JP3718398B2 - Film coating agent and oral solid preparation - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、固形製剤の苦味などの不快な味を隠蔽し、かつ薬物の溶出性に優れるフィルムコーティング剤およびこれを用いてコーティングされた経口固形製剤を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
苦味のマスキングは、経口固形製剤において、不快な味をマスキングし患者の服用性を改善し、コンプライアンスを高める方法として重要であり多くの提案がなされている。
経口固形製剤のうち、錠剤、カプセル剤については比較的容易に苦味のマスキングを行うことができる。例えば、錠剤については、従来公知の水溶性フィルムコーティングによる方法が広く行われている。また、カプセル剤については、苦味を有する薬剤の服用感を改善する目的で開発された剤形であり、そのカプセル剤被はゼラチンあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)よりなり、無味無臭の水溶性高分子であり、苦味を有する薬物粉末を充填するだけでよい。
【０００３】
このように一般の錠剤およびカプセル剤などは、飲み込むために設計された剤形であり、口腔内を通過し胃で速やかに崩壊、溶出させることを目的としたものである。しかしながら、口腔内で崩壊させ吸収性を高めることを目的とした製剤、あるいは顆粒剤などの粒子径が小さく比表面積の大きな製剤では、薬物の有する苦味は深刻な問題である。
このような経口固形製剤としては、口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チューアブル錠、顆粒剤、細粒剤、散剤、バッカル錠、トローチ錠、舌下錠などが挙げられる。
このうちバッカル錠、トローチ錠、舌下錠は、主に口腔内の局所適用を目的としたもので、口腔内で薬物が溶出されることが必須であるが、その他の剤形においては、薬剤は主に十二指腸あるいは胃の消化管粘膜を通して体内に吸収されるものであり、必ずしも口腔内で薬物が溶出する必要はない。従って、口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チューアブル錠、顆粒剤、細粒剤、散剤などの製造に用いる薬物粒子あるいはその造粒物を適当な剤被により被覆することで、苦味を抑制することは有用な方法と考えられる。
【０００４】
近年、薬物のバイオアベイラビリティ(Bioavailability)が重視され、薬物の有効利用および同等性の評価の観点から錠剤などの固形製剤の溶出試験が見直されており、溶出の速い製剤は有効性あるいは同等性が担保されているとの考え方がとられている。従って、より緩和な条件(パドル法５０ｒｐｍ)で速やかに溶出する製剤が求められている。
このため、前述のような薬物を含む粒子をコーティングにより苦味をマスクした口腔内崩壊錠、口腔内速溶錠、チューアブル錠、顆粒剤、細粒剤、散剤などにおいては、口腔内で崩壊した薬物を含む粒子あるいは服用した薬物を含む粒子が、胃に到達後、薬物の全量を直ちに放出することが、薬物の吸収性を高めるために必要である。
【０００５】
このような薬物粒子あるいはその造粒物をコーティングするために用いるポリマーとしては、胃溶性ポリマー(ｐＨ５以下で溶解する)、腸溶性ポリマー(ｐＨ５以上で溶解する)、水不溶性ポリマー(あらゆるｐＨで不溶)、水溶性ポリマー(あらゆるｐＨで溶解)が考えられる。
この中では胃溶性ポリマーと水不溶性ポリマーを用いる例が多く、例えば、特開平８−４０８８１号公報では、苦味を有する低融点薬物では胃溶性ポリマーとの相互作用が強いため胃溶性ポリマーで被覆した後、水溶性ポリマーで被覆する方法が、ＷＯ９８３０２０９号公報では、水溶性ポリマーで被覆した後、胃溶性ポリマーで被覆する方法が、提案されている。これらは何れも少なくとも２種類のポリマーで２層のコーティングが必要で煩雑であり、苦味のマスクと薬物の溶出性を制御することが困難である。
【０００６】
米国特許第４７６００９３号では、水不溶性ポリマーあるいは胃溶性ポリマーの溶液中に懸濁させて、このものをスプレードライすることで被覆する方法が、欧州特許第２９０２２９号では、胃溶性ポリマーの有機溶剤溶液を結合剤として用いて造粒することで被覆する方法が提案されている。これらは何れもスプレードライ装置あるいは残留溶剤を除くための真空乾燥装置など特別な装置が必要である。欧州特許第０６３６３６５号では、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーを混合してコーティングする方法が開示されているが、実施例は何れも有機溶剤系のコーティングであり、苦味のマスクについては十分な性能が開示されているものの薬剤の溶出性については触れられていない。
【０００７】
各種のポリマーを複合して用いる例としては、特開平１−１００１１６号公報では、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、水不溶性ポリマーでコーティングする方法が、特開平４−３１２５２３号公報では、核粒子の粒子径を制限し、胃溶性ポリマー、腸溶性ポリマー、水溶性ポリマーでコーティングし、口腔内でのザラツキ感を抑えた被覆製剤が開示されているが、何れも、実施例は有機溶剤系のコーティングであり、苦味のマスクについては十分な性能が開示されているものの薬剤の溶出性については触れられていない。
【０００８】
このように、近年、その需要が増加してきている服用性を改善した口腔内崩壊錠のように、口腔内で小さな粒子に分散させて吸収性を高めた製剤、あるいは顆粒剤、細粒剤、散剤などにおいては、薬物粒子あるいは薬物を含む造粒粒子を被覆し、苦味などの不快な味を隠蔽し、かつ薬物の溶出性に優れるコーティング技術の開発が望まれていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来のフィルムコーティング剤と比べて、より強力な味のマスキング力と薬物の溶出性に優れるフィルムコーティングを提供することにある。これにより、口腔内崩壊錠のような口腔内で崩壊させるような製剤に用いる粒子の加工が容易にできる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの問題点を解決し、苦味マスキングに優れ、溶出性の改善された水系フィルムコーティング剤とするための検討を重ねた結果、メチルセルロース（ＭＣ）とアクリル系ポリマーに配合することで、目的を達成できることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１１】
【発明の実施形態】
本発明のアクリル系ポリマーは、医薬用のコーティング剤として使用できるものであれば何れも使用できる。このようなアクリル系ポリマーは、そのモノマー単位に、メタクリル酸エステル及び／又はアクリル酸エステルを含有するため、他のセルロース系のコーティング剤と比較すると疎水性が強く、溶解あるいは膨潤崩壊するまでに要する水和に時間がかかり好都合である。
これらを分類すると、酸性ポリマー(モノマー単位中にカルボキシル基を含むもので主に腸溶性コーティングに用いられる)、中性ポリマー(モノマー単位中にメタクリル酸エステルを含むもので被膜の透過性が高く主に徐放性製剤に用いられる)、塩基性ポリマー(モノマー単位中にアミノ基を含むもので主に胃溶性コーティングに用いられる)の３種に大別できる。
酸性ポリマーとしては、メタクリル酸コポリマーでメタクリル酸エステル及び／又はアクリル酸エステルを含むものが挙げられ、市販品には、メタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマーとして樋口商会製L100、S100、メタクリル酸とメタクリル酸エチルのコポリマーとして同L30D-55、L100-55等が挙げられる。
中性ポリマーとしては、メタクリル酸エステルコポリマーが挙げられ、市販品には、メタクリル酸エチルとメタクリル酸メチルと２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドのコポリマーである樋口商会製Eudragit RL30D、同RS30D、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマーである 同NE30D等が挙げられる。
塩基性ポリマーとしては、メタクリル酸アミノアルキルエステルコポリマーが挙げられ、市販品には、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチルと（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートのコポリマーである樋口商会製Eudragit E100が挙げられる。
本発明のアクリル系ポリマーは、これらの何れも使用できる。特に好ましくは塩基性のメタクリル酸アミノエステルコポリマーと中性のメタクリル酸エステルコポリマーが挙げられる。
メタクリル酸エステル、アクリル酸エステルのモノマー単位を含むコポリマーにおいて、当該モノマー単位の占めるモル比は、好ましくは０．２５以上、さらに好ましくは０．４以上である。この範囲では、十分な疎水性を有するためフィルムコーティング剤としての機能に優れ好適だからである。
本発明で用いるアクリル系ポリマーは、顆粒状で有機溶剤に溶解して用いるタイプと水に分散された液状のものが利用でき、特に、後者は水系コーティングに利用でき好ましい。
【００１２】
本発明のＭＣは、市販のＭＣあるいは公知の方法によって合成されたＭＣを原料に、これを塩酸水(特開昭６２−２５１０１号公報)または塩酸ガス(特公昭４８−４１０３７号公報)によって、重合度を低下させることで製造される。
ＭＣの粘度は、水系コーティングを実施するために高濃度溶液としてスプレーできるよう低いものが好ましい。具体的には、２０℃におけるＭＣの２重量％水溶液の粘度が、日本薬局方に定められる粘度測定法で測定した場合に、好ましくは２〜２０ｍｍ2／ｓの範囲、特に好ましくは２〜５ｍｍ2／ｓの範囲である。２ｍｍ2／ｓ未満では、MC重合度が極端に低下するためフィルムとしての強度を保持できないおそれがある。また、２０ｍｍ2／ｓを超えると、コーティング水溶液の濃度を低く抑えなければならず実用的ではない。
【００１３】
ＭＣとアクリル系ポリマーの配合組成は、５：９５〜６０：４０(重量比)の範囲が好ましく、ＭＣ添加量がこの範囲より少ないと、水溶性成分が少なくなり薬物の溶出が遅れるおそれがある。ＭＣ添加量がこの範囲を超えると、水溶性成分が過多となり苦味のマスキング力が低下してしまうおそれがある。
前記のようにＭＣとアクリル系ポリマーを配合することで、適当な苦味マスキング力と薬物溶出性が両立できる。さらに加えて、一般にアクリル系ポリマーは、軟化温度が低いために、コーティング中に適用する粒子同士の粘着が生じ易く、これを防止するためスプレー速度を低くする、あるいは、給気温度を低くするなどの処置が必要となる。また、有機溶剤溶液として使用する場合にも、曳糸性あるため、同様に粒子同士の粘着が生じ易い。本発明のアクリル系ポリマーにＭＣを配合することで、このような粒子同士の粘着を顕著に抑制でき、生産性の点でも大いに改善できることを見出した。
【００１４】
この様にして得られた低粘度ＭＣとアクリル系ポリマーを配合した組成物は、１０〜２５重量％の濃度で水に溶解および分散し、固形製剤にコーティングすることができる。このコーティングには、パンコーティング装置、通気式ドラムコーティング装置、流動層コーティング層など医薬品の製造に一般的に用いられている装置を用いることができる。
【００１５】
また、コーティングの液組成には、可塑剤、顔料などを配合することができる。
本発明のコーティングに使用できる可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどが挙げられる。この中では、クエン酸トリエチルおよびポリエチレングリコールがアクリル系ポリマーとの相溶性に優れ好適である。顔料としては、酸化チタン、アルミニウムレーキなどが挙げられる。その他、着色料、粘着防止剤、消泡剤、香料など一般にコーティングに用いられている添加剤を配合することは自由である。
【００１６】
固形製剤へのコーティング量は、適用する薬物粒子あるいは薬物を含む造粒粒子の大きさ、形状およびマスキングしようとする薬剤の種類により大きく異なるが、顆粒剤では一般の腸溶フィルムコーティングと同等か若干少なめの量で、本発明の効果である苦味のマスキングと速やかな溶出が期待できる。なお、本発明のコーティングは、従来のフィルムコーティング同様に、糖衣錠、腸溶錠のアンダーコーティングに用いることができる。
本発明のコーティングにより製された苦味のマスキングされた粒子は、さらに賦形剤あるいは他の成分とともに成形し、口腔内崩壊錠、チューアブル錠とすることができる。
本発明のフィルムコーティング剤によりコーティグされる経口固形製剤は、特に限定されるものではなく、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠、チューアブル錠の他に、口腔内速溶錠、顆粒剤、細粒剤、散剤などが挙げられる。
【００１７】
【実施例】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
(細粒剤の調製)
乳糖を主体とし、苦味成分として臭化プロパンテリン(日本薬局方)を１０重量％含有する細粒剤を常法に従い、造粒、乾燥、調粒して、平均粒子径４００μｍの細粒剤を得た。このものは日本薬局方の崩壊試験法に準じ、試験液として精製水を用い、補助筒を用いて崩壊時間を測定したところ、崩壊時間は、２５秒であった。また、その溶出速度も測定間隔の３分以内に全量を溶出した。
【００１８】
(コーティング)
メチルセルロース（メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s)２．７重量部、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(Eudragit NE30D、樋口商会製、固形分濃度３０重量％)２４．３重量部 (ポリマーとして ７．３重量部に相当) を精製水７３重量部に溶解または分散し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
前記で調製した臭化プロパンテリン細粒０．３ｋｇを撹拌流動層コーティング装置(Multiplex MP-01、パウレック製)に仕込み、給気温度５０℃で、毎分１１ｇのコーティング液をスプレーして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
【００１９】
(造粒率)
得られたコーティング細粒剤は、３０号(４００μｍ) 篩を通過させ、篩上に残留する粒子の重量％を測定した。結果を表１に示す。
(溶出試験)
得られたコーティング細粒剤は、日本薬局方の溶出試験法に準じ、試験液として精製水を用い、パドル法 ５０rpm にて試験し、臭化プロパンテリンの溶出速度を測定した。結果を表１に示す。
(官能試験)
得られたコーティング細粒剤は、ボランティア１２名で、一人当たり各０．２ｇを服用し、口腔内でゆっくりと動かし、苦味を感じるまでの時間を計測し、その平均値を求めた。結果を表１に示す。
【００２０】
実施例２
低粘度メチルセルロース(メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s)５重量部、アミノアルキルメタクリルレートコポリマーＲＳ(Eudragit RS100、樋口商会製) ５重量部を塩化メチレン４５部と精製水４５重量部の混合溶剤に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
実施例１で用いた細粒剤と同一の臭化プロパンテリン細粒０．３ｋｇを撹拌流動層コーティング装置(Multiplex MP-01、パウレック製)に仕込み、給気温度４５℃で、毎分２０ｇのコーティング液をスプレーして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２１】
実施例３
低粘度メチルセルロース(メトロース(Metolose)SM-15、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度１５．２mm2/s)２．７重量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ(Eudragit E100、樋口商会製)７．３重量部を塩化メチレン４５重量部と精製水 ４５重量部の混合溶剤に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
コーティングの条件は、実施例２と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２２】
実施例４
低粘度メチルセルロース(メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s)５重量部、メタクリル酸コポリマーＬＤ((Eudragit L30D-55、樋口商会製、固形分濃度３０重量％)１５重量部を精製水８０重量部の混合溶剤に溶解または分散し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
コーティングの条件は、実施例２と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果をそれぞれ表１〜３に示す。
【００２３】
実施例５
低粘度メチルセルロース（メトロース(Metolose)SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度 ４．２mm2/s)５重量部、メタクリル酸コポリマーＬ(Eudragit L100、樋口商会製)５重量部を塩化メチレン４５重量部と精製水４５重量部の混合溶剤に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度１０重量％)とした。
コーティングの条件は、実施例２と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２４】
比較例１
アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(Eudragit NE30D、樋口商会製、固形分濃度３０重量％)３３．３重量部 (ポリマーとして１０重量部に相当)を精製水６６．７重量部に分散し、コーティング溶液(固形分濃度１０％)とした。
コーティングの条件は、実施例１と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２５】
比較例２
(コーティング)
低粘度メチルセルロース（メトロース(Metolose) SM-4、信越化学工業社製；２０℃、２重量％水溶液の粘度４．２mm2/s）７重量部を精製水９３重量部に溶解し、コーティング溶液(固形分濃度７％)とした。
コーティングの条件は、実施例１と同様にして、固形分でコーティング量３０重量％であるコーティング細粒剤を得た。
得られたコーティング細粒剤を用いて、実施例１と同様に、造粒率、溶出試験、官能試験を行い、その結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
実施例で示されるように、本発明の処方は、苦味のマスキング力に優れ、薬物の溶出も速やかであった。また、コーティングの操作においても粒子の造粒が少なく優れたものであった。
比較例１のアクリル系ポリマーのみでコーティングした場合は、苦味のマスキング力に優れるものの溶出が顕著に遅延した。また、コーティング時の造粒も著しかった。
比較例２のＭＣのみでコーティングした場合は、苦味のマスキング力は実施例と同等であるが、溶出が遅延した。
【００２８】
【発明の効果】
本発明のコーティング剤は、従来のフィルムコーティング剤と比べて、より強力な味のマスキング力を有し、薬物の溶出性に優れる。これにより、口腔内崩壊錠のような口腔内で崩壊させるような製剤に用いる粒子の加工が容易にできる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides a film coating agent that conceals an unpleasant taste such as a bitter taste of a solid preparation and is excellent in drug dissolution, and an oral solid preparation coated with the film coating agent.
[0002]
[Prior art]
Bitter taste masking is important as a method for masking unpleasant taste, improving patient ingestion, and enhancing compliance in oral solid preparations, and many proposals have been made.
Among oral solid preparations, bitterness masking can be performed relatively easily for tablets and capsules. For example, conventionally known methods using water-soluble film coating are widely used for tablets. In addition, the capsule is a dosage form developed for the purpose of improving the ingestion feeling of drugs having a bitter taste, and the capsule coating is made of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), and is a tasteless and odorless water-soluble polymer. It is only necessary to fill a drug powder having a bitter taste.
[0003]
Thus, general tablets and capsules are dosage forms designed for swallowing, and are intended to rapidly disintegrate and dissolve in the stomach after passing through the oral cavity. However, in preparations intended to disintegrate in the oral cavity and enhance absorbability, or preparations having a small particle size and a large specific surface area such as granules, the bitterness of the drug is a serious problem.
Examples of such oral solid preparations include orally disintegrating tablets, intraoral fast dissolving tablets, chewable tablets, granules, fine granules, powders, buccal tablets, troches, sublingual tablets and the like.
Of these, buccal tablets, troches, and sublingual tablets are mainly intended for topical application in the oral cavity, and it is essential that the drug be dissolved in the oral cavity. Is absorbed into the body mainly through the duodenum or the gastrointestinal mucosa of the stomach, and it is not always necessary to elute the drug in the oral cavity. Therefore, bitterness is suppressed by coating the drug particles used for the production of orally disintegrating tablets, intraoral fast dissolving tablets, chewable tablets, granules, fine granules, powders, etc., or granules thereof with an appropriate coating. This is considered a useful method.
[0004]
In recent years, emphasis has been placed on bioavailability of drugs, and dissolution tests for solid preparations such as tablets have been reviewed from the viewpoint of effective use of drugs and evaluation of equivalence. The idea that it is secured is taken. Therefore, there is a demand for a preparation that dissolves quickly under milder conditions (paddle method 50 rpm).
For this reason, in the orally disintegrating tablets, fast-dissolving tablets, chewable tablets, granules, fine granules, powders, etc., in which the bitterness is masked by coating the particles containing the drug as described above, In order to increase the absorbability of the drug, it is necessary to release the entire amount of the drug immediately after the particle containing or the drug containing the taken drug reaches the stomach.
[0005]
Polymers used to coat such drug particles or granules thereof include gastric soluble polymers (soluble at pH 5 or lower), enteric polymers (soluble at pH 5 or higher), water-insoluble polymers (insoluble at any pH). ), Water-soluble polymers (dissolved at any pH) are contemplated.
Among them, there are many examples using a gastric polymer and a water-insoluble polymer. For example, in JP-A-8-40881, a low melting point drug having a bitter taste has a strong interaction with the gastric polymer, and thus is coated with a gastric polymer. Thereafter, a method of coating with a water-soluble polymer is proposed in WO 9830209 as a method of coating with a gas-soluble polymer after coating with a water-soluble polymer. These are both at least two types of polymers and require a two-layer coating, which is cumbersome, and it is difficult to control the bitterness mask and drug dissolution.
[0006]
In U.S. Pat. No. 4,476,0093, a method of suspending in a solution of a water-insoluble polymer or a gastric polymer and coating it by spray drying is disclosed in EP 290229, wherein an organic solvent solution of a gastric polymer is used. A method of coating by granulating using a binder as a binder has been proposed. Each of these requires a special apparatus such as a spray drying apparatus or a vacuum drying apparatus for removing the residual solvent. In European Patent No. 0636365, a method of coating by mixing a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer is disclosed, but all examples are organic solvent-based coatings, and sufficient performance is obtained for bitter taste masks. Although disclosed, there is no mention of drug dissolution.
[0007]
As an example in which various polymers are used in combination, JP-A-1-100116 discloses a method of coating with a gastric polymer, enteric polymer, and water-insoluble polymer. There are disclosed coating formulations in which the particle size is limited, gastric polymer, enteric polymer, and water-soluble polymer are coated to suppress the rough feeling in the oral cavity. Although a sufficient performance is disclosed for a bitter taste mask, no mention is made of the dissolution property of the drug.
[0008]
Thus, in recent years, such as orally disintegrating tablets that have improved their ingestion, the demand has been increasing, preparations that are dispersed in small particles in the oral cavity to increase absorbability, or granules, fine granules, In powders and the like, it has been desired to develop a coating technique that covers drug particles or granulated particles containing a drug, conceals an unpleasant taste such as a bitter taste, and is excellent in drug dissolution.
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a film coating that has a stronger taste masking power and better drug elution than a conventional film coating agent. Thereby, the process of the particle | grains used for a formulation which disintegrates in an oral cavity like an orally disintegrating tablet can be performed easily.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors solved these problems, and as a result of repeated studies to make a water-based film coating agent excellent in bitterness masking and improved in dissolution properties, it was blended into methylcellulose (MC) and an acrylic polymer. As a result, the inventors have found that the object can be achieved and have completed the present invention.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Any acrylic polymer of the present invention can be used as long as it can be used as a pharmaceutical coating agent. Since such an acrylic polymer contains a methacrylic acid ester and / or an acrylic acid ester in its monomer unit, it is more hydrophobic than other cellulosic coating agents and is required to dissolve or swell and disintegrate. Hydration takes time and is convenient.
These are classified into acidic polymers (which contain carboxyl groups in the monomer units and are mainly used for enteric coatings), neutral polymers (those that contain methacrylic acid esters in the monomer units and have high film permeability. And basic polymers (containing amino groups in monomer units and mainly used for gastric coating).
Examples of the acidic polymer include a methacrylic acid copolymer containing a methacrylic acid ester and / or an acrylic acid ester, and commercially available products include L100, S100, methacrylic acid and methacrylic acid as a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate. Examples of the ethyl acid copolymer include L30D-55 and L100-55.
Examples of neutral polymers include methacrylate copolymers, and commercially available products include Eudragit RL30D, RS30D, and ethyl acrylate made by Higuchi Shokai, which are copolymers of ethyl methacrylate, methyl methacrylate, and 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride. And NE30D, which is a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate.
Examples of the basic polymer include an aminoalkyl methacrylate copolymer, and commercially available products include Eudragit E100 manufactured by Higuchi Shokai Co., Ltd., which is a copolymer of methyl methacrylate, butyl methacrylate, and (2-dimethylaminoethyl) methacrylate.
Any of these can be used for the acrylic polymer of the present invention. Particularly preferred are basic methacrylic acid amino ester copolymers and neutral methacrylic acid ester copolymers.
In a copolymer containing monomer units of methacrylic acid ester and acrylic acid ester, the molar ratio of the monomer units is preferably 0.25 or more, more preferably 0.4 or more. This is because, within this range, since it has sufficient hydrophobicity, it has an excellent function as a film coating agent.
As the acrylic polymer used in the present invention, a granular type used by dissolving in an organic solvent and a liquid type dispersed in water can be used, and the latter is particularly preferable because it can be used for aqueous coating.
[0012]
The MC of the present invention is a commercially available MC or MC synthesized by a known method, and this is treated with hydrochloric acid water (Japanese Patent Laid-Open No. Sho 62-25101) or hydrochloric acid gas (Japanese Patent Publication No. Sho 48-41037). Manufactured by reducing the degree of polymerization.
The viscosity of the MC is preferably low so that it can be sprayed as a high concentration solution to perform aqueous coating. Specifically, the viscosity of a 2% by weight aqueous solution of MC at 20 ° C. is preferably in the range of 2 to 20 mm 2 / s, particularly preferably 2 to 5 mm when measured by the viscosity measurement method defined in the Japanese Pharmacopoeia. The range is 2 / s. If it is less than 2 mm 2 / s, the degree of polymerization of MC is extremely reduced, so that the strength as a film may not be maintained. On the other hand, if it exceeds 20 mm 2 / s, the concentration of the aqueous coating solution must be kept low, which is not practical.
[0013]
The blending composition of MC and acrylic polymer is preferably in the range of 5:95 to 60:40 (weight ratio). If the amount of MC added is less than this range, there is a risk that the elution of the drug may be delayed due to less water-soluble components. . If the amount of MC added exceeds this range, the water-soluble component is excessive and the bitterness masking power may be reduced.
By blending MC and an acrylic polymer as described above, appropriate bitterness masking power and drug elution can be achieved. In addition, since acrylic polymers generally have a low softening temperature, they tend to cause sticking between particles applied during coating. To prevent this, the spray rate is lowered, or the supply air temperature is lowered. Treatment is required. In addition, when used as an organic solvent solution, since there is a spinnability, adhesion between particles is likely to occur. It has been found that by adding MC to the acrylic polymer of the present invention, such adhesion between particles can be remarkably suppressed, and the productivity can be greatly improved.
[0014]
The composition containing the low-viscosity MC and the acrylic polymer thus obtained can be dissolved and dispersed in water at a concentration of 10 to 25% by weight and coated on a solid preparation. For this coating, it is possible to use an apparatus generally used in the manufacture of pharmaceuticals such as a pan coating apparatus, a ventilated drum coating apparatus, and a fluidized bed coating layer.
[0015]
Moreover, a plasticizer, a pigment, etc. can be mix | blended with the liquid composition of coating.
Examples of the plasticizer that can be used in the coating of the present invention include polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol, triacetin, and triethyl citrate. Of these, triethyl citrate and polyethylene glycol are preferred because of their excellent compatibility with acrylic polymers. Examples of the pigment include titanium oxide and aluminum lake. In addition, additives such as coloring agents, anti-tacking agents, antifoaming agents, and fragrances that are generally used in coatings can be blended freely.
[0016]
The amount of coating on the solid preparation varies greatly depending on the size and shape of the applied drug particles or granulated particles containing the drug, and the type of drug to be masked. With a small amount, bitterness masking and quick elution can be expected, which are the effects of the present invention. In addition, the coating of this invention can be used for undercoating of a sugar-coated tablet and an enteric tablet similarly to the conventional film coating.
The bitter taste masked particles produced by the coating of the present invention can be further molded with an excipient or other components to form an orally disintegrating tablet or a chewable tablet.
The oral solid preparation coated with the film coating agent of the present invention is not particularly limited, and in addition to a film-coated tablet, an orally disintegrating tablet, and a chewable tablet, an oral fast dissolving tablet, a granule, a fine granule, Examples include powders.
[0017]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to this.
Example 1
(Preparation of fine granules)
A fine granule mainly composed of lactose and containing 10% by weight of bromide propantherin (Japanese Pharmacopoeia) as a bitter component is granulated, dried and sized according to conventional methods to obtain a fine granule having an average particle size of 400 μm. Obtained. According to the Japanese Pharmacopoeia disintegration test method, the disintegration time was 25 seconds when purified water was used as a test solution and the disintegration time was measured using an auxiliary cylinder. Moreover, the elution rate also eluted the whole quantity within 3 minutes of a measurement interval.
[0018]
(coating)
Methyl cellulose (Metolose SM-4, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .; 20 ° C., 2.7 parts by weight of a 2 wt% aqueous solution, 4.2 mm 2 / s), ethyl acrylate methyl methacrylate copolymer dispersion (Eudragit NE30D 24.3 parts by weight (corresponding to 7.3 parts by weight as a polymer) is dissolved or dispersed in 73 parts by weight of purified water to obtain a coating solution (solids concentration 10% by weight). It was.
Charge 0.3kg of Propaneterin bromide fine granules prepared above into a stirred fluidized bed coating device (Multiplex MP-01, manufactured by POWREC), spray 11g of coating liquid per minute at a supply air temperature of 50 ° C, A coating fine granule having a coating amount of 30% by weight was obtained.
[0019]
(Granulation rate)
The obtained coating fine granule was passed through a No. 30 (400 μm) sieve, and the weight percentage of particles remaining on the sieve was measured. The results are shown in Table 1.
(Dissolution test)
The coating fine granules obtained were tested according to the dissolution test method of the Japanese Pharmacopoeia, using purified water as a test solution at a paddle method of 50 rpm, and measuring the dissolution rate of propanterin bromide. The results are shown in Table 1.
(Sensory test)
The obtained coating fine granules were taken by 12 volunteers, each taking 0.2 g per person, slowly moving in the oral cavity, measuring the time until bitterness was felt, and determining the average value. The results are shown in Table 1.
[0020]
Example 2
Low-viscosity methylcellulose (Metolose SM-4, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .; 20 ° C., 2 wt% aqueous solution viscosity 4.2 mm 2 / s) 5 parts by weight, aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS100, Higuchi Shokai) 5 parts by weight was dissolved in a mixed solvent of 45 parts by weight of methylene chloride and 45 parts by weight of purified water to obtain a coating solution (solid content concentration 10% by weight).
The same fine granule used in Example 1 was charged with 0.3 kg of bromide propanterin fine granules in a stirring fluidized bed coating apparatus (Multiplex MP-01, manufactured by Pou Lec), and at a supply air temperature of 45 ° C., 20 g per minute. The coating liquid was sprayed to obtain a coating fine granule having a solid content and a coating amount of 30% by weight.
Using the resulting coating fine granule, the granulation rate, dissolution test, and sensory test were conducted in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0021]
Example 3
Low-viscosity methylcellulose (Metolose SM-15, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .; 20 ° C., 2 wt% aqueous solution viscosity of 15.2 mm 2 / s) 2.7 parts by weight, aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit E100, Higuchi) 7.3 parts by weight of Shokai Co., Ltd. was dissolved in a mixed solvent of 45 parts by weight of methylene chloride and 45 parts by weight of purified water to obtain a coating solution (solid content concentration 10% by weight).
The coating conditions were the same as in Example 2 to obtain a coating fine granule having a solid content and a coating amount of 30% by weight.
Using the resulting coating fine granule, the granulation rate, dissolution test, and sensory test were conducted in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0022]
Example 4
Low-viscosity methylcellulose (Metolose SM-4, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .; 20 ° C., 2 wt% aqueous solution viscosity 4.2 mm 2 / s) 5 parts by weight, methacrylic acid copolymer LD ((Eudragit L30D-55, Higuchi 15 parts by weight (manufactured by Shokai Co., Ltd., solid content concentration: 30% by weight) was dissolved or dispersed in a mixed solvent of 80 parts by weight of purified water to obtain a coating solution (solid content concentration: 10% by weight).
The coating conditions were the same as in Example 2 to obtain a coating fine granule having a solid content and a coating amount of 30% by weight.
Using the obtained coating fine granules, a granulation rate, a dissolution test, and a sensory test were conducted in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Tables 1 to 3, respectively.
[0023]
Example 5
Low viscosity methylcellulose (Metolose SM-4, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .; 20 ° C., 2 wt% aqueous solution viscosity 4.2 mm 2 / s) 5 parts by weight, methacrylic acid copolymer L (Eudragit L100, manufactured by Higuchi Shokai) 5 parts by weight was dissolved in a mixed solvent of 45 parts by weight of methylene chloride and 45 parts by weight of purified water to obtain a coating solution (solid content concentration 10% by weight).
The coating conditions were the same as in Example 2 to obtain a coating fine granule having a solid content and a coating amount of 30% by weight.
Using the resulting coating fine granule, the granulation rate, dissolution test, and sensory test were conducted in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0024]
Comparative Example 1
33.3 parts by weight (corresponding to 10 parts by weight as a polymer) of ethyl acrylate methyl methacrylate copolymer dispersion (Eudragit NE30D, manufactured by Higuchi Shokai Co., Ltd., solid content concentration 30% by weight) was dispersed in 66.7 parts by weight of purified water, It was set as the coating solution (solid content concentration 10%).
The coating conditions were the same as in Example 1 to obtain a coating fine granule having a solid content and a coating amount of 30% by weight.
Using the resulting coating fine granule, the granulation rate, dissolution test, and sensory test were conducted in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0025]
Comparative Example 2
(coating)
7 parts by weight of low-viscosity methylcellulose (Metolose SM-4, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd .; viscosity of 4.2 mm 2 / s at 20 ° C., 2% by weight aqueous solution) is dissolved in 93 parts by weight of purified water to form a coating solution ( Solid content concentration 7%).
The coating conditions were the same as in Example 1 to obtain a coating fine granule having a solid content and a coating amount of 30% by weight.
Using the resulting coating fine granule, the granulation rate, dissolution test, and sensory test were conducted in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
[0026]
[Table 1]
[0027]
As shown in the Examples, the formulation of the present invention was excellent in bitterness masking power, and drug dissolution was rapid. Also, the coating operation was excellent with less granulation of particles.
When only the acrylic polymer of Comparative Example 1 was coated, elution was significantly delayed although the bitterness masking power was excellent. Also, granulation during coating was remarkable.
When only MC of Comparative Example 2 was coated, the bitterness masking power was equivalent to that of the Example, but elution was delayed .
[0028]
【The invention's effect】
The coating agent of the present invention has a stronger taste masking power than the conventional film coating agent, and is excellent in drug dissolution. Thereby, the process of the particle | grains used for a formulation which disintegrates in an oral cavity like an orally disintegrating tablet can be performed easily.
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