JP3714633B2

JP3714633B2 - 2-aminoazole derivatives

Info

Publication number: JP3714633B2
Application number: JP16539294A
Authority: JP
Inventors: 照雄山守; 進鎌田; 武司塩田; 正文藤本
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1993-08-24
Filing date: 1994-07-18
Publication date: 2005-11-09
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: JPH07112975A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な新規な２−アミノアゾール誘導体に関する。本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アンジオテンシンIIは体内にあって血圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−アンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシンIIは細胞膜上のアンジオテンシンII受容体を介して血管を収縮させて血圧を上昇させる。このためアンジオテンシンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原因物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成させるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が実用化されている。
【０００３】
アンジオテンシンII受容体拮抗剤も、ＡＣＥ阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血圧の治療剤、すなわち降圧剤として有用である。しかも作用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副作用もないと考えられる。これまでにサララシンなどのペプチド性アンジオテンシンII類縁体が研究されてきており、これらは強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有することが報告されている。しかしその拮抗特性のために、サララシンは一般には高血圧がアンジオテンシンIIによるものでない場合には昇圧作用を示す。さらにこのようなペプチド性拮抗剤は、非経口投与では作用時間が短く、経口投与では無効であることが報告されている。[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91(1978)]。
【０００４】
これらのペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われている。非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤としては、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０７４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７号、同第５０５９５４号、および同第０４０３１５９号にイミダゾール誘導体が開示されている。特開平４−２６１１５６号公報、同４−１２００７２号公報、同３−１３３９６４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第４９９４１５号、および同第５１５２６５号にアミノアジン誘導体が開示されている。特開平３−１４３２１４号公報にはアミノキノリン誘導体が、米国特許第５，１８７，１６８号にはアミノキナゾリン誘導体が開示されている。これらの化合物はいずれもアンジオテンシンII受容体拮抗活剤としての効果が認められているが、さらに新規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤の開発が望まれている。
【０００５】
【発明の目的】
本発明の目的はアンジオテンシンII受容体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用な、新規２−アミノアゾール誘導体を提供することにある。本発明のさらに他の目的は、これらの化合物を含有する降圧剤を提供することにある。
【０００６】
【発明の構成】
本明細書における略号の意義を次に示す。
【０００７】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｔｒ：トリチル
Ｔｅｔ：テトラゾリル
（ただし、Ｈ−ＴｅｔまたはＴｅｔ−Ｈと表記される場合は、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを示し、Ｔｒ−Ｔｅｔは２−トリチルテトラゾール−５−イルを示す。）
本発明の２−アミノアゾール誘導体は下記一般式Ｉで示される。
【０００８】
【化３】

【０００９】
ここでＲ¹は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して水素；ハロゲン；置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいアルケニル；環状アルキル；アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；アルコキシカルボニル；置換されていてもよいアミノ；アシル；アリール；ヘテロアリール；または一般式Ａ：
【００１０】
【化４】

【００１１】
（ここでＲ⁴はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
ＸはＳ、Ｏ、またはＮ−Ｒ
（ここでＲは水素；置換されていてもよいアルキル；または環状アルキル）であり；
Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。
【００１２】
上記Ｒ¹のアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖状あるいは分枝したアルキル基であり、このようなアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。上記アルキル基は置換されていてもよく、その置換基としてはアルコキシ、ハロゲンなどがあげられる。すなわち、置換されたアルキル基としてメトキシメチル、エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基、およびトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのフルオロアルキル基などがあげられる。
【００１３】
上記Ｒ¹のアルケニル基はＣ₂〜Ｃ₇の直鎖状または分枝したアルケニル基であり、このようなアルケニル基としてはビニル、アリル、iso-プロペニル、ペンテニルなどがあげられる。上記アルケニル基は置換されていてもよく、その置換基としてはアルコキシ、ハロゲンなどがあげられる。
【００１４】
上記Ｒ¹の環状アルキル基はＣ₃〜Ｃ₇の環状アルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげられる。
【００１５】
上記Ｒ¹のアリールは置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基などであり、ここで置換基としてはフッ素、塩素、臭素などのハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆の直鎖状あるいは分枝したアルキル基、アルコキシ基などがあげられる。上記Ｒ¹のヘテロアリールとしてはチエニル、ピリジル、テトラゾリル、チアゾリルなどがあげられる。
【００１６】
上記一般式ＩにおけるＲ²およびＲ³のハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。
【００１７】
上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよいアルキル基とは、上記Ｒ¹についてあげられたものと同様のＣ₁〜Ｃ₆の直鎖状あるいは分枝したアルキル基である。このアルキル基はハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールなどの置換基で置換されていてもよい。この置換基のハロゲンおよびアルコキシ基としては、上記Ｒ¹のアルキル基の置換基としてあげられたものと同様のものがあげられる。この置換基のアルコキシカルボニル基としては、そのアルコキシ部分がＣ₁〜Ｃ₆の直鎖状および分枝のアルコキシ基であるもの、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルがあげられる。この置換基のアリールとしては上記Ｒ¹のアリールと同様のものがあげられる。この置換基のヘテロアリールとしてはテトラゾリルなどがあげられる。
【００１８】
上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよいアルケニル基とは、上記Ｒ¹についてあげられたものと同様のＣ₂〜Ｃ₇の直鎖状または分枝したアルケニル基である。このアルケニル基は、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、またはヘテロアリールなどの置換基で置換されていてもよい。この置換基の、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、およびヘテロアリールとしては、上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよいアルキル基の置換基と同様のものがあげられる。
【００１９】
上記Ｒ²およびＲ³の環状アルキル基は上記Ｒ¹についてあげられたものと同様である。上記Ｒ²およびＲ³のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどがあげられる。上記Ｒ²およびＲ³のアルコキシカルボニル基としては、そのアルコキシ部分がＣ₁〜Ｃ₆の直鎖状および分枝のアルコキシ基であるもの、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどがあげられる。
【００２０】
上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよいアミノ基としてはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、モルホリノなどがあげられる。上記Ｒ²およびＲ³のアシル基は、Ｃ₁〜Ｃ₇の脂肪族アシル基であり、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどがあげられる。上記Ｒ²およびＲ³のアリールおよびヘテロアリールは上記Ｒ¹であげられたものと同様である。
【００２１】
上記一般式ＡのＲ⁴のアルキル基としては、メチル、エチルなどがあげられ、アルカリ金属としてはナトリウム、カリウムなどが、アルカリ土類金属としてはカルシウムなどがあげられる。
【００２２】
上記Ｎ−ＲにおけるＲの置換されていてもよいアルキル基とはＣ₁ 〜Ｃ₆の直鎖状あるいは分枝したアルキル基であり、上記Ｒ₁のアルキル基と同様のものがあげられる。このアルキル基はアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルなどの置換基で置換されていてもよい。この置換基のアルコキシ、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアルコキシカルボニルとしては、上記Ｒ²およびＲ³の置換されていてもよいアルキル基の置換基と同様のものがあげられる。上記Ｒの環状アルキル基はＣ₃〜Ｃ₇の環状アルキル基であり、上記Ｒ¹の環状アルキルと同様のものがあげられる。
【００２３】
上記Ｙのヘテロアリールとしてはテトラゾリル基などがあげられる。
【００２４】
本発明の化合物の製薬上許容し得る塩としては、医学上許容し得る非毒性塩があげられる。この塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などがあげられる。以下、本明細書中では、本発明の化合物という場合に、本発明の化合物（Ｉ）の他にその製薬上許容し得る塩も含める。
【００２５】
本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）の好ましい例としては、以下の式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物があげられる。
【００２６】
【化５】

【００２７】
本発明の２−アミノアゾール誘導体化合物（Ｉ）は、例えば（スキ−ム１）に示すような方法で得られる。
【００２８】
【化６】

【００２９】
ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ、およびＹは化学式(I)で定義されたのと同様である。Ｙ’はシアノ基、保護されたテトラゾリル基、または保護されたヒドロキシカルボニル基などであり、任意の反応によりＹに変換し得る基である。Ｚは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロゲン、あるいはパラトルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）などである。Ｒ^2'およびＲ^3'はそれぞれ独立して、上記Ｒ²またはＲ³と同様であるか、あるいは任意の反応によりＲ²またはＲ³に変換し得る基、例えば上記Ｚと同様の基、または、シアノ基、保護されたテトラゾリル基、保護されたヒドロキシカルボニル基などである。
【００３０】
この方法においては出発物質（II）として、例えばＲ^2'がシアノ基であり、Ｒ^3'が塩素であり、ＸがＳであり、そしてＺが塩素であるものなどが知られている。化合物（II）を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールなどの適当な溶媒を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、ビフェニルメチル置換アミン（III）と反応させることにより、化合物（IV）を得る。この化合物（IV）の置換基Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＹ’を任意の反応によりＲ²、Ｒ³、およびＹに変換し、本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）を得る。この置換基の変換方法としては、例えば、スキーム１中のルート１に示すように、Ｒ^3'をＲ³に変換したのち、Ｒ^2'およびＹ’をＲ²およびＹに変換する方法や、ルート２に示すように、Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＹ’を、同時にＲ²、Ｒ³、およびＹに変換する方法があるが、これらに限定されない。
【００３１】
例えば、Ｒ^3'がハロゲン、トシルオキシ、またはメシルオキシなどであり、Ｒ^2'およびＹがシアノ基、保護されたテトラゾリル基、または保護されたヒドロキシカルボニル基などである場合には、ルート１に従い、化合物（IV）を、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールなどの適当な溶媒を用いて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基存在下で任意のアルコールまたはアミンと反応させることにより、化合物（I'）を得る。ここで得られる（I'）の置換基Ｒ³は、（IV）とアルコールとを反応させた場合は、そのアルコールに対応するアルコキシ基であり、（IV）とアミンを反応させた場合は対応するアミノ基である。あるいは化合物（IV）のＲ³ ^' を適当な還元反応により水素に変換することにより、Ｒ³が水素である化合物（Ｉ）が得られる。
【００３２】
このようにして得られた化合物（I'）の置換基Ｒ^2'とＹ’とを、任意の反応で目的とする置換基Ｒ²およびＹにそれぞれ変換する。例えばＲ^2'またはＹ’が保護されたテトラゾリル基または保護されたヒドロキシカルボニル基である場合には加水分解などの方法により、保護基を外して遊離のテトラゾリル基またはカルボン酸とすることが可能である。Ｒ^2'またはＹ’がシアノ基である場合には、これにアジド化合物を反応させてテトラゾリル基を導入することが可能である。このようにして、Ｒ²およびＹがそれぞれ独立してヒドロキシカルボニル基またはテトラゾリル基であり、Ｒ³がアルコキシ、アミノ、または水素であるような、本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）が得られる。
【００３３】
あるいは、化合物（IV）においてＲ^3'がハロゲンである場合には、ルート２で示されるように化合物（IV）の置換基Ｒ^2'およびＹ’をスキーム１と同様に任意の反応で目的とする置換基Ｒ²およびＹに変換することにより、Ｒ³がハロゲンである、本発明の２−アミノアゾール誘導体（Ｉ）が得られる。
【００３４】
上記の反応例の他、目的とする置換基に応じて、任意の公知の反応が組み合わせて用いられ得る。
【００３５】
本発明の２−アミノアゾール誘導体のうち２−アミノチアゾール誘導体、すなわち一般式（Ｉ）においてＸがＳである化合物（Ｉ−Ａ）は、以下のスキーム２に示すような方法によっても得られる。
【００３６】
【化７】

【００３７】
ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＹは化学式（I）で定義されたのと同様である。Ｙ’、Ｚ¹、およびＺ²はそれぞれ独立してスキーム１のＺで定義されたものと同様である。
【００３８】
この方法においては、Ｎ置換チオ尿素（Ｖ）とケトン誘導体（VI）とを無溶媒あるいはアセトン、エタノール、クロロホルムなどの適当な溶媒中で８０〜１００℃で加熱することにより環化して、チアゾール誘導体（VII）を得る。得られたチアゾール誘導体（VII）を、溶媒としてＴＨＦなどを用い、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス−（トリメチルシリル）アミドなどの塩基存在下、室温以下、例えば−７８℃〜室温の温度でビフェニル誘導体（VII）と反応させ、化合物（I'−Ａ）を得る。この化合物（I'−Ａ）のビフェニル基の２ ’位に位置する置換基Ｙ’を、スキーム１でＹ’をＹに変換するのと同様に、任意の反応により目的とする置換基Ｙに変換することにより、本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）が得られる。
【００３９】
本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）は、以下のスキーム３に示すような方法でも得られる。特にＲ²および／またはＲ³がアシル基またはアルコキシカルボニルアルキル基である場合は、上記スキーム２に示した方法では合成が困難な場合があるため、このスキーム３の方法で得ることが望ましい。
【００４０】
【化８】

【００４１】
ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、およびＹ’はスキーム２で定義されたのと同様である。Ｚはスキーム２のＺと同様である。この方法においては、公知の方法により得ることのできるチオ尿素誘導体（IX）とケトン誘導体（VI）とを、無溶媒あるいはアセトン、エタノール、クロロホルムなどの適当な溶媒中で８０〜１００℃で加熱することにより環化して、化合物（I'−Ａ）を得る。この化合物（I'−Ａ）の置換基Ｙ’を、スキーム２と同様に任意の反応で目的とする置換基Ｙに変換することにより、本発明の２−アミノチアゾール誘導体（Ｉ−Ａ）が得られる。
【００４２】
本発明の１−アミノチアゾール誘導体において、Ｒ²および／またはＲ³が水素、ハロゲン、アルコキシ、またはアミノ基である場合には上記のスキーム２およびスキーム３では合成が困難な場合があるので、上記のスキーム１で示した方法で得るのが望ましい。
【００４３】
本発明の２−アミノアゾール誘導体（I）はアンジオテシンII受容体拮抗剤、特に降圧剤として使用し得、アンジオテシンIIにより誘発され、また悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用である。
【００４４】
本発明の化合物（I）を含有する薬剤組成物は、経口または非経口で投与される。非経口投与としては、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方法があげられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして投与し得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤などがあげられる。上記製剤は本発明の化合物（I）に加えて、投与形態に応じて製剤学的および薬理学的に許容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意に選択して使用し得る。
【００４５】
本発明の化合物（Ｉ）の投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治療剤として投与する場合、経口投与では１日量１〜５０ｍｇ、静注では１日量１〜３０ｍｇを１回〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００４６】
本発明の２−アミノアゾール誘導体（I）のアンジオテシンII受容体拮抗剤としての効果は例えば以下に示すような方法で評価し得る。ヒトアンジオテンシンII受容体を発現させたアフリカミドリザル腎由来ＣＯＳ細胞培養物と¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明の化合物を濃度を変化させて添加し、インキュベートする。培養物と結合した¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの放射活性から、培養物に対する¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物濃度（ＩＣ₅₀）を得、次式により阻害定数(Ｋｉ)を求める。
【００４７】
【数１】

【００４８】
ここでＣは¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度、ＫｄはアンジオテンシンII の解離定数である。
【００４９】
後述の実施例から明らかなように、本発明の２−アミノアゾール誘導体は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用を示す。
【００５０】
【実施例】
以下に、本発明を実施例および参考例に基づき説明する。
【００５１】
（参考例１）
エチル４−メチル−２−（ｎ−プロピル）アミノチアゾール−５−カルボキシラート（中間体）の製造
【００５２】
【化９】

【００５３】
Ｎ−ｎ−プロピルチオ尿素（７３０ｍｇ，６．１８ｍｍｏｌ）と２−クロロアセト酢酸エチル（１ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃にて１５分加熱した後、この反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にて精製し、さらに酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物１．２ｇを無色針状晶として得た。
【００５４】
収率：８６．５％；融点：１０３−１０４℃
元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓとして
計算値（％）:Ｃ，５２．６１;Ｈ，７．０６;Ｎ，１２．２７;Ｓ，１４．０４
実測値（％）:Ｃ，５２．３５;Ｈ，６．９７;Ｎ，１２．２０;Ｓ，１４．０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５−６．８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）。
【００５５】
（参考例２）
エチル４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（中間体）の製造
【００５６】
【化１０】

【００５７】
参考例１で得られたエチル４−メチル−２−（ｎ−プロピル）アミノチアゾール−５−カルボキシラート（２２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびジメチルエチレンウレア（０．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下１Ｎ−リチウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ溶液（１．１ｍＬ，１．１ｍｏｌ）を滴下し、２０分間そのまま撹拌した。この溶液に４−ブロモメチル−２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル（６６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。室温で２０時間撹拌した後、この反応液を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、さらにｎ−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物４６０ｍｇを白色針状晶として得た。
【００５８】
収率：６５．３％；融点：７１−７５℃
元素分析：Ｃ₄₃Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，７３．２７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．９２；Ｓ，４．５５
実測値（％）：Ｃ，７３．１８；Ｈ，５．９６；Ｎ，１１．７９；Ｓ，４．４９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８７−７．５８（２２Ｈ，ｍ），７．９０−７．９９（１Ｈ，ｍ）。
【００５９】
（実施例１）
エチル４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（Ｉ−４）の製造
【００６０】
【化１１】

【００６１】
参考例２で得られたエチル４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（２−トリチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（４３０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に８８％ぎ酸（８ｍＬ）を氷冷下滴下した。この反応溶液を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶かし、炭酸水素ナトリウムを溶液のｐＨが中性になるまで加え、ジクロロメタンにて３回抽出した。得られた抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）にて精製し、さらにジオキサンを用いて凍結乾燥することにより表題化合物（Ｉ−４）２６０ｍｇを白色紛体として得た。
【００６２】
収率：９２％
元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．９９；Ｓ，６．８７
実測値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，５．７２；Ｎ，１７．８７；Ｓ，６．７６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．００−８．０８（１Ｈ，ｍ）。
【００６３】
（実施例２）
４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸（Ｉ−１）の製造
【００６４】
【化１２】

【００６５】
実施例１で得られた４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート（２６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）との混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム（１２０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を７０℃で６時間加熱撹拌した後、濃縮した。残渣を水に溶かし、氷冷下１Ｎ−塩酸（５．５ｍＬ）を加え、ジクロロメタンにて３回抽出した。得られた抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をエーテル、ｎ−ヘキサンから結晶化することにより表題化合物（Ｉ−１）１４０ｍｇを得た。
【００６６】
収率：５７．６％
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１５ｉ−Ｃ₃Ｈ₇として
計算値（％）：Ｃ，６１．１４；Ｈ，５．４０；Ｎ，１８．６８；Ｓ，７．１３
実測値（％）：Ｃ，６０．８８；Ｈ，５．５８；Ｎ，１８．９７；Ｓ，７．１３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８０(１Ｈ，ｍ)。
【００６７】
（実施例３）
４−メチル−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール（Ｉ−２）の製造
【００６８】
【化１３】

【００６９】
Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチルチオ尿素（３１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトアセトニトリル（１３０ｍｇ，１．１ｍｏｌ）との混合物を８０℃で１５分間加熱した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状残渣(３７０ｍｇ)をキシレン(８ｍＬ)に溶解し、トリメチルチンアジド（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃にて１８時間加熱撹拌した。沈殿物を濾取しメタノールに溶解させ、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液を濃縮後、この濃縮物を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に溶かした。この溶液をジクロロメタンにて洗浄した後、酢酸にてｐＨ５〜６とし、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた抽出溶液を水にて３回洗浄し、さらに飽和食塩水にて１回洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１００：５：０．４）にて精製し、さらにジオキサンより凍結乾燥することにより、粉末として表題化合物(Ｉ−２)６０ｍｇを得た。
【００７０】
収率：１３．１％
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₁₀Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・０．５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂（ジオキサン）として
計算値（％）：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．３２；Ｎ，２７．３８；Ｓ，６．２７
実測値（％）：Ｃ，５６．３４；Ｈ，５．２１；Ｎ，２７．０８；Ｓ，６．３１
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３−７．７０（４Ｈ，ｍ）。
【００７１】
以下、同様に、下記の化合物を合成した。
【００７２】
（Ｉ−３）４−メチル−２−［Ｎ−ブチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₁₀Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・０．１ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，５７．３１；Ｈ，５．３０；Ｎ，２８．５６；Ｓ，６．５４
実測値（％）：Ｃ，５７．１０；Ｈ，５．３０；Ｎ，２８．２８；Ｓ，６．４２
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１１および７．２７（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６０２，１５９１。
【００７３】
（Ｉ−５）エチル４−エチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏ・０．４ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，６１．７６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１６．２４；Ｓ，６．２０
実測値（％）：Ｃ，６１．９１；Ｈ，６．０８；Ｎ，１６．５０；Ｓ，６．１８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）４．７３（２Ｈ，ｓ），７．１３および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９７，１５３３。
【００７４】
（Ｉ−６）４−エチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ・０．５ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，５９．８６；Ｈ，５．８３；Ｎ，１６．７５；Ｓ，６．３９
実測値（％）：Ｃ，５９．５８；Ｈ，５．８３；Ｎ，１６．８３；Ｓ，６．３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１４および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４３−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６５１，１６０２。
【００７５】
（Ｉ−７）エチル４−トリフルオロメチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₆Ｆ₃Ｏ₂Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５５．４２；Ｈ，４．５３；Ｎ，１６．１６；Ｓ，６．１６
実測値（％）：Ｃ，５５．２７；Ｈ，４．６２；Ｎ，１５．９０；Ｓ，６．０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．２０および７．３３（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ）。
【００７６】
（Ｉ−８）４−トリフルオロメチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₆Ｆ₃Ｏ₂Ｓ・０．２Ｈ₂Ｏ・０．４ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，５３．７５；Ｈ，４．３２；Ｎ，１５．９４；Ｓ，６．０８
実測値（％）：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．３５；Ｎ，１６．１７；Ｓ，６．３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），７．１４および７．２２（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４(１Ｈ，ｍ)
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６９０，１６０４。
【００７７】
（Ｉ−９）エチル４−メチル−２−［Ｎ−アリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．３Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６１．８６；Ｈ，５．３２；Ｎ，１８．０４；Ｓ，６．８８
実測値（％）：Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．４４；Ｎ，１７．８８；Ｓ，６．７１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｍ），５．８１（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），７．０８−８．０８（８Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３９４，１６９１。
【００７８】
（Ｉ−１０）４−メチル−２−［Ｎ−アリル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：１３０−１３１℃
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５アセトン・０．２５Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６０．５２；Ｈ，４．９１；Ｎ，１８．６１；Ｓ，７．１０
実測値（％）：Ｃ，６０．４２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１８．６３；Ｓ，７．０７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d-6）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），７．０８および７．２４（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５５（４Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１１０，１６６５。
【００７９】
（Ｉ−１１）エチル４−メチル−２−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．２５ジオキサンとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９５；Ｈ，５．９７；Ｎ，１６．３１；Ｓ，６．２２
実測値（％）：Ｃ，６２．８４；Ｈ，５．９８；Ｎ，１６．０５；Ｓ，６．１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０− １．８０（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．１１および７．１９（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．１０(１Ｈ，ｍ)
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６０，１６９７，１５１３。
【００８０】
（Ｉ−１２）４−メチル−２−［Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１ヘキサンとして
計算値（％）：Ｃ，６２．９８；Ｈ，５．４６；Ｎ，１７．９１；Ｓ，６．８３
実測値（％）：Ｃ，６３．１０；Ｈ，５．５４；Ｎ，１７．７８；Ｓ，６．６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５７−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．８８−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（１Ｈ，ｍ），１０．１０−１０．７０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５８，１６５３，１５８７。
【００８１】
（Ｉ−１３）エチル２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６１．５９；Ｈ，５．３９；Ｎ，１８．７４；Ｓ，７．１５
実測値（％）：Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．５２；Ｎ，１８．６０；Ｓ，６．９９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．９３および７．０２（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．９１−７．９６（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９５６，１６９５，１５６６。
【００８２】
（Ｉ−１４）２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−カルボン酸
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂Ｓ・０．１２イソプロピルエーテル・０．５Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．２０；Ｎ，１９．１０；Ｓ，７．２９
実測値（％）：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１９．０９；Ｓ，７．２４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（１Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６６，１７０６，１６０４。
【００８３】
（Ｉ−１５）エチル４−（４’−メトキシカルボニル）ブチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．１１および７．２０（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０１（１Ｈ，ｍ）。
【００８４】
（Ｉ−１６）４−（４’−カルボキシ）ブチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−５−カルボン酸
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５０− １．８０（６Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．０９および７．２１（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５０−７．７０（４Ｈ，ｍ）。
【００８５】
（Ｉ−１７）５−アセチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−４−メチルチアゾール
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．１５および７．２３（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０１−８．０６（１Ｈ，ｍ）。
【００８６】
（Ｉ−１８）エチル２−［［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−イル］メトキシイミノアセテート
融点：１７１−１７２℃
元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₃Ｓ・０．２ジエチルエーテル・０．５Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１８．５２；Ｓ，６．０６
実測値（％）：Ｃ，５８．８４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１８．５７；Ｓ，６．０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．８２（８Ｈ，ｍ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３３１６，１７２９。
【００８７】
（Ｉ−１９）ナトリウム２−［［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］チアゾール−４−イル］メトキシイミノアセテート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₇Ｏ₃ＳＮａ２・０．５メタノール・２Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，４９．２１；Ｈ，４．７５；Ｎ，１７．０９；Ｓ，５．５９
実測値（％）：Ｃ，４９．１１；Ｈ，４．８４；Ｎ，１６．６１；Ｓ，５．９６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d-6）δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．４０−８．０２（８Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１６０７。
【００８８】
（Ｉ−２０）エチル４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］オキサゾール−５−カルボキシラート
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【００８９】
（Ｉ−２１）４−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］オキサゾール−５−カルボン酸。
【００９０】
（Ｉ−２２）エチル５−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］イミダゾール−４−カルボキシラート
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ₂・０．２５ジオキサン・０．５Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．０１；Ｈ，６．３４；Ｎ，２０．５７
実測値（％）：Ｃ，６３．２５；Ｈ，６．３７；Ｎ，２０．４４
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．６２（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６５，１７００，１６６０，１６３９。
【００９１】
（Ｉ−２３）５−メチル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］イミダゾール−４−カルボン酸。
【００９２】
（Ｉ−２４）（Ｅ）エチル３−［２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−プロペノエート
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．１５−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３８−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），８．０８−８．１２(１Ｈ，ｍ)。
【００９３】
（Ｉ−２５）（Ｅ）３−［２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−４−メチルチアゾール−５−イル］−２−プロペン酸
融点：アモルファス
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０− １．７０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．０−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．９０−８．０（１Ｈ，ｍ）。
【００９４】
（Ｉ−２６）４−クロロ−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｎ₁₀ＣｌＳ・０．６５ジオキサン・０．８Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５１．４８；Ｈ，４．７２；Ｎ，２５．４４；Ｓ，５．８２
実測値（％）：Ｃ，５１．４６；Ｈ，４．６８；Ｎ，２５．６０；Ｓ，５．９１
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．７３（８Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（Ｉ−２７）４−メトキシ−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール。
【００９６】
（Ｉ−２８）４−フェニル−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₁₀Ｓ・０．２ヘキサン・０．４Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．１０；Ｎ，２５．７０；Ｓ，５．８８
実測値（％）：Ｃ，６２．２６；Ｈ，４．９２；Ｎ，２５．５６；Ｓ，５．７０
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．７２（１３Ｈ，ｍ）。
【００９７】
（Ｉ−２９）４−（チアゾール−２−イル）−２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₁₁Ｓ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ,５４．２６；Ｈ,４．０６；Ｎ,２９．００；Ｓ,１２．０７
実測値（％）：Ｃ,５４．６３；Ｈ,４．１０；Ｎ,２８．７３；Ｓ,１２．２２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．６２（９Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）。
【００９８】
（Ｉ−３０）２−［Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］アミノ］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール
融点：アモルファス
元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₁₀Ｓ・０．２ヘキサン・０．５Ｈ₂Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．０９；Ｎ，２９．７５；Ｓ，６．８１
実測値（％）：Ｃ，５６．４９；Ｈ，４．９０；Ｎ，２９．５６；Ｓ，６．６１
ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．１２および７．２７（２Ｈ×２，ＡＢｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．７２（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
（実施例４）
¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの受容体結合に対する２−アミノアゾール誘導体の阻害作用の評価
ヒトアンジオテンシンII受容体の遺伝子を発現ベクターｐｃＤＮＡＩに組み込み、アフリカミドリザル腎由来ＣＯＳ細胞にトランスフェクトし、２から３日培養し、アンジオテンシンII受容体を発現させた。この培養細胞に、本発明の化合物を１０^-6〜１０^-10Ｍの範囲で添加し、あるいは添加せずに１００ｐＭ¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIと２５℃で１時間インキュベートした。反応終了後、ガラス繊維濾紙により、培養細胞と結合した¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIを分離し、ガンマカウンターにて放射活性を測定した。培養細胞への¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合は、非放射性アンジオテンシンIIを１０^-6Ｍ含む条件下で得られる非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求めた。培養細胞への¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ₅₀）から、次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた。
【００９９】
【数２】

【０１００】
【表１】

【０１０１】
ここでＣは¹²⁵Ｉ−標識アンジオテンシンII濃度（１００ｐＭ）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数（１.３ｎＭ）とする。
【０１０２】
このように本発明の２−アミノアゾール誘導体は阻害作用が強く、効果的にアンジオテンシンIIの受容体と結合し得ることがわかる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to novel 2-aminoazole derivatives that are angiotensin II receptor antagonists and are useful in the regulation of hypertension induced by or exacerbated by angiotensin II and in the treatment of congestive heart failure. The present invention relates to an antihypertensive agent containing the above compound.
[0002]
[Prior art]
Angiotensin II is an active substance of the renin-angiotensin system that is in the body and regulates blood pressure, fluid volume, electrolyte balance, and the like. Angiotensin II increases blood pressure by contracting blood vessels via angiotensin II receptors on the cell membrane. Therefore, angiotensin II is regarded as a causative substance that causes hypertension in various mammals. An angiotensin II converting enzyme inhibitor (ACE inhibitor) that produces angiotensin II has already been put into practical use.
[0003]
An angiotensin II receptor antagonist is also useful as a therapeutic agent for hypertension caused by angiotensin II, that is, an antihypertensive agent as well as an ACE inhibitor. Moreover, it is considered to have a strong action and no side effects such as dry cough, which is a problem with ACE inhibitors. So far, peptide angiotensin II analogs such as salalacin have been studied, and these have been reported to have potent angiotensin II receptor antagonism. However, due to its antagonistic properties, salalasin generally exhibits a pressor action when hypertension is not due to angiotensin II. Furthermore, it has been reported that such peptide antagonists have a short action time when administered parenterally and are ineffective when administered orally. [M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry,13, 82-91 (1978)].
[0004]
In order to solve the problems of these peptide angiotensin II receptor antagonists, research on non-peptide angiotensin II receptor antagonists has been conducted. Examples of non-peptide angiotensin II receptor antagonists include imidazole derivatives described in JP-A-56-71073, JP-A-56-71074, European Patent Application Nos. 0324377, 509554, and 0403159. It is disclosed. Aminoazine derivatives are disclosed in JP-A-4-261156, JP-A-4-120072, JP-A-3-133964, European Patent Application Publication Nos. 499415, and 515265. JP-A-3-143214 discloses aminoquinoline derivatives and US Pat. No. 5,187,168 discloses aminoquinazoline derivatives. All of these compounds have been confirmed to be effective as angiotensin II receptor antagonist activators, and further development of novel non-peptide angiotensin II receptor antagonists is desired.
[0005]
OBJECT OF THE INVENTION
An object of the present invention is to provide a novel 2-aminoazole derivative that is an angiotensin II receptor antagonist and is useful in the regulation of hypertension induced or exacerbated by angiotensin II, and in the treatment of congestive heart failure. is there. Still another object of the present invention is to provide an antihypertensive agent containing these compounds.
[0006]
[Structure of the invention]
The meanings of the abbreviations in this specification are as follows.
[0007]
Me: methyl
Et: ethyl
Tr: Trityl
Tet: Tetrazolyl
(However, when expressed as H-Tet or Tet-H, it represents 1H-tetrazol-5-yl, and Tr-Tet represents 2-trityltetrazol-5-yl.)
The 2-aminoazole derivative of the present invention is represented by the following general formula I.
[0008]
[Chemical 3]

[0009]
Where R¹Is hydrogen, alkyl, alkenyl, cyclic alkyl, aryl, or heteroaryl;
R²And R^ThreeEach independently hydrogen; halogen; optionally substituted alkyl; optionally substituted alkenyl; cyclic alkyl; alkoxy; hydroxycarbonyl; alkoxycarbonyl; optionally substituted amino; acyl; Or general formula A:
[0010]
[Formula 4]

[0011]
(Where R^FourIs alkyl, alkali metal, or alkaline earth metal);
X is S, O, or N—R
(Where R is hydrogen; optionally substituted alkyl; or cyclic alkyl);
Y is hydroxycarbonyl or heteroaryl.
[0012]
R above¹The alkyl group of₁~ C₆These alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-butyl. , Pentyl, hexyl and the like. The alkyl group may be substituted, and examples of the substituent include alkoxy and halogen. That is, examples of the substituted alkyl group include alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl and ethoxyethyl, and fluoroalkyl groups such as trifluoromethyl and pentafluoroethyl.
[0013]
R above¹The alkenyl group of C is C₂~ C₇These alkenyl groups include vinyl, allyl, iso-propenyl, pentenyl and the like. The alkenyl group may be substituted, and examples of the substituent include alkoxy and halogen.
[0014]
R above¹The cyclic alkyl group of C is C_Three~ C₇A cyclic alkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
[0015]
R above¹Aryl of the above is an optionally substituted phenyl group, naphthyl group, etc., where the substituent is halogen such as fluorine, chlorine, bromine, C₁~ C₆And linear or branched alkyl groups and alkoxy groups. R above¹Examples of the heteroaryl include thienyl, pyridyl, tetrazolyl, thiazolyl and the like.
[0016]
R in the above general formula I²And R^ThreeExamples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0017]
R above²And R^ThreeThe optionally substituted alkyl group is the above R¹The same C as given for₁~ C₆A linear or branched alkyl group. The alkyl group may be substituted with a substituent such as halogen, alkoxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryl, or heteroaryl. As the halogen and alkoxy group of this substituent, the above R¹And the same as those mentioned as the substituent of the alkyl group. As the alkoxycarbonyl group of this substituent, the alkoxy moiety is C₁~ C₆And straight chain and branched alkoxy groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl. As the aryl of this substituent, the above R¹The same thing as an aryl of this is mention | raise | lifted. Examples of the heteroaryl of this substituent include tetrazolyl.
[0018]
R above²And R^ThreeThe alkenyl group which may be substituted is the above R¹The same C as given for₂~ C₇A linear or branched alkenyl group. The alkenyl group may be substituted with a substituent such as halogen, alkoxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, aryl, or heteroaryl. As the substituent, halogen, alkoxy, alkoxycarbonyl, aryl, and heteroaryl, R²And R^ThreeExamples of the substituent of the alkyl group which may be substituted are as follows.
[0019]
R above²And R^ThreeThe cyclic alkyl group is R¹It is the same as that mentioned for. R above²And R^ThreeExamples of the alkoxy group include methoxy and ethoxy. R above²And R^ThreeAs the alkoxycarbonyl group, the alkoxy moiety is C₁~ C₆And linear and branched alkoxy groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
[0020]
R above²And R^ThreeExamples of the optionally substituted amino group include amino, methylamino, dimethylamino, morpholino and the like. R above²And R^ThreeThe acyl group of₁~ C₇Aliphatic acyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl and the like. R above²And R^ThreeAryl and heteroaryl of the above are R¹It is the same as that given in.
[0021]
R in the above general formula A^FourExamples of the alkyl group include methyl and ethyl, the alkali metal includes sodium and potassium, and the alkaline earth metal includes calcium and the like.
[0022]
The optionally substituted alkyl group for R in the above N—R is C₁ ~ C₆A linear or branched alkyl group of the above R₁And the same alkyl groups as those mentioned above. This alkyl group may be substituted with a substituent such as alkoxy, halogen, heteroaryl, hydroxycarbonyl or alkoxycarbonyl. As the alkoxy, halogen, heteroaryl and alkoxycarbonyl of this substituent, the above R²And R^ThreeExamples of the substituent of the alkyl group which may be substituted are as follows. The cyclic alkyl group of R is C_Three~ C₇A cyclic alkyl group of the above R¹And the same as the cyclic alkyl.
[0023]
Examples of the heteroaryl of Y include a tetrazolyl group.
[0024]
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include medically acceptable non-toxic salts. Examples of this salt include sodium salt, potassium salt, calcium salt and the like. Hereinafter, in the present specification, the compound of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt in addition to the compound (I) of the present invention.
[0025]
Preferable examples of the 2-aminoazole derivative (I) of the present invention include compounds represented by the following formula (I-1), (I-2) or (I-3).
[0026]
[Chemical formula 5]

[0027]
The 2-aminoazole derivative compound (I) of the present invention can be obtained by a method as shown in (Scheme 1), for example.
[0028]
[Chemical 6]

[0029]
Where R¹, R², R^Three, X, and Y are the same as defined in chemical formula (I). Y ′ is a cyano group, a protected tetrazolyl group, a protected hydroxycarbonyl group, or the like, and is a group that can be converted to Y by any reaction. Z is a halogen such as chlorine, bromine or iodine, or paratoluenesulfonyloxy (tosyloxy), methanesulfonyloxy (mesyloxy) or the like. R^{2 '}And R^{3 '}Are each independently R²Or R^ThreeOr R by any reaction²Or R^ThreeA group that can be converted into, for example, the same group as Z above, or a cyano group, a protected tetrazolyl group, a protected hydroxycarbonyl group, and the like.
[0030]
In this process, as starting material (II), for example R^{2 '}Is a cyano group and R^{3 '}Are known, wherein X is chlorine, X is S, and Z is chlorine. Using a suitable solvent such as acetone, N, N-dimethylformamide, ethanol, etc., compound (II) in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, biphenylmethyl substituted amine (III) To give compound (IV). Substituent R of this compound (IV)^{2 '}, R^{3 '}And Y ′ by any reaction to R², R^Three, And Y to give the 2-aminoazole derivative (I) of the present invention. As a method for converting this substituent, for example, as shown in Route 1 in Scheme 1, R^{3 '}R^ThreeR after conversion to^{2 '}And Y ’to R²And how to convert to Y, or as shown in Route 2, R^{2 '}, R^{3 '}And Y ′ at the same time as R², R^ThreeHowever, it is not limited to these.
[0031]
For example, R^{3 '}Is halogen, tosyloxy or mesyloxy, R^{2 '}When Y and Y are a cyano group, a protected tetrazolyl group, a protected hydroxycarbonyl group, or the like, according to Route 1, compound (IV) is converted into an appropriate compound such as acetone, N, N-dimethylformamide, ethanol or the like. Compound (I ′) is obtained by reacting with an arbitrary alcohol or amine in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, etc. using a solvent. Substituent R of (I ′) obtained here^ThreeIs an alkoxy group corresponding to the alcohol when (IV) is reacted with an alcohol, and is a corresponding amino group when (IV) is reacted with an amine. Or R of compound (IV)^Three ^' Is converted to hydrogen by a suitable reduction reaction to yield R^ThreeCompound (I) in which is hydrogen is obtained.
[0032]
The substituent R of the compound (I ′) thus obtained^{2 '}And Y 'can be converted to the desired substituent R in any reaction.²And Y, respectively. For example R^{2 '}Alternatively, when Y ′ is a protected tetrazolyl group or a protected hydroxycarbonyl group, the protecting group can be removed to give a free tetrazolyl group or carboxylic acid by a method such as hydrolysis. R^{2 '}Alternatively, when Y ′ is a cyano group, it is possible to react with an azide compound to introduce a tetrazolyl group. In this way, R²And Y are each independently a hydroxycarbonyl group or a tetrazolyl group, and R^Three2-aminoazole derivatives (I) according to the invention are obtained, wherein is alkoxy, amino or hydrogen.
[0033]
Alternatively, R in compound (IV)^{3 '}When is a halogen, the substituent R of compound (IV) as shown in Route 2^{2 '}And Y ′ can be converted to the desired substituent R in any reaction as in Scheme 1.²And Y to convert R^ThreeThe 2-aminoazole derivative (I) of the present invention is obtained wherein is a halogen.
[0034]
In addition to the above reaction examples, any known reaction may be used in combination depending on the target substituent.
[0035]
Among the 2-aminoazole derivatives of the present invention, the 2-aminothiazole derivative, that is, the compound (IA) in which X is S in the general formula (I) can also be obtained by a method as shown in the following scheme 2.
[0036]
[Chemical 7]

[0037]
Where R¹, R², R^ThreeAnd Y are the same as defined in chemical formula (I). Y ', Z¹, And Z²Are independently the same as defined for Z in Scheme 1.
[0038]
In this method, the N-substituted thiourea (V) and the ketone derivative (VI) are cyclized by heating at 80 to 100 ° C. in a solvent-free or suitable solvent such as acetone, ethanol, chloroform, etc. to obtain a thiazole derivative. (VII) is obtained. The obtained thiazole derivative (VII) is treated with a biphenyl derivative (VII) at room temperature or lower, for example, at a temperature of −78 ° C. to room temperature in the presence of a base such as lithium diisopropylamide or lithium bis- (trimethylsilyl) amide using THF as a solvent. ) To obtain compound (I′-A). The substituent Y ′ located at the 2 ′ position of the biphenyl group of this compound (I′-A) is converted into the target substituent Y by an arbitrary reaction in the same manner as in the case of converting Y ′ to Y in Scheme 1. By converting, the 2-aminothiazole derivative (IA) of the present invention is obtained.
[0039]
The 2-aminothiazole derivative (IA) of the present invention can also be obtained by a method as shown in the following scheme 3. Especially R²And / or R^ThreeWhen is an acyl group or an alkoxycarbonylalkyl group, it may be difficult to synthesize by the method shown in Scheme 2 above.
[0040]
[Chemical 8]

[0041]
Where R¹, R², R^Three, Y, and Y 'are the same as defined in Scheme 2. Z is the same as Z in Scheme 2. In this method, the thiourea derivative (IX) and the ketone derivative (VI), which can be obtained by a known method, are heated at 80 to 100 ° C. without solvent or in a suitable solvent such as acetone, ethanol, or chloroform. To give compound (I′-A). By converting the substituent Y ′ of this compound (I′-A) to the target substituent Y by an arbitrary reaction in the same manner as in Scheme 2, the 2-aminothiazole derivative (IA) of the present invention is converted. can get.
[0042]
In the 1-aminothiazole derivative of the present invention, R²And / or R^ThreeWhen is a hydrogen, halogen, alkoxy, or amino group, it may be difficult to synthesize in the above-mentioned scheme 2 and scheme 3, and therefore it is desirable to obtain by the method shown in the above-mentioned scheme 1.
[0043]
The 2-aminoazole derivative (I) of the present invention can be used as an angiothecin II receptor antagonist, particularly as an antihypertensive agent, and is useful in the regulation of hypertension induced and exacerbated by angiothecin II, and in the treatment of congestive heart failure. It is.
[0044]
The pharmaceutical composition containing the compound (I) of the present invention is administered orally or parenterally. Examples of parenteral administration include intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, and infusion. The pharmaceutical composition can be administered as a prodrug. Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include powders, granules, tablets, capsules, injections, solutions, suspensions, emulsions, suppositories and the like. In addition to the compound (I) of the present invention, the above-mentioned preparations are suitable pharmaceutically and pharmacologically acceptable excipients, auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, and the like depending on the dosage form. Known compounds such as additives can be arbitrarily selected and used.
[0045]
The dose of compound (I) of the present invention varies depending on the target disease, symptoms, administration subject, administration method, etc., but when administered as a therapeutic agent for essential hypertension in adults, the daily dose is 1 to 50 mg, static It is preferable to administer a daily dose of 1 to 30 mg in 1 to 3 divided doses.
[0046]
The effect of the 2-aminoazole derivative (I) of the present invention as an angiothecin II receptor antagonist can be evaluated by the following method, for example. COS cell culture derived from African green monkey kidney expressing human angiotensin II receptor;¹²⁵The compound of the present invention is added to the mixture with I-labeled angiotensin II at varying concentrations and incubated. Combined with culture¹²⁵From the radioactivity of I-labeled angiotensin II,¹²⁵Compound concentration of the invention that inhibits the specific binding of I-labeled angiotensin II by 50% (IC₅₀And the inhibition constant (Ki) is determined by the following equation.
[0047]
[Expression 1]

[0048]
Where C is¹²⁵I-labeled angiotensin II concentration, Kd, is the dissociation constant of angiotensin II.
[0049]
As will be apparent from Examples described later, the 2-aminoazole derivative of the present invention exhibits excellent angiotensin II receptor antagonistic action.
[0050]
【Example】
Below, this invention is demonstrated based on an Example and a reference example.
[0051]
(Reference Example 1)
Preparation of ethyl 4-methyl-2- (n-propyl) aminothiazole-5-carboxylate (intermediate)
[0052]
[Chemical 9]

[0053]
A mixture of Nn-propylthiourea (730 mg, 6.18 mmol) and ethyl 2-chloroacetoacetate (1 g, 6.08 mmol) was heated at 110 ° C. for 15 minutes, and then the reaction mixture was mixed with ethyl acetate and saturated carbonate. Partitioned with aqueous sodium hydride solution. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the entire organic layer obtained was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate / n-hexane to give 1.2 g of the title compound as colorless needle crystals.
[0054]
Yield: 86.5%; Melting point: 103-104 ° C
Elemental analysis: C_TenH₁₆N₂O₂As S
Calculated (%): C, 52.61; H, 7.06; N, 12.27; S, 14.04
Found (%): C, 52.35; H, 6.97; N, 12.20; S, 14.03
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2. 53 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.5-6.8 (1H, broadcast).
[0055]
(Reference Example 2)
Ethyl 4-methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(2-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylate ( Intermediate)
[0056]
[Chemical Formula 10]

[0057]
Dissolve ethyl 4-methyl-2- (n-propyl) aminothiazole-5-carboxylate (229 mg, 1 mmol) obtained in Reference Example 1 in a mixed solvent of THF (1 mL) and dimethylethyleneurea (0.4 mL). did. To this solution was added dropwise 1N-lithium bistrimethylsilylamide in THF (1.1 mL, 1.1 mol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 20 minutes. To this solution was added dropwise a solution of 4-bromomethyl-2 '-(2-trityltetrazol-5-yl) biphenyl (665 mg, 1.2 mmol) in THF (7 mL) under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 hours, the reaction solution was added to ice water and extracted three times with ethyl acetate. The obtained extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene: ethyl acetate = 30: 1) and further crystallized from n-hexane to obtain 460 mg of the title compound as white needle crystals.
[0058]
Yield: 65.3%; Melting point: 71-75 ° C.
Elemental analysis: C₄₃H₄₀N₆O₂As S
Calculated value (%): C, 73.27; H, 5.72; N, 11.92; S, 4.55
Found (%): C, 73.18; H, 5.96; N, 11.79; S, 4.49.
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.85 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 (2H, sext, J = 7.0 Hz), 2. 56 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.65 (2H, s), 6.87- 7.58 (22H, m), 7.90-7.99 (1H, m).
[0059]
Example 1
Ethyl 4-methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylate (I -4) Production
[0060]
Embedded image

[0061]
Ethyl 4-methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(2-trityltetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] obtained in Reference Example 2 88% formic acid (8 mL) was added dropwise to a solution of thiazole-5-carboxylate (430 mg, 0.61 mmol) in dichloromethane (6 mL) under ice cooling. The reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated. The residue was dissolved in water, sodium bicarbonate was added until the pH of the solution was neutral, and extracted three times with dichloromethane. The obtained extraction solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 30: 1) and lyophilized using dioxane to obtain 260 mg of the title compound (I-4) as a white powder.
[0062]
Yield: 92%
Elemental analysis: C_{twenty four}H₂₆N₆O₂S ・ 0.25H₂As O
Calculated (%): C, 61.72; H, 5.72; N, 17.99; S, 6.87
Found (%): C, 61.72; H, 5.72; N, 17.87; S, 6.76
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 2. 49 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H, s), 7.11- 7.20 (4H, m), 7.39-7.68 (3H, m), 8.00-8.08 (1H, m).
[0063]
(Example 2)
4-Methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylic acid (I- 1) Production
[0064]
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[0065]
4-Methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5 obtained in Example 1 Carboxylate (260 mg, 0.56 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (2 mL), THF (2 mL) and water (0.6 mL), and lithium hydroxide (120 mg, 5 mmol) was added. The reaction solution was heated and stirred at 70 ° C. for 6 hours and then concentrated. The residue was dissolved in water, 1N-hydrochloric acid (5.5 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was extracted 3 times with dichloromethane. The obtained extraction solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was crystallized from ether and n-hexane to obtain 140 mg of the title compound (I-1).
[0066]
Yield: 57.6%
Elemental analysis: C_{twenty two}H_{twenty two}N₆O₂S ・ 0.15i-C_ThreeH₇As
Calculated (%): C, 61.14; H, 5.40; N, 18.68; S, 7.13
Found (%): C, 60.88; H, 5.58; N, 18.97; S, 7.13
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2.53 (3H, s), 3.38 (2H, t , J = 7.6 Hz), 4.73 (2H, s), 7.10-7.22 (4H, m), 7.43-7.65 (3H, m), 7.74-7.80. (1H, m).
[0067]
(Example 3)
4-Methyl-2- [N-propyl-N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -5- (1H-tetrazol-5-yl) thiazole Production of (I-2)
[0068]
Embedded image

[0069]
A mixture of Nn-propyl-N- (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methylthiourea (310 mg, 1.0 mmol) and 2-chloroacetoacetonitrile (130 mg, 1.1 mol) was stirred at 80 ° C. for 15 minutes. After heating, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. This aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, and the entire organic layer obtained was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained oily residue (370 mg) was dissolved in xylene (8 mL), trimethyltin azide (1 g, 4.9 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 110 ° C. for 18 hours. The precipitate was collected by filtration, dissolved in methanol, concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated, the concentrate was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution. The solution was washed with dichloromethane, adjusted to pH 5-6 with acetic acid, and extracted three times with ethyl acetate. The obtained extracted solution was washed with water three times, further washed with saturated brine once, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol: acetic acid = 100: 5: 0.4) and further freeze-dried from dioxane to obtain 60 mg of the title compound (I-2) as a powder. It was.
[0070]
Yield: 13.1%
Elemental analysis: C_{twenty two}H_{twenty two}N_TenS ・ 0.5H₂O.0.5C_FourH₈O₂As (dioxane)
Calculated (%): C, 56.34; H, 5.32; N, 27.38; S, 6.27
Found (%): C, 56.34; H, 5.21; N, 27.08; S, 6.31
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70 (2H, sext, J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.79 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 53-7.70 (4H, m).
[0071]
Thereafter, the following compounds were synthesized in the same manner.
[0072]
(I-3) 4-Methyl-2- [N-butyl-N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -5- (1H-tetrazole- 5-yl) thiazole
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty three}H_{twenty four}N_TenS ・ 0.5H₂As O.0.1 dioxane
Calculated (%): C, 57.31; H, 5.30; N, 28.56; S, 6.54
Found (%): C, 57.10; H, 5.30; N, 28.28; S, 6.42
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 1.66 (2H, quint, J = 7.6 Hz), 2 .53 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.11 and 7.27 (2H × 2, ABq, J = 8. 2Hz), 7.50-7.70 (4H, m)
IR (KBr) cm^-1: 1602, 1591.
[0073]
(I-5) Ethyl 4-ethyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5 -Carboxylate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty five}H₂₈N₆O₂S ・ 0.3H₂As O · 0.4 dioxane
Calculated (%): C, 61.76; H, 6.20; N, 16.24; S, 6.20
Found (%): C, 61.91; H, 6.08; N, 16.50; S, 6.18
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz) 1.70 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz) 4.73 (2H, s), 7.13 and 7.24 (2H × 2, ABq, J = 8.2 Hz), 7.40-7.63 (3H, m), 7 .99-8.03 (1H, m)
IR (KBr) cm^-1: 1697, 1533.
[0074]
(I-6) 4-ethyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5 carboxylic acid
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty three}H_{twenty four}N₆O₂S ・ 0.5H₂As O.0.5 dioxane
Calculated (%): C, 59.86; H, 5.83; N, 16.75; S, 6.39
Found (%): C, 59.58; H, 5.83; N, 16.83; S, 6.33
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 7.8 Hz), 2. 97 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.75 (2H, s), 7.14 and 7.24 (2H × 2, ABq) , J = 8.2 Hz), 7.43-7.59 (3H, m), 7.83-7.87 (1H, m)
IR (KBr) cm^-1: 1651,1602.
[0075]
(I-7) Ethyl 4-trifluoromethyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole -5-carboxylate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty four}H_{twenty three}N₆F_ThreeO₂S ・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C, 55.42; H, 4.53; N, 16.16; S, 6.16
Found (%): C, 55.27; H, 4.62; N, 15.90; S, 6.02
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.73 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3. 46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 7.20 and 7.33 (2H × 2, ABq) , J = 8.0 Hz), 7.39-7.64 (3H, m), 8.09-8.14 (1H, m).
[0076]
(I-8) 4-trifluoromethyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole- 5-carboxylic acid
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty two}H₁₉N₆F_ThreeO₂S ・ 0.2H₂As O · 0.4 dioxane
Calculated (%): C, 53.75; H, 4.32; N, 15.94; S, 6.08
Found (%): C, 53.63; H, 4.35; N, 16.17; S, 6.38
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4. 76 (2H, s), 7.14 and 7.22 (2H × 2, ABq, J = 8.4 Hz), 7.43-7.64 (3H, m), 7.80-7.84 (1H , M)
IR (KBr) cm^-1: 1690, 1604.
[0077]
(I-9) Ethyl 4-methyl-2- [N-allyl-N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty four}H_{twenty four}N₆O₂S ・ 0.3H₂As O
Calculated (%): C, 61.86; H, 5.32; N, 18.04; S, 6.88
Found (%): C, 62.05; H, 5.44; N, 17.88; S, 6.71
NMR (CDCl_Three) Δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.49 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.70 (2H, s), 5.26 (2H, m), 5.81 (1H, m), 6.91 (1H, broadcast), 7.08-8.08. (8H, m)
IR (KBr) cm^-1: 3394, 1691.
[0078]
(I-10) 4-Methyl-2- [N-allyl-N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylic acid
Melting point: 130-131 ° C
Elemental analysis: C_{twenty two}H₂₀N₆O₂S ・ 0.25 Acetone ・ 0.25H₂As O
Calculated (%): C, 60.52; H, 4.91; N, 18.61; S, 7.10
Found (%): C, 60.42; H, 4.94; N, 18.63; S, 7.07
NMR (DMSO_d-6) Δ: 2.43 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.70 (2H, s), 5.20 (2H, m), 5.78 (1H) , M), 7.08 and 7.24 (2H × 2, ABq, J = 8.4 Hz), 7.50-7.55 (4H, m), 12.44 (1H, broadcast)
IR (KBr) cm^-1: 3110, 1665.
[0079]
(I-11) Ethyl 4-methyl-2- [N-cyclopentyl-N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C₂₆H₂₈N₆O₂S ・ 0.25H₂As O.0.25 dioxane
Calculated (%): C, 62.95; H, 5.97; N, 16.31; S, 6.22
Found (%): C, 62.84; H, 5.98; N, 16.05; S, 6.11
NMR (CDCl_Three) Δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s) 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.41-4.58 (1H, m), 4.62 (2H, s), 7.11 and 7.19 (2H × 2 , ABq, J = 8.2 Hz), 7.40-7.64 (3H, m), 8.03-8.10 (1H, m)
IR (KBr) cm^-1: 2960, 1697, 1513.
[0080]
(I-12) 4-Methyl-2- [N-cyclopentyl-N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-5-carboxylic acid
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty four}H_{twenty four}N₆O₂As S · 0.1 hexane
Calculated Value (%): C, 62.98; H, 5.46; N, 17.91; S, 6.83
Found (%): C, 63.10; H, 5.54; N, 17.78; S, 6.60
NMR (CDCl_Three): 1.57-1.80 (6H, m), 1.88-2. 15 (2H, m), 2.43 (3H, s), 4.32-4.80 (1 H, m) ), 4.62 (2H, s), 7.0-7.12 (4H, m), 7.39-7.60 (3H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 10.10-10.70 (1H, broadcast)
IR (KBr) cm^-1: 2958, 1653, 1587.
[0081]
(I-13) Ethyl 2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-4-carboxylate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty three}H_{twenty four}N₆O₂As S
Calculated (%): C, 61.59; H, 5.39; N, 18.74; S, 7.15
Found (%): C, 61.39; H, 5.52; N, 18.60; S, 6.99
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3. 32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 6.93 and 7.02 (2H × 2, ABq) , J = 8.2 Hz), 7.32-7.60 (4H, m), 7.91-7.96 (1H, m)
IR (KBr) cm^-1: 2956, 1695, 1566.
[0082]
(I-14) 2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazole-4-carboxylic acid
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty one}H₂₀N₆O₂S ・ 0.12 Isopropyl ether ・ 0.5H₂As O
Calculated (%): C, 59.31; H, 5.20; N, 19.10; S, 7.29
Found (%): C, 59.36; H, 5.28; N, 19.09; S, 7.24
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 (2H, sext, J = 7.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4. 54 (2H, s), 6.86-6.98 (4H, m), 7.30-7.58 (4H, m), 7.86-7.90 (1H, m)
IR (KBr) cm^-1: 2966, 1706, 1604.
[0083]
(I-15) Ethyl 4- (4′-methoxycarbonyl) butyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] Methyl] amino] thiazole-5-carboxylate
Melting point: amorphous
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 2.32 ( 2H, t, J = 6.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.54 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.79 (2H, s), 7.11 and 7.20 (2H × 2, ABq, J = 8.4 Hz), 7.41-7 .65 (3H, m), 7.96-8.01 (1H, m).
[0084]
(I-16) 4- (4'-Carboxy) butyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] Amino] thiazole-5-carboxylic acid
Melting point: amorphous
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 2.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.75 (2H, s), 7.09 and 7.21 (2H × 2, ABq, J = 8.2 Hz), 7.50-7.70 (4H, m).
[0085]
(I-17) 5-acetyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -4-methyl Thiazole
Melting point: amorphous
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2.38 (3H, s), 2.51 (3H, s) 3.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.75 (2H, s), 7.15 and 7.23 (2H × 2, ABq, J = 8.4 Hz), 7.41−. 7.65 (3H, m), 8.01-8.06 (1 H, m).
[0086]
(I-18) Ethyl 2-[[N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazol-4-yl] Methoxyiminoacetate
Melting point: 171-172 ° C
Elemental analysis: C_{twenty five}H₂₇N₇O_ThreeS ・ 0.2Diethyl ether ・ 0.5H₂As O
Calculated value (%): C, 58.53; H, 5.71; N, 18.52; S, 6.06
Found (%): C, 58.84; H, 5.61; N, 18.57; S, 6.01
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.29 (2H, q. J = 7.2 Hz), 6.68 (1 H, s), 7 .34-7.82 (8H, m), 11.98 (1H, broadcast)
IR (KBr) cm^-1: 3316, 1729.
[0087]
(I-19) Sodium 2-[[N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] thiazol-4-yl] Methoxyiminoacetate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty three}H_{twenty one}N₇O_ThreeSNa2 ・ 0.5methanol ・ 2H₂As O
Calculated (%): C, 49.21; H, 4.75; N, 17.09; S, 5.59
Found (%): C, 49.11; H, 4.84; N, 16.61; S, 5.96
NMR (DMSO_d-6) Δ: 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.45 (3H, s) , 3.99 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.40-8.02 (8H, m)
IR (KBr) cm^-1: 1607.
[0088]
(I-20) Ethyl 4-methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] oxazole-5 -Carboxylate
Melting point: amorphous
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.63 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2. 29 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.29 (2H, q. J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, s), 7.0− 7.12 (4H, m), 7.37-7.63 (3H, m), 7.88-7.93 (1H, m).
[0089]
(I-21) 4-Methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] oxazole-5- carboxylic acid.
[0090]
(I-22) Ethyl 5-methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] imidazole-4 -Carboxylate
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty four}H₂₇N₇O₂・ 0.25 dioxane ・ 0.5H₂As O
Calculated value (%): C, 63.01; H, 6.34; N, 20.57
Found (%): C, 63.25; H, 6.37; N, 20.44
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2 .41 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.31 (2H, q.J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 7.07 -7.15 (4H, m), 7.35-7.62 (4H, m)
IR (KBr) cm^-1: 2965, 1700, 1660, 1639.
[0091]
(I-23) 5-Methyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] imidazole-4- carboxylic acid.
[0092]
(I-24) (E) Ethyl 3- [2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino]- 4-Methylthiazol-5-yl] -2-propenoate
Melting point: amorphous
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.71 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 2. 30 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q. J = 7.0 Hz), 4.76 (2H, s), 5.66 ( 1H, d, J = 15 Hz), 7.15-7.32 (4H, m), 7.38-7.61 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 15 Hz), 8. 08-8.12 (1H, m).
[0093]
(I-25) (E) 3- [2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -4 -Methylthiazol-5-yl] -2-propenoic acid
Melting point: amorphous
NMR (CDCl_Three) Δ: 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, s), 5.59 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.0-7.60 (7 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.90-8.0 (1 H, m).
[0094]
(I-26) 4-chloro-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -5- ( 1H-tetrazol-5-yl) thiazole
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty one}H₁₉N_TenClS, 0.65 dioxane, 0.8H₂As O
Calculated value (%): C, 51.48; H, 4.72; N, 25.44; S, 5.82
Found (%): C, 51.46; H, 4.68; N, 25.60; S, 5.91
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4 .78 (2H, s), 7.10-7.73 (8H, m).
[0095]
(I-27) 4-Methoxy-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -5- ( 1H-tetrazol-5-yl) thiazole.
[0096]
(I-28) 4-phenyl-2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -5- ( 1H-tetrazol-5-yl) thiazole
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C₂₇H_{twenty four}N_TenS ・ 0.2Hexane ・ 0.4H₂As O
Calculated (%): C, 62.14; H, 5.10; N, 25.70; S, 5.88
Found (%): C, 62.26; H, 4.92; N, 25.56; S, 5.70
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4 .82 (2H, s), 7.40-7.72 (13H, m).
[0097]
(I-29) 4- (thiazol-2-yl) -2- [N- (n-propyl) -N-[[2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] Amino] -5- (1H-tetrazol-5-yl) thiazole
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty four}H_{twenty one}N₁₁S₂・ 0.2H₂As O
Calculated value (%): C, 54.26; H, 4.06; N, 29.00; S, 12.07
Found (%): C, 54.63; H, 4.10; N, 28.73; S, 12.22
NMR (CDCl_Three) Δ: 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4. 77 (2H, s), 7.15-7.62 (9H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 3.4 Hz).
[0098]
(I-30) 2- [N- (n-propyl) -N-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] amino] -5- (1H-tetrazole- 5-yl) thiazole
Melting point: amorphous
Elemental analysis: C_{twenty one}H₂₀N_TenS ・ 0.2Hexane ・ 0.5H₂As O
Calculated value (%): C, 56.64; H, 5.09; N, 29.75; S, 6.81
Found (%): C, 56.49; H, 4.90; N, 29.56; S, 6.61
NMR (CD_ThreeOD) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4 .81 (2H, s), 7.12 and 7.27 (2H × 2, ABq, J = 8.4 Hz), 7.50-7.72 (4H, m), 7.79 (1H, s)
Example 4
¹²⁵Evaluation of inhibitory action of 2-aminoazole derivatives on receptor binding of I-labeled angiotensin II
The human angiotensin II receptor gene was incorporated into the expression vector pcDNAI, transfected into African green monkey kidney-derived COS cells, and cultured for 2 to 3 days to express the angiotensin II receptor. To this cultured cell, 10% of the compound of the present invention was added.^-6-10^-Ten100 pM with or without M added¹²⁵Incubated with I-labeled angiotensin II at 25 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, it was combined with the cultured cells with glass fiber filter paper¹²⁵I-labeled angiotensin II was separated and radioactivity was measured with a gamma counter. To cultured cells¹²⁵The specific binding of I-labeled angiotensin II can be achieved by converting non-radioactive angiotensin II to 10^-6Nonspecific binding obtained under conditions containing M was determined by subtracting from total binding. To cultured cells¹²⁵The concentration of the compound of the invention that inhibits the specific binding of I-labeled angiotensin II by 50% (IC₅₀The inhibition constant (Ki) was determined from the following equation.
[0099]
[Expression 2]

[0100]
[Table 1]

[0101]
Where C is¹²⁵I-labeled angiotensin II concentration (100 pM), Kd is the dissociation constant of angiotensin II (1.3 nM).
[0102]
Thus, it can be seen that the 2-aminoazole derivative of the present invention has a strong inhibitory action and can effectively bind to the angiotensin II receptor.

Claims

一般式Ｉで表される２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩：

ここでＲ^１は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^２はヒドロキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、ヘテロアリールまたは一般式Ａ：

（ここでＲ^４はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
Ｒ^３は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、環状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリールまたは上記一般式Ａであり；ＸはＳ、ＯまたはＮ−Ｒ（ここでＲは水素、置換されていてもよいアルキル、または環状アルキル）であり；Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。A 2-aminoazole derivative represented by the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Where R ¹ is hydrogen, alkyl, alkenyl, cyclic alkyl, aryl, or heteroaryl;
R ² is hydroxycarbonyl, which may be substitution amino, acyl, heteroaryl, or the general formula A:

Where R ⁴ is alkyl, alkali metal, or alkaline earth metal;
R ³ is hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, cyclic alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted amino, acyl, aryl, heteroaryl or the above X is S, O or N—R (where R is hydrogen, optionally substituted alkyl, or cyclic alkyl); Y is hydroxycarbonyl or heteroaryl.

Ｒ^２がヒドロキシカルボニルである、請求項１に記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。R ² is hydroxy carbonylation methylphenol, 2-amino azole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1.

ＸがＳである、請求項１または２に記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。 The 2-aminoazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein X is S.

ここでＲ^１は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、環状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリールまたは一般式Ａ：

（ここでＲ^４はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
ＸはＮ−Ｒ
（ここでＲは水素、置換されていてもよいアルキル、または環状アルキル）であり；
Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。A 2-aminoazole derivative represented by the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Where R ¹ is hydrogen, alkyl, alkenyl, cyclic alkyl, aryl, or heteroaryl;
R ² and R ³ are each independently hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, cyclic alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted amino, acyl , Aryl, heteroaryl or general formula A:

Where R ⁴ is alkyl, alkali metal, or alkaline earth metal;
X is N-R
Where R is hydrogen, optionally substituted alkyl, or cyclic alkyl;
Y is hydroxycarbonyl or heteroaryl.

ここでＲ^１は水素、アルキル、アルケニル、環状アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、環状アルキル、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、アシル、アリール、ヘテロアリールまたは一般式Ａ：

（ここでＲ^４はアルキル、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属）であり；
Ｒ^３は上記一般式Ａであり；
ＸはＳ、Ｏ、またはＮ−Ｒ
（ここでＲは水素、置換されていてもよいアルキル、または環状アルキル）であり；Ｙはヒドロキシカルボニルまたはヘテロアリールである。A 2-aminoazole derivative represented by the general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

Where R ¹ is hydrogen, alkyl, alkenyl, cyclic alkyl, aryl, or heteroaryl;
R ² is hydrogen, halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, cyclic alkyl, alkoxy, hydroxycarbonyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted amino, acyl, aryl, heteroaryl or general Formula A:

Where R ⁴ is alkyl, alkali metal, or alkaline earth metal;
R ³ is the general formula A above;
X is S, O, or N—R
(Where R is hydrogen, optionally substituted alkyl, or cyclic alkyl); Y is hydroxycarbonyl or heteroaryl.

Ｒ^１がアルキル、Ｒ^２がヒドロキシカルボニルまたはテトラゾリル、Ｒ^３がアルキル、ＸがＳ、Ｙがテトラゾリルである請求項１に記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩。The 2-aminoazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ is alkyl, R ² is hydroxycarbonyl or tetrazolyl, R ³ is alkyl, X is S, and Y is tetrazolyl.

請求項１〜６のいずれかに記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩を含有するアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤。 An angiotensin II receptor antagonist containing the 2-aminoazole derivative according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

請求項１〜６のいずれかに記載の２−アミノアゾール誘導体またはその製薬上許容し得る塩を含有する降圧剤。 An antihypertensive agent comprising the 2-aminoazole derivative according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.