JP3718224B2 - 時間分解分光法を用いた***組織の検査装置 - Google Patents
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Description
本発明は、***組織検査用の時間分解分光法及びその装置に関する。
乳癌は女性において最も一般的かつ最も怖れられている悪性腫瘍の一つである。乳癌の経過は予測不可能であり、治療によって肉体的・精神的に消耗する場合が多く、何年にもわたって転移拡散のリスクが持続する。発生率が高いため、理学検査やX線マンモグラフィーを含めて、乳癌の定期検診は現在の保健医療において重要な役割を果たす。X線マンモグラフィーでは、全腫瘤の90%以上を発見することができ、マンモグラフィーのみによって発見される癌患者の約95%までの10年生存率が増大する。最新のマンモグラフィーでは低線量のX線が用いられるが、照射によって癌を誘発するいくらかの危険はなお存在する。磁気共鳴撮像法(MRI)やガドリニウム強化MRIのようなその他の検査は、***腫瘍の発見に功を奏しており、今後の検診に日常的に用いられるとみられる。
***において小さな疑わしい腫瘤が非侵襲的状態で発見された場合は、通常、切除生検を行い、悪性腫瘍でないことを確認するか、または悪性腫瘍と診断する。生検試料は局所麻酔下で取り出し、組織病理的診断のために用いる。統計では、切除生検の約75%において、生検組織は良性であると診断されている。このため、不要にもかかわらず、大多数の患者はこの不快で費用のかかる処置を受けていることになる。さらに、切除生検は悪性腫瘍細胞を拡散させる可能性のあることが示唆されている。
したがって、乳癌を発見し特徴を明らかにすることができる非侵襲的かつ比較的安価な方法が、単独又は上述した方法と共に現在の保健医療において用いられる余地がある。
発明の概要
本発明は、時間分解分光法を用いた***組織検査のための装置と方法に関する。
一般に、一つの態様において、本方法は以下のステップを含む。選択された距離だけ離れた入力ポートと出力ポートを有する支持体を被検***に対して位置決めする。入力ポートと出力ポートの位置を選択し、***組織部を検査する。選択された波長で持続時間1ナノ秒未満の光パルスを、入力ポートの***組織に導入し、検出ポートで時間に対して検出する。検出された変更パルスの光子に対応する信号を検出光子の到着時間にわたって蓄積する。被検***組織の散乱係数及び吸収係数のそれぞれの値を変更パルスの形状を基に計算する。被検***組織を、散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値に基づいて特徴づける。
一般に、もう一つの態様において、本方法は以下のステップを含む。選択された距離だけ離れた入力ポートと出力ポートを有する支持体を被検***に対して位置決めする。入力ポートと出力ポートの位置を選択し、***組織部を検査する。選択された波長で持続時間1ナノ秒未満の光パルスを、入力ポートの***組織に導入し、検出ポートで時間に対して検出する。検出された変更パルスの光子に対応する信号を、変更パルスの到着時間にわたって少なくとも2つの選択時間を別々に設けて蓄積する。被検***組織の吸収係数の値を変更パルスの形状を基に計算する。被検***組織を、吸収係数の値に基づいて特徴づける。
この態様においては、別のステップを含むことができる。変更パルスの到着時間にわたって別々に間隔をおいて選択した別の時間に対して検出光子を蓄積する。光強度の時間依存性が、それぞれの時間にわたって蓄積された光子の数に基づいて決定されると共に、被検***組織の散乱係数の値が測定される。被検***組織は、散乱係数の値に基づいて特徴づけられる。
好ましい方法では、上述したステップと共にさらに以下のステップが用いられる。
入力ポートと出力ポートを異なる位置に移動させ、別の***組織部を検査する。散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、新しく選択した組織部について上述したステップを繰り返すことにより再度測定する。この組織部は、散乱係数又は吸収係数のそれぞれ別の値を用いて特徴づけられる。
上述したそれぞれのステップをいくつかの組織部にわたって実施し、***全体を検査する。
特徴付けステップには、散乱又は吸収係数の計算値と、散乱又は吸収係数の選択値それぞれとの比較が含まれる。
散乱及び吸収係数の選択値は、正常***組織、正常対側***組織、又は一連の同質***腫瘍に対応する。
特徴付けステップには、散乱係数又は吸収係数の計算値と散乱係数又は吸収係数の選択値それぞれとの比較が含まれる。
上記の特徴付けステップにより被検組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択し、異常組織を有する部位に最も近い新しい組織部の境界を明らかにする。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数の値は、それぞれに対応する上記のステップを適用することにより測定される。異常***組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
以上の組織腫瘤のなかには癌、線維腺腫、又は線維のう種組織のうちの一つが含まれる。
異常組織部の大きさと位置を測定する。
上記特徴付けステップにより被検祖組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。選択波長で既知の光学特性を示す造影剤を被検者の血流内に注入する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択し、異常組織を有する部位に最も近い新しい組織部の境界を明らかにする。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を測定する。異常***組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、造影剤を含む選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
上記特徴付けステップにより被検祖組織が異常組織を含むことがわかれば、下記のステップを実施する。選択波長で既知の光学特性を示す造影剤を異常組織へ注入する。別の位置の入力ポートと出力ポートを選択する。新しく選択した組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を測定する。異常***組織は、異なる選択組織部の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を比較することにより局所に限定される。
異常組織の型は、その局在組織の散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値を、造影剤を含む選択組織腫瘤に対応する散乱係数又は吸収係数のそれぞれの値と比較することにより決定することができる。
造影剤は蛍光物質又は吸収係数である。造影剤は組織腫瘤により選択的に吸収される。
上述したステップは、X線マンモグラフィー、MRIマンモグラフィー、又は針領域限定法と共に実施される。
もう一つ別の態様において、本発明は、上述した方法を実施するための装置に関する。
【図面の簡単な説明】
図1は、***組織検査用の時間分解分光システムを示す図である。
図1A、1B、1C、及び1Dは、***組織検査用の光ファイバ支持体の各種実施態様を示す図である。
図2は、***組織検査用に配列した単一光子係数TRS装置を示す図である。
図3は、***組織検査用に配列したTRS有蓋車装置を示す図である。
図3Aは、図3のタイミング図を示す図である。
図3Bは、図3の装置により得られた代表的な時間分解スペクトルを示す図である。
図4は、蛍光造影剤を用いた***組織検査を示す図である。
図4A及び4Bは、MRI及び時間分解分光法を用いた***組織検査を示す図である。
図5、5B、5C、5D、5E、及び5Fは、右***及び左***の異なる位置で測定した正常***組織の吸収係数及び散乱係数のそれぞれの値を示す図である。
図6A及び6Bは、それぞれ人種的背景が異なる複数の女性の正常***組織の吸収係数及び散乱係数の値を示す図である。
好ましい態様の説明
図1は、***組織検査のために被検者の***5に配置した***組織検査システム4を示す図である。このシステムは、多数の入力ポート14及び多数の出力ポート16を有する光ファイバ支持体8を含む。支持体8は、入力ポート14及び出力ポート16が***5の皮膚上に照射位置及び検出位置をそれぞれ規定するように***5の周囲に配置される。光ファイバ15及び17をそれぞれ選択された入力ポート及び出力ポートに接続する。システム4ではTRS装置、すなわち、図2及び図3にそれぞれ示される有蓋車型の積分を用いた単一光子組織分解装置20A又は時間分解装置20Bのいずれかが使用される。
図1A、1B、1C、及び1Dを参照すると、システム4では、選択された位置において光子を導入し検出すると共に、光場を形成するように設計された異なる種類の光ファイバ支持体が用いられる。この光ファイバ支持体は可撓性又は剛性の材料で製造され、さまざまな大きさの***に適合するように形成されている。さらに、支持体の内面は既知の散乱特性及び吸収特性を有する材料を含むことができる。この材料は、皮膚を通って漏出する***組織光子に戻る(すなわち低い吸収と高い散乱)ように、又は漏出光子の検出器への別の経路を提供する(すなわち材料は実質的に正常***組織と同じ光学特性を有する)ように選択される。支持体は、時間分解分光計(TRS)を単独で、あるいはX線マンモグラフィー、MRI又は針領域限定法と共に使用するために設計されている。特に、図1Aに示した光ファイバ支持体は、10a、10b、及び10cで示した3セットの入力ポート及び検出ポートを含む。10aと10cのセットは、制御データを測定するために使用され、セット10bは疑わしい腫瘤7を検査するために使用される。さらに、支持体9により、3セット間の距離、入力ポートと検出ポート16(ρ)間の距離、及び胸壁から各セットまでの距離(dn)の正確な特徴付けが可能となる。図1B、1C、及び1Dに示した支持体11及び12は、X線マンモグラフィー及び針領域限定法のそれぞれと共に使用され、それぞれの機能を以下に述べる。
図2を参照すると、二重波長の時間相関単一光子計数TRS装置20Aを、***5に位置決めした支持体13に接続する。パルスレーザダイオード32及び34(Hamamatsu製(日本)モデルPLP−10)を、100MHzパルス発生器37に接続した5mWパルサ36により駆動し、500psec以下のオーダーの光パルスを発生させる。レーザダイオード32及び34からの光を、60Hzの振動鏡33を用いて電気機械的に時分割方式で使用し、光ファイバ15の一端に結合させる。口径約200μmの光ファイバ15は、754nm及び810nmの光パルスを交互に入力ポート14に伝導する。導入された光子は被検***組織に移動し、その一部は出力ポート16に到着する。光ファイバ17は約10mm2の面積からの変更パルスの光子を集め、それらをPMT検出器40に送る。
PMT40の出力部は、良好なパルス形状及び最適な信号対雑音比を与えるように、適切なロールオフを有する広帯域増幅器42に接続される。増幅器42からの出力信号は、パルスのピーク振幅の一定部分に設定したパルス受容に対する閾値を有するパルス振幅ディスクリミネータである高/低レベル弁別器44に送られる。次に、ディスクリミネータのパルスは、時間振幅コンバータ(TAC)46に送られる。TAC46は、パルサ36から受けた開始パルスと停止パルスとの時間差に比例する振幅を有する出力パルスを発生する。TACパルス(47)は、スイッチ48により多チャネル検光子(MCA)50又はMCA52のいずれかに送られる。スイッチ48は60Hzで作動し、鏡33で同調する。光子放出、検出周期は約10MHzの周波数で反復される。各MCAは、組織に導入された各光パルスに対して唯一の光子のみを集める。各MCAは唯一指定された波長の光子を捕捉して合計し、被検組織の特性によって決まる形状の対応するパルスを保存する。このパルスは、少なくとも105カウントがパルス形状の最大限で集められるよう、約2、3分にわたって蓄積されることが好ましい。検出されたパルス形状はコンピュータ56によって解析される。コンピュータ56は、インタフェースモジュール54を介してパルス発生器37並びにMCA50及びMCA52に接続され、システム全体の操作を制御するよう適合させる。
また、TRS装置20は、図3に示したように、有蓋車TRS装置20Bを表す。パルスレーザダイオード60は、100MHzパルス発生器64に接続した5mWパルサにより駆動される。レーザダイオード60は、光入力ファイバ15に結合した754nm波長の一連の100ps光パルスを発生する。この光パルスは入力ポート14において***組織に導入される。導入された光子は被検組織に移動し、その一部は出力ポート16に到着する。その移動過程において、入力パルスは被検組織の散乱特性及び吸収特性によって変化する。検出ポート16に到着した光子は、光ファイバ17により検出器66(例えば、Hamamatsu製光電子増倍管R928、R1517、MCP R1712、R1892)に送られる。
検出器66の出力部は広帯域前置増幅器/インピーダンス変換器67において増幅され、有蓋車積分器68に結合される。パルスゲートにより起動される積分器68は、図3Aに示したように、予め決められた時間間隔75にわたって到着するすべての光子を集める。積分器の出力(78)は、コンピュータインタフェースモジュール80及びコンピュータ82に送られる。コンピュータ82は、積分器68の収集間隔の間に検出されたカウントの総数を保存する。
積分器68は、パルサ62からの信号63によりトリガーされるトリガ70を含む。トリガ70は遅延ゲート72を駆動させ、遅延ゲート72は、引き続いて、ゲート幅回路74により指定される時間間隔中に検出されるすべての光子の計数を開始する。ゲート幅ノーマライザ76からの出力は、アナログ信号又はデジタル信号であり、予め選択されたゲート幅間隔(75)中に検出ポート16に到着したすべての光子を表す。適切な積分器は、Stanford Research Systems製の有蓋車SR 250である。
使用法により、コンピュータ82は遅延ゲート72の遅延時間(71)及びゲート幅回路74のゲート幅時間(75)を設定する。ゲート幅ノーマライザ76は、検出される信号レベルに従って積分時間の幅を調節する。ゲート幅はt>>tmaxにおける信号に対して対数的に増大することができる。この場合、光子の検出数は指数的に減少し、これにより信号対雑音比が増大する。さらに、コンピュータ82は検出パルスの全体の時間のプロファイルにわたり積分ゲート幅を走査することができる。遅延時間(71)を走査し、ゲート幅(75)を適切に調節することにより、コンピュータは全体の検出パルスに対応するデータを収集する。その後、コンピュータ82は検出パルスの形状(85)を計算し、時間依存光強度プロファイルI(t)を保存する。
装置20A又は装置20Bのいずれかにより検出されたパルス形状、I(t)は、被検***組織の散乱特性及び吸収特性に関する情報を所有し、これを用いて散乱係数及び吸収係数を測定する。図3Bを参照すると、装置20Aで試験測定を実施し、いくらか遅い応答時間により、スペクトル86にみられるように、検出器は反射プロファイルを広げることがわかった。このため、実験スペクトル(87)を分解し、拡散によるプロファイル分散から機器応答を分離する。この分解(deconvolution)によって、μa値が約6%増大し、μs値が約23%低下する。
被検組織部は、組織中の光場を形成する光子経路長の分布により規定される。光場の大きさと形状は、入力出力ポート分離(ρ)及び組織の光学特性の関数である(すなわち、吸収係数、μa、散乱係数、μs、および異方性散乱の平均余弦、g)。Analytical Biochemistry 195、330(1991)において、E.M.Sevick、B.Chance、J.Leigh、S.Nioka、及びM.Marisによって解析されたように、一般拡散方程式を用いて組織中の光子移動を記述する(この文献の内容を、それを引用することによってここに組み込む)。この拡散方程式を、反射ジオメトリー、R(ρ、t)、又は透過ジオメトリーT(ρ、d、t)における検出光の強度について解く。cmのオーダーで入力ポートと出力ポートを分離した半無限媒体における反射ジオメトリーにおいては、吸収係数は以下のとおり反射スペクトルの関数である。
t→∞の場合、吸収係数μaは次式により決定される。
式中、ρは入力ポートと検出ポート間の分離を示し、cは媒体中の光の速度である。しかし、この部分におけるデータは実質的な雑音を示すため、t>>tmaxでの信号を測定することは困難である。このため、t>>tmaxでμaを測定するには、高いカウント数でパルス形状を測定することが必要である。
無限時間の近似が無効である場合は、方程式1を修正し、以下のようにμaを求めることができる。
Dの値は、数値シミュレーションから得られる平均値であるか、又は測定される組織の型に特異的な値であるかのいずれかであり得る。
有効散乱係数(1−g)・μsは、以下のように決定される。
式中、tmaxは、検出反射時間プロファイル(R(ρ、t)≡I(t))が最大に達する遅延時間である。被検組織に対応するパルス形状を検出したのち、コンピュータは吸収係数(μa)及び散乱係数(μs)を計算する。吸収係数は、方程式2又は3を用いて、検出パルスの減衰勾配の数値を求めることにより定着される。有効散乱係数、(1−g)・μsは、方程式4より決定される。
***スクリーニング法は、入力ポート14及び出力ポート16を適切に配列した支持体を選択することにより開始する。組織の吸収特性及び散乱特性は、1組のポートについて測定され、光場は別のもう1組のポートを用いるいことにより伝達される。***全体は、連続的に異なるポートを選択して検査される。反射ジオメトリーにおいては、光場は三次元の「バナナ状」分布パターンで表示することができ、透過ジオメトリーにおいては、「シガレット状」分布パターンで表示することができる。「バナナ状」パターンにおいて、浅い境界は空気散乱干渉に達する光子の漏出が原因であるのに対して、より深い境界は吸収材による長経路光子の減衰が原因である。光子の浸透深さは、ポート分離(ρ)の約半分である。スクリーニング法の施行中、コンピュータは***全体のμa及びμsを計算し、それぞれの測定値を正常組織のμa及びμs閾値又は異なる同質腫瘍型の一連のμa及びμsの値と比較する。図5Aから図5Fに示したように、被検者間には正常組織のμa及びμsにあるバラツキがみられるが、同一被検者の左***と右***との間にはバラツキがほとんどみられない。通常、高度に組織の中に灌流された癌組織は、線維性組織よりも高いμa値及びμs値を示す。比較的脂肪量が多い正常組織は、最も低いμa値及びμs値を示す。
また、μa及びμsを計算する代わりに、本システムは移動光子の平均経路長を計算することができる。検出され分解された光子強度プロファイルR(t)から、経路長<L>の分布の平均経路長は、以下のように決定される。
式中、cは真空中の光の速度であり、
は組織の平均反射指数である。
***腫瘍が光場の外側にある場合は、経路長のバナナ状分布が変化することはない。光場が移動して、強い吸収性腫瘤である***腫瘍に接近すると、入力ポート及び検出ポートから最も遠い距離に移動した光子は吸収過程により排除される。経路長が最長の光子は腫瘤によって吸収されるため、本システムでは平均経路長の減少が検出される。光場が移動してさらに腫瘤に接近すると、一部の検出光子は吸収されずに腫瘤の周囲に移動し、これは経路長の分布の延長として検出される。このため、平均経路長の測定は、***腫瘤の位置を示すことができる。
スクリーニング過程において、***組織は、単独又は組み合わせて使用することができるいくつかの組織変数により特徴づけられる。TRS装置20は、1つ以上の選択波長を用いて、吸収係数、散乱係数、血液量、組織酸素化を測定する。レーザーの波長は、疾患組織により優先的に吸収される天然色素又は造影剤に感受性である。適切な天然色素は、例えば、754nm及び816nmに対してそれぞれ感受性のヘモグロビン(Hb)又はオキシヘモグロビン(HbO2)である。
また、カーディオグリーン又はインドシアニングリーンのような適切な色素を単独でまたは最初の5分から10分に腫瘍により優先的に吸収されるガドリニウム造影剤のようなビヒクルと組み合わせて血液系に注入することができる。適切な波長を色素に対して選択する、例えば、カーディオグリーンは805nmで最大吸収を示す。
コンピュータでは、μa、μs、血液量、ヘモグロビン飽和度等の測定値の特別な変動の地図を作成することにより***の「地図」を作成することができる。分解能はいくつかの組織変数の地図を作成すると増強される。血液量は、一組のコントラベスティック(contrabestic)波長(例えば、754nm及び816nm)又はアイソベスティック(isobestic)波長(すなわち、805nm)を用いて測定される。ヘモグロビン飽和度(Y)は、2つの波長(例えば、754nm及び816nm)で測定され、これらの波長における吸収係数の比を得て、以下の方程式を用いて計算される。
式中、係数は、それぞれεHb=0.38cm-1mM-1、及びεHb=0.18cm-1mM-1である754nm及び816nmにおけるヘモグロビンの吸光値、及びそれぞれΔεHbO-Hb=0.025cm-1mM-1、及びΔεHbO-Hb=0.03cm-1mM-1であるオキシヘモグロビンとヘモグロビンとの間の吸収係数の差より測定される。
別の好ましい態様では、TRS装置20はX線マンモグラフィーと併用される。この併用法は、上述した光学法、X線マンモグラフィー、又はその他のスクリーニング法で疑わしい腫瘤が検出された場合に実施する。
図1Bを参照すると、X線フィルムを備えたX線フィルムケースとグリッド上に配置した入力ポート及び出力ポートを備えた支持体との間の水平又は垂直のいずれかの位置に***5を押しつける。X線マンモグラムを撮り、グリッドに対して疑わしい腫瘤7の位置を測定する。導入される光場92が腫瘤7を包囲するように、適切な入力ポート14及び出力ポート16を選択する。次に、TRS装置20A又は20Bを用いて、上述した方法により、被検組織のμa、μs、血液量、又は酸素濃度を測定する。さらに、それぞれの測定値を正常組織又は異なる型の疾患組織に対応する値と比較し、腫瘤を特徴づけられる。明白な結果が得られた場合には、診査切除生検は不要となる。
別の好ましい態様では、TRS装置20は針領域限定法と併用される。針領域限定法は腫瘤の位置を突きとめて、これをシステム4で検査する。さらに、針領域限定法で用いられる針は、腫瘤7に直接光ファイバを導入することができる。
図1C及び1Dを参照すると、X線フィルムケース90と、グリッド上に配置した入力ポート及び出力ポート及び、針94又は98用の中央に配置した開口部を備えた支持体12との間に***5を押しつける。1枚以上のマンモグラムを撮り、グリッド及び針開口に対する疑わしい腫瘤7の位置を測定する。針を***に挿入し、針の先端を腫瘤7の中央に位置決めする。さらにX線マンモグラムを撮り、針の位置を確認又は調節することができる。
図1Cに示されるように、針を腫瘤7の位置決めのためだけに用いる場合は、入力ポート14及び出力ポート16を、それらの分離が腫瘤7の深さの2倍以上になるように選択する。この分離により、導入される光場96が確実に腫瘤7を包囲するようになる。針94を位置決めしたのち、極細のワイヤを腫瘤に挿入し、マーキングのためにそこに放置する。TRS装置20により、上述した方法を用いて被検組織のμa、μs、血液量、又は酸素濃度を測定する。さらに、それぞれの測定値を正常組織及び異なる型の疾患組織に対応する値と比較し、腫瘤7の組織を特徴づける。
図1Dに示したように、針98は腫瘤7の内側に直接光入力ファイバ15の端部99を置く。端部99は針からわずかに延在し、導入される光子が直接、腫瘤7に結合するようになっている。検出ポート16の位置は光場100を規定する。この配列において、検出される光子はすべて標的組織に移動し、これにより検査される標的組織の相対量が増大するため、システムの分離能が増大する。腫瘤7の組織を正常組織と比較するため、入力ポート及び検出ポートの同じジオメトリーを用いて対側***の光学特性を測定する。また、同一***において、針98を腫瘤7の外側に移動させ、光ファイバ端部99及び検出ポート16のそれぞれの位置により、腫瘤7から完全に除外された光場が規定されるようにする。腫瘤を特徴づけるためには、腫瘤7について測定されたμa及びμsの値を同一配列で測定された正常組織のそれぞれの値、又は異なる型の疾患組織のそれぞれの値のいずれかと比較する。
別の態様では、蛍光造影剤を用いて検出コントラストを増強する。1nsec未満の減衰時間を有する蛍光造影剤を腫瘍に浸し、ラベルされた腫瘍をTRS装置20を用いて検査する。適切な造影剤(例えば、カリボシアニン色素又はポルフォリン化合物)であれば800nmから1000nmの範囲で蛍光放射線を放出する。
図4を参照すると、蛍光造影剤を単独で、又は最初は***腫瘍により優先的に吸収されるガドリニウム造影剤のようなビヒクルと組み合わせて血液系に注入する。また、蛍光剤を直接、腫瘍に注入する。TRS装置20は、入力ポート14における***5に導入される150psecの光パルスを発生する。導入された選択励起波長の光子は腫瘍7に達しそして蛍光放射線110を励起し、腫瘍7から全方向に伝搬する。蛍光放射線110の光子は被検***組織に移動し、その一部は出力ポート16に到着する。出力ポート16は、蛍光放射線110の波長での光子のみを通す干渉フィルタを有する。光ファイバ17は透過光子を集め、それらをPMT検出器に送る。システム4は同時にいくつかの出力ポートにおける蛍光放射線110を検出し、あるいはそれぞれのポートを光ファイバ支持体の異なる位置に移動させる。
TRS装置は蛍光放射線110のパルスを検出する;これらのパルスの形状は蛍光剤の減衰時間及び腫瘍組織及び正常な***組織の両方に依存する。
別の態様において、図4A及び4Bを参照すると、TRS装置20はMRIと併用される。MRIでは、稀土類造影剤を用いて、又はこれを用いずに***が検査される。表面コイル112のネットワークを、MRIと共に使用するために構成されるファイバオプティック支持体114と協同的に配列する。コイル112及び支持体114のネットワークは被検***の周囲に適切に配置する。MRIデータが収集されると同時に、TRS装置20は光データを収集する。異常腫瘤が検出された場合は、MRIにより腫瘤の大きさと位置が確認される。次に光学データを用いて、腫瘤を特徴づける。光造影剤を、上述したように単独で、あるいは稀土類造影剤と組み合わせて、使用することができる。
実験の部:
予め承認されたプロトコル下、正常***組織を有する女性及び***に発見された腫瘤を有する女性の告知に基づく同意を得たのち、予備実験を実施した。
正常***組織の検査は、同一女性の左右***のいくつかの異なる位置で実施した。図2及び3を参照すると、RR、LR、LR、及びLLの文字は、それぞれ入力ポート及び出力ポートが配置された右***及び左***並びに右***側及び左***側を示す。図5A及び5Bは、それぞれ分離ρ=6cmにおける左右***で測定された吸収係数(μa)及び散乱係数(μs′=(1−g)・μs)をまとめたものである。右***のμa及びμs′の値は、測定誤差範囲で左***のそれぞれの値と同一である。図5C及び5Dは、それぞれ各***の左側及び右側の組織のμa及びμs′をまとめたものであり、図5E及び5Fは、それぞれ胸壁から異なる距離に位置した組織のμa及びμs′をまとめたものである。図5Aから図5Fに示したデータより、***全体にわたって測定された光学特性には有意差がないことが裏づけられる。
正常***組織の検査では、***の大きさ、***組織の型、被験者の年齢及び人種的背景に対応する光学特性の差異も測定した。X線背景吸収の低下に基づき、***組織を「濃厚」、「脂肪性」、又は両組織型の「混合」に分類した。「脂肪性」組織のμa及びμs′の値は、高い線維含量を示す「濃厚」組織のそれぞれの値よりも低い。***の形状は異なるため、***の大きさを正確に分類することは困難であった。大きさを測定するには、***をプレート上に安定化させ、長さを胸部から***の端まで測定した。幅と厚さは胸部から約1cmのところで測定した。大きな***の組織のμa及びμs′の値は、小さな***のそれぞれの値よりも低値を示す。同じ傾向は、50歳未満の女性と比べて50歳以上の女性の所見に示された。図6A及び6Bは、白色人種とアフリカ系アメリカ人のそれぞれμa及びμs′の値を示す。白色人種及びアフリカ系アメリカ人の正常***組織は、4cm分離して測定されたμs′の値を除いて実質的に同じ光学特性を示す。皮膚は、入力ポート及び出力ポートの分離が小さい場合、被検組織の高い相対割合を形成するため、μs′の値が低いのは色素が多い皮膚の散乱係数が低いのが原因とみられる。
すべての測定において、入力ポート及び出力ポートの分離が小さい場合には、それぞれのポートの分離が大きい場合よりも、μa及びμs′の値は大きかった。この違いは、分離がより小さい場合の半無限境界状態の妨害、すなわち光ファイバ17により集められる前に組織表面を通って光子がより多く漏出することにより説明できる。さらに、こうした依存性が存在するのは、光子減衰の勾配が方程式1、2、及び3で表される反射データのピークから十分に離れて測定されなかったためである。この問題が起こるのは、光子カウントがピークで約10,000カウントの低い値を示すのが原因である。このため、測定データは低い雑音対信号比を示し、信頼できる反射データをt>>tmaxで得ることはできない。吸収係数における対応する誤差は、方程式7を用いて決定される。
散乱係数の誤差、
は、吸収係数の誤差により生じる。これに対応する誤差は、方程式8を用いて決定される。
方程式7及び8を用いた誤差に対して修正されたμa及びμs′の予備値を表1に示す。
異なる分離ρに対する平均μaの補正値は実質的に同じであるが、平均μsの補正値は、広がりは大きく減少したにもかからわずなおρに依存している。
異常組織を有する***の検査を、上述した正常***組織の検査と実質的に同じやり方で実施した。まず、***組織をX線マンモグラフィーで特徴づけし、腫瘤の大きさと位置を測定した。図1Cに示したとおり、X線フィルムケース90と支持体12との間に被検***を押しつけた。腫瘤7が光場96に位置するように、入力ポート14及び出力ポート16を選択した。
腫瘍7の周囲で(図1Aの入力出力ポートセット10bを用いて)測定したμa及びμs′の値を、同じ***で(図1Aの入力出力ポートセット10a及び10cを用いて)測定した対照データと比較した。それぞれの測定データも被検***の異常に関する病理情報と相関させた。異常は以下の3種類に分類された。すなわち、線維のう腫、線維腺腫、及び癌である。さらに、以上の3種類は、腫瘍の大きさに従って以下のように細分される。すなわち、直径1cm未満、及び直径1cm以上の腫瘍である。50例を超す被験者について測定された予備データにより、正常組織と比べてμaとμs′の値が増大していることがわかるが、統計的有意性は示されていない。
その他の態様は以下の請求項の範囲内にある。
Claims (23)
- 被験者の***組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは1ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知である造影剤に対して感受性を有し、前記造影剤はMRI組織検査に適した磁気的に活性な材料を含む光源;
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定する支持体;
前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの光子を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器;
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ;および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数(μs)または吸収係数(μa)の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 前記支持体が、MRI磁石中で使用されるよう構成されているとともに、MRIピックアップコイルと連結している請求項1記載の装置。
- 前記支持体が、MRIで使用するために協働的に配置、構成されたコイルのネットワークを有している請求項1記載の装置。
- 被験者の***組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは1ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知である造影剤に対して感受性を有し、前記造影剤は異常組織領域中に優先的に吸収されるよう設計されている光源;
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定する支持体;
前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの光子を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器;
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ;および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数(μs)または吸収係数(μa)の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 被験者の***組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは1ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知である造影剤に含まれる蛍光材料の励起波長である光源;
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定する支持体;
励起後に前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの蛍光放射線を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器;
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ;および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数(μs)または吸収係数(μa)の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 前記検出器がさらに、前記蛍光材料から放出された前記蛍光放射線のみを通過させるよう構成されたフィルターを有している請求項5記載の装置。
- 被験者の***組織のインヴィヴォ検査用の装置において、
可視または赤外領域内で選択された波長の電磁放射線パルスを発生するように構成された光源であって、前記パルスは1ナノ秒以下のオーダーの持続時間を有し、前記波長は光学特性が既知の天然色素または造影剤に対して感受性を有する光源;
選択された距離で離されている一組の入力ポートと一組の出力ポートとを有する支持体であって、前記距離は被検組織の体積を特定するものであり、前記各入力ポートは前記被検組織の照射位置を規定するよう構成されているとともに、前記組織に前記選択された波長の光の発生パルスを導入するよう適合しており、前記各出力ポートは前記被検組織の検出位置を規定するよう構成されており、前記入力ポートと出力ポートの位置が生物組織内の光場を規定し、さらに、少なくとも部分的に前記被検組織を包囲し、前記被検組織の外側の光子の漏出を制限するための光学材料を有する支持体;
前記組織中を前記出力ポートに移動した変化したパルスの光子を経時的に検出し、対応する電気信号を発生するよう構成された光検出器;
前記検出器に接続され、前記の変化したパルスの形状に対応する電気信号を経時的に蓄積するよう構成された光子カウンタであって、被検組織の吸収性および散乱性に依存する散乱路を移動する光子に前記パルス形状が対応する光子カウンタ;および
前記光子カウンタに接続され、前記パルス形状に基づき被検組織の散乱係数(μs)または吸収係数(μa)の値を計算し、前記係数に基づき前記光場内に位置する被検組織の生理学的性質を明らかにするよう構成されたプロセッサー
を有することを特徴とする装置。 - 前記支持体が可撓性のある材料を有している請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記支持体が剛性のある材料を有している請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記支持体がさらに、前記入力ポートおよび前記出力ポートに同じジオメトリーを与えて対側***の生物組織を検査するよう構成されている請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記支持体が女性被験者の***の上に直接位置するよう構成され、前記入力ポートと前記出力ポートが***の皮膚に接触するように構成されている請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記支持体がさらに、前記入力ポートまたは前記出力ポートの移動を可能にするよう構成、配置されている請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記支持体がさらに、針領域限定法に使用される針に適応するよう構成された開口部を有している請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記支持体がX線マンモグラフィーで使用するよう構成されている請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記光子カウンタが、対応する光子移動時間を含む前記の検出された光子の前記電気信号を経時的に蓄積し、そこから前記の変化したパルスの形状を決定するよう構成され、かつ、前記プロセッサーが前記の変化したパルスの前記形状に基づき前記散乱係数(μs)または前記吸収係数(μa)を測定する請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記光子カウンタが、前記信号を受け取り、前記の変化したパルスの到着時間にわたって別々に間隔を置いた少なくとも2つの選択された時間間隔にわたって前記の検出された光子を積分するよう構成されたゲーテッド積分器および積分器タイミング制御器を有しており、かつ、前記プロセッサーが各時間間隔にわたって積分された光子の数に基づき前記吸収係数(μa)を計算する請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記ゲーテッド積分器、前記積分器タイミング制御器および前記プロセッサーがさらに、パルスが導入される時間と、対応する変化したパルスが最大値を有する時間との間の遅延時間(tmax)を測定するよう構成され、かつ、前記プロセッサーがさらに被検組織の有効散乱係数(1−g)μsを測定するようプログラムされている請求項1、4、5または7に記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、前記の計算された散乱係数または吸収係数の値を、選択された散乱係数または吸収係数の値とそれぞれ比較するよう構成されている請求項1〜17のいずれかに記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、選択された組織腫瘤の散乱係数または吸収係数の値に対応する選択された値を使用するよう構成されている請求項18記載の装置。
- 前記組織腫瘤には、癌、繊維腺腫、および繊維のう腫組織のうちの一つが含まれる請求項19記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、被検***の正常***組織、正常対側***組織、および同質***腫瘍のうちの一つに対応する選択された値を使用するよう構成されている請求項18記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、被検組織にわたって散乱係数または吸収係数の計算値の地図を作成するよう構成されている請求項1〜21のいずれかに記載の装置。
- 前記プロセッサーがさらに、異常組織領域の大きさを測定するよう構成されている請求項19記載の装置。
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