JP3715673B2 - Method for producing vitamin D synthetic intermediate - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立体選択的に合成する製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、天然型ビタミンＤの２０位の立体配位と逆の立体配位を有する化合物を合成するための中間体を立体選択的に合成するための製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近、ビタミンＤ誘導体の立体異性体が、抗腫瘍活性や免疫抑制活性を有することが明らかになり、大きな注目を浴びている。例えば式（XII）
【化１２】

で表されるＫＨ１０６０は現在免疫抑制剤として開発中である。
【０００３】
上記のＫＨ１０６０の２０位の立体配位は天然型ビタミンＤの配位とは逆であり、この非天然型立体配位を有するビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体の合成方法としては、例えば特表平４ー５０３６６９号公報に記載されているような、２０位のカルボニル基をＬｉＡｌＨ₄やＮａＢＨ₄等で還元した後、アルキル化する方法などが開発されている。しかし、この方法には、得られる化合物の立体選択性が低く、また、アルキル化の反応性が悪いために側鎖に誘導できる置換基の種類が限られるという欠点があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記のように、現在までの所、２０位の立体配位が天然型ビタミンＤのものとと逆であるビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立体選択的に得ることができる合成法として満足できるものは未だに開発されるに至っていない。そこで、ビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体の新規な合成法を提供すべく本発明が開発された。
すなわち本発明の目的は、一般式（Ｉ）に示されるカルボニル基を還元的にアルキル化する新しい合成法を提供することである。さらに詳しくは、本発明の目的は、天然型のビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体の２０位の立体配位とは逆である立体配位を有するビタミンＤおよびビタミンＤ合成中間体を立体選択的に合成することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は鋭意研究の結果、ビタミンＤの２０位に相当する位置のケトンを還元的にアルキル化する反応が立体選択的に進行することを見い出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【化１３】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。）で表される化合物に、一般式（II）
【化１４】

（式中、Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇は、同一または異なって、低級アルキル基またはアリール基を示す。）で表される化合物を作用させることにより、一般式（III）
【化１５】

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示す。）で表される化合物を製造する方法に関する。
【０００７】
本発明の好ましい態様によれば、上記の反応は還元条件下で行われ、さらに好ましい態様によれば、上記の反応は酸とヒドロシランの存在下で行われる。
また、本発明のもう一つの好ましい態様によれば、上記の一般式（II）の式中のＲ₄は、保護基を有していてもよい水酸基で置換された炭素数２〜１５のアルキル基である。
【０００８】
本発明における水酸基の保護基の例としては、アシル基、置換シリル基、置換アルキル基などが挙げられ、好ましくはアシル基、置換シリル基である。アシル基の例としてはアセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基、置換ベンゾイル基等の他、カーボネート型やカーバメート型のものも含み、特に好ましいものとしてアセチル基が挙げられる。置換シリル基の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙げられ、特に好ましいものとしてｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
【０００９】
一般式（Ｉ）中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の定義において、ビシクロ（４，３，０）ノナン環とＲ₁、Ｒ₂が一緒になって形成する置換基を有していてもよいステロイド環における置換基とは、反応に不活性なものであればよく、特に好ましいものとして、保護基を有していてもよい水酸基が挙げられる。ステロイド環は、不飽和結合を有していてもよく、また、ジエンの保護基として導入される、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン、マレイン酸ジエチルなどのジエノファイルの付加体であってもよい。
【００１０】
一般式（I）中のＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃の定義において、ビシクロ（４，３，０）ノナン環とＲ₂，Ｒ₃が一緒になって形成する置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格における置換基とは、反応に不活性なものであればよく、特に好ましいものとして、保護基を有していてもよい水酸基が挙げられる。また、ビタミンＤ骨格はＳＯ₂を付加させることなどにより保護されていてもよい。
【００１１】
本発明において、一般式（I）で表される化合物の好ましい例としては、例えば、一般式（IV）
【化１６】

（式中、Ｒ₈はアシル基または置換シリル基を示す。）で表される化合物、または、一般式（Ｖ）
【化１７】

（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（VI）
【化１８】

（式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（VII）
【化１９】

（式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（VIII）
【化２０】

（式中、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（IX）
【化２１】

（式中、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（Ｘ）
【化２２】

（式中、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物、または、一般式（XI）
【化２３】

（式中、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）で表される化合物が挙げられ、特に、一般式（IV）または一般式（VIII）で表される化合物が好ましい。
【００１２】
一般式（Ｉ）中のＲ₄の定義において、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基および置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基におけるアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖でも分岐鎖状でも環状のものでもよい。アルキル基の例としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のほか、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基などが挙げられる。好ましくは、３−メチルブチル基、３−エチルペンチル基、４−メチルペンチル基、３−（ｎ−プロピル）ヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、６−メチルヘプチル基、５−エチルヘプチル基、４−（ｎ−プロピル）ヘプチル基、２，３ージメチルブチル基、３，４−ジメチルペンチル基などが挙げられる。
Ｒ₄に置換し得る置換基としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、保護されていてもよい水酸基などが好ましい。
【００１３】
一般式（Ｉ）中のＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇の定義において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。低級アルキル基の例としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられるが、好ましくは、メチル基である。
一般式（Ｉ）中のＲ₅、Ｒ₆、Ｒ₇の定義において、アリール基とはアルキル基などの置換基で置換されていてもよい１価の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基などが挙げられる。
【００１４】
本発明の反応は還元条件下で行われることが好ましいが、還元条件としては、たとえば酸とヒドロシランの存在下、酸とボランの存在下などが挙げられ、特に酸とヒドロシランの存在下で行われることが好ましい。
ここで用いられる酸としては例えば、トリメチルシリルトリフラート、３フッ化ホウ素エーテル錯体、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、特にトリメチルシリルトリフラートが好ましい。
ここで用いられるヒドロシランとしては、トリアルキルシラン、ジアルキルシラン、モノアルキルシラン、トリス（トリアルキルシリル）シランなどが挙げられ、好ましい例としてはトリエチルシランが挙げられる。
【００１５】
本発明の反応において用いられる溶媒は、使用される化合物、試薬などに応じて適宜選択されるが、例えば、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが通常用いられ、好ましい例としては、塩化メチレン、トルエンが挙げられ、さらに好ましくは、塩化メチレンが挙げられる。
【００１６】
反応温度は、使用される化合物、試薬などに応じて適宜選択されるが、一般的には約−１００℃から約４０℃の範囲内、好ましくは約−７８℃から約２５℃の範囲内である。
反応時間は、使用される化合物、試薬などにより異なり、反応の進行状況を薄層クロマトグラフィーなどで追跡することにより適宜決定されるが、一般的には３０分間から１２時間、好ましくは１時間から７時間程度である。
【００１７】
本発明の方法により得られた一般式（III）で表される化合物は、通常の方法により２０位の立体配位が非天然型であるビタミンＤ誘導体へと変換することができる。
【００１８】
【実施例】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は実施例によって制限されるものではない。
実施例１：化合物１から化合物２の合成
【化２４】

【化２５】

【００１９】
化学式１で表されるジオール化合物１（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（７ｍｌ）溶液にジフェニルジスルフィド（２．０ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．３ｍｌ，９．１６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中で５０℃に加熱する。４日後、ピリジンを減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式２で表されるスルフィド化合物２（１．３８ｇ，９６％）を無色飴状物として得る。
【００２０】
[α]_D ²⁴＋７５．３（Ｃ １．３０，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４３，１５８３，１４７９，１４３９ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．９３（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１７−２．０２（１４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６，１２．２Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３５（５Ｈ,ｍ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＯＳ（Ｍ⁺）：３０４．１８６１；ｆｏｕｎｄ：３０４．１８６７．
【００２１】
実施例２：化合物２から化合物３の合成
【化２６】

スルフィド化合物２（３．３６ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に３０％過酸化水素水（２．５８ｍｌ，２２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温下４日間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、スルホキシド（３．７７ｇ）が黄色飴状物として得られる。
上記で得られた粗スルホキシド（３．７７ｇ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、炭酸カルシウム（５．４６ｇ，５４．６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流中加熱還流する。５日後、反応液を濾過後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ、 酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式３で表されるオレフィン化合物３（１．８０ｇ，８４％）を無色飴状物として得る。
【００２２】
[α]_D ²³＋３４．３（Ｃ ０．８６，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１６，１６４０，１４４９，１３７３，１１６３ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８３（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．１９−２．０２（１３Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ⁺），１２５（１００％）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₃Ｈ₂₂Ｏ（Ｍ⁺）：１９４．１６７１；ｆｏｕｎｄ：１９４．１６６５．
【００２３】
実施例３：化合物３から化合物４の合成
【化２７】

オレフィン化合物３（１．３０ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．８ｍｌ，２０．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．２６ｍｌ，１３．３８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下３時間撹拌する。反応液に氷冷下メタノール（１ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後、塩化メチレンで希釈し、水洗する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３０ｇ、ヘキサンで溶出）で精製し、化学式４で表されるアセテート化合物４（１．４５ｇ，９２％）を無色飴状物として得る。
【００２４】
[α]_D ²²＋２１．５（Ｃ ０．９８，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１２４６ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．７９（３Ｈ，ｓ），１．１５−２．０４（１２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６（Ｍ⁺），１３３（１００％）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₅Ｈ₂₄Ｏ₂（Ｍ⁺）：２３６．１７７６；ｆｏｕｎｄ：２３６．１７６９．
【００２５】
実施例４：化合物４から化合物５の合成
【化２８】

アセテート化合物４（１．４５ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）とメタノール（１６ｍｌ）の混合溶液に溶解し、−７８℃でオゾンを導入する。薄層クロマトグラフィーで原料が消失したら、ジメチルスルフィド（２ｍｌ）を加え、反応温度を室温まで上げ、さらに３０分撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、 酢酸エチル：ヘキサン＝１：５の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式５で表されるケトン化合物５（１．２４ｇ，８５％）を無色飴状物として得る。
【００２６】
[α]_D ²²＋１００．４（Ｃ １．１５，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３８，１７０５，１２４４ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８１（３Ｈ，ｓ），１．３８−２．４８（１２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（Ｍ⁺＋１），１７９（１００％）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₄Ｈ₂₃Ｏ₃（Ｍ⁺＋１）：２３９．１６４７；ｆｏｕｎｄ：２３９．１６５８．
【００２７】
実施例５：化合物５に化合物６を作用させることによる化合物７の合成
【化２９】

【化３０】

ケトン化合物５（５１０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）と化学式６で表されるシリルエーテル化合物６（４２０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中−７８℃で撹拌下、トリメチルシリルトリフラート（以下ＴＭＳＯＴｆと示す）（０．４１ｍｌ，２．１２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、トリエチルシラン（０．４ｍｌ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、徐々に反応温度を室温にする。５．５時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、塩化メチレンで溶出）で精製し、化学式７で表されるエーテル化合物７（５３８ｍｇ，８３％）を無色飴状物として得る。
【００２８】
[α]_D ²²−３．９（Ｃ １．４７，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３６，１２４４ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０８−１．９０（１３Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．００−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ），３．１７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ），４，９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ⁺−Ｍｅ），６９（１００％）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₃₂Ｏ₃（Ｍ⁺）：３０８．２３５２；ｆｏｕｎｄ：３０８．２３７０．
【００２９】
実施例６：化合物７から化合物８の合成
【化３１】

エーテル化合物７（５０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液に、１．６％四酸化オスミウム−テトラヒドロフラン溶液（０．２５ｍｌ，０．０１６ｍｍｏｌ）と２．６７Ｍジョーンズ試薬（０．５７ｍｌ，１．５２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌する。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（９６ｍｇ）と２−プロパノール（０．２１ｍｌ）を加え、３０分撹拌する。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。
得られたカルボン酸をエーテルに溶解し、ジアゾメタン・エーテル溶液を加えエステル化する。反応液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、塩化メチレンで溶出）で精製し、化学式８で表されるメチルエステル化合物８（４４ｍｇ，８０％）を無色飴状物として得る。
【００３０】
[α]_D ²⁴−５．１（Ｃ １．４２，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７３６，１２４４ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８９（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−２．２０（１４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ⁺＋１），１６３（１００％）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₉Ｈ₃₃Ｏ₅（Ｍ⁺＋１）：３４１．２３２８；ｆｏｕｎｄ：３４１．２３７３．
【００３１】
実施例７：化合物８から化合物９の合成
【化３２】

メチルエステル化合物８（８７ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中０℃で０．９Ｍエチルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶液（２．８５ｍｌ，２．５６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出する。エーテル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式９で表されるジオール化合物９（６０ｍｇ，７５％）を無色飴状物として得る。
【００３２】
[α]_D ²²−５１．４（Ｃ １．１２，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１６ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．００−２．００（２１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ⁺＋１），１６３（１００％）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₂₀Ｈ₃₉Ｏ₃（Ｍ⁺＋１）：３２７．２８９９；ｆｏｕｎｄ：３２７．２８９９．
【００３３】
実施例８：化合物９から化合物１０の合成
【化３３】

ジオール化合物９（２８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、アルゴン気流中、Ｎーメチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド（１６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス（３０ｍｇ）およびテトラ−ｎ−プロピルアンモニウムパールテネート（ｎ−Ｐｒ₄ＮＲｕ０₄，ＴＰＡＰ）（１．６ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ）を加え、１２時間室温で撹拌する。反応液をセライト濾過後、減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、エーテル：ヘキサン＝２：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１０で表されるケトン化合物１０（２３ｍｇ，８３％）を無色飴状物として得る。
【００３４】
[α]_D ²¹−７８．４（Ｃ ０．７５，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４８５，１７０９ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．６４（３Ｈ，ｓ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２０−２．３５（２０Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．８Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，６．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺＋１），１７９（１００％）；
【００３５】
実施例９：化合物３から化合物１１の合成
【化３４】

アルコール化合物３（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、氷冷下２，６−ルチジン（０．４８ｍｌ，４．１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート（０．４７ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する。３０分後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。
得られた粗シリルエーテル（８６０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）の混合溶液に溶解し、−７８℃でオゾンを導入する。薄層クロマトグラフィーで原料が消失後、ジメチルスルフィド（１ｍｌ）を加え、反応温度を徐々に室温にする。１時間後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１１で表されるケトン化合物１１（１８３ｍｇ，５７％）を無色飴状物として得る。
【００３６】
[α]_D ²²＋１０７．６（Ｃ １．００，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７０２，１２５１ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．０５（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），０．５０−２．６６（１２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ⁺）；
Ｅｘａｃｔ ｍａｓｓ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₁₈Ｈ₃₄Ｏ₂Ｓｉ（Ｍ⁺）：３１０．２３２８；ｆｏｕｎｄ：３１０．２３０３．
【００３７】
実施例１０：化合物１１に化合物１２を作用させることによる化合物１３の合成
【化３５】

【化３６】

ケトン化合物１１（１００ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）と化学式１２で表されるシリルエーテル化合物１２（１３０ｍｇ，４８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中−７８℃でＴＭＳＯＴｆ（６２μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌する。続いてトリエチルシラン（５２μｌ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、そのままの温度でさらに１時間撹拌する。反応温度を除々に、−２５℃まで上げ、その温度で４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。
生じた残渣（１７８ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、４６％フッ化水素酸（０．５ｍｌ）を加え、室温で１５時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。その後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１８ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１３で表されるエーテル化合物１３（８２ｍｇ，６８％）を無色飴状物として得る。
【００３８】
[α]_D ²²＋６．４（Ｃ ０．５４，ＣＨＣｌ₃）；
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．９６（３Ｈ，ｓ），０．７４−２．２５（１５Ｈ，ｍ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｓ），３．０４−４．７３（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ）；７．３１（５Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ⁺＋１），９１（１００％）
【００３９】
実施例１１：化合物１１に化合物１４を作用させることによる化合物１５の合成
【化３７】

【化３８】

ケトン化合物１１（３１．５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）と化学式１４で表されるシリルエーテル化合物１４（６７．５ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、−３０℃でＴＭＳＯＴｆ（２６μｌ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加える。１時間の撹拌後、トリエチルシラン（１６μｌ，０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、エーテル：ヘキサン＝１：３の混合溶媒で溶出）で精製し、化学式１５で表されるエーテル化合物１５（１６．５ｍｇ，４４％）を得る。
【００４０】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７０ ｃｍ^-1；
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．４８−２．２４（１４Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８８−３．０３（５Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ⁺−７５），１３３（１００％）
【００４１】
実施例１２：化合物１６から化合物１７の合成
【化３９】

【化４０】

化学式１６で表されるケトン化合物１６（３４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）とシリルエーテル化合物１２（１８．６ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にアルゴン気流中、−７８℃でＴＭＳＯＴｆ（１１μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分後−３０℃に昇温する。なお、ここで出発原料として用いたケトン化合物１６は、化学式１８で表されるアルコール化合物１８
【化４１】

をＳｗｅｒｎ 酸化した後、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンを塩化メチレン中室温で付加させることにより得ることができる。
【００４２】
上記の混合物を−３０℃で５０分撹拌後、トリエチルシラン（１１μｌ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮する。生じた残渣（７０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、４６％フッ化水素酸（０．１ｍｌ）を加えて室温で４０分撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８ｇ、 エーテル：ヘキサン＝５：１で溶出）で精製し、化学式１７で表されるエーテル化合物１７（２０ｍｇ，５５％）を得る。
【００４３】
¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ；０．０３（６Ｈ，ｓ），０．７８（３Ｈ，ｓ），０．８６（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），０．５６−２．７１（１８Ｈ，ｍ），２．９７−３．９７（５Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（５Ｈ，ｓ），７，３０−７．５２（５Ｈ，ｍ）
【００４４】
【発明の効果】
本発明の製造方法により、２０位の立体配位が非天然型であるような２２−オキサビタミンＤ誘導体およびその合成中間体を立体選択的に合成することができる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a production method for stereoselectively synthesizing vitamin D and vitamin D synthesis intermediate. More particularly, the present invention relates to a production method for stereoselectively synthesizing an intermediate for synthesizing a compound having a configuration opposite to the 20-position configuration of natural vitamin D.
[0002]
[Prior art]
Recently, it has become clear that stereoisomers of vitamin D derivatives have antitumor activity and immunosuppressive activity, and are attracting great attention. For example, the formula (XII)
Embedded image

KH1060 represented by is currently under development as an immunosuppressant.
[0003]
The 20-position configuration of KH1060 is opposite to the configuration of natural vitamin D. Examples of methods for synthesizing vitamin D having this non-natural configuration and vitamin D synthesis intermediate include As described in JP-A-4-503669, a carbonyl group at the 20-position is replaced with LiAlH._FourAnd NaBH_FourA method of alkylating after reduction with the like has been developed. However, this method has the disadvantages that the stereoselectivity of the resulting compound is low and the types of substituents that can be introduced into the side chain are limited due to poor alkylation reactivity.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As described above, so far, it is satisfactory as a synthetic method capable of stereoselectively obtaining vitamin D and vitamin D synthesis intermediate in which the 20-position configuration is opposite to that of natural vitamin D. Things have not yet been developed. Accordingly, the present invention has been developed to provide a novel method for synthesizing vitamin D and vitamin D synthesis intermediates.
That is, an object of the present invention is to provide a new synthesis method for reductively alkylating a carbonyl group represented by the general formula (I). More specifically, the object of the present invention is to stereoselectively select vitamin D and vitamin D synthetic intermediate having a configuration opposite to that of natural vitamin D and vitamin D synthetic intermediate at the 20th position. To synthesize.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research, the present inventor found that the reaction of reductively alkylating a ketone at the position corresponding to the 20th position of vitamin D proceeds in a stereoselective manner, thereby completing the present invention.
[0006]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
Embedded image

(Wherein R₁, R₂, R_ThreeAre the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group, or R₁, R₂Forms a steroid ring which may have a substituent together with the bicyclo (4,3,0) nonane ring in the general formula (I), or R₂, R_ThreeTogether form a double bond, together with the bicyclo (4,3,0) nonane ring in general formula (I), a vitamin D skeleton which may have a substituent or may be protected. It shows that it forms. The compound represented by formula (II)
Embedded image

(Wherein R_FourIs an optionally substituted alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or an optionally substituted substituent having 2 to 2 carbon atoms. Represents 15 alkynyl groups, R_Five, R₆, R₇Are the same or different and each represents a lower alkyl group or an aryl group. The compound represented by the general formula (III)
Embedded image

(Wherein R₁, R₂, R_ThreeAre the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group, or R₁, R₂Forms a steroid ring which may have a substituent together with the bicyclo (4,3,0) nonane ring in the general formula (I), or R₂, R_ThreeTogether form a double bond, together with the bicyclo (4,3,0) nonane ring in general formula (I), a vitamin D skeleton which may have a substituent or may be protected. It shows that it forms. R_FourIs an optionally substituted alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or an optionally substituted substituent having 2 to 2 carbon atoms. 15 alkynyl groups are shown. It is related with the method of manufacturing the compound represented by this.
[0007]
According to a preferred embodiment of the present invention, the above reaction is carried out under reducing conditions, and according to a further preferred embodiment, the above reaction is carried out in the presence of an acid and hydrosilane.
According to another preferred embodiment of the present invention, R in the above general formula (II)_FourIs an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with a hydroxyl group which may have a protecting group.
[0008]
Examples of the hydroxyl-protecting group in the present invention include an acyl group, a substituted silyl group and a substituted alkyl group, and an acyl group and a substituted silyl group are preferred. Examples of the acyl group include acetyl group, benzoyl group, substituted acetyl group, substituted benzoyl group and the like, as well as carbonate type and carbamate type, and particularly preferable examples include acetyl group. Examples of the substituted silyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, and the like, and a t-butyldimethylsilyl group is particularly preferable. It is done.
[0009]
R in general formula (I)₁, R₂, R_ThreeIn the definition of bicyclo (4,3,0) nonane ring and R₁, R₂The substituent in the steroid ring that may have a substituent formed together may be any one that is inert to the reaction, and particularly preferably a hydroxyl group that may have a protecting group Is mentioned. The steroid ring may have an unsaturated bond, and may be a diene such as 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione or diethyl maleate introduced as a diene protecting group. It may be an adjunct of a file.
[0010]
R in general formula (I)₁, R₂, R_ThreeIn the definition of bicyclo (4,3,0) nonane ring and R₂, R_ThreeThe substituents in the vitamin D skeleton that may have a substituent formed together with each other and may be protected are not particularly limited as long as they are inert to the reaction. The hydroxyl group which may have is mentioned. Vitamin D skeleton is SO₂It may be protected by adding.
[0011]
In the present invention, preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include, for example, the general formula (IV).
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(Wherein R₈Represents an acyl group or a substituted silyl group. ) Or a compound represented by the general formula (V)
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(Wherein R₉, R_TenAre the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. ) Or a compound represented by the general formula (VI)
Embedded image

(Wherein R₁₁, R₁₂Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. ) Or a compound represented by the general formula (VII)
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(Wherein R₁₃, R₁₄Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. ) Or a compound represented by the general formula (VIII)
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(Wherein R₁₅, R₁₆Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. ) Or a compound represented by the general formula (IX)
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(Wherein R₁₇, R₁₈Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. Or a compound represented by the general formula (X)
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(Wherein R₁₉, R₂₀Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. ) Or a compound represented by the general formula (XI)
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(Wherein R_{twenty one}, R_{twenty two}Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group. In particular, compounds represented by general formula (IV) or general formula (VIII) are preferred.
[0012]
R in general formula (I)_FourIn the definition, an optionally substituted alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and an optionally substituted carbon. The alkyl group, alkenyl group and alkynyl group in the alkynyl group of 2 to 15 may be linear, branched or cyclic. Examples of alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl Group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decanyl group and the like. Preferably, 3-methylbutyl group, 3-ethylpentyl group, 4-methylpentyl group, 3- (n-propyl) hexyl group, 4-ethylhexyl group, 5-methylhexyl group, 6-methylheptyl group, 5-ethyl Examples include heptyl group, 4- (n-propyl) heptyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,4-dimethylpentyl group.
R_FourThe substituent that can be substituted is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but a hydroxyl group that may be protected is preferred.
[0013]
R in general formula (I)_Five, R₆, R₇In this definition, the lower alkyl group represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, and a t-butyl group, preferably a methyl group. It is.
R in general formula (I)_Five, R₆, R₇In this definition, the aryl group represents a monovalent aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent such as an alkyl group, and examples thereof include a phenyl group.
[0014]
The reaction of the present invention is preferably performed under reducing conditions. Examples of reducing conditions include, for example, in the presence of an acid and hydrosilane, in the presence of an acid and borane, and particularly in the presence of an acid and hydrosilane. It is preferable.
Examples of the acid used here include trimethylsilyl triflate, boron trifluoride ether complex, trifluoroacetic acid, and the like, and trimethylsilyl triflate is particularly preferable.
Examples of the hydrosilane used here include trialkylsilane, dialkylsilane, monoalkylsilane, tris (trialkylsilyl) silane, and a preferred example is triethylsilane.
[0015]
The solvent used in the reaction of the present invention is appropriately selected according to the compound, reagent, etc. used. For example, halogen solvents, hydrocarbon solvents, ether solvents and the like are usually used, and preferable examples include , Methylene chloride, and toluene, and more preferably methylene chloride.
[0016]
The reaction temperature is appropriately selected according to the compound, reagent and the like to be used, but is generally within the range of about −100 ° C. to about 40 ° C., preferably within the range of about −78 ° C. to about 25 ° C. is there.
The reaction time varies depending on the compounds and reagents used and is appropriately determined by following the progress of the reaction by thin layer chromatography or the like, but is generally from 30 minutes to 12 hours, preferably from 1 hour. About 7 hours.
[0017]
The compound represented by the general formula (III) obtained by the method of the present invention can be converted into a vitamin D derivative in which the configuration at the 20-position is an unnatural type by an ordinary method.
[0018]
【Example】
The following examples further illustrate the present invention in detail but are not to be construed to limit the scope thereof.
Example 1: Synthesis of Compound 2 from Compound 1
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[0019]
Diphenyl disulfide (2.0 g, 9.16 mmol) and tri-n-butylphosphine (2.3 ml, 9.16 mmol) were added to a solution of diol compound 1 represented by Chemical Formula 1 (1.0 g, 4.72 mmol) in pyridine (7 ml). 16 mmol) and heated to 50 ° C. in a stream of argon. Four days later, pyridine was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 100 g, eluted with a mixed solvent of ether: hexane = 1: 10), and sulfide compound 2 represented by Chemical Formula 2 (1.38 g). , 96%) as a colorless rod.
[0020]
 [α]_D ^{twenty four}+75.3 (C 1.30, CHCl_Three);
IR (neat): 3443, 1583, 1479, 1439 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.93 (3H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17-2.02 (14H, m), 2.66 (1H, ddd, J = 1.3, 8.6, 12.2 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 2.1, 12.2 Hz), 4.08 (1H, brs), 7.10-7.35 (5H) , m);
MS (m / z): 304 (M⁺);
Exact mass calcd for C₁₉H₂₈OS (M⁺): 304.1861; found: 304.1867.
[0021]
Example 2: Synthesis of Compound 3 from Compound 2
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To a solution of sulfide compound 2 (3.36 g, 11.04 mmol) in methanol (30 ml) is added 30% aqueous hydrogen peroxide (2.58 ml, 22.07 mmol), and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give sulfoxide (3.77 g) as a yellow candy.
The crude sulfoxide (3.77 g) obtained above is dissolved in toluene (60 ml), calcium carbonate (5.46 g, 54.60 mmol) is added, and the mixture is heated to reflux in an argon stream. After 5 days, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 150 g, eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 10), and olefin compound 3 represented by Chemical Formula 3 (1.80 g, 84%) is obtained as a colorless bowl.
[0022]
 [α]_D ^{twenty three}+34.3 (C 0.86, CHCl_Three);
IR (neat): 3416, 1640, 1449, 1373, 1163 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.83 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.19-2.02 (13H, m), 4.10 (1H, brs), 4.70 (1H, brs) ), 4.88 (1H, brs);
MS (m / z): 194 (M⁺), 125 (100%);
Exact mass calcd for C₁₃H_{twenty two}O (M⁺): 194.1671; found: 194.1665.
[0023]
Example 3: Synthesis of Compound 4 from Compound 3
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A solution of olefin compound 3 (1.30 g, 6.69 mmol) in methylene chloride (50 ml) was added to triethylamine (2.8 ml, 20.07 mmol), dimethylaminopyridine (81 mg, 0.67 mmol) and acetic anhydride (1.26 ml, 13 .38 mmol) are added successively and stirred at room temperature for 3 hours. Methanol (1 ml) is added to the reaction mixture under ice-cooling, stirred for 10 minutes, diluted with methylene chloride and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 30 g, eluted with hexane) to obtain acetate compound 4 (1.45 g, 92%) represented by Chemical Formula 4. Obtained as a colorless rod.
[0024]
 [α]_D ^{twenty two}+21.5 (C 0.98, CHCl_Three);
IR (neat): 1738, 1246 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.79 (3H, s), 1.15-2.04 (12H, m), 1.76 (3H, s), 2.05 (3H, s), 4.71 (1H, brs) ), 4.88 (1H, brs), 5.18 (1H, brs);
MS (m / z): 236 (M⁺), 133 (100%);
Exact mass calcd for C₁₅H_{twenty four}O₂(M⁺): 236.1769; found: 236.1769.
[0025]
Example 4: Synthesis of Compound 5 from Compound 4
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Acetate compound 4 (1.45 g, 6.14 mmol) is dissolved in a mixed solution of methylene chloride (80 ml) and methanol (16 ml), and ozone is introduced at -78 ° C. When the raw material disappears by thin layer chromatography, dimethyl sulfide (2 ml) is added, the reaction temperature is raised to room temperature, and the mixture is further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 25 g, eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 5) to give ketone compound 5 (1.24 g, 85 represented by chemical formula 5). %) As a colorless rod.
[0026]
 [α]_D ^{twenty two}+100.4 (C 1.15, CHCl_Three);
IR (neat): 1738, 1705, 1244 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.81 (3H, s), 1.38-2.48 (12H, m), 2.02 (3H, s), 2.10 (3H, s), 5.16 (1H, brs) );
MS (m / z): 239 (M⁺+1), 179 (100%);
Exact mass calcd for C₁₄H_{twenty three}O_Three(M⁺+1): 239.1647; found: 239.1658.
[0027]
Example 5: Synthesis of compound 7 by reacting compound 6 with compound 5
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A solution of ketone compound 5 (510 mg, 2.14 mmol) and silyl ether compound 6 represented by chemical formula 6 (420 mg, 2.68 mmol) in methylene chloride (85 ml) was stirred at −78 ° C. in an argon stream at trimethylsilyl triflate ( (Hereinafter referred to as TMSOTf) (0.41 ml, 2.12 mmol) is added. After 30 minutes, triethylsilane (0.4 ml, 2.52 mmol) is added and the reaction temperature is gradually brought to room temperature. After 5.5 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 40 g, eluted with methylene chloride) to obtain ether compound 7 (538 mg, 83%) represented by chemical formula 7. Obtained as a colorless rod.
[0028]
[α]_D ^{twenty two}-3.9 (C 1.47, CHCl_Three);
IR (neat): 1736, 1244 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.89 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.08-1.90 (13H, m), 2.03 (3H, s), 2 .00-2.20 (3H, m), 3.19 (1H, dt, J = 9.0, 6.8 Hz), 3.17-3.30 (2H, m), 3.55 (1H, dt, J = 9.0, 6.6 Hz), 4,95 (1H, brd, J = 10.2 Hz), 5.01 (1H, brd, J = 17.0 Hz), 5.82 (1H, ddt , J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz);
MS (m / z): 293 (M⁺-Me), 69 (100%);
Exact mass calcd for C₁₉H₃₂O_Three(M⁺): 308.2352; found: 308.2370.
[0029]
Example 6: Synthesis of Compound 8 from Compound 7
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To a solution of ether compound 7 (50 mg, 0.162 mmol) in acetone (3 ml), 1.6% osmium tetroxide-tetrahydrofuran solution (0.25 ml, 0.016 mmol) and 2.67 M Jones reagent (0.57 ml, 1. 521 mmol) and stirred at room temperature for 24 hours. Sodium bisulfite (96 mg) and 2-propanol (0.21 ml) are added to the reaction solution and stirred for 30 minutes. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The obtained carboxylic acid is dissolved in ether, and a diazomethane ether solution is added for esterification. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography (silica gel 10 g, eluted with methylene chloride) to give methyl ester compound 8 (44 mg, 80%) represented by Chemical Formula 8 as a colorless rod.
[0030]
[α]_D ^{twenty four}-5.1 (C 1.42, CHCl_Three);
IR (neat): 1736, 1244 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.89 (3H, s), 1.05 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.00-2.20 (14H, m), 2.04 (3H, s), 2 .41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25 (2H, m), 3.57 (1H, dt, J = 9.0, 6.3 Hz), 3.68 (3H, s) , 5.16 (1H, brs);
MS (m / z): 341 (M⁺+1), 163 (100%);
Exact mass calcd for C₁₉H₃₃O_Five(M⁺+1): 341.2328; found: 341.2373.
[0031]
Example 7: Synthesis of Compound 9 from Compound 8
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To a solution of methyl ester compound 8 (87 mg, 0.256 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) was added 0.9 M ethylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (2.85 ml, 2.56 mmol) at 0 ° C. in an argon stream, and the mixture was stirred for 3 hours. . Saturated aqueous ammonium chloride solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ether. The ether layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel 10 g, eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 3). Diol compound 9 (60 mg, 75%) is obtained as a colorless bowl.
[0032]
[α]_D ^{twenty two}-51.4 (C 1.12, CHCl_Three);
IR (neat): 3416 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.86 (6H, t, J = 7.5 Hz), 0.96 (3H, s), 1.07 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.00-2.00 ( 21H, m), 2.24 (1H, brd, J = 14.0 Hz), 3.25 (2H, m), 3.53 (1H, m), 4.10 (1H, brs);
MS (m / z): 327 (M⁺+1), 163 (100%);
Exact mass calcd for C₂₀H₃₉O_Three(M⁺+1): 327.2899; found: 327.2899.
[0033]
Example 8: Synthesis of Compound 10 from Compound 9
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To a methylene chloride solution of diol compound 9 (28 mg, 0.090 mmol), N-methylmorpholine-N-oxide (16 mg, 0.135 mmol), powder molecular sieves (30 mg) and tetra-n-propylammonium in a stream of argon. Pearl Tenate (n-Pr_FourNRu0_Four, TPAP) (1.6 mg, 0.0045 mmol) is added and stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, purified by column chromatography (elution with silica gel 10 g, mixed solvent of ether: hexane = 2: 3), and ketone compound 10 represented by chemical formula 10 (23 mg, 83%). ) As a colorless rod.
[0034]
[α]_D ^{twenty one}-78.4 (C 0.75, CHCl_Three);
IR (neat): 3485, 1709 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.64 (3H, s), 0.84 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.09 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.20-2.35 ( 20H, m), 2.46 (1H, dd, J = 6.2, 10.8 Hz), 3.23 (2H, m), 3.56 (1H, dt, J = 9.0, 6.2 Hz) );
MS (m / z): 325 (M⁺+1), 179 (100%);
[0035]
Example 9: Synthesis of Compound 11 from Compound 3
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2,6-lutidine (0.48 ml, 4.12 mmol) and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in a methylene chloride (5 ml) solution of alcohol compound 3 (200 mg, 1.03 mmol) in an argon stream under ice-cooling. (0.47 ml, 2.05 mmol) is added and stirred. After 30 minutes, the reaction mixture is diluted with methylene chloride, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The obtained crude silyl ether (860 mg) is dissolved in a mixed solution of methylene chloride (20 ml) and methanol (4 ml), and ozone is introduced at −78 ° C. After disappearance of the raw material by thin layer chromatography, dimethyl sulfide (1 ml) is added, and the reaction temperature is gradually brought to room temperature. After 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (silica gel 30 g, eluted with a mixed solvent of ethyl acetate: hexane = 1: 19), and the ketone compound 11 represented by Chemical Formula 11 (183 mg) , 57%) as a colorless rod.
[0036]
[α]_D ^{twenty two}+107.6 (C 1.00, CHCl_Three);
IR (neat): 1702, 1251 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.60 (3H, s), 2.10 (3H, s), 0.50-2.66 (12H, m) ), 4.06 (1H, brs);
MS (m / z): 310 (M⁺);
Exact mass calcd for C₁₈H₃₄O₂Si (M⁺): 310.2328; found: 310.2303.
[0037]
Example 10: Synthesis of compound 13 by reacting compound 12 with compound 11
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To a solution of ketone compound 11 (100 mg, 0.325 mmol) and silyl ether compound 12 represented by chemical formula 12 (130 mg, 487 mmol) in methylene chloride (6 ml) at −78 ° C. in an argon stream at −78 ° C., TMSOTf (62 μl, 0.325 mmol). And stir for 1 hour. Subsequently, triethylsilane (52 μl, 0.325 mmol) is added and stirred at that temperature for an additional hour. The reaction temperature is gradually raised to −25 ° C. and stirred at that temperature for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The resulting residue (178 mg) is dissolved in acetonitrile (5 ml), 46% hydrofluoric acid (0.5 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Thereafter, the residue is purified by column chromatography (elution with a mixed solvent of silica gel 18 g, ether: hexane = 1: 3) to obtain the ether compound 13 (82 mg, 68%) represented by the chemical formula 13 as a colorless bowl.
[0038]
[α]_D ^{twenty two}+6.4 (C 0.54, CHCl_Three);
IR (neat): 3460 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.96 (3H, s), 0.74-2.25 (15H, m), 1.07 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.28 (6H, s), 3 .04-4.73 (4H, m), 4.43 (2H, s); 7.31 (5H, s);
MS (m / z): 375 (M⁺+1), 91 (100%)
[0039]
Example 11: Synthesis of compound 15 by allowing compound 14 to act on compound 11
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  A solution of ketone compound 11 (31.5 mg, 0.102 mmol) and silyl ether compound 14 represented by chemical formula 14 (67.5 mg, 0.307 mmol) in methylene chloride (2 ml) at −30 ° C. in an argon stream at −30 ° C. 26 μl, 0.133 mmol) is added. After stirring for 1 hour, triethylsilane (16 μl, 0.102 mmol) is added and stirred for 30 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (eluting with a mixed solvent of silica gel 10 g, ether: hexane = 1: 3). The ether compound 15 (16.5 mg, 44%) is obtained.
[0040]
IR (neat): 3370 cm^-1;
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.05 (6H, s), 0.84 (9H, s), 0.92 (3H, s), 1.10 (3H, d, J = 5.7 Hz), 0.48-2 .24 (14H, m), 2.62 (1H, brs), 3.88-3.03 (5H, m), 4.00 (1H, brs);
MS (m / z): 295 (M⁺-75), 133 (100%)
[0041]
Example 12: Synthesis of Compound 17 from Compound 16
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A solution of ketone compound 16 (34 mg, 0.047 mmol) represented by chemical formula 16 and silyl ether compound 12 (18.6 mg, 0.070 mmol) in methylene chloride (1 ml) at room temperature in an argon stream at −78 ° C. with TMSOTf (11 μl, 0.056 mmol) is added, and the temperature is raised to -30 ° C after 10 minutes. The ketone compound 16 used as a starting material here is an alcohol compound 18 represented by the chemical formula 18.
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Can be obtained by adding 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione in methylene chloride at room temperature.
[0042]
After stirring the above mixture at −30 ° C. for 50 minutes, triethylsilane (11 μl, 0.056 mmol) is added and stirred for another 20 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue (70 mg) is dissolved in acetonitrile (1 ml), 46% hydrofluoric acid (0.1 ml) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 40 minutes. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (eluting with 8 g of silica gel, ether: hexane = 5: 1) to obtain an ether represented by Chemical Formula 17. Compound 17 (20 mg, 55%) is obtained.
[0043]
¹1 H NMR (CDCl_Three) Δ; 0.03 (6H, s), 0.78 (3H, s), 0.86 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 5) .7Hz), 1.40 (3H, s), 0.56-2.71 (18H, m), 2.97-3.97 (5H, m), 4.37 (2H, s), 6. 15 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (5 H, s), 7, 30-7.52 (5 H, m)
[0044]
【The invention's effect】
By the production method of the present invention, it is possible to stereoselectively synthesize a 22-oxavitamin D derivative and a synthetic intermediate thereof in which the 20-position configuration is unnatural.

Claims (3)

一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。）で表される化合物に、一般式（II）

（式中、Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示し、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇は、同一または異なって、低級アルキル基またはアリール基を示す。）で表される化合物を、トリメチルシリルトリフラートおよびトリエチルシランの存在下で作用させることにより、一般式（III）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示すか、またはＲ₁、Ｒ₂は一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに置換基を有していてもよいステロイド環を形成するか、またはＲ₂、Ｒ₃は一緒になって二重結合を形成し、一般式（Ｉ）中のビシクロ（４，３，０）ノナン環とともに、置換基を有していてもよく保護されていてもよいビタミンＤ骨格を形成することを示す。Ｒ₄は置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルケニル基または置換基を有していてもよい炭素数２〜１５のアルキニル基を示す。）で表される化合物を製造する方法。Formula (I)

(In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group, or R ₁ and R ₂ in the general formula (I)). A bicyclo (4,3,0) nonane ring together with a steroid ring which may have a substituent is formed, or R ₂ and R ₃ together form a double bond. A compound represented by the general formula (showing that it forms a vitamin D skeleton which may have a substituent and may be protected together with a bicyclo (4,3,0) nonane ring in the middle). II)

(Wherein R ₄ has an optionally substituted alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, an optionally substituted alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or a substituent. R ₅ , R ₆ and R ₇ are the same or different and each represents a lower alkyl group or an aryl group.) A compound represented by trimethylsilyl triflate and triethylsilane By acting in the presence of general formula (III)

(In the formula, R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group, or R ₁ and R ₂ in the general formula (I)). A bicyclo (4,3,0) nonane ring together with a steroid ring which may have a substituent is formed, or R ₂ and R ₃ together form a double bond. It shows that it forms a vitamin D skeleton which may have a substituent and may be protected together with a bicyclo (4,3,0) nonane ring in the inside, and R ₄ may have a substituent. A good alkyl group having 2 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms which may have a substituent, or an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms which may have a substituent. A method for producing the represented compound. Ｒ₄が保護基を有していてもよい水酸基で置換された炭素数２〜１５のアルキル基であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。The production method according to claim 1, wherein R ₄ is an alkyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with a hydroxyl group which may have a protecting group. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（IV）；

（式中、Ｒ₈はアシル基または置換シリル基を示す。）
一般式（Ｖ）；

（式中、Ｒ₉、Ｒ₁₀は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（VI）；

（式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（VII）；

（式中、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（VIII）；

（式中、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（IX）；

（式中、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
一般式（Ｘ）；

（式中、Ｒ₁₉、Ｒ₂₀は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
および、一般式（XI）；

（式中、Ｒ₂₁、Ｒ₂₂は、同一または異なって、水素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示す。）
から成る群から選ばれる一般式で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。The compound represented by the general formula (I) is represented by the general formula (IV);

(In the formula, R ₈ represents an acyl group or a substituted silyl group.)
Formula (V);

(Wherein R ₉ and R ₁₀ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
General formula (VI);

(In the formula, R ₁₁ and R ₁₂ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
General formula (VII);

(Wherein R ₁₃ and R ₁₄ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
General formula (VIII);

(In the formula, R ₁₅ and R ₁₆ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
Formula (IX);

(In the formula, R ₁₇ and R ₁₈ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
Formula (X);

(In the formula, R ₁₉ and R ₂₀ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
And general formula (XI);

(Wherein R ₂₁ and R ₂₂ are the same or different and each represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a protecting group.)
The production method according to claim 1, which is a compound represented by a general formula selected from the group consisting of: