JP3721583B2 - Anti-inflammatory agent - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、坑リウマチ作用および抗アレルギー作用を有する５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−フェノキシスルホンアニリド化合物は種々の化合物が知られているが、このうち本発明化合物に構造の近いものとしては米国特許第３，８４０，５９７号明細書が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前記の明細書に記載のある化合物は薬効が十分でなかった。
【０００４】
本発明の目的は、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、坑リウマチ作用および抗アレルギー作用を有する優れた薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物を有効成分として含有する抗炎症剤が目的を達成できることを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】

【０００８】
で表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症剤である。
【０００９】
本発明において、塩とはナトリウム、カリウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びメチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニンなどの有機塩基との塩である。
【００１０】
本発明の抗炎症剤の有効成分である式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記に示す（ａ）〜（ｆ）の製造工程により得ることができる。
【００１１】
（ａ）まず、２−フルオロ−５−ニトロアニリンに、メタンスルホン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物など）を反応させることにより、式（ＩＩ）
【００１２】

【００１３】
で表される化合物を得ることができる。
【００１４】
本反応においてメタンスルホン酸を使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。また、反応性誘導体を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
【００１５】
本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００１６】
（ｂ）次に、式（ＩＩ）の化合物にフェノールを塩基存在下、反応させることにより、式（ＩＩＩ）
【００１７】

【００１８】
で表される化合物を得ることができる。
【００１９】
本反応における塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
【００２０】
本反応は、無溶媒またはジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水などの溶媒を任意に選択して行うことができる。
【００２１】
本反応においては、ヨウ化カリウム、トリス〔２―（２―メトキシエトキシ）エチル〕アミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加速することもできる。
【００２２】
（ｃ）次いで、式（ＩＩＩ）の化合物のニトロ基を還元することにより、
式（ＩＶ）
【００２３】

【００２４】
で表される化合物を得ることができる。
【００２５】
還元はニトロ基を還元してアミノ基とする通常の還元方法でよく、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として用いる接触還元、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウムを用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いる還元などが挙げられる。
【００２６】
本反応に用いる溶媒としては、還元方法により任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、水、酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。
【００２７】
（ｄ）次いで、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）
Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ （Ｖ）
（式中、Ｒは炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基を示す。）または
式（ＶＩ）
（Ｒ−ＣＯ）2Ｏ （ＶＩ）
（式中、Ｒは炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基または炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基を示す。）で表される化合物を反応させることにより、
式（ＶＩＩ）
【００２８】

【００２９】
（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表される化合物を得ることができる。
【００３０】
本反応は塩基存在化に行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウムアミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
【００３１】
本反応は、無溶媒またはジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、水などの溶媒を任意に選択して行うことができる。
【００３２】
（ｅ）次いで、式（ＶＩＩ）の化合物を硝酸または硝酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化することにより、
式（ＶＩＩＩ）
【００３３】

【００３４】
（式中、Ｒは前記と同意義である。）で表される化合物を得ることができる。
【００３５】
ニトロ化反応における硝酸塩としては硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどを用いることができ、使用する溶媒としてはニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好ましく、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどが挙げられる。
【００３６】
（ｆ）最後に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を加水分解することにより、本発明の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００３７】
本反応における加水分解は、塩基性条件あるいは酸性条件における通常のアミドの加水分解方法であり、例えば塩基性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどを使用する方法、また、酸性条件としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いる方法が挙げられる。
【００３８】
本反応で使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げられるが、加水分解の条件により適宜選択するのが好ましい。
【００３９】
本発明の化合物は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇである。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の有効成分である化合物は、強い抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、抗アレルギー作用および坑リウマチ作用などを示し、消化管障害などの副作用が少ないため、本発明は抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤、坑リウマチ剤および抗アレルギー剤として有用である。
【００４１】
【実施例】
次に、製造例、実施例および試験例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
【００４２】
製造例１
（１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン５２．１ｇを含むピリジン３３４ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド４２．１ｇを加え、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、析出物を瀘取後、粗結晶をエタノールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５６．９ｇを得た。
【００４３】
ｍ．ｐ．１６２．５〜１６３．５℃
【００４４】
（２）フェノール７３．５ｇおよび水酸化ナトリウム３１．２ｇを含む２５０ｍｌ水溶液に、Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド５０．０ｇを加え、５時間還流後、反応液を氷冷し、撹拌下、３６％塩酸５０ｍｌ、エタノール２００ｍｌを順に加えた。析出物を瀘取後、水、エタノールの順で洗浄し、風乾して黄色プリズム晶のＮ−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド５２．２ｇを得た。
【００４５】
ｍ．ｐ．１１２〜１１３．５℃
【００４６】
（３）Ｎ−（５−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド５２．１ｇに塩化アンモニウム２．７ｇを含む５１ｍｌ水溶液を加え、８０℃に加熱撹拌下、鉄粉４２．５ｇを加え、２時間撹拌した。反応物を５０℃まで冷却後、酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶してＮ−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド２９．６ｇを得た。
【００４７】
ｍ．ｐ．１１１．５〜１１３．５℃
【００４８】
（４）オキサリルクロリド１３．７ｇを含むジクロロメタン１８０ｍｌ溶液に氷冷下、ｎ−ペンタノール９．５ｇ次いでピリジン８．５ｇを加え、５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却下、Ｎ−（５−アミノ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド２０．０ｇおよびピリジン８．５ｇを含むジクロロメタン７０ｍｌ溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して、無色結晶のＮ−［５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１７．２ｇを得た。
【００４９】
ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃
【００５０】
（５）Ｎ−［５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１７．１ｇを含む酢酸６０ｍｌ溶液に、９０℃で加熱攪拌下、６０％硝酸２．７ｇを加え、１０分間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、析出物を瀘取後、エタノールで再結晶して黄色針状晶のＮ−［４−ニトロ−５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド１１．５ｇを得た。
【００５１】
ｍ．ｐ．１２３．５〜１２５．５℃
【００５２】
（６）Ｎ−［４−ニトロ−５−（ｎ−ペンチル）オキサリルアミノ−２−フェノキシフェニル］メタンスルホンアミド２．５ｇを含むテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液に室温で１０％水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加え、１０分間撹拌した。反応液に３規定塩酸を加え中和した後、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をアセトン−ｎ−ヘキサンで再結晶して、橙色針状晶のＮ−（５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド１．６ｇを得た。
【００５３】
ｍ．ｐ．１７５〜１７６℃
【００５４】
実施例１
錠剤；１錠中に下記の成分を有する。
【００５５】

【００５６】
実施例２
カプセル剤；１カプセル中に下記の成分を有する。
【００５７】

【００５８】
実施例３
顆粒剤；１包中に下記の成分を有する。
【００５９】

【００６０】
試験例１〔カラゲニン足浮腫抑制試験〕
カラゲニン足浮腫抑制試験はウインターらの方法［Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．第１１１巻、第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。
【００６１】
ウイスター系ラット（１群６匹）を用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カラゲニン投与３時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制率（％）を求めて抗炎症作用を調べた。
【００６２】
尚、検体の投与量は０．３ｍｇ／ｋｇとした。
【００６３】
試験例２〔アジュバント関節炎（治療）試験〕
アジュバント関節炎（治療）試験は、ウインターらの方法［Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、第１２巻、第４７２頁（１９６９年）］に準拠して行った。
【００６４】
ルイス系ラット（１群７匹）の左肢足蹠に、流動パラフィンに懸濁した０．７％マイコバクテリウム ツベルクローシスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュバント投与１５〜１８日間後、十分発症した関節炎ラットを用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で１日１回４日間経口投与した。
【００６５】
最終投与の翌日足容積を測定し、その腫脹抑制率（％）を求めて治療効果を調べた。検体の投与用量は０．２ｍｇ／ｋｇとした。
【００６６】
試験例３〔アジュバント関節炎（疼痛）試験〕
アジュバント関節炎（疼痛）試験は葛野らの方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第２３巻、第６号、第１１８４頁（１９７５年）］に準拠して行った。
【００６７】
ルイス系ラット（１群１０匹）の左肢足蹠に、流動パラフィンに懸濁した０．７％マイコバクテリウム ツベルクローシスを皮下注射してアジュバント関節炎を惹起した。アジュバント投与１５〜１８日間後、右後肢足関節の屈曲伸展刺激疼痛に対して鳴啼反応を示す関節炎ラットを用い、５％アラビアゴム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物（ａ）および対照薬（ｂ）］を体重１００ｇ当り１ｍｌの投与量で経口投与した。投与後５時間目まで経時的に鳴啼反応の有無を測定し、その抑制率（％）を求めて鎮痛作用を調べた。検体の投与用量は１．０ｍｇ／ｋｇとした。
【００６８】
以上、試験例１〜３の結果をまとめて表１に示した。
【００６９】
【表１】

【００７０】
本発明化合物（ａ）；Ｎ―（５―アミノ―４―ニトロ―２―フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
対照薬（ｂ）；Ｎ―（４―ニトロ―２―フェノキシフェニル）メタンスルホンアミド
【００７１】
試験例４［ＩＬ−１産生抑制試験］
ヘパリン処理した正常人末梢血を無菌条件下でリンホプレップ（第一製薬）に重層して赤血球を除去後、細胞を牛胎児血清１０％、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ、ヘペス緩衝液１０ｍＭおよびＬ−グルタミン２ｍＭを加えたＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコ社）に浮遊させて細胞数を２×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した。
【００７２】
調製した細胞浮遊液５００μｌ、ＣｏｎＡ（シグマ社）２．０μｇおよび検体［本発明化合物（ａ）および対照化合物（ｂ）］の上記培地溶液２５０μｌをマイクロプレート（平底２４穴、イワキガラス社製）に添加し、５％ＣＯ2インキ ュベーターで４８時間培養した。検体の培地溶液は検体をエタノールで溶解後、エタノールの最終濃度が０．０５％になるように上記培地溶液で希釈することにより調製した。培養後、細胞上清液中でＩＬ−１β量（ｐｇ／ｍｌ）をＥＬＩＳＡキット（アマシャム社）で測定し、ＩＬ−１β産生抑制率（％）を求め、ＩＣ50値（μｇ／ｍｌ）を算出した。
【００７３】
なお、検体の濃度は０、３、１０および３０μｇ／ｍｌとした。
【００７４】
その結果、本発明化合物（ａ）のＩＬ−１産生抑制作用のＩＣ50値は１３．３μｇ／ｍｌと算出されたが、対照化合物（ｂ）は上記濃度においては５０％以上の抑制作用を示さず、ＩＣ50値は求められなかった。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to an anti-inflammatory agent comprising a 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound having anti-inflammatory action, antipyretic action, analgesic action, antirheumatic action and antiallergic action as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
Various compounds are known as 2-phenoxysulfonanilide compounds. Among them, US Pat. No. 3,840,597 is known as one having a structure close to that of the compound of the present invention.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, certain compounds described in the above specification have not been sufficiently effective.
[0004]
An object of the present invention is to provide an excellent drug having anti-inflammatory action, antipyretic action, analgesic action, anti-rheumatic action and antiallergic action.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies aimed at solving the above problems, the present inventors have found that an anti-inflammatory agent containing the 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound represented below as an active ingredient can achieve the object, The present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention provides a compound of formula (I)
[0007]

[0008]
It contains the 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound or its salt represented by these as an active ingredient.
[0009]
In the present invention, the salt is an alkali metal salt with sodium, potassium, etc., an alkaline earth metal salt with calcium, magnesium, etc., an ammonium salt and methylamine, ethylamine, butylamine, dimethylamine, diethylamine, triethylamine, tributylamine, ethanol A salt with an organic base such as amine, pyridine, lysine or arginine.
[0010]
The compound of the formula (I) which is an active ingredient of the anti-inflammatory agent of the present invention can be obtained, for example, by the production steps (a) to (f) shown below.
[0011]
(A) First, by reacting 2-fluoro-5-nitroaniline with methanesulfonic acid or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, acid anhydride, etc.), formula (II)
[0012]

[0013]
Can be obtained.
[0014]
When methanesulfonic acid is used in this reaction, it is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide. Further, when a reactive derivative is used, it is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and the like. Inorganic base or triethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, 4-methylmorpholine, Examples include organic bases such as 1-methylpiperidine, pyridine, and N, N-dimethylaminopyridine.
[0015]
This reaction is usually carried out in a solvent, such as dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, water, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl. Examples thereof include sulfoxide.
[0016]
(B) Next, by reacting the compound of formula (II) with phenol in the presence of a base, the compound of formula (III)
[0017]

[0018]
Can be obtained.
[0019]
Bases in this reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate. Salts, alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, inorganic bases such as sodium metal, sodium amide, or triethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine, organic bases such as N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
[0020]
This reaction can be carried out without solvent or with a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, water. Any selection can be made.
[0021]
In this reaction, quaternary ammonium salts such as potassium iodide, tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine, tetra-n-butylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, 18-crown -6 The reaction can be accelerated by adding crown ether such as ether.
[0022]
(C) by reducing the nitro group of the compound of formula (III)
Formula (IV)
[0023]

[0024]
Can be obtained.
[0025]
The reduction may be a normal reduction method by reducing the nitro group to an amino group. For example, catalytic reduction using palladium-carbon, Raney nickel, platinum or the like as a catalyst, reduction using iron or tin, reduction using sodium sulfide-ammonium chloride. And reduction using sodium borohydride, lithium aluminum hydride and the like.
[0026]
The solvent used in this reaction may be arbitrarily selected depending on the reduction method, and generally includes alcohols such as methanol, ethanol and n-propanol, water, acetic acid, ethyl acetate, dioxane, tetrahydrofuran and acetonitrile.
[0027]
(D) Then the compound of formula (IV) and formula (V)
Cl-CO-R (V)
(Wherein R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms) or formula (VI)
(R-CO) 2O (VI)
(In the formula, R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms). By letting
Formula (VII)
[0028]

[0029]
(Wherein, R is as defined above) can be obtained.
[0030]
This reaction is preferably carried out in the presence of a base. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Alkali metal hydrogen carbonates such as potassium hydrogen carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, inorganic bases such as metal sodium and sodium amide, or triethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4 .3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine, organic bases such as N, N-dimethylaminopyridine, and the like.
[0031]
This reaction can be carried out without solvent or dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, pyridine, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, Solvents such as chloroform and water can be arbitrarily selected.
[0032]
(E) Then, by nitration of the compound of formula (VII) with a nitrating agent such as nitric acid or nitrate,
Formula (VIII)
[0033]

[0034]
(Wherein, R is as defined above) can be obtained.
[0035]
As nitrates in the nitration reaction, sodium nitrate, potassium nitrate, iron nitrate, urea nitrate, etc. can be used, and the solvent used is preferably selected according to the nitrating agent, and acetic acid, acetic anhydride, trifluoro Examples include acetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, chloroform, benzene, dioxane, ethanol and the like.
[0036]
(F) Finally, the compound of formula (I) of the present invention can be obtained by hydrolyzing the compound of formula (VIII).
[0037]
The hydrolysis in this reaction is a normal amide hydrolysis method under basic or acidic conditions. For example, basic conditions include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxy. And sodium ethoxide, t-butoxypotassium and the like, and acidic conditions include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like.
[0038]
Examples of the solvent used in this reaction include water, methanol, ethanol, propanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, formic acid, and acetic acid. It is preferable to select appropriately depending on the hydrolysis conditions.
[0039]
The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms. These are, for example, tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like, and any of them can be produced by a usual method. When used as an anti-inflammatory agent, antipyretic agent, analgesic agent and antiallergic agent for humans, the dosage varies depending on age, weight, symptoms, route of administration, number of administrations, etc., but is usually 5 to 1000 mg per day.
[0040]
【The invention's effect】
The compound which is an active ingredient of the present invention exhibits a strong anti-inflammatory action, antipyretic action, analgesic action, antiallergic action, antirheumatic action and the like, and has fewer side effects such as gastrointestinal disorders. It is useful as an analgesic, antirheumatic and antiallergic agent.
[0041]
【Example】
Next, the present invention will be described in more detail with reference to production examples, examples and test examples.
[0042]
Production Example 1
(1) 42.1 g of methanesulfonyl chloride was added to a 334 ml solution of pyridine containing 52.1 g of 2-fluoro-5-nitroaniline under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitate was collected, and the crude crystal was recrystallized with ethanol to obtain 56.9 g of pale yellow needle-like N- (2-fluoro-5-nitrophenyl) methanesulfonamide. .
[0043]
m. p. 162.5-163.5 ° C
[0044]
(2) To a 250 ml aqueous solution containing 73.5 g of phenol and 31.2 g of sodium hydroxide, 50.0 g of N- (2-fluoro-5-nitrophenyl) methanesulfonamide was added and refluxed for 5 hours. While cooling, 50 ml of 36% hydrochloric acid and 200 ml of ethanol were sequentially added with stirring. The precipitate was collected, washed with water and ethanol in that order, and air-dried to obtain 52.2 g of yellow prism crystal N- (5-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide.
[0045]
m. p. 112-113.5 ° C
[0046]
(3) A 51 ml aqueous solution containing 2.7 g of ammonium chloride was added to 52.1 g of N- (5-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide, and 42.5 g of iron powder was added at 80 ° C. with heating and stirring. Stir for hours. The reaction was cooled to 50 ° C., ethyl acetate and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized with ethanol to obtain 29.6 g of N- (5-amino-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide.
[0047]
m. p. 111.5-113.5 ° C
[0048]
(4) 9.5 g of n-pentanol and 8.5 g of pyridine were added to a solution of 180 ml of dichloromethane containing 13.7 g of oxalyl chloride under ice cooling, followed by stirring for 5 minutes. While cooling the reaction solution at −78 ° C., a 70 ml dichloromethane solution containing 20.0 g N- (5-amino-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide and 8.5 g pyridine was added and stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, 3N hydrochloric acid and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized with ethanol to obtain 17.2 g of colorless crystals of N- [5- (n-pentyl) oxalylamino-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide.
[0049]
m. p. 164-165 ° C
[0050]
(5) To 60 ml of acetic acid containing 17.1 g of N- [5- (n-pentyl) oxalylamino-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide, 2.7 g of 60% nitric acid was added with heating and stirring at 90 ° C. Stir for 10 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the precipitate was collected and recrystallized with ethanol to give N- [4-nitro-5- (n-pentyl) oxalylamino-2-phenoxyphenyl as yellow needles. 11.5 g of methanesulfonamide was obtained.
[0051]
m. p. 123.5-125.5 ° C
[0052]
(6) To a 25 ml tetrahydrofuran solution containing 2.5 g of N- [4-nitro-5- (n-pentyl) oxalylamino-2-phenoxyphenyl] methanesulfonamide, 25 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added at room temperature. Stir for minutes. The reaction mixture was neutralized with 3N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and then saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was recrystallized from acetone-n-hexane to obtain 1.6 g of orange needle-like N- (5-amino-4-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide.
[0053]
m. p. 175-176 ° C
[0054]
Example 1
Tablet: Each tablet has the following ingredients.
[0055]

[0056]
Example 2
Capsule: Each capsule has the following components.
[0057]

[0058]
Example 3
Granules: Each package has the following ingredients.
[0059]

[0060]
Test Example 1 [Carrageenan foot edema suppression test]
The carrageenan paw edema inhibition test was performed by the method of Winter et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)].
[0061]
Using Wistar rats (6 rats per group), a specimen [the compound of the present invention (a) and a control drug (b)] suspended in a 5% gum arabic aqueous solution was orally administered at a dose of 1 ml per 100 g body weight. After 1 hour, 0.1 ml of 1% carrageenan was subcutaneously administered to the left footpad. Three hours after administration of carrageenin, the foot volume was measured, and the anti-inflammatory action was examined by determining the edema inhibition rate (%).
[0062]
The sample dose was 0.3 mg / kg.
[0063]
Test Example 2 [Adjuvant Arthritis (Treatment) Test]
Adjuvant arthritis (treatment) studies are performed as described by Winter et al. [Arthritis Rheum. 12, 472 (1969)].
[0064]
Adjuvant arthritis was induced by subcutaneous injection of 0.7% Mycobacterium tuberculosis suspended in liquid paraffin into the left limb footpad of Lewis rats (7 rats per group). 15 to 18 days after administration of adjuvant, using fully arthritic rats, a specimen [the compound of the present invention (a) and a control drug (b)] suspended in 5% gum arabic aqueous solution was administered at a dose of 1 ml per 100 g body weight. It was orally administered once a day for 4 days.
[0065]
The volume of the paw was measured the day after the last administration, and the rate of swelling suppression (%) was determined to examine the therapeutic effect. The administration dose of the specimen was 0.2 mg / kg.
[0066]
Test Example 3 [Adjuvant Arthritis (Pain) Test]
The adjuvant arthritis (pain) test was performed by the method of Kuzuno et al. [Chem. Pharm. Bull. 23, No. 6, page 1184 (1975)].
[0067]
Adjuvant arthritis was induced by subcutaneous injection of 0.7% Mycobacterium tuberculosis suspended in liquid paraffin into the left footpad of Lewis rats (10 rats per group). Samples suspended in 5% aqueous solution of gum arabic using an arthritic rat exhibiting a crying response to flexion-stimulation pain in the right hind leg ankle joint 15-18 days after administration of the adjuvant [the compound of the present invention (a) and a control drug (B)] was orally administered at a dose of 1 ml per 100 g body weight. The presence or absence of a crying reaction was measured over time until 5 hours after administration, and its inhibition rate (%) was determined to examine analgesic action. The administration dose of the specimen was 1.0 mg / kg.
[0068]
The results of Test Examples 1 to 3 are collectively shown in Table 1.
[0069]
[Table 1]

[0070]
Compound (a) of the present invention; N- (5-amino-4-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide control drug (b); N- (4-nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide
Test Example 4 [IL-1 production inhibition test]
Normal human peripheral blood treated with heparin was layered on Lymphopprep (Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.) under aseptic conditions to remove erythrocytes. The cell count was adjusted to 2 × 10 6 cells / ml by suspending in RPMI-1640 medium (Gibco) supplemented with 2 mM L-glutamine.
[0072]
Prepare 500 μl of the prepared cell suspension, 2.0 μg of ConA (Sigma) and 250 μl of the above medium solution of the sample [the compound of the present invention (a) and the control compound (b)] on a microplate (flat bottom 24 holes, manufactured by Iwaki Glass). After addition, the cells were cultured in a 5% CO2 incubator for 48 hours. The sample medium solution was prepared by dissolving the sample in ethanol and then diluting with the above medium solution so that the final concentration of ethanol was 0.05%. After culturing, the amount of IL-1β (pg / ml) in the cell supernatant was measured with an ELISA kit (Amersham) to determine the IL-1β production inhibition rate (%), and the IC50 value (μg / ml) was calculated. did.
[0073]
The sample concentrations were 0, 3, 10, and 30 μg / ml.
[0074]
As a result, the IC 50 value of the IL-1 production inhibitory action of the compound (a) of the present invention was calculated to be 13.3 μg / ml, but the control compound (b) did not show an inhibitory action of 50% or more at the above concentration. IC50 values were not determined.

Claims (1)

式

で表される５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症剤。formula

The anti-inflammatory agent characterized by including the 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound or its salt represented by these as an active ingredient.