hydroxypyridone group on the side chain of cephalosporin are effective against gram-negative bacteria including Pseudomonas aeruginosa, but against gram-positive bacteria including staphylococci. The antibacterial activity is weak against some compounds, and some compounds have no therapeutic effect, but the compounds of the present invention are not only excellent in antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, It also shows a significant therapeutic effect in systemic infections using trout.
[0013]
Furthermore, since the compound of the present invention has a chemical structure different from that of catecholamines, it is less susceptible to metabolic inactivation by an enzyme (catechol-O-methyltransferase) and does not exhibit a catecholamine-like central action. In addition, problems such as central side effects that are easily caused by metabolic inactivation, and allergic side effects that have been a problem with similar cephalosporin compounds having the above-mentioned dihydroxyphenyl group have been improved, and treatment of infectious diseases in humans or animals The effect could be enhanced.
[0014]
In view of the above, the compound of the present invention is a completely new compound that cannot be classified as any of the known compounds, and the antibacterial activity and infection treatment effect of the compound of the present invention could not be known from the prior art. And became clear by the disclosure of the present invention.
[0015]
In addition, a series of compounds represented by the following general formula [9] and general formula [10] of the present invention is a novel compound not described in the literature, and is derived from the compounds of general formula [9] and general formula [10] below. The compound of the general formula [8] is an important synthetic intermediate for a wide range of cephalosporin compounds including the compound of the present invention.
[0016]
MS-B−C [9]
[Wherein M is a hydrogen atom, a metal atom or a quaternary ammonium,BIs a heterocycle,CIs
[0017]
[0018]
Y-A−B−C [8]
[Where Y is
[0019]
In addition, a series of compounds represented by the following general formulas [11] and [11 ′] of the present invention are also novel compounds not described in any literature, and important synthetic intermediates of a wide range of cephalosporin compounds including the present compounds Become.
[0020]
[0021]
The present invention relates to a general formula [1]
[0022]
Next, symbols and terms used in this specification will be described.
[0023]
R of the compound of the general formula [1]1Means an amino group which may be protected.
[0024]
R of the compound of the general formula [1]2Means a hydrogen atom, a lower alkoxy group, or a formamide group.
Here, examples of the lower alkoxy group include a methoxy group and an ethoxy group.
[0025]
R of the compound of the general formula [1]ThreeMeans a hydrogen atom, a metal atom, a protecting group for a carboxyl group, an ester residue that forms a hydrolyzable ester in vivo, and a negative charge.
[0026]
Here, examples of the metal atom include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and preferable examples include sodium and potassium.
[0027]
The ester residue capable of forming an ester that can be hydrolyzed in vivo may have a lower alkoxycarbonyloxyalkyl group, an alkanoyloxymethyl group, and a substituent (2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methyl group and the like, and particularly preferred examples include 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group and 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4. -An ylmethyl group is mentioned.
[0028]
R of the compound of the general formula [1]FourIs a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a vinyl group, a lower acyloxy group, a heterocyclic ring having a positive charge which may have a substituent, -S-D(DIs an optionally substituted heterocycle),
[0029]
Here, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
The lower alkoxy group represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, sec-butoxy group, and tert-butoxy group. Examples include a methoxy group and an ethoxy group.
[0030]
The lower acyloxy group represents an acyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include an acetyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, and a pivaloyloxy group.
Specific examples of the positively charged heterocycle which may have a substituent include 5- (2-hydroxyethyl) -4-methylthiazolinium group and 1- (2-hydroxyethyl) -5-amino. Examples include a pyrazolinium group, an imidazolo [1,2-b] pyridazinium group, and a 1-methylpyridinium group.
[0031]
Specific examples of the heterocyclic ring which may have a substituent include 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl group, 5-amino-1,3,4-thiadiazolyl group, 2-benzothiazolyl group, and 4-pyridyl group. 3-pyridyl group, 2-pyridyl group, 1- (N, N-dimethylaminoethyl) tetrazolyl group, 5- (4-pyridyl) 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group Can be mentioned.
[0032]
The linear, branched or cyclic lower alkyl group which may have a substituent is a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent. Show. Here, the substituent includes an alkoxy group, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a heterocyclic thio group, an optionally protected carboxyl group, an amide group, and a carbamoyloxy group. The preferred examples of the linear, branched or cyclic lower alkyl group which may be substituted include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a cyclopropyl group, Cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, 1-methoxyethyl group, 2-methoxyethyl group, fluoromethyl group, 2-fluoroethyl group, 1 -Fluoroethyl group, chloromethyl group, 2-chloroethyl group, 1-chloroethyl group, 2-fluorosilane Ropropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl, 1,2-dihydroxyethyl, aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, methylaminomethyl, dimethylamino Examples thereof include a methyl group, pyrrolidinylmethyl group, cyclopropylaminomethyl group, carboxymethyl group, carbamoylmethyl group, N-methylcarbamoylmethyl group, N, N-dimethylcarbamoylmethyl group, and carbamoyloxymethyl group.
[0033]
Preferable examples of the lower alkenyl group include a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group and 3-butenyl group.
[0034]
Specific examples of the amide group include aminocarbonyl group, methylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, and pyrrolidinylcarbonyl group.
[0035]
The linear or branched lower alkylthio group which may have a substituent represents a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent. Here, the substituent means an alkoxy group, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, an optionally protected carboxyl group, an amide group, or a carbamoyloxy group. Preferred examples of the lower alkylthio group which may be present include methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, isopropylthio group, n-butylthio group, cyclopropylthio group, cyclopropylmethylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group. Cyclohexylthio group, methoxymethylthio group, ethoxymethylthio group, 1-methoxyethylthio group, 2-methoxyethylthio group, fluoromethylthio group, 2-fluoroethylthio group, 1-fluoroethylthio group, chloromethylthio group, 2 -Chloroethylthio group, 1-chloroethyl O group, hydroxymethylthio group, 2-hydroxyethylthio group, 1-hydroxyethylthio group, 1,2-dihydroxyethylthio group, 3-hydroxypropylthio group, 1,3-dihydroxypropyl-2-thio group, 1 -Hydroxypropyl-2-thio group, 2-hydroxypropyl-1-thio group, 1,4-dihydroxybutyl-2-thio group, 1,3-dihydroxy-2-hydroxymethylpropyl-2-thio group, 1, 3-dihydroxy-2-methylpropyl-2-thio group, aminomethylthio group, 2-aminoethylthio group, 1-aminoethylthio group, methylaminomethylthio group, dimethylaminomethylthio group, pyrrolidinylmethylthio group, cyclopropyl Aminomethylthio group, carboxymethylthio group, carbamoylmethylthio group, N-methyl Luba carbamoylmethyl thio group, N, N-dimethylcarbamoyl-methyl thio group include carbamoyloxy methyl thio group.
[0036]
Of the compound of general formula [1]AMeans a branched or linear alkylene group which may contain a sulfur atom.
[0037]
Here, the branched or straight chain alkylene group which may contain a sulfur atom means a straight chain or branched alkyl group which may contain a sulfur atom having 1 to 6 carbon atoms. Methylene group, ethylene group, n-propylene group, isopropylene group, n-butylene group, sec-butylene group, tert-butylene group, n-pentylene group, n-hexylene group, methylenethio group, 2-ethylenethio group 3-propylenethio group, 4-butylenethio group, 5-pentylenethio group, 6-hexylenethio group, 1-ethylenethio group, 1-propylenethio group, 2-propylenethio group, 1- (2-methyl) ethylenethio group, 1 -Butylenethio group, 7-heptylenethio group, 8-octylenethio group, 9-nonylenethio group, 10-decylenethio group are mentioned.
[0038]
Of the compound of general formula [1]BMeans a heterocycle.
[0039]
Here, the heterocycle indicates a 5-membered or 6-membered aromatic heteromonocycle, specifically, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, isoxazole, isothiazole, imidazole, oxazole, thiazole, 1,2,3- Oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, pyridine, Examples include pyrimidine, pyridazine, and pyrazine.
[0040]
Of the compound of general formula [1]CIs
[0041]
The lower alkenyl group which may be substituted here represents an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent. Here, the substituent includes an alkoxy group, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a heterocyclic thio group, an optionally protected carboxyl group, an amide group, and a carbamoyloxy group. As preferred examples of the lower alkenyl group which may be substituted, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group and 2-fluorovinyl group 2-chlorovinyl group, 2-bromovinyl group, 3-fluoro-1-propenyl group, 3-chloro-1-propenyl group, 3-bromo-1-propenyl group, 2,2-difluorovinyl group, 2,2 -Dichlorovinyl group, 2,2-dibromovinyl group, 2-methoxyvinyl group, 2-ethoxyvinyl group, 3-methoxy-1-propenyl group, 3-ethoxy 1-propenyl group, 2-hydroxyvinyl group, 3-hydroxy-1-propenyl group, 2-aminovinyl group, 2-methylaminovinyl group, 2-dimethylaminovinyl group, 2-pyrrolidinylvinyl group, 3- Amino-1-propenyl group, 3-methylamino-1-propenyl group, 3-dimethylamino-1-propenyl group, 3-pyrrolidinyl-1-propenyl group, 2- (1-methyltetrazol-5-ylthio) vinyl group 2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) vinyl group, 2- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) vinyl group, 3- (1- Methyltetrazol-5-ylthio) -1-propenyl group, 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) -1-propenyl group, 3- (3- Til-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) -1-propenyl group, 2-carboxyvinyl group, 1-carboxyvinyl group, 3-carboxy-1-propenyl group, 2-carbamoylvinyl group, 2-N -Methylcarbamoyl vinyl group, 2-N, N-dimethylcarbamoyl vinyl group, 3-carbamoyl-1-propenyl group, 3-N-methylcarbamoyl-1-propenyl group, 3-N, N-dimethylcarbamoyl-1-propenyl Group, 2-carbamoyloxyvinyl group, 3-carbamoyloxy-1-propenyl group.
[0042]
The lower alkynyl group which may be substituted here represents an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent. Here, the substituent includes an alkoxy group, a halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected amino group, a heterocyclic thio group, an optionally protected carboxyl group, an amide group, and a carbamoyloxy group. The preferred examples of the lower alkynyl group which may be substituted include acetylene group, 2-propynyl group, 1-propynyl group, 3-fluoroprop-1-yne group, 3-chloroprop-1-yne group, 3 -Bromoprop-1-yne group, 3-methoxyprop-1-yne group, 3-ethoxyprop-1-yne group, 2-aminoacetylene group, 3-aminoprop-1-yne group, 2-N-methylaminoacetylene Group, 3-N-methylprop-1-yne group, 2-N, N-dimethylaminoacetylene group, 3-N, N-dimethylaminoprop-1-yne group, 2 Pyrrolidinylacetylene group, 3-pyrrolidinylprop-1-yne group, 2- (1-methyltetrazol-5-ylthio) acetylene group, 3- (1-methyltetrazol-5-ylthio) prop-1-yne A group, 2- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) acetylene group, 3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio) prop-1-yne group, 2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) acetylene group, 3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio) prop-1-yne group, 2- Hydroxyacetylene group, 3-hydroxyprop-1-yne group, 2-carboxyacetylene group, 3-carboxyprop-1-yne group, 2-carbamoylacetylene group, 3-carbamoyl group Pa-1-in group, 2-N-methylcarbamoylacetylene group, 3-N-methylcarbamoylprop-1-yne group, 2-N, N-dimethylcarbamoylacetylene group, 3-N, N-dimethylcarbamoylpropylene Examples include a 1-yne group, a 2-carbamoyloxyacetylene group, and a 3-carbamoyloxyprop-1-yne group.
[0043]
The aryl group which may be substituted here indicates an aryl group which may have a substituent. Here, the substituent means an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group that may be protected, a lower alkyl group, an amino group that may be protected, or a carboxyl group that may be protected. Preferred examples of a good aryl group include a phenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, 2,3-dimethoxyphenyl group, 3,4-methylenedioxyphenyl group, 2,3-methylenedioxyphenyl group, 2,3 -Dihydroxyphenyl group, 3,4-dihydroxyphenyl group, 2-chloro-3,4-dihydroxyphenyl group, 3-chloro-4,5-dihydroxyphenyl group, 2,5-dichloro-3,4-dihydroxyphenyl group 4-chloro-2,3-dihydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-ethoxyphenyl Group, 4-chlorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, 4-aminophenyl group, and a 4-carboxyphenyl group.
[0044]
Preferred examples of the aralkyl group include benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, diphenylmethyl group, dianisylmethyl group, and trityl group.
[0045]
Z in the compound of the general formula [1] means CH or N.
[0046]
In the compound of the general formula [1], m and n each independently represents 0 or 1.
[0047]
In general formula [1]CR in the partial structure in the pyridone part of7When is a hydrogen atom or a hydroxyl group, the following tautomeric structure is adopted, and any tautomeric structure is included in the present invention.
In general formula [1]CR in the partial structure in the pyridine part of11Is hydrogen and p = 0 and R11Is a hydrogen atom and p = 1, the following tautomeric structure is adopted, but any tautomeric structure is included in the present invention.
Partial structure of oxyimino group of general formula [1]
[0050]
The compound of the general formula [1] can be converted into a pharmacologically acceptable salt or a physiologically hydrolyzable carboxylic acid ester by a conventional method.
[0051]
The non-toxic salt of the compound of the general formula [1] means a pharmaceutically acceptable conventional salt, a salt of carboxylic acid at the 4-position of the cephem skeleton, and 2-aminothiazole in the acyl group at the 7-position of the cephem skeleton. Mention may be made of the ammonium salts with the group or 5-amino-1,2,4-thiadiazole group.
[0052]
Examples of carboxylic acid salts include metal salts such as sodium, potassium, magnesium, and aluminum, such as organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, and ethanolamine salt, and ammonium salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, Inorganic acid salts such as perchloric acid, organic acids such as acetic acid, lactic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid and citric acid, sulfones such as methanesulfonic acid, isethionic acid and P-toluenesulfonic acid Examples thereof include amino acid salts such as acid salts, glutamic acid, aspartic acid, lysine, and arginine.
[0053]
The physiologically hydrolyzable carboxylic acid ester of the general formula [1] means a pharmaceutically acceptable conventional one at the 4-position carboxyl group of the cephem skeleton, such as an acetoxymethyl group, a pivaloyloxymethyl group. Alkanoyloxymethyl groups such as, for example, alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, for example, 5-substituted- such as 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group Examples include 2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl group.
[0054]
Next, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.
[0055]
The compound of the general formula [1] can be produced by any one of production method A and production method B shown below.
[0056]
Manufacturing method A
Compound represented by Formula [2]
MS-D [3]
[Where:DRepresents an optionally substituted heterocycle, M represents a negative charge, a metal atom or quaternary ammonium. Or a compound represented by formula [4]
[0057]
Here, as the leaving group X of the compound of the general formula [2], specifically, a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom or an acetoxy group, a carbamoyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, P-toluenesulfonyl Examples thereof include an oxy group and an acetoxymethylcarbonyloxy group, and a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, an acetoxy group, and an acetoxymethylcarbonyloxy group are particularly preferable.
[0058]
In the compounds of the general formulas [3] and [4], M means a hydrogen atom, a metal atom or a quaternary ammonium. Examples of the metal atom include sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum and the like. Particularly preferred examples include sodium and potassium. Examples of the quaternary ammonium include triethylhydrogenammonium, tri-n-butylhydrogenammonium, tripropylhydrogenammonium, triisopropylhydrogenammonium, diisopropylethylhydrogenammonium, tetraethylammonium, tetra-n-butylammonium, hydrogen Examples include pyridinium, and particularly preferable examples include triethylhydrogenammonium, tri-n-butylhydrogenammonium, and hydrogenpyridinium.
[0059]
The reaction of the compound of general formula [2] with the compound of general formula [3], [4] or [5] is, for example, methylene chloride, chloroform, ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, The reaction can be carried out in an organic solvent such as dimethyl sulfoxide and acetone, or a mixed solvent thereof. The reaction uses 1 to 2 moles of the compound of the general formula [3], [4] or [5] with respect to 1 mole of the compound of the general formula [2], the reaction temperature is 0 to 40 ° C., and the reaction time is 0.5. ~ 48 hours is preferred.
[0060]
In addition, the reaction of the compound of the general formula [2] where X is an acetoxy group with the compound of the general formula [3], [4] or [5] includes, for example, water, phosphate buffer, acetone, acetonitrile, methanol, The reaction can be carried out in a solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. The reaction is preferably carried out near neutrality, the reaction temperature is from room temperature to 90 ° C., and the reaction time is from 1 to 10 hours. In addition, this reaction is promoted by carrying out in the presence of iodide such as sodium iodide, potassium iodide and trimethylsilane iodide, and thiocyanate such as sodium thiocyanate and potassium thiocyanate.
[0061]
The compound of the general formula [1] in which m is 0 is obtained by reducing the sulfoxide group according to the method described in The Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 35, page 2430 (1970), etc. Can be manufactured. That is, the compound of the general formula [1] in which m is 1 is allowed to react for 1 to 5 hours by adding acetyl chloride dropwise at −40 to 0 ° C. in the presence of sodium iodide or potassium iodide in an acetone solvent, or In a solvent such as N, N-dimethylformamide, methylene chloride and ethyl acetate, phosphorus tribromide or phosphorus trichloride is added dropwise to a compound of the general formula [1] wherein m is 1 at 0.5 to It can be reduced by reacting for 5 hours. The reaction uses 3.5 to 10 moles of iodide and 1.5 to 5 moles of acetyl chloride or 1.1 to 6 moles of phosphorus trichloride or phosphorus tribromide per mole of the compound of general formula [1] wherein m is 1.
[0062]
The compound [1] of the present invention can remove a protecting group if necessary.
As the protecting group for the carboxyl group, amino group and hydroxyl group in the general formula, a protecting group usually used in the field of β-lactam synthesis can be appropriately selected and used.
[0063]
Methods for introducing and removing protecting groups are described in, for example, Protective Groups in Organic Synthesis: TWGreen, published by Wiley, 1981, depending on the type of protecting group. A method can be selected as appropriate.
[0064]
Examples of the carboxyl protecting group include a t-butyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, acetoxymethyl group, propionyloxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, benzyl group, 4 -Methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 4-nitrobenzyl group, benzhydryl group, bis (4-methoxyphenyl) methyl group, trialkylsilyl group, and the like, especially 4-methoxybenzyl group, benzhydryl group 4-nitrobenzyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group and the like are preferable.
[0065]
Examples of the amino-protecting group include a trityl group, a formyl group, a chloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trimethylsilyl group, and a t-butyldimethylsilyl group.
[0066]
Examples of the hydroxyl protecting group include 2-methoxyethoxymethyl group, methoxymethyl group, methylthiomethyl group, tetrahydropyranyl group, phenacyl group, isopropyl group, t-butyl group, benzyl group, 4-methoxybenzyl group, 4- Nitrobenzyl group, formyl group, acetyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, trityl Groups and the like.
[0067]
The method for removing the protecting group will be specifically described. Removal of protecting groups such as a trityl group, formyl group, t-butoxycarbonyl group, benzhydryl group, 2-methoxyethoxymethyl group, 4-methoxybenzyl group, for example, hydrochloric acid, The reaction can be carried out with an inorganic acid or organic acid such as formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid is particularly preferred.
[0068]
In addition, when using trifluoroacetic acid as an acid, reaction is accelerated | stimulated by adding anisole, thioanisole, or phenol, and a side reaction is also suppressed.
The reaction can be carried out in a solvent that does not participate in the reaction, such as water, methylene chloride, chloroform, benzene, or a mixed solvent thereof. The reaction temperature and reaction time are appropriately selected according to the chemical properties of the compound [1] of the present invention and the type of protecting group, and it is particularly preferable to carry out the reaction under conditions of ice cooling or warming.
[0069]
The raw material compound [2] of the production method A can be produced as follows.
[0070]
The compound of the general formula [2] in which m is 0 is a 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative [eg, Journal of Antibiotics, Vol. 38, p. (Synthesis according to the method of (1985)], 7-aminocephalosporanic acid or an ester thereof represented by the general formula [12]
[0071]
Specifically, 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative or 7-aminocephalosporanic acid for synthesizing compound [2] is reactive at the carboxyl group represented by compound [12]. The reaction with the derivative is carried out by using 1 to 1.5 mol of the compound of the general formula [12] with respect to 1 mol of 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivative or 7-aminocephalosporanic acid. The temperature is -40 to 40 ° C and the reaction time is 0.5 to 48 hours.
[0072]
When an acid halide is used as the reactive derivative of the compound of the general formula [12], it is preferably carried out in the presence of a deoxidizing agent such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline or pyridine. .
[0073]
In the acid halide formation reaction, 1 to 10 halogenating agents such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, and phosgene are added to 1 mol of compound [12]. The reaction temperature is −40 to 100 ° C., preferably −20 to 20 ° C., and the reaction time is 10 to 180 minutes.
[0074]
In the mixed acid anhydride formation reaction, 1 to 1.2 moles of a deoxidizer such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine, and the like, for example, with respect to 1 mole of the compound [12] 1 to 1.2 mol of chloroformate such as ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate or 1 to 2 mol of sulfonyl chloride such as methanesulfonyl chloride and P-toluenesulfonyl chloride, and the reaction temperature is − The reaction time is 10 to 120 minutes at 40 to 20 ° C, preferably -20 to 5 ° C.
[0075]
The active ester formation reaction is carried out by using an N-hydroxy compound (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) or a phenol compound (for example, 4-nitrophenol, 2,4) per 1 mol of the compound [12]. -Dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol, etc.) 1-1.2 mol and N, N-dicyclohexylcarbodiimide 1-1.4 mol are used, the reaction temperature is -10 to 50 ° C., and the reaction time is 0.5 to 2 hours. It is.
[0076]
In the acylation, when the compound of the general formula [12] is used in the form of a free acid, carbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide, phosphorus oxychloride, N, N-dimethylformamide / phosphorus oxychloride adduct Even in the presence of a condensing agent such as the above, the compound of the general formula [2] can be produced.
The compound of the general formula [2] in which m is 1 is a compound in which m is 0 according to the method described in The Journal of Organic Chemistry (Vol. 35, p. 2430 (1970)). The compound of the formula [2] is converted into an equimolar amount of m-chloroperoxide in an organic solvent not involved in the reaction such as methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, ether, acetic acid, or a mixed solvent thereof under ice-cooling to room temperature. It can be produced by oxidation with benzoic acid, hydrogen peroxide or metaperiodic acid.
[0077]
The compound of the general formula [2] in which the group X is an iodine atom can be obtained by following the method described in, for example, Synth. Commun., Vol. 16, page 1029 (1986). A compound of the general formula [2] is mixed with an iodide such as sodium iodide or potassium iodide in an organic solvent such as acetone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like in a two-layer system under ice cooling or room temperature. According to the method described in Tetrahedron Lett., Vol. 22, page 3915 (1981), the compound [2] in which the group X is an acetoxy group is converted into, for example, methylene chloride. , Chloroform, ether, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, Even by the action of trimethylsilane can be produced, it may be used for the next reaction without isolation or purification.
[0078]
2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-substituted oxyiminoacetic acid derivatives of the general formulas [7], [8] and [12] are the chemical and pharmaceutical bulletins (Chem. Pharm. Bull.) According to the method described in Vol. 25, p. 3115 (1977) or the like, 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative or 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyimino It can be produced using an acetic acid derivative. Also, 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-substituted oxyiminoacetic acid derivatives can be found in Journal of Antibiotics Vol. 37, 557 (1984), etc. According to the described method, it can be produced using an alkoxyformamidine derivative, a dialkylhydroxyiminomalonate derivative or a 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) glyoxylic acid derivative.
[0079]
In the general formulas [1], [2], [7], [8], [9] and [12]A−B−CPart synthesisB1,3,4-oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole is shown below as an example.
[0080]
B−CThe moiety can be derived from known compounds [43] starting from available kojic acid derivatives. That is, as shown below, the alcoholic hydroxyl group of compound [13] can be oxidized to give carboxylic acid form [14], and then alkylated to convert into corresponding ester forms [15] and [16], respectively. . The ester bodies [15] and [16] are converted into hydrazide bodies [10] and [10 ′] by reacting with hydrazine in various single solvents or in an appropriate mixed solvent, and then a base such as, for example, It is an example of a compound represented by the general formula [8] or [9] by reacting with carbon disulfide at a temperature from 0 ° C. to 100 ° C. in the presence of potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine or the like.BCan be converted to a 1,3,4-oxadiazole group or a 1,3,4-thiadiazole group.BWhen M is a hydrogen atom in the compound of the general formula [9] in which is a 1,3,4-oxadiazole group or 1,3,4-thiadiazole group, the thiol type [9a], [9′a] And thione [9b] and [9′b] tautomeric structures are included in the present invention.
[0081]
Moreover, after oxidizing the alcoholic hydroxyl group of compound [13] to an aldehyde group as follows, it can be led to cyano compounds [21] and [22]. This cyano compound is reacted with hydrazine in an appropriate single solvent or mixed solvent via an imidate if necessary to obtain an amide razone compound [23], [24], and then in an appropriate solvent, if necessary. An example of a compound represented by the general formula [9] or [9 ′] by reacting with carbon disulfide at a temperature from 0 ° C. to 100 ° C. in the presence of a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, triethylamine and the like. IsBCan be converted to a 1,3,4-thiadiazole group.BIn the compound of the general formula [9] or [9 ′] in which is 1,3,4-thiadiazole, when M is a hydrogen atom, the thiol type [9a], [9′a] and the thione type [9b], [9 The tautomeric structure of “b” is taken, but any tautomeric structure is included in the present invention.
[0083]
The compound represented by the general formula [9] is represented by the general formula [1], [2], [7], [8] and [12].A−B−CIt becomes a raw material intermediate of the substituent represented by.
[0085]
After the alkylation of the compound of the general formula [9], a leaving group is introduced or converted to [25] by alkylation with an alkyl group having two leaving groups. After reacting the leaving group in [25] with a hydroxylamine derivative to obtain [26], if necessary, after deprotection, 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative or 2- ( A compound of the general formulas [7] and [8 ′] can be obtained by subjecting it to a condensation reaction with a 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) glyoxylic acid derivative.
[0086]
Also, 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid derivative or 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid derivative [28] The target compounds of the general formulas [7] and [8 ′] can also be obtained by alkylating the hydroxyimino group in [30] with a compound of the general formula [25].
[0087]
Furthermore, the compound represented by the general formula [9] is reacted with the leaving group of the hydroxyamine derivative [27] and the hydroxyiminoacetic acid derivative [29] and [31] modified with an alkyl group having a leaving group. To obtain the compounds of the general formulas [7] and [8 ′].
[0088]
[0089]
Also, in the general formulas [1], [2], [7], [8] and [12]AIn the branched or linear alkylene group which may contain a sulfur atom, the moiety represented by the above formula is a branched or linear alkylene group which does not contain a sulfur atom, and is synthesized as follows. .
[0090]
The terminal amino group of the compound of the general formula [10] is reacted with an aldehyde derivative, an acylating agent, an imidate or a cyanide compound, and the corresponding imine [32], acyl hydrazide [33] and imidate [ 34].
[0091]
[0092]
Whether the reaction reagent having a leaving group is used or the leaving group is introduced after the conversion, the general formula [32], [ 33] and [34]. Compound [32] can be treated with lead tetraacetate or oxidative ring closure by electrolytic oxidation, compound [33] can be treated with a dehydrating agent such as thionyl chloride, and compound [34] can be treated with nucleophilic ring closure on alkoxy groups. A compound represented by the general formula [35] can be obtained. The compounds represented by the general formula [35] are represented by the general formulas [1], [2], [7], [8] and [12].A−B−CIt becomes a raw material intermediate of the substituent represented by.
[0093]
A hydroxyamine derivative is reacted with the leaving group of the compound of the general formula [35] to form [26], and if necessary, after deprotection, a 2- (2-aminothiazol-4-yl) glyoxylic acid derivative Alternatively, the compounds of the general formulas [7] and [8 ′] can be obtained by subjecting a 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) glyoxylic acid derivative to a condensation reaction. Also, 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid derivative or 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-hydroxyiminoacetic acid derivative [28] The target compounds of the general formulas [7] and [8 ′] can also be obtained by alkylating the hydroxyimino group in [30] with a compound represented by the general formula [35].
[0094]
As described above, the general formulas [1], [2], [7], [8], [9] and [12]A−B−CPart synthesisBIn the above, 1,3,4-oxadiazole or 1,3,4-thiadiazole is shown as an example, but the present invention is not limited thereto.
[0095]
The compounds of the general formulas [3], [4] and [5] for reacting with the leaving group X of the compound represented by the general formula [2] can be obtained from commercially available ones, or known methods (special No. 58-10589, No. 60-178890, No. 61-17589, No. 62-238290, No. 64-85).
[0096]
However, the compound represented by the general formula [11]
[0097]
R of the compounds represented by the general formulas [11] and [11 ′]18~ Rtwenty twoSpecific examples of the moiety constituted by the substituents of 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropan-2-yl group, 2-hydroxypropyl group, 1,3-dihydroxypropan-2-yl group, 1,2- Dihydroxypropan-3-yl group, 2-hydroxymethyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl group, 1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl group, 1,4-dihydroxybutane-2- Yl group.
[0098]
These compounds represented by the general formula [11] can be synthesized as follows. The amine corresponding to the γ-pyrone derivative [36] can be reacted or converted to the N-alkylpyridone form [44] by alkylation of the 4-pyridone derivative [37]. The desired compound of general formula [11] can be obtained by thionation of compound [38] with a thionation reagent such as diphosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent. Alternatively, compound [11] can also be obtained by treating the compound [40] that has already been thiolated with the corresponding amine. Further, alkylation corresponding to the nitrogen atom in the pyridine compound [39] having a leaving group at the 4-position is performed to convert it into a pyridinium derivative [41], and then the compound [11] is also converted by introducing a sulfur atom into the leaving group. Can be manufactured.
[0099]
In the compound represented by the general formula [11 ′], the SH residue of the pyridinethiol derivative [44] which can be derived from the thiopyrone derivative [40] is modified with a corresponding alkyl group, or a leaving group is added at the 4-position. Compound [11 ′] can also be produced by introducing an alkylthiol group into pyridine compound [39].
[0101]
Manufacturing method B
Compound represented by Formula [6]
[0103]
More specifically, the compound of the general formula [6] does not affect the reaction of, for example, water, acetone, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. It can be produced by reacting the compound of the general formula [7] or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, mixed acid anhydride, active ester, etc.) in a solvent or a mixed solvent thereof.
[0104]
The reaction uses 1 to 1.5 mol of the compound of the general formula [7] or a reactive derivative thereof with respect to 1 mol of the compound of the general formula [6], the reaction temperature is −40 to 40 ° C., and the reaction time is 0.5 to 48 hours. It is.
[0105]
When an acid halide is used as the reactive derivative of the compound of the general formula [7], it is preferably performed in the presence of a deoxidizing agent such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine or the like. .
[0106]
In the acid halide formation reaction, 1 to 10 halogenating agents such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, and phosgene are added to 1 mol of compound [7]. The reaction temperature is −40 to 100 ° C., preferably −20 to 20 ° C., and the reaction time is 10 to 180 minutes.
[0107]
In the mixed acid anhydride formation reaction, 1 to 1.2 mol of a deoxidizer such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, pyridine and the like, for example, methyl chloroformate, Chloroformate such as ethyl chloroformate and isobutyl chloroformate is used in an amount of 1 to 1.2 mol, or sulfonyl chloride such as methanesulfonyl chloride and P-toluenesulfonyl chloride is used in an amount of 1 to 2 mol, and the reaction temperature is -40. The reaction time is 10 to 120 minutes at -20 ° C, preferably -20 to 5 ° C.
[0108]
The active ester formation reaction is carried out by reacting N-hydroxy compound (for example, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, etc.) or phenol compound (for example, 4-nitrophenol, 2,4) with respect to 1 mol of compound [7]. -Dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol, etc.) 1-1.2 mol and N, N-dicyclohexylcarbodiimide 1-1.4 mol are used, the reaction temperature is -10 to 50 ° C., and the reaction time is 0.5 to 2 hours. It is.
[0109]
In the acylation, when the compound of the general formula [7] is used in the form of a free acid, carbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide, phosphorus oxychloride, N, N-dimethylformamide / phosphorus oxychloride adduct The compound of the general formula [7] can be produced even in the presence of a condensing agent such as
[0110]
The raw material compound [6] of production method B is produced by the method described by Flynn, such as Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, pages 151-171 (1972). can do. For example, 7-acylamino-3-halomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives (synthesized according to the methods of JP-A-58-72590 and 58-154588) or 7-acylaminocephalosporanic acid The derivative or the 7-benzylideneaminocephalosporanic acid derivative is reacted with the general formula [3], [4], [5] or a heterocycle which may have a substituent capable of forming a positive charge, and the general formula [42]
[0111]
The deacylation reaction is already known in the art, and in the compound represented by the above general formula, Rtwenty threeIs a phenylacetylamino group, a phenoxyacetylamino group or an aminoadipylamino group, it can be removed according to the method described in JP-B-49-20319. That is, the presence of a deoxidizing agent such as N, N-dimethylaniline, pyridine, triethylamine, sodium hydrogencarbonate or potassium hydrogencarbonate in benzene, toluene, ethyl acetate, methylene chloride, ethylene chloride or a mixed solvent thereof. Reaction with phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride at −80 to 50 ° C., preferably at −65 to 0 ° C. for 0.5 to 2 hours, followed by treatment with a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol, followed by hydrolysis Rtwenty threeThe acyl group in the acylamino group can be removed.
[0112]
Further, the phenylacetyl group, phenoxyacetyl group or aminoadipyl group in the acylamino group is removed by the method described in JP-A-63-264487, that is, an organic solvent such as water, for example, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or the like. It can also be carried out by treating penicillin G acylase or immobilized penicillin G acylase at pH 7-8, preferably pH 7.5-7.8, in a mixed solvent of water and water at room temperature. The reaction is preferably carried out by adding a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tripropylamine or pyridine to keep the pH constant.
[0113]
The removal of the benzylidene group in the acylamino group is based on the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (by TW Green, published by Wiley, 1981). For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. The treatment can be carried out in an acid or a mixture thereof at −20 to 60 ° C., preferably under ice cooling or at room temperature.
[0114]
[Bioactivity]
The compound [1] or a salt thereof of the present invention is a novel compound and exhibits high antibacterial activity that inhibits the growth of a wide range of pathogenic microorganisms including Gram-positive and Gram-negative bacteria.
In order to show the usefulness of the compound [1] of the present invention, the following tests were conducted using ceftazidime (Ceftazidime: comparative compound A) and flomoxef (comparative compound B) as comparative compounds, and the results are shown in Table 1.
[0115]
1. In vitro antibacterial activity (MIC)
Measurement was performed according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy.
[0116]
2. Protective effect on S. aureus and Pseudomonas aeruginosa mice systemic infection
Infection was induced by inoculating mice (ICR line, male, 4 weeks old, N = 5) with bacteria. Each drug was administered subcutaneously 1 hour after infection, and the ED from the survival rate of mice 1 week after infection50The value was calculated.
[0117]
[Table 1]
As shown in Table 1, the compound of the general formula [1] and pharmacologically acceptable salts or physiologically hydrolyzable non-toxic esters thereof are useful as antibacterial agents.
[0119]
That is, the novel compound of the present invention having a heterocyclic substituted hydroxypyridone at the 7-position of cephalosporin is compared with Comparative Compound A widely used as a therapeutic agent for Pseudomonas aeruginosa infection, It exhibits excellent antibacterial activity against any of the gram-negative bacteria Pseudomonas aeruginosa, and also exhibits a remarkably excellent infection treatment effect. In addition, the infection treatment effect against staphylococci shows almost the same effect as Comparative Compound B (ineffective against Pseudomonas aeruginosa) used for the treatment of Gram-positive bacteria infections including MRSA, and the compounds of the present invention are widely used. In addition to having a well-balanced antibacterial spectrum, it has been shown that it has a strong antibacterial action and a remarkably excellent infectious disease treatment effect.
[0120]
The compounds of the present invention can be mixed with solid or liquid excipient carriers known in the art and used in the form of pharmaceutical preparations suitable for parenteral, oral or external administration. Examples of the pharmaceutical preparation include liquids such as injections, syrups and emulsions, solid preparations such as tablets, capsules and granules, and external preparations such as ointments and suppositories. In addition, these preparations may contain commonly used additives such as auxiliaries, stabilizers, lubricants, emulsifiers, absorption accelerators, and interfacial lubricants as necessary. Additives include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, ethylene glycol, sucrose, corn starch, magnesium stearate, talc and the like.
[0121]
Furthermore, the compounds of the present invention can be used as antibacterial agents for the treatment and prevention of bacterial infections in humans or animals. The dosage varies depending on the age and sex of the patient, but it is usually preferable to administer 1 to 2000 mg / kg per day in 1 to 5 divided doses.
[0122]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not limited to this.
[0123]
Example 1
6-hydroxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyrone
To a suspension of 57.5 g (405 mmol) of kojic acid and 112 g (810 mmol) of potassium carbonate in 500 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise 65.8 ml (486 mmol) of 4-methoxybenzyl chloride at 70 ° C., and 2 hours at 75 ° C. Stir. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was triturated with water, the solid was collected by filtration, washed successively with water and ethyl acetate, and then air-dried to obtain the title compound as a pale yellow powder. 90.1g (Yield 84.7%)
[0125]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.51 (1H, s).
[0126]
Example 2
6-hydroxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone
A mixture of 32.0 g (122 mmol) of the compound of Example 1 and 100 ml of concentrated aqueous ammonia was heated to 90 ° C. for 1 hour in a sealed tube. The mixture was allowed to cool and then ice-cooled. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and then air-dried to obtain the title compound as a pale yellow powder. 31.1g (97.5% yield), melting point 219 ° C (decomposition)
[0128]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.75 (3H, s), 4.32 (2H, s), 4.92 (2H, s), 5.55 (1H, brs), 6.10 (1H, brs), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.32 (2H, d, J = 8.8Hz).
[0129]
Example 3
3- (4-Methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-carboxylic acid
To a 200 ml suspension of 3.30 g (12.6 mmol) of the compound of Example 2, 16.5 g (190 mmol) of active manganese dioxide was added and stirred vigorously at room temperature for 1 hour. The inorganic substance was removed by filtration and washed with methanol. The filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, 5.32 g (25.2 mmol) of silver oxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, and after washing with a small amount of water, the filtrate and washings were combined and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was separated, adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid while cooling with ice, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and air-dried to obtain the title compound as a pale yellow powder.
3.25g (93.5% yield), melting point 128-131 ° C
[0131]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.76 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, brs).
[0132]
Example 4
3- (4-Methoxybenzyloxy) -4-pyrone-6-carboxylic acid
3.90 g of nickel peroxide was added to a mixture of 1.31 g (5.0 mmol) of the compound of Example 1, 6.3 ml of tetrahydrofuran, 3.2 ml of water, 6.3 ml of 1N sodium hydroxide, and stirred at room temperature for 6 hours and at 50 ° C. for 6 hours. The insoluble material was removed by filtration, washed successively with water and tetrahydrofuran, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated to about 10 ml. The concentrated solution was washed with ethyl acetate, and the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid under ice cooling. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and then air-dried to obtain the title compound as a pale yellow powder. 300 mg (22.0% yield)
The washed ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to recover the compound of Example 1. 825 mg (recovery rate 63.0%), melting point 170-175 ℃
[0134]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.77 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.93 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, s).
[0135]
Example 5
3- (4-Methoxybenzyloxy) -4-pyrone-6-carboxylic acid
To a solution of 10.0 g (38.1 mmol) of the compound of Example 1 in 100 ml of methanol was added 50.0 g (575 mmol) of active manganese dioxide, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 4 hours. The inorganic substance was removed by filtration, washed with methanol, and the filtrate and the washing solution were combined and dried under reduced pressure. To this, 24 ml of 2N sodium hydroxide, 200 ml of methanol, 80 ml of water and 18.4 g (79.4 mmol) of silver oxide were added and stirred at room temperature for 24 hours. The insoluble material was removed by filtration, washed with methanol and 2N sodium hydroxide, and the filtrate and washings were combined and concentrated to about 80 ml. The concentrated solution was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was cooled to pH 3 with 2N hydrochloric acid while cooling with ice, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and air-dried to obtain the title compound as a pale yellow powder. 6.54g (62.1% yield)
[0137]
The spectral data was consistent with that of the compound of Example 4.
[0138]
Example 6
3- (4-Methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-carboxylic acid
276 mg (1.0 mmol) of the compound of Example 4 and 2 ml of concentrated aqueous ammonia were heated in a sealed tube to 90 ° C. for 2 hours. After allowing to cool and further ice cooling, the reaction solution was adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and air-dried to obtain the title compound as a brown powder. 202mg (73.4% yield)
[0140]
The spectral data was consistent with that of the compound of Example 3.
[0141]
Example 7
4-methoxybenzyl 3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine-6-carboxylate
4-methoxybenzyl 1- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-carboxylate
A mixture of 100 mg (0.36 mmol) of the compound of Example 3, 220 mg (1.60 mmol) of potassium carbonate, 0.10 ml (0.80 mmol) of 4-methoxybenzyl chloride and 1.0 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at 80 ° C. for 2 hours. . After the solvent was distilled off, water was added to the residue and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to obtain the title compound.
[0143]
4-methoxybenzyl 3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine-6-carboxylate
148mg (yield 79.7%), melting point 112-114 ° C (recrystallized from methanol, colorless needles)
[0144]
Mass (M / Z): 515 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.85-6.91 ( 6H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.72 (1H, s), 8.24 ( 1H, s).
[0145]
Elemental analysis value: C30H29NO7As
Calculated value C; 69.89%, H; 5.67%, N; 2.72%
Measured value C; 69.77%, H; 5.61%, N; 2.69%
[0146]
4-methoxybenzyl 1- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-carboxylate
32mg (yield 17.2%), slightly yellow water-like substance
[0147]
Mass (M / Z): 515 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.789 (3H, s), 3.791 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.12 (2H, s), 5.16 (4H, s), 6.74-6.88 (8H, m), 7.00 ( 2H, s), 7.22-7.27 (4H, m).
[0148]
Example 8
3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine-6-carboxylic acid hydrazide
To a suspension of 5.15 g (10.0 mmol) of 4-methoxybenzyl 3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine-6-carboxylate of Example 7 in 100 ml of methanol was added 30.0 ml (618 mmol) of hydrazine monohydrate. The solution was added dropwise and stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was poured into 600 ml of ice water, the precipitated solid was collected by filtration, dissolved in methylene chloride, washed with water, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was triturated with diethyl ether to give the title compound as a colorless powder.
4.01g (97.9% yield), melting point 93-97 ° C
[0150]
Mass (M / Z): 409 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.79 (1H, s) .
[0151]
Example 9
5- [3,4-Bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl] -2-mercapto-1,3,4-oxadiazole
To a suspension of 320 mg (0.78 mmol) of the compound of Example 8 in 25 ml of ethanol, a solution of potassium hydroxide 65.6 mg (1.17 mmol) in 3.2 ml of water and 0.33 ml (5.46 mmol) of carbon disulfide were added and refluxed for 5 hours. . The solvent was distilled off under reduced pressure, 10 ml of water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid while cooling with ice. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and air-dried to obtain the title compound. 347 mg (98.5% yield), mp 162-164 ° C. (recrystallized from acetonitrile, pale yellow powder).
[0153]
Mass (M / Z): 451 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.748 (3H, s), 3.754 (3H, s), 5.22 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.93-6.97 (4H, m), 7.37-7.40 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.41 (1H, s).
[0154]
Elemental analysis value: Ctwenty threeHtwenty oneNThreeOFiveAs S
Calculated value C; 61.18%, H; 4.69%, N; 9.31%
Measured value C; 61.24%, H; 4.63%, N; 9.18%
[0155]
Example Ten
1- (4-Methoxybenzyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-carboxylic acid hydrazide
4-Methoxybenzyl 1- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-carboxylate of Example 7 Hydrazine monohydrate in a solution of 145 mg (0.28 mmol) in 3 ml of methanol 1 ml (20.6 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 15 minutes. 20 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was triturated with diethyl ether to give the title compound as a colorless powder. 97 mg (yield 84.0%), melting point: 173-175 ° C
[0157]
Mass (M / Z): 409 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.73 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, s).
[0158]
Example 11
2-mercapto-5- [1- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone-6-yl] -1,3,4-oxadiazole
To a suspension of 50.0 mg (0.12 mmol) of the compound of Example 10 in 4 ml of ethanol were added a solution of potassium hydroxide 10.3 mg (0.18 mmol) in 0.5 ml of water and carbon disulfide 0.05 ml (0.83 mmol), and the mixture was refluxed for 2.5 hours. . The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 2 with 3N hydrochloric acid under ice cooling. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and then air-dried to obtain the title compound as a pale yellow powder. 50.0mg (90.7% yield), melting point: 157-158 ° C
[0160]
Mass (M / Z): 451 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.39 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, s).
[0161]
Example 12
3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) -6-hydroxymethylpyridine
To a mixed solution of 10.0 g (38.3 mmol) of the compound of Example 2, 7.66 g (76.6 mmol) of potassium hydrogencarbonate and 80 ml of N, N-dimethylformamide, 6.23 ml (45.9 mmol) of 4-methoxybenzyl chloride is added at room temperature. Stir at 80 ° C. for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water and ethyl acetate were added and shaken. The insoluble material (5.95 g) was filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate and washings were combined and the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 15: 1).
[0163]
3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) -6-hydroxymethylpyridone: 6.14 g (yield 42.0%), melting point 109-110 ° C. (recrystallized from methanol). Slightly yellow powder
[0164]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.08 (1H, s) .
[0165]
Elemental analysis value: Ctwenty twoHtwenty threeNOFiveAs
Calculated value C; 69.27%, H; 6.08%, N; 3.67%
Measured value C; 69.34%, H; 6.09%, N; 3.64%
[0166]
6-hydroxymethyl-1- (4-methoxybenzyl) -3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone
5.95 g of the above insoluble matter and 1.28 g (yield 49.5%) of the substance obtained by purification using a silica gel column, melting point 146-147 ° C. (recrystallization from acetone). Slightly yellow powder
[0167]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.38 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.34 (1H, s), 6.79-6.85 ( 6H, m), 6.92 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0168]
Elemental analysis value: Ctwenty twoHtwenty threeNOFiveAs
Calculated value C; 69.27%, H; 6.08%, N; 3.67%
Measured value C; 69.15%, H; 6.05%, N; 3.54%
[0169]
Example 13
3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) -6-formylpyridine
To a suspension of 200 mg (0.57 mmol) of 3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) -6-hydroxymethylpyridine of Example 12 in 4 ml of methanol was added 1.5 g (17.3 mmol) of active manganese dioxide, and 30 minutes at room temperature. Stir vigorously. The inorganic substance was removed by filtration, washed with methanol, the filtrate and the washing solution were combined, the solvent was distilled off, and the residue was recrystallized from methanol to obtain the title compound as a colorless powder. 165 mg (yield 76.0%), melting point 99-100 ° C
[0171]
Mass (M / Z): 379 (M+)
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.56 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.88 (1H, s) .
[0172]
Elemental analysis value: Ctwenty twoHtwenty oneNOFiveAs
Calculated value C; 69.65%, H; 5.58%, N; 3.69%
Measured value C; 69.63%, H; 5.52%, N; 3.71%
[0173]
Example 14
3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) -6-cyanopyridine
To a solution of 100 mg (0.26 mmol) of the compound of Example 13 in 2.0 ml of acetonitrile, a solution of 44.8 mg (0.40 mmol) of hydroxyamine-O-sulfonic acid in water (0.1 ml) was previously neutralized with 20% aqueous potassium hydroxide solution under ice cooling. The solution was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture is ice-cooled, 0.5 ml of 20% aqueous potassium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour, extracted with methylene chloride, the methylene chloride layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain the title compound as a colorless powder. 64.0 mg (64% yield), melting point 114–115 ° C (recrystallized from methanol)
[0175]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.32 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (1 H, s).
[0176]
Elemental analysis value: Ctwenty twoH20N2OFourAs
Calculated value C; 70.20%, H; 5.36%, N; 7.44%
Measured value C; 70.26%, H; 5.26%, N; 7.47%
[0177]
Example 15
5- [3,4-Bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl] -2-mercapto-1,3,4-thiadiazole
1.10 g (2.92 mmol) of the compound of Example 14 was suspended in 30 ml of methanol, and 4.7 ml (93.8 mmol) of hydrazine monohydrate was added at room temperature, followed by stirring for 2 days. The reaction solution was concentrated to half volume, and 50 ml of methylene chloride and 50 ml of water were added and shaken. The methylene chloride layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was suspended in 15 ml of ethanol, 0.4 ml (6.66 mmol) of carbon disulfide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of ethanol, air-dried and pale yellow. The powder title compound was obtained. 0.89g (yield 65.0%), melting point 191-193 ° C
[0179]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.746 (3H, s), 3.754 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.93-6.97 (4H, m), 7.36-7.40 (4H, m), 7.64 (1H, s), 8.32 (1H, s).
[0180]
Elemental analysis value: Ctwenty threeHtwenty oneNThreeOFourS2As
Calculated value C; 59.08%, H; 4.53%, N; 8.99%
Measured value C; 59.32%, H; 4.53%, N; 8.97%
[0181]
Example 16
1-hydroxy-6-hydroxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) -4-pyridone
To a solution of 40.0 g (153 mmol) of the compound of Example 1 in 600 ml of pyridine, 53.0 g (763 mmol) of hydroxylamine hydrochloride was added at 50 ° C., and then stirred at 75 ° C. for 2.5 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, 200 ml of water was added to the residue, and the mixture was adjusted to pH 2.5 with 6N hydrochloric acid under ice-cooling and stirring. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and air-dried to obtain the title compound as a slightly yellow powder. 24.0g (56.6% yield)
[0183]
11 H-NMR (90 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.75 (3H, s), 4.45 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.96 (1H, s).
[0184]
Example 17
4-diphenylmethyloxy-6-hydroxymethyl-3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine 1-oxide
To a 110 ml suspension of 12.0 g (45.2 mmol) of the compound of Example 16 is added a solution of 9.05 ml (67.9 mmol) of triethylamine and 30 ml of ethylene glycol monomethyl ether of 12.6 g (67.9 mmol) of diphenyldiazomethane. For 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 20: 1), fractions containing the desired product were collected, and the solvent was distilled off. 130 ml of methylene chloride was added to the resulting residue, insoluble matter was removed by filtration, 130 ml of ethyl acetate was added to the filtrate, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain the title compound as a slightly yellow powder. 12.2g (60.7% yield)
[0186]
11 H-NMR (90 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.76 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.15 (2H, s), 5.49 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.63 (1H, s), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, s), 7.27-7.44 (12H, m), 8.13 (1H, s).
[0187]
Example 18
4-diphenylmethyloxy-6-formyl-3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine 1-oxide
To a suspension of 3.32 g (7.49 mmol) of the compound of Example 17 in 200 ml of acetonitrile was added 17.0 g (196 mmol) of active manganese dioxide at 50 ° C., and the mixture was vigorously stirred at the same temperature for 1.5 hours. The insoluble material was removed by filtration, washed with acetonitrile, the filtrate and the washing solution were combined, and the solvent was distilled off to obtain the title compound as a yellow powder. 3.12g (94.4% yield), melting point 165-170 ° C
[0189]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.34 (13H, m), 7.87 (1H, s), 10.40 (1H, s).
[0190]
Example 19
4-diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) -6-pyridinecarboxylic acid 1-oxide
2.25 g (5.10 mmol) of the compound of Example 18 was suspended in 70 ml of acetonitrile, 2.36 g (10.2 mmol) of silver oxide and 5.0 ml of 2N sodium hydroxide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, washed with acetonitrile and a small amount of 2N sodium hydroxide, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated to 10 ml. This solution was adjusted to pH 2 with 6N hydrochloric acid under ice-cooling, and extracted with methylene chloride.2SOFourAfter drying, the solvent was distilled off to obtain the title compound as a white powder. 2.30g (98.6% yield)
[0192]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 3.83 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.25-7.38 (12H, m), 7.79 (1H, s), 7.90 (1H, s).
[0193]
Example 20
4-diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) -6-methoxycarbonylpyridine 1-oxide
To a solution of 3.50 g (7.65 mmol) of the compound of Example 19 in 30 ml of N, N-dimethylformamide, 1.59 g (11.48 mmol) of potassium carbonate and 0.71 ml (11.48 mmol) of methyl iodide were added and stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue and shaken. The insoluble material was filtered off, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and expressed as a slightly yellow solid. A compound was obtained. 2.00 g (yield 55.4%), melting point 133-134 ℃
[0195]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s) 7.30-7.40 (12H, m), 7.95 (1H, s).
[0196]
Elemental analysis value: C28Htwenty fiveNO6As
Calculated value C; 71.32%, H; 5.35%, N; 2.97%
Measured value C; 71.12%, H; 5.28%, N; 2.90%
[0197]
Example twenty one
4-Diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) -6-pyridinecarboxylic acid hydrazide 1-oxide
To a solution of 92 mg (0.195 mmol) of the compound of Example 20 in 2 ml of methanol was added 0.29 ml (5.85 mmol) of hydrazine monohydrate, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, washed with methanol and air-dried to obtain the title compound as a white powder. 77 mg (yield 83.7%), melting point 186-188 ℃ (decomposition)
[0199]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.83 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-7.45 (12H, m), 7.80 (1H, s), 7.89 (1H, s), 12.18 (1H, brs).
[0200]
Example twenty two
5- [4-Diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine 1-oxide-6-yl] -2-mercapto-1,3,4-oxadiazole
1.00 g (2.12 mmol) of the compound of Example 21 was suspended in 100 ml of ethanol, a solution of 0.179 g (3.18 mmol) of potassium hydroxide in 20 ml of ethanol was added under ice cooling, and then 0.90 ml (14.9 mmol) of carbon disulfide was added for 1.5 hours. After stirring at room temperature, the mixture was refluxed for 3 hours. The solvent and the like are distilled off under reduced pressure, ice water is added to the residue and the pH is adjusted to 3 with 1N hydrochloric acid. The precipitated solid is collected by filtration, washed with air and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 9: 1). The title compound in the form of yellow caramel was obtained. 0.32 g (29.4% yield)
[0202]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.83 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.52 (12H, m), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, s).
[0203]
Example twenty three
6-cyano-4-diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine 1-oxide
To a solution of 1.44 g (3.26 mmol) of Example 18 in 30 ml of acetonitrile, 6 ml of water of 0.41 g (3.59 mmol) of hydroxyamine-O-sulfonic acid was added with stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. To this reaction solution was added 26 ml of 10% aqueous potassium hydroxide solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then the acetonitrile layer was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer and the previous acetonitrile layer were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 30: 1) to obtain the title compound.
1.16g (yield 81.2%), white needles (from acetonitrile), mp 177-179 ° C (decomposition)
[0205]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.83 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.37 (12H, m), 7.97 (1H, s).
[0206]
Elemental analysis value: C27Htwenty twoN2OFourAs
Calculated value C; 73.95%, H; 5.06%, N; 6.39%
Measured value C; 73.95%, H; 5.00%, N; 6.48%
[0207]
Example twenty four
4-Diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) -6-pyridinecarboximidic acid ethyl ester 1-oxide
To a suspension of 1.16 g (2.65 mmol) of the compound of Example 23 in 14 ml of absolute ethanol, a solution of 6 mg (0.27 mg atom) of sodium metal in 6 ml of absolute ethanol was added at room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was evaporated to dryness, water and methylene chloride were added to the residue, the methylene chloride layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the title compound was Obtained. 1.28 g (100% yield), white silky crystals (recrystallized from ethanol), melting point 150-152 ℃
[0209]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.11 (2H, s), 6.28 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.44 (13H, m), 7.94 (1H, s), 11.32 (1H, s).
[0210]
Elemental analysis value: C29H28N2OFive・ 1 / 4H2As O
Calculated value C; 71.22%, H; 5.87%, N; 5.73%
Measured value C; 71.35%, H; 5.75%, N; 5.72%
[0211]
Example twenty five
5- [4-Diphenylmethyloxy-3- (4-methoxybenzyloxy) pyridine 1-oxide-6-yl] -2-mercapto-1,3,4-thiadiazole
To a suspension of 1.28 g (2.64 mmol) of the compound of Example 24 in 80 ml of ethanol, 0.26 g (5.28 mmol) of hydrazine monohydrate was added at room temperature and stirred for 9 hours. After standing for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, water and methylene chloride were added to the residue and shaken well, the methylene chloride layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. To this residue, 50 ml of ethanol and 1.1 ml (18.48 mmol) of carbon disulfide were added and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, and the residue was triturated with methylene chloride to obtain the title compound as a slightly yellow powder. 1.20g (yield 85.8%), melting point 175-177 ° C (decomposition)
[0213]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.50 (12H, m), 7.65 (1H, s), 8.42 (1H, s).
[0214]
Elemental analysis value: C28Htwenty threeNThreeOFourS2As
Calculated value C; 63.49%, H; 4.38%, N; 7.94%
Measured value C; 63.58%, H; 4.44%, N; 8.04%
[0215]
Example 26
Methyl chloroacetate N- (2- (4,5-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine) carbonyl) hydrazone
A suspension of the compound of Example 8 (3.47 g, 8.48 mmol) and methyl chloroacetimidate hydrochloride (1.46 g, 10.2 mmol) (JP-A-54-63027) in 50 ml of dry methanol was stirred at room temperature for 1 hour. did. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, the ethyl acetate layer was separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 50: 1) to obtain the title compound as a white amorphous substance. 3.48g (Yield 82.1%)
[0217]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.39 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.90 (1H, s) , 8.06 (1H, s), 10.90 (1H, s).
[0218]
Example 27
Ethyl chloroacetate N- (2- (4,5-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine) carbonyl) hydrazone
To a suspension of the compound of Example 8 (4.09 g, 10.0 mmol) in 40 ml of dry ethanol, ethyl chloroacetimidate hydrochloride (1.74 g, 11.0 mmol) (J. Med. Chem.,29, 2280 (1986)) and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, the ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification with methylene: methanol 50: 1) gave the title compound as a white amorphous material. 4.92g (95.7% yield)
[0220]
SIMS (Positive, M / Z): 514 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.48 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.40 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.16 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.08 (1H, s), 10.93 (1H, s).
[0221]
Example 28
5-chloromethyl-2- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole
A toluene suspension of the compound of Example 26 (50.0 mg, 0.10 mmol) was refluxed for 6 hours using a Dean-Stark trap (packed with molecular sieves 4A). After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to obtain the title compound as a white powder. 29.5mg (yield 63.0%), melting point 160-161 ℃
[0223]
SIMS (Positive, M / Z): 468 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.85 (1H, s), 8.28 (1H, s) .
[0224]
Elemental analysis value: Ctwenty fourHtwenty twoNThreeOFiveAs Cl
Calculated value C; 61.60%, H; 4.74%, N; 8.98%
Measured value C; 61.56%, H; 4.84%, N; 8.78%
[0225]
Example 29
N- (2- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-5-yl) methoxyphthalimide
To a solution of N-hydroxyphthalimide (395 mg, 2.42 mmol) in N, N-dimethylformamide 5 ml, triethylamine (0.37 ml, 2.64 mmol) and the compound of Example 28 (1030 mg, 2.20 mmol) in N, N-dimethylformamide 20 ml Was added and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, washed successively with water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then the methylene chloride layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. . The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to obtain the title compound as a white powder. 1.182mg (92.8% yield)
[0227]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.20 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72-7.74 (2H, m), 7.78-7.79 ( 2H, m), 7.88 (1H, s), 8.30 (1H, s).
[0228]
Example 30
5-Aminooxymethyl-2- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole
Hydrazine monohydrate (0.117 ml, 2.25 mmol) was added to a mixture of the compound of Example 29 (1.182 mg, 2.04 mmol), methylene chloride 60 ml and ethanol 20 ml, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Distilled off. The residue was triturated with methylene chloride, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was evaporated to give the title compound as a colorless water-like substance. 949mg (100% yield)
[0230]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.21 (2H, s), 5.82 (2H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86 (1H, s) , 8.27 (1H, s).
[0231]
Example 31
(Z) -2- (2- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-5-yl) methoxyimino-2- (2- Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
To a 50 ml suspension of the compound of Example 30 (2.86 g, 6.16 mmol) in methanol was added a suspension of 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (2.55 g, 6.16 mmol) in 120 ml of methanol. And stirred at room temperature for 4 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of methanol, and then air-dried to obtain the title compound as a yellowish white powder. 3.70g (69.8% yield)
[0233]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.74 (6H, s), 5.21 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz) 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19-7.41 (19H, m), 7.86 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.72 (1H, s).
[0234]
Example 32
N- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thioethoxy) phthalimide
The compound of Example 9 (30.0 g, 66.4 mmol) and N- (2-bromoethoxy) phthalimide (17.9 g, 66.4 mmol) (J. Med. Chem.,7, 329 (1964) in 480 ml of N, N-dimethylformamide was added triethylamine (11.1 ml, 79.7 mmol) and heated at 50 ° C. for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, methylene chloride and water were added to the residue and shaken to separate methylene chloride scraps, washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. . The residue was recrystallized from acetonitrile to obtain the title compound as a white powder. 30.0g (70.7% yield)
[0236]
On the other hand, after distilling off the solvent of the recrystallization mother liquor, the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate 9: 1) to obtain the title compound in the form of a white powder. 4.0g (yield 9.4%), melting point 159-160 ° C
[0237]
SIMS (Positive, M / Z): 641 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.77 (2 H, dd, J = 2.9, 5.4 Hz), 7.85 (2 H, dd, J = 2.9, 5.4 Hz), 8.23 (1 H, s).
[0238]
Elemental analysis value: C33H28NFourO8As S
Calculated value C; 61.86%, H; 4.41%, N; 8.75%
Measured value C; 61.94%, H; 4.45%, N; 8.80%
[0239]
Example 33
2- (2-Aminooxy) ethylthio-5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole
A solution of hydrazine monohydrate (2.01 ml, 41.4 mmol) in ethanol (100 ml) was added to a mixture of the compound of Example 32 (25.3 g, 39.5 mmol), methylene chloride (300 ml) and ethanol (200 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. . After distilling off the solvent under reduced pressure, 300 ml of methylene chloride was added for trituration, insoluble matter was removed by filtration, and the filtrate was dried under reduced pressure. The oily residue was triturated with 200 ml of methanol, and the precipitated white solid was collected by filtration, washed with a small amount of methanol and air-dried to obtain the title compound as a white powder. 19.0g (Yield 94.3%)
[0241]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.57 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.61 (2H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, s), 8.24 (1H, s).
[0242]
Example 34
(Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino- 2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
To a methanol suspension of the compound of Example 33 (5.81 g, 11.4 mmol), 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (4.72 g, 11.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. . The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of methanol, and then air-dried to obtain the title compound as a yellowish white powder. 9.90g (95.9% yield)
[0244]
11 H-NMR (400 MHz, DOSO-d6, Δ): 3.51 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.746 (3H, s), 3.751 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.21 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.8Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21-7.41 (19H, m), 7.80 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, s).
[0245]
Example 35
2- (2-Bromoethyl) thio-5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole
To a solution of 1,2-dibromoethane (18.8 g, 100 mmol) in N, N-dimethylformamide (300 ml) was added the compound of Example 9 (4.51 g, 10.0 mmol) and triethylamine (2.77 ml, 20.0 mmol). Stir for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to obtain the title compound as a white amorphous substance. 3.19g (Yield 57.2%)
[0247]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.68−3.81 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.24 (1H, s).
[0248]
Example 36
Ethyl (Z) -2- (2-bromoethoxy) imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate
To a solution of 1,2-dibromoethane (9.39 g, 50.0 mmol) in 50 ml of N, N-dimethylformamide was added ethyl (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate (2.29). g, 5.00 mmol) and potassium carbonate (0.83 g, 6.00 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 199: 1) to obtain the title compound as a slightly yellow amorphous substance. 0.78g (Yield 27.6%)
[0250]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.56
(2H, t, J = 6.8Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.49 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.51 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.97 (1H , S), 7.27-7.34 (15H, m).
[0251]
Example 37
Ethyl (Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate
To a solution of the compound of Example 36 (0.53 g, 0.94 mmol) in N, N-dimethylformamide 10 ml, the compound of Example 9 (0.43 g, 0.94 mmol) and triethylamine (0.16 ml, 1.13 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30. And then stirred at 50 ° C. for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to obtain the title compound as a colorless amorphous substance. 0.73g (Yield 83.2%)
[0253]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.9Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H, s), 7.27-7.34 (17H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.77 (2H, s) , 8.23 (1H, s).
[0254]
Example 38
Ethyl (Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate
Ethyl 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylate (44.2 mg, 0.10 mmol) was added to a suspension of the compound of Example 33 (51.0 mg, 0.10 mmol) in 1 ml of ethanol and stirred at room temperature for 3 hours. After that, 1 ml of methylene chloride was added and left for 7 days. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was separated and purified by preparative thin layer silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 50: 1) to obtain the title compound as a colorless water-like substance. 25.5mg (Yield 27.3%)
[0256]
It was confirmed by high performance thin layer silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 50: 1) that this compound was the same substance as the compound of Example 37.
[0257]
Example 39
N- (3- (5- (3- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiopropoxy) phthalimide
Compound of Example 9 (3.00 g, 6.64 mmol) and N- (3-bromopropoxy) phthalimide (1.89 g, 6.64 mmol) (J.O.C.,281604 (1963)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 32.
White powder 3.00g (yield 69.0%), melting point 135-136 ℃
[0259]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.32-2.35 (2H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 5.4Hz) , 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz) 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.24 (1H, s).
[0260]
Elemental analysis value: C34H30NFourO8S 1 / 2H2As O
Calculated value C; 61.53%, H; 4.71%, N; 8.44%
Measured value C; 61.50%, H; 4.58%, N; 8.59%
[0261]
Example 40
2- (3-Aminooxypropyl) thio-5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole
The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using the compound of Example 39 (3.00 g, 4.58 mmol). White powder 2.36g (98.2% yield)
[0263]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.11−2.17 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s) , 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.48 (2H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, s), 8.23 (1H, s).
[0264]
Example 41
(Z) -2- (3- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) propoxyimino- 2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
By using the compound of Example 40 (2.36 g, 4.50 mmol) and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (1.86 g, 4.50 mmol) in the same manner as in Example 34, the title compound Got. Yellowish white powder 2.86g (69.0% yield)
[0266]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 2.00−2.07 (2H, m), 3.36−3.39 (2H, m), 3.747 (3H, s), 3.751 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.21 ( 2H, s), 5.26 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.41 (19H, m ), 7.81 (1H, s), 8.42 (1H, s).
[0267]
Example 42
N- (4- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiobutoxy) phthalimide
Compound of Example 9 (3.00 g, 6.64 mmol) and N- (4-bromobutoxy) phthalimide (1.98 g, 6.64 mmol) (J. Org. Chem.,28, 1604 (1963)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 32.
White powder 3.32g (yield 74.7%), melting point 124-125 ℃
[0269]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.95-2.00 (2H, m), 2.09-3.44 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.26 ( 2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.73-7.75 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.82-7.84 (2H, m), 8.42 (1H , S).
[0270]
Elemental analysis value: C35H32NFourO8As S
Calculated value C; 62.86%, H; 4.82%, N; 8.38%
Measured value C; 62.88%, H; 4.84%, N; 8.37%
[0271]
Example 43
2- (4-Aminooxybutyl) thio-5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole
The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using the compound of Example 42 (3.30 g, 4.93 mmol). White powder 2.53g (95.2% yield)
[0273]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.72-1.94 (4H, m), 3.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s) , 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.39 (2H, brs), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, s), 8.24 (1H, s).
[0274]
Example 44
(Z) -2- (4- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) butoxy
By using the compound of Example 43 (2.53 g, 4.70 mmol) and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (2.04 g, 4.92 mmol) in the same manner as in Example 34, the title compound Got. Yellowish white powder 3.80g (yield 86.6%)
[0276]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 1.69-1.83 (4H, m), 3.33-3.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.96-3.98 (2H, m), 5.21 (2H, s) ), 5.25 (2H, s), 6.66 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.19-7.41 (19H, m),
7.79 (1H, s), 8.41 (1H, s).
[0277]
Example 45
4-methoxybenzyl 3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) benzoate
To a 500 ml N, N-dimethylformamide solution of 3,4-dihydroxybenzoic acid monohydrate (20.0 g, 116 mmol), potassium carbonate (53.0 g, 383 mmol) and 4-methoxybenzyl chloride (52.0 ml, 383 mmol) were added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, methylene chloride was added to the residue, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain the title compound as a white powder. 34.0 g (yield 56.9%), melting point 98-99 ° C. (recrystallized from acetonitrile)
[0279]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.86-6.92 ( 7H, m), 7.30-7.37 (6H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.64 (1H, s).
[0280]
Elemental analysis value: C31H30O7As
Calculated value C; 72.35%, H; 5.88%
Measured value C; 72.02%, H; 5.89%
[0281]
Example 46
3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) benzoic acid hydrazide
Hydrazine monohydrate (140 ml, 2.80 mol) was added to a suspension of the compound of Example 45 (28.0 g, 54.4 mmol) in 560 ml of methanol and refluxed for 3 hours. The reaction solution was poured into 5 liters of ice water, and the precipitated white solid was collected by filtration, washed with water and dissolved in chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was triturated with diethyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried to obtain the title compound as a white powder. 20.1g (90.1% yield), melting point 141-142 ° C
[0283]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.85-6.90 (5H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.0 8.3 Hz), 7.30-7.33 (4 H, m), 7.43 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.63 (1 H, brs).
[0284]
Elemental analysis value: Ctwenty threeHtwenty fourN2OFiveAs
Calculated value C; 67.63%, H; 5.92%, N; 6.86%
Measured value C; 67.28%, H; 5.96%, N; 6.72%
[0285]
Example 47
5- (3,4-Bis (4-methoxybenzyloxy) phenyl) -2-mercapto-1,3,4-oxadiazole
To a suspension of the compound of Example 46 (13.9 g, 34.1 mmol) in ethanol (500 ml) was added potassium hydroxide (3.83 g, 68.2 mmol) in water (3.8 ml) and carbon disulfide (14.4 ml, 239 mmol) at room temperature. For 1 hour and then refluxed for 5 hours. After distilling off the solvent and the like under reduced pressure, the residue was triturated with methylene chloride, and the insoluble material was collected by filtration. This solid was suspended in ice water, adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, washed with cold ethanol, and air-dried to obtain the title compound as a white powder.
13.1 g (yield 85.3%), melting point 162-163 ° C
[0287]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.81 (6H, s), 5.11 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.90 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.49 (2H, m).
[0288]
Elemental analysis value: Ctwenty fourHtwenty twoN2OFiveS ・ 1 / 4H2As O
Calculated value C; 63.35%, H; 4.98%, N; 6.16%
Measured value C; 63.56%, H; 4.78%, N; 6.07%
[0289]
Example 48
N- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) phenyl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thioethoxy) phthalimide
Compound of Example 47 (13.1 g, 29.1 mmol) and N- (2-bromoethoxy) phthalimide (8.25 g, 30.5 mmol) (J. Med. Chem.,7329 (1964)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 32. 17.6 g of white powder (94.7% yield)
Melting point 153-154 ℃ (recrystallized from acetonitrile)
[0291]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.67 (2H, t, J = 6.3 Hz),
3.809 (3H, s), 3.812 (3H, s), 4.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.13 (4H, s), 6.70 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d , J = 8.3 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.59 (1 H, d , J = 2.0 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 3.4, 5.4 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 3.4, 5.4 Hz).
[0292]
Elemental analysis value: C34H29NThreeO8S 1 / 2H2As O
Calculated value C; 62.95%, H; 4.66%, N; 6.48%
Found C; 63.20%, H; 4.38%, N; 6.56%
[0293]
Example 49
2- (2-Aminooxy) ethylthio-5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) phenyl) 1,3,4-oxadiazole
The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using the compound of Example 48 (16.8 g, 26.3 mmol). White powder 12.5g (93.4% yield)
[0295]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.81 (6H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.128 (2H, s), 5.132 (2H, s), 5.59 (2H, brs), 6.89 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0Hz).
[0296]
Example 50
(Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) phenyl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino-2- (2 -Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
By using the compound of Example 49 (12.5 g, 24.5 mmol) and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (11.4 g, 27.6 mmol) in the same manner as in Example 34, the title compound Got. White powder 21.0g (94.5% yield)
[0298]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.746 (3H, s), 3.752 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.12 (4H, s), 6.59 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21-7.39 (20H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.0, 8.3) Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.59 (1H, s).
[0299]
Example 51
N- (2- (5- (pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thioethoxy) phthalimide
2-mercapto-5- (pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazole (7.44 g, 41.5 mmol) (J. Am. Chem. Soc.,78, 4475 (1956)) and N- (2-bromoethoxy) phthalimide (11.21 g, 41.5 mmol) (J. Med. Chem.,7, 329 (1964)) in 150 ml of N, N-dimethylformamide was added triethylamine (6.91 ml, 49.8 mmol) and stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as white needle crystals. 11.7g (yield 76.8%), melting point 164-165 ° C
[0301]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.73 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.0, 4.9 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 2.9, 5.4Hz), 7.86 (2H, dd, J = 2.9, 5.4Hz), 7.88 (1H, dt, J = 1.5, 7.8Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.9 Hz)).
[0302]
Elemental analysis value: C17H12NFourOFourAs S
Calculated value C; 55.43%, H; 3.28%, N; 15.21%
Measured value C; 55.33%, H; 3.28%, N; 15.33%
[0303]
Example 52
2- (2-Aminooxy) ethylthio-5- (pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazole
Hydrazine monohydrate (0.97 ml, 19.9 mmol) was added to a mixture of the compound of Example 51 (7.00 g, 19.0 mmol), ethanol 50 ml, and methylene chloride 50 ml, and the mixture was stirred for 1 hour, and then hydrazine monohydrate. (0.25 ml, 5.00 mmol) was added and stirred for 30 minutes. After the solvent was distilled off, methylene chloride was added to the residue, insoluble matter was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off to give the title compound as a slightly yellow oil. This was used in the next reaction without further purification. (7.50g)
[0305]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.67 (2H, brs), 7.47 (1H, dd, J = 4.9, 7.8 Hz), 7.89 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.9 Hz).
[0306]
Example 53
(Z) -2- (2- (5-Pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) Acetic acid
2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (7.87 g, 19.0 mmol) was added to a 100 ml methanol solution of the compound of Example 52 (7.50 g, crude) and stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a small amount of methanol, and then air-dried to obtain the title compound as a yellowish white powder. 10.9 g (2 steps from the compound of Example 51, yield 90.0%)
[0308]
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 3.54 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, s), 7.22-7.37 (15H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 1.0, 4.9, 7.3Hz), 8.03 (1H, dt, J = 2.0, 7.3Hz), 8.14 (1H, dd, J = 1.0, 7.3Hz), 8.65 (1H, s), 8.76 (1H, m ).
[0309]
Example 54
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (2- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole- 5-yl) methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3-cephem-4-carboxylate
To a dry tetrahydrofuran solution of the compound of Example 31 (150 mg, 0.174 mmol), 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (77.6 mg, 0.192 mmol) was added. Thereafter, a solution of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (53.8 mg, 2.61 mmol) in 1 ml of dry tetrahydrofuran was added and stirred at room temperature for 4 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to collect fractions containing the desired product, and the solvent was evaporated. The residue was triturated with ethyl acetate, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off to obtain the title compound as a slightly yellow amorphous substance.
184mg (Yield 87.2%)
[0311]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.29 (1H, d, J = 18.1 Hz),
3.51 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.30 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.47 (1H, d , J = 11.7Hz), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.13-5.21 (6H, m), 5.57 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.63 (1H, d, J = 15.6Hz) ), 5.92 (1H, dd, J = 4.9, 8.3 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.92 (2H , D, J = 8.8 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.29-7.31 (17 H, m), 7.34 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[0312]
Example 55
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxa Diazol-2-yl) thio) ethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
A tetrahydrofuran solution of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (2.50 g, 12.1 mmol) was added to a 300 ml tetrahydrofuran solution of the compound of Example 34 (10.0 g, 11.0 mmol) under ice cooling, and then 4-methoxybenzyl 7β at room temperature. -Amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (4.69 g, 11.6 mmol) was added and stirred for 14 hours. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: tetrahydrofuran 30: 1), fractions containing the desired product were collected and concentrated, and then the residue was triturated with ethyl acetate. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was dried to obtain the title compound as an orange amorphous substance. 9.83 g (yield 70.9%)
[0314]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.36 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.72-3.81 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.23 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.66-4.71 (1H, m), 4.57 (1H) , D, J = 11.7Hz), 4.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.09-5.21 (6H, m), 5.97 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz), 6.68 (1H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.96 (1H, brs), 7.28-7.36 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.76 (1 H, s), 8.15 (1 H, s).
[0315]
Example 56
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (3- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxa Diazol-2-yl) thio) propoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
Example 55 using the compound of Example 41 (2.00 g, 2.17 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (0.92 g, 2.28 mmol). In the same manner as described above, the title compound was obtained.
Slight yellow amorphous material 1.90g (yield 69.1%)
[0317]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.22−2.25 (2H, m), 3.33−3.40 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.48−3.53 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92-3.97 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.36-4.42 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 11.7Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.07-5.19 (6H, m), 6.03 (1H, dd, J = 4.9Hz, 8.8Hz), 6.61 (1Hs), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.94 (1H, s) ), 7.22-7.33 (19 H, m), 7.35 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, J = 8.8 Hz).
[0318]
Example 57
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (4- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxa Diazol-2-yl) thio) butoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
Example 55 using the compound of Example 44 (3.00 g, 3.21 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (1.36 g, 3.37 mmol). In the same manner as described above, the title compound was obtained.
Yellow amorphous material 2.76g (67.0% yield)
[0320]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.78−2.01 (4H, m), 3.28−3.37 (2H, m), 3.44 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.63 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.790 (3H, s), 3.795 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.30-4.38 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.15-5.23 (6H, m), 5.93 (1H, dd, J = 4.9Hz, 9.3Hz), 6.71 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.24- 7.32 (19H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.19 (1H, s).
[0321]
Example 58
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) phenyl) 1,3,4-oxadiazole-2) -Yl) thio) ethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
Example 55 using the compound of Example 50 (9.06 g, 10.0 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (4.25 g, 10.5 mmol) In the same manner as described above, the title compound was obtained.
6.00 g of yellowish white amorphous substance (yield 47.7%)
[0323]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.35 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.61-3.66 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s) , 3.81 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.11 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.14 (1H, d, J = 11.7Hz), 5.19 (1H, d, J = 11.7Hz), 5.91 (1H, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 6.73 (1 H, s), 6.87-6.90 (6 H, m), 6.95 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J = 9.3Hz), 7.27-7.35 (19H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.0Hz) ).
[0324]
Example 59
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
To a solution of the compound of Example 53 (6.35 g, 10.0 mmol) in 100 ml of tetrahydrofuran was added under ice cooling, a solution of N, N-dicyclohexylcarbodiimide (2.48 g, 12.0 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran, stirred for 30 minutes, and then 4-methoxy. After adding benzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (4.05 g, 10.0 mmol) and stirring at room temperature for 13 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: tetrahydrofuran 20: 1), and the fraction containing the desired product was concentrated. Ethyl acetate was added to remove insoluble matters, and the filtrate was evaporated to remove the solvent. The title compound was obtained as a pale yellow amorphous material.
6.78g (68.8% yield)
[0326]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.43 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.60 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.61-3.65 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.64-4.70 (2H, m), 5.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.14 ( 1H, d, J = 11.7Hz), 5.19 (1H, d, J = 11.7Hz), 5.94 (1H, dd, J = 4.9, 8.8Hz), 6.73 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H, s), 7.28-7.36 (17H, m), 7.41 (1H, ddd, J = 1.5, 4.9, 7.8Hz), 7.83 (1H, dt, J = 1.5, 7.8Hz) 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.67 (1H, dm, J = 4.9 Hz).
[0327]
Example 60
4-methoxybenzyl 3- (2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy)) Pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3-cephem-4-carboxylate
To a solution of the compound of Example 54 (300 mg, 0.248 mmol) in 4 ml of N, N-dimethylformamide was added sodium iodide (44.5 mg, 0.297 mmol) under ice cooling and stirred for 40 minutes, and then 2-amino-5-mercapto- A solution of 1,3,4-thiadiazole (34.6 mg, 0.260 mmol) in 1 ml of N, N-dimethylformamide was added and stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, methylene chloride and water were added to the residue and the mixture was shaken. The methylene chloride layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 50: 1) to give the title compound as a slightly yellowish brown powder. 165 mg (yield 51.0%)
[0329]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.40 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.51 (1 H, d, J = 18.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.09 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.07-5.17 (6H, m), 5.56 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.58 (2H, brs), 5.64 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.92 (1H, dd, J = 4.9, 8.8Hz), 6.80 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.08 (1H, s), 7.25-7.36 (21H, m), 7.76 ( 1H, s), 8.23 (1H, s), 8.97 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0330]
Example 61
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxy Imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (5- (pyridin-4-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylate
The compound of Example 54 (300 mg, 0.248 mmol) and 5- (pyridin-4-yl) -2-mercapto-1,3,4-oxadiazole (48.9 mg, 0.273 mmol) (J. Am. Chem. Soc .,77 400 (1955)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 60. Slight yellow amorphous material 210mg (yield 62.5%)
[0332]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.45 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.64 (1 H, d, J = 18.6 Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.15-5.23 (6H, m), 5.56 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.62 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.89 (1H, dd, J = 4.9, 8.3Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz) 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, brs), 7.27-7.39 (21 H, m), 7.61 (2H, dd, J = 1.5 4.4Hz), 7.81 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.76 (2H, dd, J = 1.5, 4.4Hz), 8.90 (1H, d, J = 8.3Hz).
[0333]
Example 62
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (2- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-5-yl) methoxy Imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (pyridin-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 60 using the compound of Example 54 (49.2 mg, 0.0404 mmol) and 4-mercaptopyridine (4.72 mg, 0.0425 mmol). Slightly yellowish-colored amorphous substance 38.2mg (Yield 73.1%)
[0335]
SIMS (Positive, M / Z): 1286 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.27 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.49 (1 H, d, J = 18.1 Hz), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 13.3Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.3Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.11-5.21 (6H, m), 5.57 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.63 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.88 (1H, dd, J = 4.9, 8.3Hz), 6.80 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz) , 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.29-7.31 (17H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.82 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.31 (2H, d, J = 6.4Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[0336]
Example 63
4-methoxybenzyl 3- (1- (2-dimethylaminoethyl) tetrazol-5-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridine) -6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3-cephem-4-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 60 using the compound of Example 54 (300 mg, 0.248 mmol) and 1- (2-dimethylaminoethyl) -5-mercaptotetrazole (45.0 mg, 0.260 mmol). It was. Slightly yellow powder 232mg (yield 69.5%)
[0338]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.19 (6H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.52 (1H, d, J = 19.0Hz), 3.61 (1H, d, J = 19.0Hz), 3.78 (3H , S), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.97 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.10-5.24 (6H, m), 5.57 (1H, d, J = 20.0Hz), 5.61 (1H, d, J = 20.0Hz), 5.88 (1H, dd, J = 4.9, 8.3 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H, s), 7.25-7.32 (17H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.81 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[0339]
Example 64
3-((2-hydroxymethyl-5-methyl-S-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) thiomethyl) -7β-((Z) -2- (5- (3,4-bis (4-Methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem- 4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester
The compound of Example 54 (0.30 g, 0.248 mmol) and 2-hydroxymethyl-7-mercapto-5-methyl-S-triazolo [1,5-a] pyrimidine (48.6 mg, 0.248 mmol, JP-A-1-31186) In the same manner as in Example 60, the title compound was obtained as a pale yellow foam. 0.171g (51% yield)
[0341]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.54 (3H, s), 3.47 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.798 (3H, s), 3.803 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 12.7Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.7Hz), 4.85-5.20 (8H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz) , 5.59 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.63 (1H, d, J = 15.6Hz), 5.87 (1H, dd, J = 4.9, 8.3Hz), 6.76-6.91 (8H, m), 7.00 ( 1H, s), 7.22-7.37 (21H, m), 7.85 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[0342]
Example 65
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4- Carboxylate
To a solution of the compound of Example 55 (100 mg, 0.0795 mmol) in 1 ml of N, N-dimethylformamide was added sodium iodide (14.4 mg, 0.0954 mmol) under ice-cooling, stirred for 40 minutes, and then 2-mercapto-5. -Methyl-1,3,4-thiadiazole (11.6 mg, 0.0875 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 497). : The product was purified in 3) to obtain the title compound as a colorless water-like substance.
62.0mg (Yield 57.6%)
[0344]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.67 (3H, s), 3.48 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.50-3.77 (2H, m), 3.65 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.777 (3H, s) , 3.783 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.55-4.70 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.95 ( 1H, d, J = 4.9Hz), 5.09-5.22 (6H, m), 5.93 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz), 6.68 (1H, s), 6.86 (4H, d, J = 8.8Hz) ), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.99 (1H, s), 7.24-7.33 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.77 (1H, s), 8.17 (1H, s).
[0345]
Example 66
4-methoxybenzyl 3- (2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxy) Benzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3-cephem-4- Carboxylate
Using the compound of Example 55 (288 mg, 0.229 mmol) and 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole (33.5 mg, 0.252 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 65. It was. Light yellow amorphous material 192mg (yield 61.8%)
[0347]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.42 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.65-3.71 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.52-4.58 (1H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.04-5.18 (6H, m), 5.43 (2H, s), 5.94 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz) , 6.68 (1H, s), 6.850 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.854 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05 (1H, s) 7.24-7.31 (19 H, m), 7.37 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (1 H, s), 8.12 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J = 9.3 Hz).
[0348]
Example 67
4-methoxybenzyl 3- (benzothiazol-2-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3-cephem-4-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and 2-mercaptobenzothiazole (43.9 mg, 0.262 mmol). Slightly yellow amorphous material 296mg (yield 89.2%)
[0350]
SIMS (Positive, M / Z): 1388 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.48 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.49-3.55 (1H, m), 3.69 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.69-3.74 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.53-4.59 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 4.80 (1H) , D, J = 13.7Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.08-5.24 (6H, m), 5.94 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz), 6.68 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.95 (1H, s), 7.25-7.36 (21H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.76 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, s).
[0351]
Example 68
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (5- (pyridin-4-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl -3-Cephem-4-carboxylate
The compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and 5- (pyridin-4-yl) -2-mercapto-1,3,4-oxadiazole (47.0 mg, 0.262 mmol) (J. Am. Chem. Soc .,77, 400 (1955)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 65. Slightly yellowish-colored amorphous substance 238mg (yield 71.4%)
[0353]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.51−3.56 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.68 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.69−3.74 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.53-4.58 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.65-4.70 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.09-5.22 (6H, m), 5.95 (1H, dd, J = 4.8, 9.3Hz), 6.68 (1H, s) , 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.97 (1H, s), 7.24-7.33 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.80 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz), 8.16 ( 1H, s), 8.77 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz).
[0354]
Example 69
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (pyridin-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using the compound of Example 55 (189 mg, 0.150 mmol) and 4-mercaptopyridine (18.3 mg, 0.165 mmol). 158mg yellowish amorphous material (yield 79.2%)
[0356]
SIMS (Positive, M / Z): 1332 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.33 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.54 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.50-3.55 (1H, m), 3.69-3.77 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.55-4.60 (1H, m), 4.68-4.73 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.08-5.19 (6H, m), 5.92 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz), 6.68 (1H, s) , 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.95 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.25-7.32 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.76 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.30 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0357]
Example 70
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (pyridin-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 65 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and 2-mercaptopyridine (26.5 mg, 0.239 mmol). 210 mg of yellowish white amorphous substance (yield 66.0%)
[0359]
SIMS (Positive, M / Z): 1332 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.39 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.48-3.54 (1 H, m), 3.62 (1 H, d, J = 18.6 Hz), 3.68-3.74 (1 H, m), 3.78 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.53-4.59 (1H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 13.7Hz) ), 4.93 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.11-5.24 (6H, m), 5.91 (1H, dd, J = 4.9, 9.3 Hz), 6.68 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.8Hz) 7.26-7.33 (19 H, m), 7.39 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.45 (1 H, m), 7.62 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.77 (1 H, s), 8.16 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 4.4Hz).
[0360]
Example 71
4-methoxybenzyl 3- (1- (2-dimethylaminoethyl) tetrazol-5-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyl) Oxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3-cephem-4-carboxy rate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 65 by using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and 1- (2-dimethylaminoethyl) -5-mercaptotetrazole (45.5 mg, 0.262 mmol). . Slightly yellow amorphous material 263mg (yield 79.2%)
[0362]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.22 (6H, s), 2.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51-3.59 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 19.0Hz), 3.68-3.76 (1H, m), 3.781 (3H, s), 3.784 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.23 ( 2H, t, J = 6.4Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.65-4.71 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 4.8Hz) ), 5.10-5.20 (6H, m), 5.95 (1H, dd, J = 4.8, 9.3Hz), 6.67 (1H, s), 6.856 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.861 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.95 (1H, s), 7.26-7.34 (19H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.77 (1H, s), 8.17 (1H, s).
[0363]
Example 72
3-((2-hydroxymethyl-5-methyl-S-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) thiomethyl) -7β-((Z) -2- (2- (5- (3 4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) methoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide -3-Cephem-4-carboxylic acid 4-methoxybenzyl ester
The compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 2-hydroxymethyl-7-mercapto-5-methyl-S-triazolo [1,5-a] pyrimidine (46.90 mg, 0.239 mmol, JP-A-1-31186) In the same manner as in Example 65, the title compound was obtained as a pale brown foam. 0.166g (Yield 50%)
[0365]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 2.56 (3H, s), 3.50 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.54−3.59 (1H, m), 3.70−3.73 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.24 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.55- 4.70 (2H, m), 4.92 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.07-5.21 (7H, m), 5.97 (1H, dd, J = 4.9Hz) , 9.3Hz), 6.69 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.97 (1H, s), 7.24-7.36 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.76 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.3Hz) ), 8.15 (1H, s).
[0366]
Example 73
4-methoxybenzyl 7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) thio) ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido) -3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate
Compound of Example 55 (100 mg, 0.0795 mmol) and sodium 1,2,3-thiadiazol-5-yl sulfide (22.3 mg, 0.159 mmol) (Bull. Chem. Soc. Jpn.,59, 179 (1986)), and the title compound was obtained in the same manner as in Example 65. Brown water candy-like substance 83.0mg (yield 77.9%)
[0368]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.36 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 3.50-3.54 (1 H, m), 3.52 (1 H, d, J = 17.6 Hz), 3.70-3.81 (10 H, m), 3.89 (1 H, d, J = 13.7Hz), 4.12 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.54-4.59 (1H, m), 4.66-4.71 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.07-5.20 (6H, m), 5.95 (1H, dd, J = 4.9, 9.3Hz), 6.68 (1H, s), 6.85 (4H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.05 (1H, brs), 7.24-7.33 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.76 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.3Hz) , 8.14 (1H, s), 8.38 (1H, s).
[0369]
Example 74
3- (2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy -4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) methoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
To a solution of the compound of Example 60 (155 mg, 0.118 mmol) in 0.5 ml of anisole was added 1.0 ml of trifluoroacetic acid while stirring with ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into 80 ml of diisopropyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was suspended in 3 ml of water, adjusted to pH 7.4 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate under ice cooling, and then added to a LichroprepRP-8 Lobar column (acetonitrile: Purification with water 1: 4) and lyophilization gave the title compound as a pale yellow powder. 51.8mg (Yield 60.1%)
[0371]
SIMS (Positive, M / Z): 728 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.21 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.87 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.7) Hz), 5.01 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.45 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.50 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.9Hz) 6.94 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.88 (1H, s).
[0372]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1600, 1530.
[0373]
Example 75
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (5- (pyridin-4-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 74 using the compound of Example 61 (195 mg, 0.144 mmol). Slightly yellow powder 62.9mg (yield 56.5%)
[0375]
SIMS (Positive, M / Z): 774 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.32 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.64 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.2) Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.45 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.50 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.4Hz) 6.94 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0376]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1760, 1600, 1540.
[0377]
Example 76
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-5- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (pyridin-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 74 using the compound of Example 62 (34.6 mg, 0.0269 mmol). Slightly yellow powder 10.8mg (Yield 56.9%)
[0379]
SIMS (Positive, M / Z): 706 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.14 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.48 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.93 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.7) Hz), 4.96 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.49 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.9Hz) 6.93 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.44 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 5.9 Hz).
[0380]
IR (KBr, cm-1): 3500, 1740, 1670, 1640, 1580.
[0381]
Example 77
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-dimethylaminoethyl) tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid dihydrochloride
To a solution of the compound of Example 63 (200 mg, 0.148 mmol) in 0.5 ml of anisole was added 1.0 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 80 ml of ice-cooled diisopropyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried. This solid was suspended in 3 ml of water, adjusted to pH 7.8 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate under ice cooling, and adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid. This was purified with a Lichroprep RP-8 Lobar column (acetonitrile: water 1: 4) and lyophilized to obtain the title compound. White powder 81.2mg (yield 66.9%)
[0383]
SIMS (Positive, M / Z): 746 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, Δ): 2.24 (6H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.36 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.59 (1H, d, J = 18.1Hz), 4.05 (1H , D, J = 13.2 Hz), 4.29 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.38 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.97 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.24 (2 H, s) ), 5.65 (1H, dd, J = 4.9, 7.8 Hz), 6.70 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.99 (1H, s), 9.62 (1H, d, J = 7.8Hz).
[0384]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1680.
[0385]
Example 78
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3-((2-hydroxymethyl-5-methyl-S-triazolo (1,5-a) pyrimidin-7-yl) thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 74 using the compound of Example 64 (0.171 g, 0.126 mmol). 31.5mg (Yield 32%)
[0387]
SIMS (Positive, M / Z): 791 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 2.63 (3H, s), 3.23 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.65 ( 1H, d, J = 14.2Hz), 4.79 (2H, s), 5.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.44 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.49 (1H, d, J = 14.2) Hz), 5.76 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.94 (1H, s).
[0388]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1760, 1670, 1690, 1520.
[0389]
Example 79
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
To a solution of the compound of Example 65 (62.0 mg, 0.0458 mmol) in 1 ml of anisole was added 1 ml of trifluoroacetic acid while stirring with ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 40 ml of diisopropyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid was suspended in 2 ml of water, adjusted to pH 7.2 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate under ice cooling, and then added to a Lichroprep RP-8 Lobar column ( Purified with acetonitrile: water 1: 4) and lyophilized to give the title compound as a slightly yellow powder. 18.2mg (Yield 51.4%)
[0390]
SIMS (Positive, M / Z): 773 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 2.70 (3H, s), 3.41 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.67-3.71 (3H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.52-4.55 (2H) M), 4.60 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 5.07 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.78 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.86 (1 H, s), 7.40 (1 H , S), 7.88 (1H, s).
[0392]
IR (KBr, cm-1): 3350, 1760, 1660, 1600, 1530.
[0393]
Example 80
3- (2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- ( 3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
Using the compound of Example 66 (190 mg, 0.140 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 79. Light yellow powder 73.7mg (67.9% yield)
[0395]
SIMS (Positive, M / Z): 774 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.38 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.65-3.70 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.92 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.51-4.56 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.76 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.87 (1H, s ), 7.37 (1H, s), 7.85 (1H, s).
[0396]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1600, 1500.
[0397]
Example 81
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (benzothiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
Using the compound of Example 67 (289 mg, 0.208 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 79. Slight yellow powder 97.5mg (Yield 58.0%)
[0399]
SIMS (Positive, M / Z): 808 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.46 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.60-3.70 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 17.6Hz), 4.27 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.47-4.57 (2H, m), 4.81 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.86 (1H, s ), 7.29-7.44 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.81-7.84 (2H, m), 7.87 (1H, s).
[0400]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1680, 1600, 1530.
[0401]
Example 82
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (5- (pyridin-4-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 79 using the compound of Example 68 (235 mg, 0.168 mmol). Light brown powder 83.5mg (60.7% yield)
[0403]
SIMS (Positive, M / Z): 820 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.41 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.55-3.60 (2 H, m), 3.66 (1 H, d, J = 18.1 Hz), 4.19 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.41-4.46 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s ), 7.21 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.9 Hz).
[0404]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1670, 1600, 1520.
[0405]
Example 83
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (pyridin-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 79 using the compound of Example 69 (148 mg, 0.111 mmol). Pale yellow powder 49.9mg (Yield 59.8%)
[0407]
SIMS (Positive, M / Z): 752 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.33 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.58 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.65-3.69 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.39-4.56 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.86 (1H, s ), 7.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0408]
IR (KBr, cm-1): 3350, 1760, 1680, 1580, 1540.
[0409]
Example 84
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (pyridin-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 79 using the compound of Example 70 (205 mg, 0.154 mmol). Pale yellow powder 61.8mg (Yield 53.4%)
[0411]
SIMS (Positive, M / Z): 752 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.37 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.65-3.68 (2H, m), 4.08 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.51-4.54 (2H, m), 4.62 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.87 (1H, s ), 7.03-7.06 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.56-7.60 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J = 1.0, 3.9 Hz).
[0412]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1600, 1520.
[0413]
Example 85
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-dimethylaminoethyl) tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid dihydrochloride
To a solution of the compound of Example 71 (259 mg, 0.186 mmol) in 1.0 ml of anisole was added 1.0 ml of trifluoroacetic acid under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into 100 ml of ice-cooled diisopropyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration and air-dried. This solid was suspended in 3 ml of water, adjusted to pH 7.4 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate under ice cooling, and then solubilized to pH 2 with 1N hydrochloric acid. This was purified with a Lichroprep RP-8 Lobar column (acetonitrile: water 1: 4) and lyophilized to obtain the title compound. White powder 79.5mg (yield 49.5%)
[0415]
SIMS (Positive, M / Z): 792 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.00 (6H, s), 3.59 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.68-3.78 (5H, m), 4.18 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.26 (1H, d) , J = 13.2Hz), 4.51-4.59 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H , S), 7.93 (1H, s).
[0416]
IR (KBr, cm-1): 3350, 1760, 1680, 1600, 1540.
[0417]
Example 86
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3-((2-hydroxymethyl-5-methyl-S-triazolo (1,5-a) pyrimidin-7-yl) thiomethyl) -3-cephem-4- Carboxylic acid sodium salt
Using the compound of Example 72 (0.164 g, 0.130 mmol), the title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 79. 48.2mg (44% yield)
[0419]
SIMS (Positive, M / Z): 837 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 2.63 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.66 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.28 ( 1H, d, J = 14.2Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.9Hz), 4.68 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.78 (2H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.9) Hz), 5.77 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.84 (1H, s).
[0420]
IR (KBr, cm-1): 3360, 1760, 1590, 1520, 1470.
[0421]
Example 87
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
The title compound was obtained in the same manner as in Example 79 using the compound of Example 73 (254 mg, 0.190 mmol). Slightly yellow powder 93.1mg (yield 64.7%)
[0423]
SIMS (Positive, M / Z): 759 (M + Na)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.37 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.61 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.65-3.69 (2H, m), 4.09 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.52-4.55 (2H, m), 5.06 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.87 (1H, s ), 7.34 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.68 (1H, s).
[0424]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1760, 1670, 1600, 1530.
[0425]
Example 88
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The compound of Example 54 (0.30 g, 0.248 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (0.90 ml), and 1- (2-hydroxyethyl) pyridone-4-thione (Japanese Patent Laid-Open No. 58) was obtained at room temperature. No.-10589, 38.4 mg, 0.248 mmol) of N, N-dimethylformamide solution (0.60 ml) is added and stirred at the same temperature for 3.5 hours. After distilling off the solvent, the residue is triturated with diisopropyl ether to obtain a light brown powder. (0.275 g) The obtained powder was dissolved in anisole (0.80 ml), trifluoroacetic acid (0.80 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into diisopropyl ether (40 ml) and stirred at room temperature for 15 minutes. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with diisopropyl ether and then dried to obtain a pale orange powder. (0.160g)
The resulting powder is suspended in distilled water (4 ml) and saturated NaHCO 3.ThreeAdjust to pH 7.4 using aqueous solution. Then, the pH is adjusted to 2.0 using 5N HCl aqueous solution. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was purified with a Lichroprep RP-8 Lobar column (acetonitrile: water 1: 4) to obtain the title compound as a white powder. 72.8 mg (38% yield)
[0427]
SIMS (Positive, M / Z): 728 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.31 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.80 (2H, s), 4.32 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.48 ( 2H, s), 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.34 (2H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.82 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 6.8Hz), 8.10 (1H, s), 8.64 (2H, d, J = 6.8Hz).
[0428]
IR (KBr, cm-1): 3280, 1750, 1620, 1530.
[0429]
Example 89
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (1-ethylpyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The same method as in Example 88, using the compound of Example 54 (0.30 g, 0.248 mmol) and 1-ethylpyrido-4-thione (34.5 mg, 0.248 mmol, J. Chem. Soc., 3610 (1958)). Gave the title compound as a white powder. 96.1mg (52% yield)
[0431]
SIMS (Positive, M / Z): 712 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.48 (3H, t), 3.22 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.49 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 ( 1H, d, J = 13.7Hz), 4.43 (2H, q), 5.01 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.34 (2H, s), 5.64 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.83 ( 1H, s), 7.57 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.3 Hz).
[0432]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1670, 1630, 1530, 1490.
[0433]
Example 90
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (2,3-cyclopenteno-1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 54 (0.30 g, 0.248 mmol) and 1- (2-hydroxyethyl) -cyclopentano [b] -4-thiopyridone (48.4 mg, 0.248 mmol, JP 61-17589), The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 88. 84.2mg (42% yield)
[0435]
SIMS (Positive, M / Z): 768 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 2.22 (2H, dt, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.23 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.3) Hz), 3.80 (2H, br, s), 4.41-4.48 (4H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.33 (2H, s), 5.60 (1H, d, J = 4.9 Hz) ), 6.82 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 6.4 Hz).
[0436]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1760, 1660, 1610, 1520.
[0437]
Example 91
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (1- (carboxymethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound as a white powder in the same manner as in Example 88 using the compound of Example 54 (0.30 g, 0.248 mmol) and 1-tert-butoxycarbonylmethylpyrido-4-thione (55.9 mg, 0.248 mmol) Got. 3.8mg (Yield 2.0%)
[0439]
SIMS (Positive, M / Z): 742 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.71 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.9) Hz), 5.36 (4 H, m), 5.81 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.83 (1 H, s), 7.57 (1 H, s), 8.04 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 8.10 ( 1H, s), 8.70 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0440]
IR (KBr, cm-1): 3360, 1760, 1670, 1630, 1600, 1520.
[0441]
Example 92
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole-2- Yl) methoxyiminoacetamido) -3- (1- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
Similar to Example 88 using the compound of Example 54 (0.272 g, 0.224 mmol) and 1- (2-N, N-dimethylaminoethyl) pyrido-4-thione hydrochloride (49.1 mg, 0.224 mmol). The title compound as a white powder was obtained by the method. 30.7mg (17% yield)
[0443]
SIMS (Positive, M / Z): 755 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 2.82 (6H, s), 3.23 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.53 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.56 (2H, br, s), 4.25 (1H, d) , J = 13.7Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.48 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.53 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.96 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 6.8Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.8Hz).
[0444]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1770, 1680, 1630, 1540.
[0445]
Example 93
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The compound of Example 55 (1.20 g, 0.956 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3.6 ml) and then 1- (2-hydroxyethyl) pyridone-4-thione (Japanese Patent Laid-Open No. 58-58) at room temperature. No. 10589, 0.148 g, 0.956 mmol) of N, N-dimethylformamide solution (2.4 ml) is added and stirred at the same temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, the residue is triturated with diisopropyl ether to obtain a pale yellow powder (1.140 g). The obtained powder is dissolved in anisole (3.2 ml), trifluoroacetic acid (3.20 ml) is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into diisopropyl ether (150 ml) and stirred at room temperature for 10 minutes. Precipitated crystals are collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to give a pale yellow powder (0.803 g). The obtained powder was suspended in distilled water (8 ml) and saturated NaHCO 3.ThreeAdjust to pH 7.4 using aqueous solution. Then, the pH is adjusted to 2.0 using 5N HCl aqueous solution. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was purified with a Lichroprep RP-8 Lobar column (acetonitrile: water 1: 4) to obtain the title compound as a pale yellow powder. 0.385 g (yield 48%)
[0447]
SIMS (Positive, M / Z): 774 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.57 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.75 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.4) Hz), 4.33-4.49 (6H, m), 5.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.80 (1H, s), 7.49 (1H, s) ), 7.99 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.67 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0448]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1760, 1660, 1620, 1540, 1470.
[0449]
Example 94
3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-4- (4-methoxybenzyloxycarbonyl) -7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4- Bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide-3 -Cephem Chloride
The compound of Example 55 (5.00 g, 3.98 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (15 ml) and then 1- (2-hydroxyethyl) pyridone-4-thione (Japanese Patent Laid-Open No. 58-10589) at room temperature. No., 0.618 g, 3.98 mmol) of N, N-dimethylformamide solution (10 ml) is added and stirred at the same temperature for 2.5 hours. After distilling off the solvent, the residue was triturated with diisopropyl ether to obtain the title compound as a pale orange powder. 5.036 g (90% yield)
[0451]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.43 (1H, d, J = 18.1 Hz),
3.58 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.94 (2H, br , S), 4.20 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.52-4.67 (5H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.08 -5.24 (6H, m), 5.91 (1H, dd, J = 4.9Hz, 9.3Hz), 6.71 (1H, s), 6.80 (4H, d, J = 8.3Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (1 H, br, s), 7.20-7.32 (19 H, m), 7.37 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.17 (1H, s), 8.62 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0452]
IR (KBr, cm-1): 3230, 2950, 1780, 1720, 1680, 1630, 1590.
[0453]
Example 95
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The compound of Example 94 (5.02 g, 3.56 mmol) is dissolved in anisole (13.3 ml), trifluoroacetic acid (13.3 ml) is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured into diisopropyl ether (500 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. Precipitated crystals are collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to give a pale yellow powder (3.611 g). The resulting pale yellow powder was suspended in distilled water (45 ml) and saturated NaHCO 3.ThreeAdjust to pH 7.4 using aqueous solution. Then, the pH is adjusted to 2.0 using 5N HCl aqueous solution. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was purified with a Lichroprep RP-8 Lobar column (acetonitrile: water 35:65) to give the title compound as a pale brown powder. 2.252 g (67% yield)
Various spectral data were consistent with the compound of Example 93.
[0455]
Example 96
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-ethylpyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Similar to Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-ethylpyrido-4-thione (32.6 mg, 0.239 mmol × 0.98, J. Chem. Soc., 3610 (1958)). The title compound as a white powder was obtained by the method. 68.4mg (37% yield)
[0457]
SIMS (Positive, M / Z): 758 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.46 (3H, t), 3.34 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.55-3.58 (2H, m), 4.38-4.49 (6H) , M), 5.00 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.75 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (2H, d, J = 5.9 Hz).
[0458]
IR (KBr, cm-1): 3280, 1760, 1660, 1620, 1530, 1450.
[0459]
Example 97
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (carboxymethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-tert-butoxycarbonylmethylpyrido-4-thione (53.8 mg, 0.239 mmol), the title compound as a white powder was prepared in the same manner as in Example 93. Obtained. 40.4 mg (21% yield)
[0461]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.52 to 3.59 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.74 (1H, d, J = 18.6Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.7Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.7Hz), 4.40 (2H, br, s), 5.16 (2H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.9 Hz) ), 6.80 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.65 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0462]
IR (KBr, cm-1): 3100, 1760, 1620, 1540, 1450.
[0463]
Example 98
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1- (2-N, N-dimethylaminoethyl) pyrido-4-thione (43.57 mg, 0.239 mmol, JP-A-62-238290) The title compound was obtained as a white powder by the same method as in Example 93. 125.2mg (Yield 60%)
[0465]
SIMS (Positive, M / Z): 801 (M + H)+
[0466]
IR (KBr, cm-1): 3030, 1760, 1670, 1630, 1540.
[0467]
Example 99
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) 2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (2,3-cyclopenteno-1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Performed using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1- (2-hydroxyethyl) -cyclopentano [b] -4-thiopyridone (46.7 mg, 0.239 mmol, JP 61-17589). The title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 93. 80.1mg (39% yield)
[0469]
SIMS (Positive, M / Z): 814 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 2.20 (2H, dt, J = 7.8, 7.8Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.7Hz), 3.80 (2H, t, J = 4.9Hz), 4.37-4.48 (6H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.76 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 6.8 Hz).
[0470]
IR (KBr, cm-1): 3280, 1760, 1610, 1530, 1460.
[0471]
Example 100
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-methylpyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate sulfate
By a method similar to that in Example 93, using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-methylpyrido-4-thione (29.9 mg, 0.239 mmol, J. Chem. Soc., 3610 (1958)). The title compound was obtained as a white powder. 71.6mg (36% yield)
[0473]
SIMS (Positive, M / Z): 744 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.59 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.14 (3H, s, CHThree), 4.39 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.41 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.66 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.76 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 6.8Hz), 8.62 (2H, d , J = 6.8Hz).
[0474]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1770, 1670, 1630, 1520.
[0475]
Example 101
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-cyclopropylpyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
In the same manner as in Example 93, using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-cyclopropylpyrido-4-thione (36.1 mg, 0.239 mmol, JP-A-62-238290). The title compound was obtained as a white powder. 93.6mg (49% yield)
[0477]
SIMS (Positive, M / Z): 770 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.16−1.34 (4H, m), 3.33 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 4.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.00 (1H, d , J = 4.9Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.75 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 6.8Hz) ), 8.68 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0478]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1620, 1530, 1460.
[0479]
Example 102
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2- (4-imidazolyl) ethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 127 (49.1 mg, 0.239 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 93. 86.3mg (39% yield)
[0481]
SIMS (Positive, M / Z): 824 (M + H)+
[0482]
IR (KBr, cm-1): 3290, 1770, 1670, 1630, 1550.
[0483]
Example 103
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-aminocarbonylmethylpyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The same method as in Example 93, using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-aminocarbonylmethylpyrido-4-thione (40.2 mg, 0.239 mmol, JP-A-62-238290) Gave the title compound as a white powder. 35.8mg (17% yield)
[0485]
SIMS (Positive, M / Z): 787 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.71 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.36-4.46 (4H, m), 5.18 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.20 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 4.4Hz), 6.79 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.06 (2H, d , J = 6.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.62 (2 H, d, J = 6.8 Hz).
[0486]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1620, 1340.
[0487]
Example 104
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-fluoroethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Similar to Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1- (2-fluoroethyl) pyrido-4-thione (37.6 mg, 0.239 mmol, JP-A-62-238290) The title compound was obtained as a white powder. 67.2 mg (33% yield)
[0489]
SIMS (Positive, M / Z): 776 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.55 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.44 (1H, d, J = 13.7) Hz), 4.52 (1 H, d, J = 13.7 Hz), 4.74-4.95 (4 H, m), 5.03 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.60 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.75 ( 1H, s), 7.56 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.68 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0490]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1770, 1670, 1630, 1530.
[0491]
Example 105
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 128 (44.3 mg, 0.239 mmol).
108.8mg (52% yield)
[0493]
SIMS (Positive, M / Z): 804 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.51 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.85 (4H, d, J = 6.8) Hz), 4.36-4.47 (4 H, m), 4.65 (1 H, dt, J = 6.8, 6.8 Hz), 5.18 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.79 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.79 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.06 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.07 (1H, s), 8.75 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0494]
IR (KBr, cm-1): 3250, 1760, 1670, 1630, 1540, 1460.
[0495]
Example 106
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (1,2-dihydroxypropan-3-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 129 (44.3 mg, 0.239 mmol), the title compound as a white powder was obtained in the same manner as in Example 93. 85.2mg (41% yield)
[0497]
SIMS (Positive, M / Z): 804 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.29-3.33 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.71 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.81-3.89 (1H, m), 4.28-4.61 (6H, m), 5.17 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.79 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.62 (2 H, d, J = 7.3 Hz).
[0498]
IR (KBr, cm-1): 3250, 1770, 1670, 1630, 1540, 1460.
[0499]
Example 107
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-ethoxycarbonylmethylpyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The same method as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-ethoxycarbonylmethylpyrido-4-thione (47.1 mg, 0.239 mmol, JP-A-62-238290) Gave the title compound as a white powder. 59.0mg (28% yield)
[0501]
SIMS (Positive, M / Z): 816 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.24 (3H, t), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.21 (2H, q), 4.37-4.54 (6H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.9 Hz) ), 5.58 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.75 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 8.32 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 8.61 (2 H , D, J = 7.3 Hz).
[0502]
IR (KBr, cm-1): 3330, 1760, 1670, 1630, 1540, 1470.
[0503]
Example 108
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-propenyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound as a white powder was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and 1-allylpyrido-4-thione (36.1 mg, 0.239 mmol). 82.0mg (41% yield)
[0505]
SIMS (Positive, M / Z): 770 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.34 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.52 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.9) Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.2Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.05 (2H, d, J = 5.9Hz) , 5.35 (1H, d, J = 17.6Hz), 5.40 (1H, d, J = 10.3Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.04-6.14 (1H, m), 6.75 (1H , S), 7.55 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0506]
IR (KBr, cm-1): 3280, 1750, 1610, 1530, 1450.
[0507]
Example 109
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (3-hydroxypropyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 130 (40.4 mg, 0.239 mml), the title compound was obtained as a white powder in the same manner as in Example 93. 95.9mg (47% yield)
[0509]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 2.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (1H, d, J = 17.6 Hz), 4.38−4.50 (6H, m), 5.11 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.78 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.07 (2H, d , J = 7.3 Hz), 8.70 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0510]
IR (KBr, cm-1): 3100, 1760, 1660, 1620.
[0511]
Example 110
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (1-hydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 131 (40.4 mg, 0.239 mmol). 89.2mg (43% yield)
[0513]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.38 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.9) Hz), 3.65-3.77 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.44 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.66- 4.69 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.61 (1Hd, J = 4.9Hz), 6.76 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0514]
IR (KBr, cm-1): 3150, 1760, 1640, 1620, 1530, 1460.
[0515]
Example 111
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxypropyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 132 (40.4 mg, 0.239 mmol), the title compound as a white powder was obtained in the same manner as in Example 93. 118.7mg (Yield 58%)
[0517]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.14 (3H, d, J = 5.4 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.63 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.97-3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d, d, J = 8.3Hz, 13.2Hz), 4.38-4.51 (5H, m), 5.09 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0518]
IR (KBr, cm-1): 3270, 1760, 1670, 1620, 1530, 1460.
[0519]
Example 112
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-((2S) -1-hydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 133 (40.4 mg, 0.239 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 93. 110.6mg (54% yield)
[0521]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.65-3.76 (2H, m), 4.39 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.52 (1H, d, J = 14.2Hz), 4.70 (1H, br, s), 5.03 (1H, d , J = 4.9Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.76 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 6.4Hz) ), 8.71 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0522]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1760, 1670, 1620, 1530.
[Α]D 20−3.0 ° (C = 0.33, MeOH)
[0523]
Example 113
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1-((2R) -1-hydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 134 (40.4 mg, 0.239 mmol). 90.9mg (44% yield)
[0525]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.51 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64-3.76 (2H, m), 4.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.70 (1H, br, s), 5.09 (1H, d, J = 4.4Hz), 5.68 (1H, d , J = 4.4Hz), 6.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 6.4Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.4Hz) ).
[0526]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1770, 1670, 1630, 1520.
[Α]D 20-21.2 ° (C = 0.33, MeOH)
[0527]
Example 114
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxymethyl-1,3-propanediol-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate Dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 135 (51.4 mg, 0.239 mmol). 114.6 mg (53% yield)
[0529]
SIMS (Positive, M / Z): 834 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.94 (6H, s), 4.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.47 ( 1H, d, J = 14.7Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.63 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.78 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0530]
IR (KBr, cm-1): 3150, 1760, 1670, 1610, 1530.
[0531]
Example 115
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-methyl-1-propanol-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 136 (43.8 mg, 0.239 mmol). 108.9mg (Yield 52%)
[0533]
SIMS (Positive, M / Z): 802 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.64 (6H, s), 3.57 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.67 (2H, s), 4.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.49 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.05 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.63 (1 H, d, J = 4.9) Hz), 6.76 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.79 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0534]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1610, 1520.
[0535]
Example 116
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-methyl-1,3-propanediol-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate Hydrochloride
Using the compound of Example 55 (0.30 g, 0.239 mmol) and the compound of Example 137 (47.6 mg, 0.239 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 93.
98.5mg (46% yield)
[0537]
SIMS (Positive, M / Z): 818 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.64 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (2H, d, J = 12.2 Hz), 3.93 ( 2H, d, J = 12.2Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.7Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.77 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 7.3) Hz), 8.76 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0538]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1670, 1620, 1530.
[0539]
Example 117
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3-pyridiniomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (350 mg, 0.278 mmol) and pyridine (0.045 ml, 0.566 mmol). Slightly yellow powder 83.6mg (Yield 39.0%)
[0541]
SIMS (Positive, M / Z): 698 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD, δ): 3.62-3.69 (3H, m), 4.49-4.54 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.31 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.77 (1H , D, J = 14.2 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.88 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.11 (2H, t, J = 7.8Hz), 8.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 9.13 (2H, d, J = 5.9Hz).
[0542]
IR (KBr, cm-1): 3100, 1770, 1660, 1620, 1540.
[0543]
Example 118
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (2,3-cyclopentenopyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and 2,3-cyclopentenopyridine (0.028 ml, 0.239 mmol). White powder 42.5mg (Yield 21.9%)
[0545]
SIMS (Positive, M / Z): 738 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 2.19-2.25 (2H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.18 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.42 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.56 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 4.38 (2 H, t, J = 6.8 Hz), 5.08 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.33 (1 H, d, J = 14.7Hz), 5.43 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.72 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.07 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 5.9 Hz).
[0546]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1770, 1680, 1600, 1530.
[0547]
Example 119
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (2-hydroxyethyl) thio) pyridiniomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93, using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and the compound of Example 138 (44.5 mg, 0.287 mmol). White powder 59.2mg (Yield 29.3%)
[0549]
SIMS (Positive, M / Z): 774 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.26 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5.9) Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.42 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.9Hz) 6.77 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.76 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0550]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1770, 1680, 1620, 1590.
[0551]
Example 120
3- (4-Aminocarbonyl) pyridiniomethyl-7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) ) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and isonicotinic acid amide (35.0 mg, 0.287 mmol). White powder 68.5mg (Yield 35.3%)
[0553]
SIMS (Positive, M / Z): 741 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.24 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.33 (1H, d, J = 13.7) Hz), 5.67 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.78 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.77 (1H, s), 7.51 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.42 ( 2H, d, J = 6.8 Hz), 9.35 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0554]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1765, 1680, 1610, 1560.
[0555]
Example 121
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4-carboxypyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93, using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and the compound of Example 139 (69.6 mg, 0.286 mmol).
Light brown powder 109.3mg (61.7% yield)
[0557]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.07 (1H, d, J =
17.6Hz), 4.31-4.37 (2H, m), 5.06 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.60 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.78 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9.26 (2H, d, J = 6.4Hz).
[0558]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1760, 1600, 1540.
[0559]
Example 122
3- (5-Aminoquinolinio) methyl-7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93, using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and the compound of Example 140 (69.9 mg, 0.286 mmol).
Orange powder 25.1mg (Yield 12.4%)
[0561]
SIMS (Positive, M / Z): 763 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.29 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.37 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.38−4.42 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.81 (2H, brs), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.85-7.88 (2H, m), 8.06 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.35 (1H, d, J = 8.3 Hz).
[0562]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1780, 1680, 1640.
[0563]
Example one two Three
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) propoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 56 (300 mg, 0.236 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 93. Yellowish white powder 45.0mg (Yield 22.2%)
[0565]
SIMS (Positive, M / Z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 2.08-2.13 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.42-4.46 (3H, m), 4.53 (1H, d, J = 13.2Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.71 (1H, s ), 7.58 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.19 (2H, d, J = 6.8 Hz),
8.62 (2H, d, J = 6.8Hz).
[0566]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1630, 1540.
[0567]
Example 124
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) butoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 57 (300 mg, 0.233 mmol). Yellowish white powder 70.0mg (Yield 34.3%)
[0569]
SIMS (Positive, M / Z): 802 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.76-1.87 (4H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.75-3.81 (2H, m), 4.06-4.12 (2H, m), 4.40-4.59 (4H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.71 (1H, s), 7.58 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.62 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0570]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1630.
[0571]
Example 125
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3,4-dihydroxyphenyl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) Thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 58 (500 mg, 0.398 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 93. White powder 101.7mg (Yield 30.2%)
[0573]
SIMS (Positive, M / Z): 773 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.31 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.48-3.59 (3H, m), 3.79 (2H, m), 4.34-4.51 (6H, m), 4.98 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.58 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.78 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.17 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.57 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0574]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1770, 1680, 1630, 1540.
[0575]
Example 126
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5-pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) Ethoxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
Using the compound of Example 59 (500 mg, 0.507 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 93. Slightly yellow powder 189.0mg (yield 43.8%)
[0577]
SIMS (Positive, M / Z): 742 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.41 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.58-3.73 (3H, m), 3.79 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.38-4.46 (6H, m), 5.09 (1H) , D, J = 4.9Hz), 5.69 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.79 (1H, s), 7.61-7.64 (1H, m), 8.04 (1H, dt, J = 1.5, 7.8Hz) 8.11-8.14 (3H, m), 8.62 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 1.5, 5.9 Hz).
[0578]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1760, 1660, 1620, 1540.
[0579]
Example 127
1- (2- (4-imidazolyl) ethyl) pyrido-4-thione
Pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol, JP-A-58-10589) is dissolved in ethanol (7 ml), and then histamine (0.50 g, 4.46 mmol) is dissolved in ethanol (1 ml) under ice cooling. Drop what you did. Stir at the same temperature for 10 minutes, then at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, the residue was purified by alumina column chromatography to obtain the title compound as a dark green powder. 0.381 g (42% yield)
[0581]
1H-NMR (DMSOd6, Δ): 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.78 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (2H , D, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, s), 11.85 (1H, br, s).
[0582]
Example 128
1- (1,3-Dihydroxypropan-2-yl) pyrido-4-thione
The title compound as pale yellow plate crystals was obtained from pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 2-amino-1,3-propanediol (0.406 g, 4.46 mmol) in the same manner as in Example 127. . 0.347 g (42% yield)
[0584]
1H-NMR (DMSOd6, Δ): 3.70 (4H, dd, J = 5.4, 5.9 Hz), 4.09 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.12 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.3Hz).
[0585]
Example 129
1- (1,2-dihydroxypropan-3-yl) pyrido-4-thione
The title compound as a pale yellow powder was obtained in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 3-amino-1,2-propanediol (0.406 g, 4.46 mmol). . 0.220g (27% yield)
[0587]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 3.22−3.42 (2H, m), 3.69−3.72 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 13.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 13.7 Hz) ), 4.89 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0588]
Example 130
1- (3-hydroxypropyl) pyrido-4-thione
The title compound as a light brown powder was obtained in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 3-amino-1-propanol (0.34 ml, 4.46 mmol). 0.393 g (52% yield)
[0590]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.86 (2H, dt, J = 6.4 Hz, 6.8 Hz), 3.38 (2H, dt, J = 4.9 Hz, 6.4 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.69 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0591]
Example 131
1- (1-Hydroxypropan-2-yl) pyrido-4-thione
The title compound was obtained as a pale orange powder in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 2-amino-1-propanol (0.355 ml, 4.46 mmol). 0.315 g (42% yield)
[0593]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 4.20 (1H, dt, J = 6.8 Hz, 7.3 Hz), 5.14 (1H, t, J = 4.9 Hz) ), 7.16 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0594]
Example 132
1- (2-hydroxypropyl) pyrido-4-thione
The title compound as a pale orange powder was obtained in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 1-amino-2-propanol (0.344 ml, 4.46 mmol). 0.362g (48% yield)
[0596]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.07 (3H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (1H, dd, J = 8.3 Hz, 13.2 Hz), 3.86−3.88 (1H, m), 4.00 (1H, dd, J = 2.9 Hz) 13.2 Hz), 5.10 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2 H, d, J = 7.3 Hz).
[0597]
Example 133
1-((2S) -1-hydroxypropan-2-yl) pyrido-4-thione
Pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and (S)-(+)-2-amino-1-propanol (0.347 ml, 4.46 mmol) were used in the same manner as in Example 127 to form a light brown plate The title compound was obtained. 0.410g (54% yield)
[0599]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 4.20 (1H, dt, J = 6.8 Hz, 7.3 Hz), 5.14 (1H, t, J = 5.4 Hz) ), 7.16 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0600]
[Α]D 20 39.3 ° (C = 0.3, MeOH)
[0601]
Example 134
1-((2R) -1-hydroxypropan-2-yl) pyrido-4-thione
A pale brown powder was prepared in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and (R)-(−)-2-amino-1-propanol (0.347 ml, 4.46 mmol). The title compound was obtained. 0.481 g (64% yield)
[0603]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.55-3.63 (2H, m), 4.20 (1H, dt, J = 6.8 Hz, 7.3 Hz), 5.14 (1H, t, J = 5.4 Hz) ), 7.16 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0604]
[Α]D 20 −40.0 ° (C = 0.3, MeOH)
[0605]
Example 135
1- (2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol-2-yl) pyrido-4-thione
The title compound as pale brown crystals was obtained in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and tris (hydroxymethyl) aminomethane (0.540 g, 4.46 mmol). 0.363g (38% yield)
[0607]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 3.80 (6H, d, J = 5.4 Hz), 5.19 (3H, t, J = 5.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.3 Hz) ).
[0608]
Example 136
1- (2-Methyl-1-propanol-2-yl) pyrido-4-thione
The title compound in the form of a pale yellow plate was prepared in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 2-amino-2-methyl-1-propanol (0.398 g, 4.46 mmol). Obtained. 0.478 g (58% yield)
[0610]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.48 (6H, s), 3.56 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.4Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.78 (2H , D, J = 7.3 Hz).
[0611]
Example 137
1- (2-Methyl-1,3-propanediol-2-yl) pyrido-4-thione
Pale yellow plate crystals in the same manner as in Example 127 using pyran-4-thione (0.50 g, 4.46 mmol) and 2-amino-2-methyl-1,3-propanediol (0.469 g, 4.46 mmol) To give the title compound. 0.315g (35% yield)
[0613]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.46 (3H, s), 3.67 (4H, ABdq, J = 5.4 Hz, 12.2 Hz), 5.24 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.3Hz).
[0614]
Example 138
4- (2-hydroxyethyl) thiopyridine
Ethylene bromohydrin (1.06 ml, 15.0 mmol) was added to a solution of 4-mercaptopyridine (1.11 g, 10.0 mmol) in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Diisopropyl ether was added to the reaction solution and triturated, and then the itch was removed. The residue was mixed with ethyl acetate, 2N aqueous sodium hydroxide and sodium chloride, and the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off. The residue was recrystallized from benzene to obtain 0.75 g of the title compound as slightly yellow plate crystals. Further, 0.34 g was obtained as the second crystal. 1.08 g in total (yield 69.4%) Melting point 81-82 ° C
[0616]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 3.14 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 1.5, 4.4 Hz) , 8.36 (2H, dd, J = 1.5, 4.4Hz).
[0617]
Elemental analysis value: C7H9As NOS
Calculated value C; 54.16%, H; 5.84%, N; 9.03%
Measured value C; 54.01%, H; 5.76%, N; 8.89%
[0618]
Example 139
4-methoxybenzyl 4-pyridinecarboxylate
To a 30 ml suspension of isonicotinic acid (1.23 g, 10.0 mmol) in N, N-dimethylformamide was added anhydrous potassium carbonate (1.66 g, 12.0 mmol) and 4-methoxybenzyl chloride (1.63 ml, 12.0 mmol) at room temperature. And stirred at 50 ° C. for 40 minutes. After evaporating the solvent under reduced pressure, methylene chloride and water were added to the residue and the mixture was stirred. The methylene chloride layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol 99: 1) to give the title compound as a pale brown oil.
2.39 g (yield 98.3%)
[0620]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 3.81 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J = 6.2Hz), 8.74 (2H, d, J = 6.2Hz).
[0621]
Example 140
5- (t-Butoxycarbonylamino) quinoline
To a solution of 5-aminoquinoline (144 mg, 1.00 mmol) in dioxane (7 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (654 mg, 3.00 mmol) in dioxane (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then refluxed for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (benzene: ethyl acetate 10: 2) to obtain the title compound as a white powder. 187 mg (yield 76.6%)
Mass (M / Z): 244 (M+), Melting point 112-113 ℃
[0623]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.55 (9H, s), 6.82 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 4.4, 8.8Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.87 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.93 (1 H, dd, J = 2.0, 4.4 Hz).
[0624]
Elemental analysis value: C14H16N2O2As
Calculated value C; 68.83%, H; 6.60%, N; 11.47%
Measured value C; 68.60%, H; 6.85%, N; 11.42%
[0625]
Example 141
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) propoxyiminoacetamido) -3- (1- (1-hydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 56 (300 mg, 0.236 mmol), the title compound was obtained in the same manner as in Example 110. Light yellow powder 80mg (Yield 38.7%)
[0627]
SIMS (Positive, m / z): 802 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 1.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.13 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.30-3.45 (3H, m), 3.56 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.60- 3.80 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.63-4.72 (1H, m ), 5.02 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.73 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.17 (2H) , D, J = 6.8 Hz), 8.66 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0628]
IR (KBr, cm-1): 3250, 1760, 1660, 1600.
[0629]
Example 142
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) thio) pyridiniomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (400 mg, 0.318 mmol) and the compound of Example 157 (224 mg, 0.334 mmol). Light yellow powder 112.9mg (yield 40.5%)
[0631]
SIMS (Positive, m / z): 804 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 3.38 (1 H, d, J = 18.6 Hz), 3.80-3.85 (8 H, m), 4.41 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 5.22 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.28 ( 1H, d, J = 14.6Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.6Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.81 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.97 ( 2H, d, J = 6.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.60 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0632]
IR (KBr, cm-1): 3100, 1770, 1620.
[0633]
Example 143
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (3- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) propoxyiminoacetamido) -3- (1- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 105 using the compound of Example 56 (527 mg, 0.416 mmol). Pale yellow powder 104mg (Yield 28.1%)
[0635]
SIMS (Positive, m / z): 818 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 2.13-2.35 (2H, m), 3.30-3.45 (3H, m), 3.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.87-3.90 (4H, m), 4.21 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.47 (2H, s), 4.57-4.62 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.63 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.75 (1H, s) 7.55 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.64 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0636]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1770, 1670, 1610.
[0637]
Example 144
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (8- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) octyloxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 156 (0.400 g, 0.298 mmol). 42 mg of white powder (yield 15.1%)
[0639]
SIMS (Positive, m / z): 858 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 1.20-1.35 (6H, m), 1.35-1.44 (2H, m), 1.53-1.66 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.40 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.55-3.75 (3H, m), 3.79 (2H, t, J = 4.9Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.43 (2H, d, J = 14.2Hz), 4.47 (2H, d, J = 14.2Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.62 (1H, d, J = 4.9HZ), 6.71 (1H, s) 7.52 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0640]
IR (KBr, cm-1): 3300, 2950, 1760, 1660, 1640.
[0641]
Example 145
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) thio-2,3-cyclopentenopyridinio) methyl-3-cephem-4- Carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (400 mg, 0.318 mmol) and the compound of Example 162 (226 mg, 0.318 mmol).
White powder 62.3mg (Yield 21.4%)
[0643]
SIMS (Positive, m / z): 844 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 2.15-2.30 (2H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.43 (1H, d, J = 17.1Hz), 3.50-3.78 (6H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.06 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.13 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.28 (1H, d, J = 14.2Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J = 6.8 Hz).
[0644]
IR (KBr, cm-1): 3250, 1780, 1660, 1620.
[0645]
Example 146
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (2-hydroxyethyl) thio-2,3-cyclopentenopyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and the compound of Example 161 (48.9 mg, 0.250 mmol). White powder 33.2mg (15.7% yield)
[0647]
SIMS (Positive, m / z): 814 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 2.15-2.30 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.42 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.56-3.73 (4H, m), 4.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.07 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.15 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.29 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.77 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 6.8 Hz).
[0648]
IR (KBr, cm-1): 3300, 1780, 1670, 1610.
[0649]
Example 147
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (1,4-dihydroxybutan-2-yl) thiopyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and the compound of Example 159 (171 mg, 0.250 mmol). White powder 78.6mg (yield 40.0%)
[0651]
SIMS (Positive, m / z): 818 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 1.67-1.78 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.46-3.80 (7H, m), 3.85-3.94 (1H, m) , 4.39 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.20 (1H, d, J = 14.6Hz), 5.41 (1H, d, J = 14.6Hz), 5.85 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.78 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.68 (2H, d, J = 7.3Hz).
[0652]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1780, 1670, 1630.
[0653]
Example 148
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (3- (3-hydroxypropyl) pyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and 3-pyridinepropanol (32.8 mg, 0.239 mmol). White yellow powder 117.4mg (Yield 59.4%)
[0655]
SIMS (Positive, m / z): 756 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 1.73-1.86 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.33-3.73 (6H, m), 4.40 (2H, t, J = 6.8Hz), 5.22 (1H, d , J = 4.9 Hz), 5.50 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 5.56 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 5.90 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.80 (1 H, s), 7.49 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.07-8.11 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.92 (1H , S).
[0656]
IR (KBr, cm-1): 3100, 1780, 1670, 1630, 1580.
[0657]
Example 149
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (3- (2-hydroxyethyl) thio) pyridiniomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (190 mg, 0.151 mmol) and 3- (2-hydroxyethylthio) pyridine (23.4 mg, 0.151 mmol) (Japanese Patent Laid-Open No. 58-59992), in the same manner as in Example 93 The title compound was obtained. White powder 20.9mg (Yield 16.3%)
[0659]
SIMS (Positive, m / z): 774 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 3.22-3.40 (3H, m), 3.45-3.75 (3H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.19 (1H, d) , J = 4.9 Hz), 5.35 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 5.54 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 5.85 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 6.78 (1 H, s), 7.50 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 6.3, 8.3Hz), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.3Hz) ), 9.11 (1H, s).
[0660]
IR (KBr, cm-1): 3350, 1780, 1670, 1620.
[0661]
Example 150
3- (3-Aminocarbonyl) pyridiniomethyl-7β- (Z)-(2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) ) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The compound of Example 55 (300 mg, 0.239 mmol) and nicotinamide (35.0 mg,
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using 0.287 mmol). White yellow powder 66.8mg (Yield 34.4%)
[0663]
SIMS (Positive, m / z): 741 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 3.41 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.50-3.75 (3H, m), 4.38 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.52 ( 1H, d, J = 14.1Hz), 5.66 (1H, d, J = 14.1Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.78 (1H, s), 7.49 (1H, s), 8.07 ( 1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 6.4, 8.3 Hz), 8.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.16 (1H, d, J = 6.4 Hz), 9.45 (1H, s).
[0664]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1770, 1660, 1540.
[0665]
Example 151
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (3-hydroxypropyl) pyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (564 mg, 0.448 mmol) and the compound of Example 163 (61.5 mg, 0.448 mmol). Slightly yellow powder 29.8mg (yield 8.0%)
[0667]
SIMS (Positive, m / z): 756 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O): 1.73-1.88 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.32-3.48 (6H, m), 4.39 (2H, t, J = 5.4Hz), 5.22 (1H, d) , J = 4.9Hz), 5.41 (1H, d, J = 14.6Hz), 5.53 (1H, d, J = 14.6Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.80 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.85 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0668]
IR (KBr, cm-1): 3200, 1780, 1670, 1630.
[0669]
Example 152
N- (8-Bromooctyloxy) phthalimide
1,8-Dibromooctane (50.0 g, 184 mmol) and triethylamine (6.15 ml, 55.2 mmol) were added to a solution of N-hydroxyphthalimide (6.00 g, 36.8 mmol) in 40 ml of N, N-dimethylformamide, and 1.5 ml at 90 ° C. Stir for hours. The reaction solution was poured into ice water, and the precipitated solid was taken out by decantation and dissolved in dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane, n-hexane: ethyl acetate 1: 1), and then triturated with n-hexane to crystallize to obtain the title compound as a white powder. 7.53g (57.8% yield)
[0671]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree): 1.17-2.01 (12H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.61-7.88 (4H, m).
[0672]
Example 153
N- (8- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiooctyloxy) phthalimide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 32 using the compound of Example 9 (5.00 g, 11.1 mmol) and the compound of Example 152 (3.92 g, 11.1 mmol). 4.64 g of white powder (yield 57.8%)
[0674]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree): 1.36-1.42 (4H, m), 1.43-1.54 (4H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 3.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 ( 3H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 2.9, 5.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.83 (2H, dd, J = 2.9, 5.4Hz), 8.24 (1H, s).
[0675]
Example 154
2- (8-Aminooxyoctyl) thio-5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazole.
The title compound was obtained in the same manner as in Example 33 using the compound of Example 153 (4.64 g, 6.40 mmol). 3.90 g of white powder (93.6% yield)
[0677]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree): 1.32 (6H, brs), 1.41-1.50 (2H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 1,77-1.86 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 5.35 (2H, brs), 6.88 (2H) , D, J = 8.8 Hz), 6.92 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1 H, s ), 8.24 (1H, s).
[0678]
Example 155
(Z) -2- (8- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) octyloxyimino -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
The title compound was prepared in a similar manner to that described in Example 34 using the compound of Example 154 (3.90 g, 5.99 mmol) and 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (2.48 g, 5.99 mmol). Got. Cream powder 5.16g (Yield 86.9%)
[0680]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.28 (6H, brs), 1.35-1.45 (2H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.21 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.94 (2H) , D, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.21-7.41 (19H, m), 7.79 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.60 (1H, s) .
[0681]
Example 156
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (8- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxa Diazol-2-yl) thio) octyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
Example 55 using the compound of Example 155 (5.00 g, 5.04 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (2.45 g, 6.05 mmol) The title compound was obtained in a similar manner to Slightly yellow amorphous substance 4.69g (yield 69.3%)
[0683]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.28-1.38 (6H, m), 1.40-1.48 (2H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz) ), 3.47 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.65 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.80 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6.8Hz) ), 4.44 (1H, d, J = 11.7Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.7Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.17-5.26 (6H, m), 5.94 (1H) , Dd, J = 5.4, 9.3 Hz), 6.73 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.98 (1H, s), 7.21-7.37 (19H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.77 (1H, s) , 8.23 (1H, s).
[0684]
Example 157
4- (1,3-ditrityloxypropan-2-yl) thiopyridine
Triphenylphosphine (393 mg, 1.5 mmol), 1,3-ditrityloxy-2-propanol (577 mg, 1.0 mmol) (Ann.558, 194 (1947)) in 6 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling, diethyl azodicarboxylate (0.24 ml, 1.5 mmol) was added, followed by 4 ml of 4-mercaptopyridine (133 mg, 1.2 mmol) in tetrahydrofuran. And stirred at room temperature for 1 hour. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 2) and crystallized by trituration with cold hexane to give the title compound as a white powder. 446 mg (yield 66.6%)
[0686]
Mass (M / Z): 669 (M+)
[0687]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree): 3.43-3.51 (1H, m), 3.56 (2H, dd, J = 4.4. 9.3Hz), 3.63 (2H, dd, J = 6.3, 9.3Hz), 6.79 (2H, d, J = 5.9Hz) , 7.13-7.49 (30H, m), 8.22 (2H, d, J = 5.9Hz).
[0688]
Example 158
1,4-ditrityloxy-2-butanol
A solution of 1,2,4-butanetriol (1.06 g, 10 mmol), triethylamine (3.35 ml, 24.0 mmol), dimethylaminopyridine (122 mg, 1.0 mmol) and trityl chloride (5.58 g, 20.0 mmol) in dichloromethane at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction mixture was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound as a white powder. 5.10g (Yield 86.3%)
[0690]
1H-NMR (90 MHz, DMSOd6): 1.48-1.88 (2H, m), 2.60-3.08 ((4H, m), 3.40-3.92 (1H, m), 4.71 (1H, d, J = 5.3Hz), 6.80-7.60 (30H, m) .
[0691]
Example 159
4- (1,4-ditrityloxybutan-2-yl) thiopyridine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 157 using the compound of Example 158 (591 mg, 1.0 mmol) and 4-mercaptopyridine (133 mg, 1.2 mmol). White powder 476mg (69.6% yield)
[0693]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.69-1.90 (1H, m), 2.22-2.33 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.69 -3.72 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.12-7.49 (30H, m), 8.28 (2H, d, J = 6.4Hz).
[0694]
Example 160
4-mercapto-2,3-cyclopentenopyridine
Concentrated aqueous ammonia (8.9 ml, 130 mmol) was added to a 25 ml ethanol suspension of 2,3-cyclopenteno-4H-pyran-4-thione (2.00 g, 13.1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the solvent and the like were distilled off, water was added to the residue and the mixture was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: methanol 20: 1) and triturated with ether to give a brown powder of the title compound. 1.73g (Yield 87.1%)
[0696]
1H-NMR (90 MHz, DMSOd6, Δ): 1.73−2.21 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 6.6 Hz).
[0697]
Example 161
4- (2-hydroxyethyl) thio-2,3-cyclopentenopyridine
Ethylene bromohydrin (0.22 ml, 1.98 mmol) was added to a solution of the compound of Example 160 (200 mg, 1.32 mmol) in 1 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 70 ° C. for 30 minutes. After allowing to cool, diisopropyl ether was added and the precipitated solid was taken, and ethyl acetate, 2N sodium hydroxide and sodium chloride were added to the solid and shaken. The ethyl acetate layer was separated, washed with saturated brine, and washed with anhydrous magnesium sulfate. Drying and evaporation of the solvent gave the title compound as a pale yellow powder. 238 mg (92.2% yield).
[0699]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.88-2.30 (2H, m), 2.60-3.40 (4H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.7 Hz).
[0700]
Example 162
4- (1,3-ditrityloxypropan-2-yl) thio-2,3-cyclopentenopyridine
The title compound was obtained in the same manner as in Example 157 using the compound of Example 160 (400 mg, 2.65 mmol). 1.456 g of white powder (yield 77.5%).
[0702]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.79-2.23 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.35-3.63 (5H, m), 6.33 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.03-7.44 (30 H, m), 7.95 (1 H, d, J = 5.3 Hz).
[0703]
Example 163
4-pyridinepropanol
4-allylpyridine (149 mg, 1.25 mmol) (J. Am. Chem. Soc.,79, 1245 (1957)) in 4 ml of tetrahydrofuran was added dimethyl sulfide borane (10 M solution, 0.17 ml, 1.38 mmol) under ice-cooling and stirred at room temperature for 1.5 hours, then 3.6 ml of water, 1.7 ml of 2N sodium hydroxide, 35% Hydrogen peroxide water 0.16 ml was added and stirred for 30 minutes.
10 ml of water was added to the reaction solution, followed by extraction with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated with a solvent. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 2: 3) to give the title compound as a colorless oil. 100 mg (yield 58.3%).
[0705]
Mass (M / Z): 155 (M+)
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.56 (1H, brs), 1.72−2.08 (2H, m), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.69 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 6.2Hz), 8.45 (2H, d, J = 6.2Hz).
[0706]
Example 164
N- (5-Bromopentyloxy) phthalimide
Triethylamine (5.90 mmol, 42.0 mmol) was added dropwise to a solution of N-hydroxyphthalimide (6.85 g, 42.0 mmol) in N, N-dimethylformaldehyde (35 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. N, N-dimethylformaldehyde (35 ml) was added thereto, and a solution of 1,5-dibromopentane (48.3 g, 210 mmol) in N, N-dimethylformaldehyde (35 ml) was added dropwise, followed by stirring at 90 ° C. for 1.5 hours. To this was added triethylamine (5.90 ml, 42.0 mmol), and the mixture was further stirred for 1.5 hours. After cooling, water was added and extracted with ether, and the organic layer was washed with water. This was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off, n-hexane was added to the resulting residue, and the crystals were collected by filtration. This was recrystallized from ethanol to give the title compound as a colorless powder. 8.46g (65% yield)
[0708]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.60-2.05 (6H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.70-7.85 (4H, m).
[0709]
Example 165
N- (6-Bromohexyloxy) phthalimide
The title compound was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 164 using N-hydroxyphthalimide (6.69 g, 41.0 mmol) and 1,6-dibromohexane (50.0 g, 205 mmol). 10.3 g (77% yield)
[0711]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.30-2.10 (8H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.21 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.60-7.90 (4H, m).
[0712]
Example 166
N- (5- (5- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiopentyloxy) phthalimide
Triethylamine (1.85 ml, 13.3 mmol) was added dropwise to an N, N-dimethylformaldehyde solution of the compound of Example 9 (5.00 g, 11.1 mmol) and the compound of Example 164 (3.46 g, 11.1 mmol), and the mixture was then heated to 50 ° C. And stirred for 2 hours. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in methylene chloride, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate 9: 1) and recrystallized from acetonitrile to obtain the title compound as a colorless powder. 6.89 g (91% yield)
[0714]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.69-1.75 (2H, m), 1.81-1.98 (4H, m), 3.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.22 ( 2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 ( 2H, d, J = 8.8Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.73-7.76 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.81-7.84 (2H, m), 8.24 (1H , S).
[0715]
Example 167
N- (6- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thiohexyloxy) phthalimide
The title compound was obtained as a colorless powder in the same manner as in Example 166, using the compound of Example 9 (5.00 g, 11.1 mmol) and the compound of Example 165 (3.61 g, 11.1 mmol). 6.55 g (85% yield)
[0717]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.55-1.57 (4H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 3.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.21 ( 2H, t, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz). 7.73-7.75 (2H, m),
7.78 (1H, s), 7.82-7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s).
[0718]
Example 168
(Z) -2- (5- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) pentyloxyimino -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
Hydrazine monohydrate (480 μl, 9.92 mmol) was added dropwise to a suspension of the compound of Example 166 (6.77 g, 9.92 mmol) in ethanol-methylene chloride (1: 1, 200 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. did. The solvent was distilled off, methylene chloride was added and the insoluble material was filtered off, and then the solvent was distilled off. Methanol was added thereto for trituration, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was suspended in methanol (100 ml), 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (4.11 g, 9.92 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to give the title compound as a pale yellowish white powder. 6.17g (65% yield)
[0720]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.40-1.50 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1,75-1.85 (2H, m), 3.74 (6H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.3 Hz) ), 5.21 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.41 (19H, m), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, s).
[0721]
Example 169
(Z) -2- (6- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio) hexyloxyimino -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
Hydrazine monohydrate (440 μl, 9.01 mmol) was added dropwise to a suspension of the compound of Example 167 (6.28 g, 9.01 mmol) in ethanol-methylene chloride (1: 1, 200 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. did. The solvent was distilled off, methylene chloride was added and the insoluble material was filtered off, and then the solvent was distilled off. Methanol was added thereto for trituration, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was suspended in methanol (100 ml), 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylic acid (3.73 g, 9.01 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to give the title compound as a colorless powder. 7.52 g (86% yield)
[0723]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 1.30-1.60 (6H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 3.745 (3H, s), 3.751 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.21 ( 2H, s), 5.25 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.21-7.41 (19H, m ), 7.79 (1H, s), 8.42 (1H, s).
[0724]
Example 170
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (5- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxa Diazol-2-yl) thio) pentyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
Example 55 and the compound of Example 168 (4.00 g, 4.20 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (1.78 g, 4.41 mmol) In a similar manner, the title compound was obtained as a brown amorphous. 3.68g (67% yield)
[0726]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.50-1.65 (2H, m), 1.75-1.90 (4H, m), 3.29 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.52 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.67 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.797 (3H, s), 3.801 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.7) Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.17 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.22 (2H, d, J = 4.4) Hz), 5.95 (1H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 6.73 (1H, s), 6.85-6.93 (6H, m), 6.98 (1H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.23 (1H, s).
[0727]
Example 171
4-methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (6- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-oxa Diazol-2-yl) thio) hexyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
Example 55 and the compound of Example 169 (4.00 g, 4.14 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (1.76 g, 4.34 mmol) In a similar manner, the title compound was obtained as an orange amorphous. 4.46 g (82% yield)
[0729]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.35−1.55 (4H, m), 1.65−1.85 (4H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.49 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.80 (6 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.29 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 4.44 (1 H, d, J = 11.7 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 11.7Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.17 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.22 (2H, d, J = 4.4Hz), 5.95 (1H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 6.73 (1H, s), 6.84-6.93 (6H, m), 6.98 (1H, s), 7.27-7.39 (21H, m), 7.76 (1H, s), 8.23 (1H, s).
[0730]
Example 172
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (5- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) pentyloxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 170 (300 mg, 230 μmol), the title compound was obtained as a pale yellow powder by the same method as in Example 93. 52.8mg (26% yield)
[0732]
SIMS (Positive, m / z): 816 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.45−1.55 (2H, m), 1.65−1.85 (4H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.74−3.81 (3H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.30-4.50 (4H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.9Hz) 6.75 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0733]
IR (KBr, cm-1): 3420, 1770, 1675, 1630.
[0734]
Example 173
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (6- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) hexyloxyiminoacetamido) -3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 171 (300 mg, 228 μmol), the title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 93. 30.4mg (15% yield)
[0736]
SIMS (Positive, m / z): 830 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.30-1.50 (4H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.54 (1H, d, J = 18.1Hz), 3.76-3.81 (3H, m), 4.10 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.35-4.50 (4H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.4Hz) , 6.81 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.69 (2H, d, J = 6.8 Hz).
[0737]
IR (KBr, cm-1): 3380, 1775, 1665, 1630.
[0738]
Example 174
4- (3-Hydroxypropyl) thiopyridine
To a solution of 4-mercaptopyridine (556 mg, 5.00 mmol) in N, N-dimethylformaldehyde (2.5 ml) was added dropwise 3-bromopropanol (540 μl, 6.00 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Diisopropyl ether was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto, and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate 9: 1), hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as a yellow powder. 636mg (75% yield)
[0740]
Mass (M / Z): 169 (M+)
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.75-2.20 (2H, m), 3.12 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.12 (2H, dd, J = 4.4, 1.8Hz) , 8.36 (2H, dd, J = 4.4, 1.8Hz).
[0741]
Elemental analysis value (%): C8H11As NOS
Calculated value C; 56.77, H; 6.55, N; 8.28
Measured value C; 56.62, H; 6.51, N; 8.02
[0741]
Example 175
1-trityloxy-2-propanol
To a solution of 1,2-propanediol (1.47 ml, 20.0 mmol) in methylene chloride (100 ml) was added 4-dimethylaminopyridine (240 mg, 2.00 mmol), triethylamine (3.35 ml, 24.0 mmol) and trityl chloride (5.58 g, 20.0 mmol). mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 2: 1) to give the title compound as a colorless solid. 5.59 g (88% yield)
[0744]
1H-NMR (90 MHz, CDClThree, Δ): 1.10 (3H, d, J = 6.2Hz), 2.34 (1H, d, J = 3.1Hz), 3.09 (2H, d, J = 4.4Hz), 3.70-4.10 (1H, m), 7.05 -7.50 (15H, m).
[0745]
Example 176
4- (1-trityloxypropan-2-yl) thiopyridine
To a solution of the compound of Example 175 (2.55 g, 8.00 mmol) and triphenylphosphine (3.15 g, 12.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added diethyl azodicarboxylate (1.26 ml, 8.00 mmol) and 4-mercaptopyridine (890 mg, 8.00 mmol) was sequentially added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate 9: 1) to obtain the title compound as a colorless solid. 2.74 g (83% yield)
[0747]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.45 (3H, d, J = 8.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 9.3, 7.3 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 9.3, 4.9 Hz), 3.45-3.60 (1H, m), 6.97 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.22-7.44 (15H, m), 8.30 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0748]
Example 177
4- (2-Hydroxypropan-1-yl) thiopyridine
To a solution of 1,2-propanediol (590 μl, 8.00 mmol) and triphenylphosphine (3.15 g, 12.0 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added diethyl azodicarboxylate (1.26 ml, 8.00 mmol) and 4-mercaptopyridine (890 mg, A suspension of 8.00 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by (methylene chloride: methanol 10: 1) to obtain 690 mg of a yellow solid. After 650 mg of this was dissolved in methylene chloride (20 ml), triethylamine (340 μl, 2.45 ml), 4-dimethylaminopyridine (24.0 mg, 200 μmol) and trityl chloride (570 mg, 2.04 mmol) were added in that order at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated. The residue is purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 1 → ethyl acetate) to give the title compound. Was obtained as a yellow solid. 145 mg (11% yield)
[0750]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.35 (3H, d, J = 5.8 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 13.7, 3.9 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 7.17 (2H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.40 (2H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
[0751]
Example 178
4-Ethoxy-3-tritylaminopyridine
A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to 4-ethoxy-3-nitropyridine hydrochloride (409 mg, 2.00 mmol), extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. This was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), 10% palladium-carbon (60 mg) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes under a hydrogen stream. The catalyst was removed by filtration through Celite, and the solvent was distilled off to obtain 276 mg of a pale yellow liquid. This was dissolved in methylene chloride (10 ml), trityl chloride (558 mg, 2.20 mmol), triethylamine (610 μl, 4.40 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (24.4 mg, 200 μmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The title compound was obtained as a pale yellow amorphous product by purifying the residue obtained by distilling off the solvent by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 1: 1). 449mg (59% yield)
[0753]
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 1.44 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.53 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.19-7.47 (16H, m), 7.75 (1H, d, J = 5.4Hz).
[0754]
Example 179
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (3-hydroxypropyl) thiopyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained as a pale yellowish white powder in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 239 μmol) and the compound of Example 174 (48.4 mg, 286 μmol). 70.3mg (Yield 34%)
[0756]
SIMS (Positive, m / z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.80-1.85 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.4Hz), 5.30 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.41 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.80 ( 1H, s), 7.49 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.64 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0757]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1775, 1670, 1630.
[0758]
Example 180
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (1-hydroxypropan-2-yl) thiopyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained as a pale yellow powder in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 239 μmol) and the compound of Example 176 (118 mg, 286 μmol). 61.8mg (Yield 30%)
[0760]
SIMS (Positive, m / z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.38 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.85−3.95 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.28 (1H, d, J = 14.7Hz), 5.40 (1H, d, J = 15.1Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.81 ( 1H, s), 7.49 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0761]
IR (KBr, cm-1): 3420, 1775, 1670, 1630.
[0762]
Example 181
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (4- (2-hydroxypropan-1-yl) thiopyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained as a colorless powder by the method of Example 93 using the compound of Example 55 (300 mg, 239 μmol) and the compound of Example 177 (48.4 mg, 286 μmol). 73.8mg (Yield 36%)
[0764]
SIMS (Positive, m / z): 788 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 13.2, 7.3 Hz), 3.90−4.00 (1H, m), 4.39 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 5.22 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.29 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 5.40 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 5.90 (1 H, bs), 6.79 (1 H, s) ), 7.49 (1H, s), 7.98 (2H, bs), 8.08 (1H, s), 8.61 (2H, bs).
[0765]
IR (KBr, cm-1): 3380, 1770, 1670, 1620.
[0766]
Example 182
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (3-amino-4-ethoxypyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
The title compound was obtained as a pale yellowish white powder in the same manner as in Example 93, using the compound of Example 55 (300 mg, 239 μmol) and the compound of Example 178 (109 mg, 286 μmol). 45.6mg (23% yield)
[0768]
SIMS (Positive, m / z): 757 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.40 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.15 (1H, d, J = 18.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.4) Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.15 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.39 (1H, d, J = 13.7Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.9Hz) , 6.77 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 6.4) Hz).
[0769]
IR (KBr, cm-1): 3380, 1765, 1670, 1625.
[0770]
Example 183
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (thiazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (300 mg, 239 μmol) and thiazole (20.3 μl, 286 μmol), the title compound was obtained as a pale yellowish white powder in the same manner as in Example 93. 42.8mg (23% yield)
[0772]
SIMS (Positive, m / z): 704 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 4.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.90 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.80 ( 1H, s), 7.50 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 10.21 (1H, s).
[0773]
IR (KBr, cm-1): 3420, 3100, 1780, 1665.
[0774]
Example 184
7β ((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole- 2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (pyridazinio) methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Using the compound of Example 55 (300 mg, 239 μmol) and pyridazine (21.0 μl, 286 μmol), the title compound was obtained as a pale yellowish white powder in the same manner as in Example 93. 69.6mg (Yield 38%)
[0776]
SIMS (Positive, m / z): 699 (M + H)+
1H-NMR (400 MHz, CDThreeOD + CFThreeCO2D, δ): 3.73-3.84 (4H, m), 4.64 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 14.2 Hz), 5.92 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.94 (1H, d, J = 14.2Hz), 7.07 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.56-8.59 (1H , M), 8.67-8.70 (1H, m), 9.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.94 (1H, d, J = 5.9 Hz).
[0777]
IR (KBr, cm-1): 3420, 1770, 1670, 1610.
[0778]
Example 185
N- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thioethoxy) phthalimide
The title compound was obtained as a colorless powder by the method of Example 32 using the compound of Example 15 (2.00 g, 4.28 mmol). 1.13g (40% yield)
[0780]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.748 (3H, s), 3.754 (3H, s), 4.49 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.19 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (4H, s), 8.34 (1H, s).
[0781]
Elemental analysis value (%): Ctwenty threeH28NFourO7S2・ 1 / 2H2O
Calculated value C; 59.54, H; 4.39, N; 8.42
Found C; 59.48, H; 4.32, N; 8.15
[0782]
Example 186
(Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio) ethoxyimino-2- (2-Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid
The title compound was obtained as an off-white powder in the same manner as in Example 168 using the compound of Example 185 (1.13 g, 1.72 mmol). 1.44 g (91% yield)
[0784]
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6, Δ): 3.54 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.75 (6H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.19 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.3Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.21-7.42 (19H, m), 7.86 (1H, s), 8.34 (1H, s).
[0785]
Example 187
4-Methoxybenzyl 3-chloromethyl-7β-((Z) -2- (2- (5- (3,4-bis (4-methoxybenzyloxy) pyridin-6-yl) 1,3,4-thiadiazole) -2-yl) thio) ethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido-3-cephem-4-carboxylate
As in Example 55, using the compound of Example 186 (1.44 g, 1.56 mmol) and 4-methoxybenzyl 7β-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (660 mg, 1.64 mmol). By the method, the title compound was obtained as a brown amorphous. 1.05g (53% yield)
[0787]
SIMS (Positive, m / z): 1273 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, CDClThree, Δ): 3.41 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H) , S), 3.81 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.60-4.75 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 11.7Hz), 5.02 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.15 (2H, s), 5.19 (2H, d, J = 4.4Hz), 5.22 (2H, s), 5.95 (1H, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 6.73 (1H, s), 6.87-6.92 (6H, m), 6.98 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.27-7.34 (19H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.3Hz) ), 7.86 (1H, s), 8.10 (1H, s).
[0788]
Example 188
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-thiadiazole-2 -Yl) thio) ethoxyiminoacetamido-3- (1- (2-hydroxyethyl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained as a yellow powder by the method of Example 93 using the compound of Example 187 (300 mg, 236 μmol). 75.1mg (37% yield)
[0790]
SIMS (Positive, m / z): 790 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.75−3.81 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.38−4.50 (5H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.84 (1H) , D, J = 4.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.02 (1H, s), 8.65 (2H, d, J = 6.8Hz).
[0791]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1770, 1670, 1635.
[0792]
Example 189
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) butoxyiminoacetamido) -3- (1- (1-hydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
Example 57 (1.00 g, 0.778 mmol) and Example 131 (132 mg,
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using 0.778 mmol). Pale yellow powder 158.1mg (Yield 23%)
[0794]
SIMS (Positive, m / z): 816 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.73-1.88 (4H, m), 3.30 (2H, d, t, J = 6.8, 6.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 18.6Hz), 3.55 (1H, d, J = 17.6Hz), 3.65-3.76 (2H, m), 4.08 (2H, brs), 4.41 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.58 (1H, d, J = 15.6Hz), 4.63-4.75 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.70 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.4 Hz).
[0795]
IR (KBr, cm-1): 3150, 1760, 1670, 1610, 1520.
[0796]
Example 190
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (4- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) butoxyiminoacetamido) -3- (1- (1,3-dihydroxypropan-2-yl) pyridinium-4-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 57 (0.60 g, 0.467 mmol) and the compound of Example 128 (86.4 mg, 0.467 mmol). Pale yellow powder 55.5mg (13% yield)
[0798]
SIMS (Positive, m / z): 832 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 1.71-1.88 (4H, m), 3.30 (2H, d, t, J = 6.4, 6.8Hz), 3.56 (1H, d, J = 17.6Hz, C2-H), 3.84 (4H, d, J = 7.3 Hz), 4.08 (2H, brs), 4.39 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.63 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.58-4.63 (1H, m), 5.00 (1H, d, J = 4.9Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.9Hz), 6.70 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.04 (1H, s) 8.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.72 (2H, d, J = 7.3 Hz).
[0799]
IR (KBr, cm-1): 3180, 1770, 1670, 1610.
[0800]
Example 191
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (3-hydroxy-4-pyridone-6-yl) 1,3,4-oxadiazole) -2-yl) thio) ethoxyiminoacetamido) -3- (3-amino-2- (2-hydroxyethyl) pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride
The title compound was obtained in the same manner as in Example 93 using the compound of Example 55 (1.00 g, 0.800 mmol) and 3-tritylamino-2- (2-hydroxyethyl) pyrazole (0.307 g, 0.800 mmol). White powder 54.2mg (yield 7.9%)
[0802]
SIMS (Positive, m / z): 746 (M + H)+
11 H-NMR (400 MHz, DMSOd6+ D2O, δ): 3.02 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.23 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.53-3.64 (4H, m), 4.18-4.46 (4H, m), 5.07 (1H , D, J = 4.9 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5.69 (1 H, d, J = 4.9 Hz), 5.84 (1 H, d , J = 3.4 Hz), 6.76 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 8.08 (1 H, s).
[0803]
IR (KBr, cm-1): 3120, 1770, 1610, 1560.
[0804]
Example 192
7β-((Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2- (5- (pyridin-2-yl) 1,3,4-oxadiazol-2-yl) thio ) Ethoxyiminoacetamido) -3- (benzothiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt
To a solution of diphenylmethyl 7-amino-3- (benzothiazol-2-yl) thio-3-cephem-4-carboxylate (compound described in EP0560365A1) (339 mg, 638 μmol) in dichloromethane (6 ml) under ice-cooling, The compound of Example 53 (812 mg, 1.28 mmol), pyridine (180 μl, 2.23 mmol) and phosphorus oxychloride (89.2 μl, 957 μmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (6 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethyl acetate 10: 1) to obtain 181 mg of yellow amorphous. Aniso (1.5 ml) and trifluoroacetic acid (1.5 ml) were sequentially added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into isopropyl ether (100 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 120 mg of a light brown powder. This was suspended in water (4 ml), adjusted to pH 7.2 using a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, purified on a Lichroprep RP-8 Lobar column (water: acetonitrile = 4: 1), lyophilized, The title compound was obtained as a colorless powder. 61.4mg (13% yield)
[0806]
SIMS (Positive, m / z): 762 (M + H)+
[0807]
IR (KBr, cm-1): 3400, 1765, 1605, 1530, 1460.
Claims (4)
を反応させ、そして必要ならば還元後、この反応生成物から保護基を除去することを特徴とする請求項１記載の新規セフェム化合物の製造法。Compound represented by Formula [2]
The method for producing a novel cephem compound according to claim 1, wherein the protecting group is removed from the reaction product after the reaction and, if necessary, reduction.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21962394A JP3743680B2 (en) | 1994-08-23 | 1994-08-23 | Novel cephem compound, production method thereof and antibacterial agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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