JP3713553B2 - アルギニンとｒｎａを含有する脳脊髄系神経栄養剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシド（以下、ＲＮＡ等という）の粉末、L-アルギニン粉末（以下，アルギニンという）とL-アスコルビン酸粉末（以下，アスコルビン酸という）から成る栄養補助食品であって、アルギニンのえぐい味を無くしかつアルギニン摂食後の胃のえぐい感を軽くし、かつアルギニン由来のＮＯラジカルの異常発生を抑制するために、アルギニンの０．２〜２０倍重量、特に０．２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸の粉末を含有する栄養補助食品、特に脳脊髄系神経栄養剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
ＲＮＡ等は、栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として有用であり、脳脊髄性疾患の症状を改善するのに供されている（文献３を参照）。本発明者は、ＲＮＡ等の脳脊髄系神経栄養剤としての効果を増強するために、ＲＮＡ等に、下述のように健康維持の為に極めて有用なアルギニンを添加した栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤の摂取を試みたが、アルギニン特有のえぐい味（あくが強くて辛い味で、喉をいらいらと刺激する。）とえぐい感(胸焼け、悪心、嘔気または嘔吐)のために摂取が困難であった。摂取が容易であるＲＮＡ等とアルギニンからなる栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤を見出すことができなかった。
【０００３】
１９７０年代後半から１９８０年代にかけて，イリノイ大学の研究グループにより，半必須アミノ酸の範疇に入れられていたアルギニンの栄養効果について再評価がされ，成熟動物においてもアルギニン欠乏により代謝障害が発生することが確認された（文献２，９４頁を参照）。
【０００４】
１９８７年，血圧調節や感染防止など広範な生体機能に関与するＮＯラジカルがアルギニンを発生源とすることが報告され，アミノ酸栄養学の領域においてアルギニンの注目度が著しく高まった（文献２，５７頁を参照）。
【０００５】
アルギニンは，アンモニアの尿素サイクルによる解毒の促進；クレアチンリン酸（生物エネルギーの貯蔵体）、ポリアミン（生理活性物質）とプロリン（コラーゲンのアミノ酸構成）の合成素材，内分泌ホルモンの分泌促進，体内情報伝達物質としてのＮＯラジカルの発生源、鎮静作用を発揮するＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）の合成基質としてなど多彩な生理機能に関与する。
肉類タンパク質を構成する塩基性アミノ酸として，リシンの過剰，アルギニンの不足，すなわちリシン／アルギニンのインバランスが健康を害するおそれがあることが指摘されるようになった（文献２，７６頁を参照）。アルギニンが作用する反応部位において，リシンが阻害作用を示す実験例の報告は多い（文献２，１１３頁を参照）。
【０００６】
また，アルギニンは平均的人間についての集団の栄養素としてだけではなく，いずれかの愁訴または病態をかかえている個人のよりよい健康状態を維持するため"conditionally indispensable" な栄養素としての評価が高まりつつある。
【０００７】
上述したように，アルギニンを栄養補給することは，健康維持の為に極めて有用な方法である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は，上記のアルギニンの摂取困難や摂取不快の問題を解決するためにいろいろの方法を模索した。その結果，ＲＮＡ等とアルギニンの粉末に、アルギニンの０．２倍重量以上の、特に０．２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸の粉末を混合するとアルギニンのえぐい味（あくが強くて辛い味で、喉をいらいらと刺激する。）を無くし、アルギニン摂取後の胃のえぐい感(胸焼け、悪心、嘔気または嘔吐、以下この括弧内の説明を省略する)を軽くすることができることを見出した。
【０００９】
混合に使用されるアスコルビン酸のアルギニンに対する重量比は，アルギニンのえぐい味を無くすのに足りる量の場合は，アスコルビン酸／アルギニン＝０．２ないし０．２５の重量比である。上記の重量比が０．２より少ないほどえぐい味が増加する。重量比が０．２５より多いと粉末混合物の酸味が重量比の増加と共に増加する。例えば重量比０．５の場合は粉末混合物の酸味がかなり強くなる。
【００１０】
本発明の栄養補助食品の成分であるＲＮＡ等は、上述のように、栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として有用であり、脳脊髄性疾患の症状を改善するのに供されている（文献３を参照）。脳脊髄性疾患の例として、特に脳脊髄退行性疾患があり、その例としては、老人性ボケを含む痴呆症、てんかん症、痙攣発作、脳変性疾患、脳神経疾患、脳基底核疾患、小脳の変性疾患、脊髄変性疾患及び筋疾患等が挙げられる。
更に脳脊髄退行性疾患の具体的な例としてはてんかん症、痙攣発作及び脳変性疾患、例えば変性汎発性硬化症〔パレチユウスー（Pelizaeus）−メンツバツヒエル（Merzbacher）病、シヨルツ（Scholz）病、クラツベ（Krabbe）病〕、その他の先天性遺伝性疾患〔黒内障性家族性白痢、ローレンス（Lourence）−ムーン（Moon）−バーデツト（Bordet）−ビード（Bied）：症候群、ガーゴイリズム〕、老年及び初老期脳疾患（老年痴呆、アルツハイマー病、ピツク病）、及び脳神経疾患例えば進行性球麻痺、進行性眼筋麻痺、遺伝性眼球振盪、アデイー（Adie）症候群、延髄空洞症、レーベル（Lebcr）病及び脳基底核疾患、例えばパーキンソン病、舞踏病疾候群、ジストニー症候群、アテトーゼ症候群、ミオクロニー症候群、振顫麻痺、小脳の変性疾患、例えば遺伝性脊髄性及び小脳性失調症、筋萎縮を伴なう遺伝性失調性、筋疾患、例えば進行性筋ジストロフイー症、重症筋無力症、週期性四肢麻痺等が挙げられる。
【００１１】
ＲＮＡ等の投与量が大量になる場合、アスコルビン酸を併用すると、併用しない場合よりも、血液中の尿酸値が低下する傾向がみとめられる。これにより、ＲＮＡ等の投与によって尿酸値が上昇する傾向のある体質の患者の場合、血中尿酸値の上昇により招くであろう痛風の症状を回避することが可能である。従って、アルギニンのえぐい味を無くすために添加されるアスコルビン酸は、ＲＮＡ等の摂取により増加する場合の血液中の尿酸値を低下させて痛風の発症を回避させることにも効果がある。
【００１２】
核酸摂取量が不足気味の普通人が、ＲＮＡ等とＤＮＡを含む栄養補助食品例えばビール酵母エキス（ＲＮＡ含有）とサケの白子エキス（ＤＮＡ含有）とアスコルビン酸を混合した栄養補助食品を連続摂取すると健康状態が改善される。この栄養補助食品にアルギニンを添加する場合には、既に添加されているアスコルビン酸が添加されるアルギニンのえぐい味を無くし且つえぐい感を軽くするのに充分である場合、そしてかつ大量摂取されたアルギニンによるＮＯラジカルの異常発生を消去するのに充分な場合は、アスコルビン酸の追加は不要であり、不十分である場合は必要量追加すればよい。
【００１３】
脳脊髄系神経症の治療に、ＲＮＡ等にアルギニンとアスコルビン酸を添加、併用すると下記の効果がある。(a) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、ＲＮＡ等とアルギニンの混合剤の摂取が容易になる。(b) ＲＮＡ等の神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進される。 (c) 大量のアルギニン摂取により、ＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加し、脳脊髄系神経を鎮静化する。(d)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去され、アルギニン起因のＮＯラジカルの細胞障害が消去される。これらにより、脳脊髄系神経症の快復の効果を挙げることができる。なお、発明者等は、アスコルビン酸が、アルギニン起因の有害ラジカル全てを消去することを、電子スピン共鳴スペクトルの測定により確認している。
【００１４】
ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の混合時と混合後の各成分の形態は、固体例えば粉末であることが必須である。本発明者は、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸三成分の水溶液の混合を検討した。得られた混合液は、アルギニンとアスコルビン酸両成分の間でメイラード反応を起こして褐変するので好ましくないことが判明した。これに対し、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸三成分の粉末を混合して得られた混合粉末を1年室温に放置しておいても殆ど乃至は全く褐変しないという新事実を発見し、この発見に基づいても本発明の栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤を完成した。
【００１５】
アルギニンは、最も毒性の少ないアミノ酸の一つであるので、アルギニンの1日当たりの摂取量は必要に応じて任意に決められる。脳脊髄系神経症治療における体重７０kgの成人のアルギニン１日当たり摂取量は、０．５〜５ｇである。上記摂取量のアルギニンと併用する場合、ＲＮＡ等の1日当たりの摂取量は０．０３〜３．０ｇ、好ましくは０．３〜３ｇである。しかし、これら摂取量の範囲外のこともある。ＲＮＡ等／アルギニンの重量比は通常、０．００６〜６、好ましくは０．２〜６である。
【００１６】
アスコルビン酸の毒性も極めて低い。大部分の人にとって、アスコルビン酸の最適摂取量は、一般に薦められている摂取上限値をはるかに上回っている。個々の摂取者は、快適な健康維持のためにアスコルビン酸の経口摂取量を任意に選択しても良い。かくして、上述の重量比（アスコルビン酸／アルギニン）０．２〜０．２５に加えるアスコルビン酸の重量を任意に選択して摂取できる。
このアスコルビン酸/アルギニンの重量比の上限値は、〔（アスコルビン酸１日当たり経口摂取量の上限値）/（アルギニン１日当たり摂取量の下限値）〕の比率により決めることができる。通常は、〔（アスコルビン酸１日当たり摂取量の上限値＝１０ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））/（アルギニンの１日当たり経口摂取量の下限値＝０．５ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））〕＝２０であり得るので、アスコルビン酸/アルギニンの重量比の上限値は２０であり得る。また、栄養補助食品としてのアスコルビン酸１日当たり常用量は、２〜３ｇと言われている（アスコルビン酸（２〜３ｇ）／アルギニン（０．５ｇ）の重量比＝４〜６に相当する。）。従って、アルギニンのえぐい味を無くし、えぐい感を軽くし、かつ、快適な健康を維持するために添加されるアスコルビン酸の重量比:アスコルビン酸／アルギニンは、０．２〜２０、好ましくは０．２〜６である。
【００１７】
本発明のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物の酸味は、アスコルビン酸／アルギニンの重量混合比が１／３の場合は弱く、１／２の場合は強かった。この酸味は、アスコルビン酸に由来するものであって、アスコルビン酸の粉末が常用の栄養補助食品として販売されていることが示すように、一般の摂食者にとっては耐えがたいものではない。また、錠剤にすることによりこの酸味はかなり減退されるものである。またアルギニンを栄養補助食品として摂取するものが、追加のアスコルビン酸を別の栄養補助食品として摂取することは煩雑さを増すものである。２種の栄養補助食品を１種の栄養補助食品で済ますことができれば、便利である。従って、アルギニンのえぐい味とえぐい感を無くすためのアスコルビン酸に快適な健康維持のためのアスコルビン酸の任意量を追加したアスコルビン酸／アルギニンの重量比：０．２〜２０、特に０．２〜６、例えば０．２〜０．２５、０．２〜１／３、０．２〜１／２、０．２〜１、０．２〜４または０．２〜６の範囲にある本発明の栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤は極めて有用である。
【００１８】
かくして、本願発明の構成は下記のとおりである。
ＲＮＡ等の粉末；アルギニン粉末と該アルギニン粉末の０．２倍重量以上のアスコルビン酸粉末から成り、例えば、アスコルビン酸粉末：アルギニン粉末の重量比が０．２〜２０、０．２〜６または０．２〜０．２５であり、また、ＲＮＡ等が酵母例えばビール酵母である栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤。および
【００１９】
鮭由来の白子抽出物、ビール酵母から抽出したＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末、アルギニン粉末及び該アルギニン粉末の０.２〜２０倍重量のアスコルビン酸粉末からなる栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明に使用されるアルギニンとアスコルビン酸の純度は，栄養補助食品の原料として使用される純度であればよい。通常使用されるアルギニンとアスコルビン酸の純度は，９７％以上である。
【００２１】
本発明のＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドは、ＲＮＡ、リボヌクレオチドまたはリボヌオレオシド;ＲＮＡおよびリボヌクレオチド;ＲＮＡおよびリボヌクレオシド；リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシド；およびＲＮＡ、リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシドを意味する。
【００２２】
本発明の栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤の活性成分であるＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシド（以下ＲＮＡ等という。）は、天然起源のものまたは合成物のいずれでもよい。
天然起源のＲＮＡ等としては、菌体からのものを意味する。好ましくは、例えばビール酵母、パン酵母、トルラ（Torula）酵母、乳酵母等の酵母から抽出、分別されたＲＮＡ等、更に好ましくはビール酵母から抽出されたＲＮＡ等がある。
【００２３】
天然起源のＲＮＡ等の取得法については、例えばビール酵母からの取得法として下記の方法がある。
即ち、ビールの製造工程から回収されたスラリー状（固形分：約10％）酵母または乾燥酵母から水溶性低分子画分を除去した残査が原料として用いられる。この残査に、食塩水を添加して、ＲＮＡを加熱下抽出し、この抽出液に濃塩酸水を加えて沈澱させ、中和後水で再抽出した後、エタノールのようなＲＮＡ難溶性の有機溶媒を加えてＲＮＡを沈澱せしめて、遠心分離法によつて上澄液を除き、ＲＮＡを主とした沈澱画分を取得する。その後、適当な常法により乾燥することにより取得する。
このようにして得られた乾燥後のビール酵母ＲＮＡの概略の組成は下記の通りである。
【００２４】
【表１】
また、マウスに対する経口毒性は、酵母から抽出したリボ核酸の場合、5250mg/kgでも無作用なので毒性は非常に低いといえる。
【００２５】
本発明の栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤は、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の混合物に、医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩を添加するとこれらＲＮＡ等の栄養的ないし薬理的活性は増強される傾向がある。これらの医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩の例としては、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような酸部分が薬理的に殆ど不活性であり、かつ金属イオン部分だけの活性を期待できるものである。
これら塩のＲＮＡ等の総重量に対する重量比は、カルシウムおよびマグネシウム部分の重量に依存するものであり、例えば乳酸カルシウムは１〜５重量倍、硫酸マグネシウムは１〜５重量倍である。
【００２６】
上記添加物の他に、固形ポリオール例えば、キシリトールまたはソルビトールの粉末を添加すると、アルギニンとアスコルビン酸の反応による褐変進行を更に抑制すると期待される。
【００２７】
使用される際のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸と上記添加物の形態は，混合するのに適している固形物例えば粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶または微粉末または微結晶に容易に粉砕できる塊である。また、アスコルビン酸の形状としては、接着剤例えばコーンスターチを少量例えば３％添加して流動層造粒法により製造した細粒状粉末（例：ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社製の「ビタミン顆粒−９７」）も挙げうる。
【００２８】
使用される際のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸と上記添加物の混合は通常は各成分の粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶を，均一な混合物が得られるように十分に攪拌または粉砕することにより行われる。混合は通常粉砕を伴う。
【００２９】
混合は，アスコルビン酸の湿気中での酸化を可能な限り回避するために、４０％以下の低湿度下で行われる。
【００３０】
混合容器の内面の材質が混合成分と不活性でありかつ硬質の材質例えばセラミック例えば陶質であることが好ましい。混合容器の例としてセラミック製例えば陶製の，内面が滑面または粗面の，耐久性の高い乳鉢，臼または筒（円筒または多角筒）が挙げられる。アスコルビン酸は，鉄と反応し易いので，鉄製のカッター刃で切り砕くミル方式の混合機を使用しない方がよい。
【００３１】
混合は通常は常温，好ましくは１０〜０．２℃で，各成分が均一に混合されるように十分に混合または粉砕される。
混合時間は，各成分が互いに均一に混合されるのに足りる時間であればよい。各成分の混合終了後の粉末混合物の粒度は、通常は５０メッシュ、好ましくは１００メッシュ、更に好ましくは２００メッシュのふるいを通過するものである。
【００３２】
混合後に得られる混合物は，アルギニン特有のえぐい味が無くなり、えぐい感が軽くなった混合物である。そしてこの混合物は，所望により追加の成分を加えて，そのままの形態（粉末）でまたは錠剤，粒剤、顆粒またはカプセル錠に加工して，栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として使用される。
例えば、上記混合物と適宜の栄養的または薬理的に許容される結合剤（アラビアゴム、ソルビツト、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形物（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビツト、グリシンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱粉など）、香料、または甘味剤（砂糖、アスパルテーム、サツカリンなど）の一種または二種から適宜選んで混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤などの形態をとることができる。
【００３３】
【実施例】
（ＲＮＡの製造例）
ＲＮＡの製造例１．(1)ビール製造工程から回収したスラリー状の酵母を80〜200メツシユのフルイを通して固形分を除去したのち、0.5〜１％の炭酸ソーダ水溶液で洗滌後、水洗して脱苦味酵母を得る。
(2)酵母濃度10％、食塩10％となるように加塩、加水し、加熱昇温させ２〜５時間煮沸する。この煮沸条件はオートクレーブ１時間処理に代替することができる。
(3)煮沸下でリボ核酸を抽出したのち、冷却し、遠心分離機等で固液分離を行い抽出液を得る。
固形分に残留するＲＮＡは、10％食塩水を加えて洗滌し、この洗滌液を回収して先の抽出液に合わせる。
(4)この抽出液に濃塩酸を加えてpH2とし酸性下で沈澱する画分を得る。これを分離、回収したのち、苛性ソーダを加えて再度沈澱を形成する。この際、沈澱は速やかに形成されるので上澄液を除き、沈澱を遠心分離機等で回収する。得られた抽出物を98％エタノールで脱水洗滌後、適当な方法で乾燥する。
【００３４】
ＲＮＡの製造例２．乾燥ビール酵母90kgに水450lを加え、一定時間攪拌を行い、夾雑物を可溶化し酵母の洗滌を行う。
次いで、遠心処理して、洗滌酵母を回収し、水800l、食塩90kgを加え加熱する。２時間煮沸後、遠心分離機で抽出液を得る。残査に残留するリボ核酸は、10％食塩水を加注し、洗滌液を回収する。この抽出液を合わせてＲＮＡの製造例１の(4)以降と同じ処理を行い、ビール酵母粗ＲＮＡを得る。
【００３５】
ＲＮＡの製造例3.スラリー状のビール酵母を常法により脱苦味洗滌し、ドラム ドライヤーにて120〜140℃で乾燥した。この乾燥ビール酵母に対し、95℃以上の湯を10倍量加え、５分間保持した後固液分離し、固形物を得る。この固形物に食塩と水を加え、ビール酵母固形物濃度10％、食塩濃度10％に調整し、細胞壁を破砕するために吐出圧が600kg/cm2以上になるようにホモジナイザーに給する。破砕された酵母を含む処理液を加熱し、２〜５時間煮沸し、ＲＮＡの製造例１の(3)以降と同じ処理を、行いビール酵母粗ＲＮＡを得る。
【００３６】
下表に、これら製造例で得られた粗ＲＮＡの組成の分析結果を示した。
【表２】
【００３７】
（ビール酵母粗ＲＮＡの急性毒性試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）のマウス（ICR系、雄と雌、各40匹）に対する経口（強制的投与による。）急性毒性試験をした。
投与前18時間絶食し、〔7500mg（ＲＮＡに換算すると5250mgである。）を50mlの水の懸濁液にしたもの〕/kgの投与量で投与した後、14日間観察したがなんらの異常を認めなかつた。
【００３８】
白子抽出物の製造例．鮭由来の白子２１１ｇを粉砕し、次いでろ過し白子の皮等の固形分をろ別した。次いで、ろ液に０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、磨砕、撹拌して乳濁液とした。この乳濁液から、遠心分離により上澄液を除き、これに０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、洗浄、ろ過した。この乳濁化、遠心分離、洗浄、ろ過を２〜３回繰り返した後、さらに、エタノールで洗浄して、エタノール可溶の有機物と水分を除き、減圧下乾燥し、粉末状物として白子抽出物を得た。
かくして得られた白子抽出物は淡灰白粉末であって、その化学的，物理的性質は以下のデータを示した。
核酸：プロテインの比（Ｗ：Ｗ）＝１．０：１.０〜２．０:１.０、核酸含有量：２５〜５０％、タンパク含有量：２５〜５０％、灰分含有量：５〜１５％、ニンヒドリン反応：陽性
【００３９】
（製造例１）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）粉末１ｇ、アルギニン粉末１ｇとアスコルビン酸粉末０．２ｇを，陶磁製の乳鉢にいれ，均一に混合されるように十分に挽き混合し，粉末が４２号篩（３５０μ）を通るようにして、本発明の混合物２．２ｇを得る。
【００４０】
（ビール酵母粗ＲＮＡに添加したアルギニンのえぐい味と摂食後のえぐい感、アスコルビン酸の酸味の強度の味験試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量 70％）１ｇ、アルギニン粉末１ｇと表３に記載したアスコルビン酸／アルギニンの重量比のアスコルビン酸の混合物を，上述の製造例１に準じて製造した。次いで，この混合物０. １ｇを味験者が摂取して，この粉末混合物のえぐい味と酸味の強度を味験した。その結果を表３に示した。
【００４１】
【表３】
【００４２】
上表に記載の味験結果から明らかな通り，アスコルビン酸：アルギニンの重量比を０．２〜０．２５にすると，アルギニンのえぐい味が消失していた。
また，アスコルビン酸の酸味は，重量比：アスコルビン酸／アルギニンが１／３以上になると感じられるようになり，１／２では強かった。
えぐい感は、アスコルビン酸／アルギニンの重量比が０．２以上になると感じられなくなった。
【００４３】
（ビール酵母粗ＲＮＡに添加したアルギニンのえぐい味と摂食後のえぐい感、アスコルビン酸の酸味の強度の味験試験）
（アルギニンのえぐい味とアスコルビン酸の酸味の強度の味験試験とアルギニン摂食後のえぐい感の検討）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量７０％）１ｇ、アルギニン粉末１ｇと表４に記載したアスコルビン酸／アルギニンの重量比が異なるアスコルビン酸の６種の粉末混合物を，陶器製乳鉢中で十分に粉砕して製造した。どの試料も１年経過後も褐変をしなかった。粉末混合物のえぐい味と酸味、そして胃のえぐい感を、総数３０人の成人ボランティアが検査した。各々のボランティアは、各日、異なる６種の粉末混合物のうち１種に就いて味とえぐい感を検査する作業を、１週間続けた。その検査の結果を表４に示す。
【００４４】
【表４】
粉末混合物１ｇを経口摂取後の胃のえぐい感については、重量比0.8/5の場合は５〜６名のボランティアが感じ、重量比0.9/5の場合は１〜２名だけのボランティアが感じたが、他の重量比の場合は誰も感じなかった。
【００４５】
表４に記載の検査結果から明らかな通り，アスコルビン酸／アルギニンの重量比を０．２〜０．２５にすると，アルギニンのえぐい味が消失していた。
また，アスコルビン酸の酸味は，アスコルビン酸／アルギニンの重量比が１／３以上になると感じられるようになり，１／２では強かった。
えぐい感は、アスコルビン酸／アルギニンの重量比が０．２以上になると感じられなくなった。
【００４６】
（製剤例）
製剤例1．製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇを一包とする。
製剤例２．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇにアスコルビン酸ナトリウム３．０ｇを混合して一包とする。
製剤例３．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇに、アスコルビン酸ナトリウム３．０ｇ、乳酸カルシウム１．０ｇおよび硫酸マグネシウム１．０ｇを混合して一包とする。
製剤例４．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ１．０gに乳酸カルシウム１．０gおよび硫酸マグネシウム１．０gを混合して一包とする。
製剤例５．製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇにサケ由来の白子抽出物（上述の白子抽出物の製造例に準じて製造した。）２ｇ、アスコルビン酸粉末４ｇを添加し、混合して一包とする。
【００４７】
臨床例１．高アンモニア血症に随伴する意識混濁の意識清明への快復例
６０才の主婦の例。約２０年前肝炎を発生し加療したが慢性化し、漸次肝硬変症に変化した。腹水が貯留し始めたのは約５年前であった。その頃から意識が低下し、見当識の消失を見るようになったので近医に入院し、アンモニア血症と診断された。高アンモニア血症の通常の加療を行い意識は清明となるが、しばしば混濁の傾向を示した。高アンモニア血症の通常の加療を継続して、意識混濁の傾向は減少したが、通院や入院を繰り返すのは大変であった。
【００４８】
数ヶ月前、森重福美の診察を受けた。朝夕分服して１日当たり、ビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの製造例No.１に準じて製造した。ＲＮＡの含有量７０％）０．５ｇ、サケ由来の白子抽出物０．６ｇ、アスコルビン酸０．３ｇとアルギニン１ｇの粉末を混合、併用、７日にわたり投与したが、頭がすっきりしなかった。更に、アスコルビン酸とアルギニンの投与量のみをアスコルビン酸０．４ｇ、アルギニン２ｇに増量し、朝夕分服して、２週にわたり投与したが、まだ頭がすっきりしなかった。更に、アスコルビン酸とアルギニンの投与量のみをアスコルビン酸０．６ｇ、アルギニン３ｇに増量して、朝夕分服して、２週にわたり投与したところ、これまでにない頭の明瞭感を覚えた。その後、３ヶ月にわたり上述の１日当たりアルギニン３ｇ他の併用を続けたが、殆どの期間にわたり頭明瞭、気分清明であった。血中アンモニア濃度は正常域の範囲内にあった。この３ヶ月間、たまに気分がすぐれないときは、アスコルビン酸とアルギニンのみを、アスコルビン酸１ｇ、アルギニン４ｇに２〜３日間増量して、併用した。アスコルビン酸は、アルギニンと共に必ず増量しているので、ＮＯラジカルの異常多量発生を推定せしめるＰａＯ2（動脈血Ｏ2分圧）の低下を認められなかった。
【００４９】
この治療例に見られるように、ＲＮＡにアルギニンとアスコルビン酸を併用すると、下記の効果が挙げられた。(a)ＲＮＡ等の投与量を一定にして、アルギニンの投与量を上げると治療効果が増強されるので、ＲＮＡの脳神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進された。(b) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になった。(c)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去された。(d)アルギニン摂取の栄養効果により、高アンモニア症の正常化と脳神経症状の快復等の効果を挙げることができた。
【００５０】
臨床例２．原因不明の神経症状の快復例
４５才男性の例。２年前から、歩行や運動がややうまくいかないのを自覚するようになった。近医で受診し、パーキンソン症や多発性硬化症を疑われた。ドパミンやステロイド投与による加療によっても好転しなかった。ドパミンやステロイド投与による治療が無効なので、他の医院に転医したが、そこでは筋萎縮症や側索硬化症等が疑われ、ジアゼパム投与を受けたが、この大量投与でも無効であった。
【００５１】
森重福美医師の診察を受け、朝夕分服して１日当たり、ビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの製造例No.１に準じて製造した。ＲＮＡの含有量７０％）０．５ｇ、サケ由来の白子抽出物０．６ｇ、アスコルビン酸６００ｍｇとアルギニン３ｇの粉末を混合、併用、１ヶ月にわたり投与した所、歩行が少し楽に感じられるようになった。更に、アルギニンとアスコルビン酸だけの投与量をアスコルビン酸１．０ｇ、アルギニン４ｇに増やして、３ヶ月にわたり投与した所、歩行は更に楽に感じられるようになった。
【００５２】
（所見）この治療例に見られるように、ＲＮＡにアルギニンとアスコルビン酸を併用すると、下記の効果が挙げられた。(a)ＲＮＡ等の投与量を一定にして、アルギニンの投与量を上げると治療効果が増強されるので、ＲＮＡの脳神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進された。(b) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になった。(c)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去された。かつ、(d)アルギニン摂取の栄養効果により、脳神経症の快復の効果だけでなく全身快復の効果を挙げることができた。
【００５３】
アルギニン投与は脳神経細胞内のＧＡＢＡ（γ-アミノ酪酸）濃度を増加せしめる。ＧＡＢＡは興奮性筋肉神経伝達物質の作用を調整しているために、脳神経内のＧＡＢＡ濃度が低下すると、これら興奮性神経伝達物質が脳と運動系の間の神経伝達を支配する。その結果、筋肉が過剰に刺戟されて硬直や痙縮が発生する。
治療例２の症例の治療開始時、その症例の原因は、自己免疫疾患を含め、原因がいろいろ考えられたが、アルギニンの大量投与により症状の好転と快復が見られたので、神経細胞内のＧＡＢＡ濃度上昇の快復と推定された。
【００５４】
【発明の効果】
上述の治療例に見られるように、ＲＮＡ等にアルギニンとアスコルビン酸を添加、併用すると下記の効果がある。(a) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になる。(b)ＲＮＡ等の神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進される。(c) アルギニン摂取の栄養効果により、ＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加し、ＧＡＢＡの鎮静化により神経系が安定化する。(d)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取の際に起こり得るＮＯラジカルの異常発生が消去され、細胞障害を起こす一酸化窒素系の有害ラジカル全てが消去される。これらにより、脳脊髄系神経症の快復の効果を挙げることができる。
なお、アルギニン起因の有害ラジカル全てを消去することを、電子スピン共鳴スペクトルの測定により確認している。この消去のためにアスコルビン酸の１日当たりの投与量を必要に応じて増量し、数グラムに達することもある。
【００５５】
また、混合するＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の形態を水溶液ではなく、粉末にすることにより、経時褐変を殆どないし完全に無くすことができた。
【００５６】
また，アルギニンを長期にわたり摂取すると，体内でのＮＯ発生量が増大する。このＮＯが胃中で亜硝酸に変化した後，胃中の食べ物に含まれる第２級アミンと反応して，変異原性（発ガン性）があるニトロソアミン化合物を生成する。
本発明の混合物中のアスコルビン酸は胃中で，アルギニンの長期摂取により発生量が増加するＮＯガス由来の胃中の亜硝酸による発ガン性ニトロソアミンの生成を抑制し，ガン発生率を低下せしめる効果があり得ると期待される。
【００５７】
更に、スーパーオキシドラジカルアニオン(O2・-)のような活性酸素種は障害細胞中で頻繁に生成する。ＮＯラジカルは、O2・-と反応し、毒性の高い過酸化亜硝酸イオン(O=NOO-)を生成し、これが細胞障害を起こす可能性がある（文献２、６４頁中央部を参照）。
本発明の混合物中のアスコルビン酸は、過剰のＮＯラジカルを消去して、上記の細胞障害、特に脳脊髄系神経細胞の障害を消去する。
【００５８】
参照文献：
１．村田晃，木本英治，森重福美共訳，がんとビタミンＣ，共立出版，東京、昭和 ５６年出版（原著，Ewan Cameron and Linus Pauling著, Cancer and Vitamin C）
２．木本英治著，L-アルギニンの栄養化学，開成出版，東京、平成１１年出版
３．特公平６−６９９５３公報（公告日 平成６年（１９９４）９月７日）
【発明の属する技術分野】
本発明は，ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシド（以下、ＲＮＡ等という）の粉末、L-アルギニン粉末（以下，アルギニンという）とL-アスコルビン酸粉末（以下，アスコルビン酸という）から成る栄養補助食品であって、アルギニンのえぐい味を無くしかつアルギニン摂食後の胃のえぐい感を軽くし、かつアルギニン由来のＮＯラジカルの異常発生を抑制するために、アルギニンの０．２〜２０倍重量、特に０．２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸の粉末を含有する栄養補助食品、特に脳脊髄系神経栄養剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
ＲＮＡ等は、栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として有用であり、脳脊髄性疾患の症状を改善するのに供されている（文献３を参照）。本発明者は、ＲＮＡ等の脳脊髄系神経栄養剤としての効果を増強するために、ＲＮＡ等に、下述のように健康維持の為に極めて有用なアルギニンを添加した栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤の摂取を試みたが、アルギニン特有のえぐい味（あくが強くて辛い味で、喉をいらいらと刺激する。）とえぐい感(胸焼け、悪心、嘔気または嘔吐)のために摂取が困難であった。摂取が容易であるＲＮＡ等とアルギニンからなる栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤を見出すことができなかった。
【０００３】
１９７０年代後半から１９８０年代にかけて，イリノイ大学の研究グループにより，半必須アミノ酸の範疇に入れられていたアルギニンの栄養効果について再評価がされ，成熟動物においてもアルギニン欠乏により代謝障害が発生することが確認された（文献２，９４頁を参照）。
【０００４】
１９８７年，血圧調節や感染防止など広範な生体機能に関与するＮＯラジカルがアルギニンを発生源とすることが報告され，アミノ酸栄養学の領域においてアルギニンの注目度が著しく高まった（文献２，５７頁を参照）。
【０００５】
アルギニンは，アンモニアの尿素サイクルによる解毒の促進；クレアチンリン酸（生物エネルギーの貯蔵体）、ポリアミン（生理活性物質）とプロリン（コラーゲンのアミノ酸構成）の合成素材，内分泌ホルモンの分泌促進，体内情報伝達物質としてのＮＯラジカルの発生源、鎮静作用を発揮するＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）の合成基質としてなど多彩な生理機能に関与する。
肉類タンパク質を構成する塩基性アミノ酸として，リシンの過剰，アルギニンの不足，すなわちリシン／アルギニンのインバランスが健康を害するおそれがあることが指摘されるようになった（文献２，７６頁を参照）。アルギニンが作用する反応部位において，リシンが阻害作用を示す実験例の報告は多い（文献２，１１３頁を参照）。
【０００６】
また，アルギニンは平均的人間についての集団の栄養素としてだけではなく，いずれかの愁訴または病態をかかえている個人のよりよい健康状態を維持するため"conditionally indispensable" な栄養素としての評価が高まりつつある。
【０００７】
上述したように，アルギニンを栄養補給することは，健康維持の為に極めて有用な方法である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は，上記のアルギニンの摂取困難や摂取不快の問題を解決するためにいろいろの方法を模索した。その結果，ＲＮＡ等とアルギニンの粉末に、アルギニンの０．２倍重量以上の、特に０．２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸の粉末を混合するとアルギニンのえぐい味（あくが強くて辛い味で、喉をいらいらと刺激する。）を無くし、アルギニン摂取後の胃のえぐい感(胸焼け、悪心、嘔気または嘔吐、以下この括弧内の説明を省略する)を軽くすることができることを見出した。
【０００９】
混合に使用されるアスコルビン酸のアルギニンに対する重量比は，アルギニンのえぐい味を無くすのに足りる量の場合は，アスコルビン酸／アルギニン＝０．２ないし０．２５の重量比である。上記の重量比が０．２より少ないほどえぐい味が増加する。重量比が０．２５より多いと粉末混合物の酸味が重量比の増加と共に増加する。例えば重量比０．５の場合は粉末混合物の酸味がかなり強くなる。
【００１０】
本発明の栄養補助食品の成分であるＲＮＡ等は、上述のように、栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として有用であり、脳脊髄性疾患の症状を改善するのに供されている（文献３を参照）。脳脊髄性疾患の例として、特に脳脊髄退行性疾患があり、その例としては、老人性ボケを含む痴呆症、てんかん症、痙攣発作、脳変性疾患、脳神経疾患、脳基底核疾患、小脳の変性疾患、脊髄変性疾患及び筋疾患等が挙げられる。
更に脳脊髄退行性疾患の具体的な例としてはてんかん症、痙攣発作及び脳変性疾患、例えば変性汎発性硬化症〔パレチユウスー（Pelizaeus）−メンツバツヒエル（Merzbacher）病、シヨルツ（Scholz）病、クラツベ（Krabbe）病〕、その他の先天性遺伝性疾患〔黒内障性家族性白痢、ローレンス（Lourence）−ムーン（Moon）−バーデツト（Bordet）−ビード（Bied）：症候群、ガーゴイリズム〕、老年及び初老期脳疾患（老年痴呆、アルツハイマー病、ピツク病）、及び脳神経疾患例えば進行性球麻痺、進行性眼筋麻痺、遺伝性眼球振盪、アデイー（Adie）症候群、延髄空洞症、レーベル（Lebcr）病及び脳基底核疾患、例えばパーキンソン病、舞踏病疾候群、ジストニー症候群、アテトーゼ症候群、ミオクロニー症候群、振顫麻痺、小脳の変性疾患、例えば遺伝性脊髄性及び小脳性失調症、筋萎縮を伴なう遺伝性失調性、筋疾患、例えば進行性筋ジストロフイー症、重症筋無力症、週期性四肢麻痺等が挙げられる。
【００１１】
ＲＮＡ等の投与量が大量になる場合、アスコルビン酸を併用すると、併用しない場合よりも、血液中の尿酸値が低下する傾向がみとめられる。これにより、ＲＮＡ等の投与によって尿酸値が上昇する傾向のある体質の患者の場合、血中尿酸値の上昇により招くであろう痛風の症状を回避することが可能である。従って、アルギニンのえぐい味を無くすために添加されるアスコルビン酸は、ＲＮＡ等の摂取により増加する場合の血液中の尿酸値を低下させて痛風の発症を回避させることにも効果がある。
【００１２】
核酸摂取量が不足気味の普通人が、ＲＮＡ等とＤＮＡを含む栄養補助食品例えばビール酵母エキス（ＲＮＡ含有）とサケの白子エキス（ＤＮＡ含有）とアスコルビン酸を混合した栄養補助食品を連続摂取すると健康状態が改善される。この栄養補助食品にアルギニンを添加する場合には、既に添加されているアスコルビン酸が添加されるアルギニンのえぐい味を無くし且つえぐい感を軽くするのに充分である場合、そしてかつ大量摂取されたアルギニンによるＮＯラジカルの異常発生を消去するのに充分な場合は、アスコルビン酸の追加は不要であり、不十分である場合は必要量追加すればよい。
【００１３】
脳脊髄系神経症の治療に、ＲＮＡ等にアルギニンとアスコルビン酸を添加、併用すると下記の効果がある。(a) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、ＲＮＡ等とアルギニンの混合剤の摂取が容易になる。(b) ＲＮＡ等の神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進される。 (c) 大量のアルギニン摂取により、ＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加し、脳脊髄系神経を鎮静化する。(d)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去され、アルギニン起因のＮＯラジカルの細胞障害が消去される。これらにより、脳脊髄系神経症の快復の効果を挙げることができる。なお、発明者等は、アスコルビン酸が、アルギニン起因の有害ラジカル全てを消去することを、電子スピン共鳴スペクトルの測定により確認している。
【００１４】
ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の混合時と混合後の各成分の形態は、固体例えば粉末であることが必須である。本発明者は、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸三成分の水溶液の混合を検討した。得られた混合液は、アルギニンとアスコルビン酸両成分の間でメイラード反応を起こして褐変するので好ましくないことが判明した。これに対し、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸三成分の粉末を混合して得られた混合粉末を1年室温に放置しておいても殆ど乃至は全く褐変しないという新事実を発見し、この発見に基づいても本発明の栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤を完成した。
【００１５】
アルギニンは、最も毒性の少ないアミノ酸の一つであるので、アルギニンの1日当たりの摂取量は必要に応じて任意に決められる。脳脊髄系神経症治療における体重７０kgの成人のアルギニン１日当たり摂取量は、０．５〜５ｇである。上記摂取量のアルギニンと併用する場合、ＲＮＡ等の1日当たりの摂取量は０．０３〜３．０ｇ、好ましくは０．３〜３ｇである。しかし、これら摂取量の範囲外のこともある。ＲＮＡ等／アルギニンの重量比は通常、０．００６〜６、好ましくは０．２〜６である。
【００１６】
アスコルビン酸の毒性も極めて低い。大部分の人にとって、アスコルビン酸の最適摂取量は、一般に薦められている摂取上限値をはるかに上回っている。個々の摂取者は、快適な健康維持のためにアスコルビン酸の経口摂取量を任意に選択しても良い。かくして、上述の重量比（アスコルビン酸／アルギニン）０．２〜０．２５に加えるアスコルビン酸の重量を任意に選択して摂取できる。
このアスコルビン酸/アルギニンの重量比の上限値は、〔（アスコルビン酸１日当たり経口摂取量の上限値）/（アルギニン１日当たり摂取量の下限値）〕の比率により決めることができる。通常は、〔（アスコルビン酸１日当たり摂取量の上限値＝１０ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））/（アルギニンの１日当たり経口摂取量の下限値＝０．５ｇ（体重約７０ｋｇの成人の場合））〕＝２０であり得るので、アスコルビン酸/アルギニンの重量比の上限値は２０であり得る。また、栄養補助食品としてのアスコルビン酸１日当たり常用量は、２〜３ｇと言われている（アスコルビン酸（２〜３ｇ）／アルギニン（０．５ｇ）の重量比＝４〜６に相当する。）。従って、アルギニンのえぐい味を無くし、えぐい感を軽くし、かつ、快適な健康を維持するために添加されるアスコルビン酸の重量比:アスコルビン酸／アルギニンは、０．２〜２０、好ましくは０．２〜６である。
【００１７】
本発明のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物の酸味は、アスコルビン酸／アルギニンの重量混合比が１／３の場合は弱く、１／２の場合は強かった。この酸味は、アスコルビン酸に由来するものであって、アスコルビン酸の粉末が常用の栄養補助食品として販売されていることが示すように、一般の摂食者にとっては耐えがたいものではない。また、錠剤にすることによりこの酸味はかなり減退されるものである。またアルギニンを栄養補助食品として摂取するものが、追加のアスコルビン酸を別の栄養補助食品として摂取することは煩雑さを増すものである。２種の栄養補助食品を１種の栄養補助食品で済ますことができれば、便利である。従って、アルギニンのえぐい味とえぐい感を無くすためのアスコルビン酸に快適な健康維持のためのアスコルビン酸の任意量を追加したアスコルビン酸／アルギニンの重量比：０．２〜２０、特に０．２〜６、例えば０．２〜０．２５、０．２〜１／３、０．２〜１／２、０．２〜１、０．２〜４または０．２〜６の範囲にある本発明の栄養補助食品と脳脊髄系神経栄養剤は極めて有用である。
【００１８】
かくして、本願発明の構成は下記のとおりである。
ＲＮＡ等の粉末；アルギニン粉末と該アルギニン粉末の０．２倍重量以上のアスコルビン酸粉末から成り、例えば、アスコルビン酸粉末：アルギニン粉末の重量比が０．２〜２０、０．２〜６または０．２〜０．２５であり、また、ＲＮＡ等が酵母例えばビール酵母である栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤。および
【００１９】
鮭由来の白子抽出物、ビール酵母から抽出したＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末、アルギニン粉末及び該アルギニン粉末の０.２〜２０倍重量のアスコルビン酸粉末からなる栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明に使用されるアルギニンとアスコルビン酸の純度は，栄養補助食品の原料として使用される純度であればよい。通常使用されるアルギニンとアスコルビン酸の純度は，９７％以上である。
【００２１】
本発明のＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドは、ＲＮＡ、リボヌクレオチドまたはリボヌオレオシド;ＲＮＡおよびリボヌクレオチド;ＲＮＡおよびリボヌクレオシド；リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシド；およびＲＮＡ、リボヌクレオチドおよびリボヌクレオシドを意味する。
【００２２】
本発明の栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤の活性成分であるＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシド（以下ＲＮＡ等という。）は、天然起源のものまたは合成物のいずれでもよい。
天然起源のＲＮＡ等としては、菌体からのものを意味する。好ましくは、例えばビール酵母、パン酵母、トルラ（Torula）酵母、乳酵母等の酵母から抽出、分別されたＲＮＡ等、更に好ましくはビール酵母から抽出されたＲＮＡ等がある。
【００２３】
天然起源のＲＮＡ等の取得法については、例えばビール酵母からの取得法として下記の方法がある。
即ち、ビールの製造工程から回収されたスラリー状（固形分：約10％）酵母または乾燥酵母から水溶性低分子画分を除去した残査が原料として用いられる。この残査に、食塩水を添加して、ＲＮＡを加熱下抽出し、この抽出液に濃塩酸水を加えて沈澱させ、中和後水で再抽出した後、エタノールのようなＲＮＡ難溶性の有機溶媒を加えてＲＮＡを沈澱せしめて、遠心分離法によつて上澄液を除き、ＲＮＡを主とした沈澱画分を取得する。その後、適当な常法により乾燥することにより取得する。
このようにして得られた乾燥後のビール酵母ＲＮＡの概略の組成は下記の通りである。
【００２４】
【表１】
【００２５】
本発明の栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤は、ＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の混合物に、医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩を添加するとこれらＲＮＡ等の栄養的ないし薬理的活性は増強される傾向がある。これらの医薬的に許容されるカルシウム塩およびマグネシウム塩の例としては、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような酸部分が薬理的に殆ど不活性であり、かつ金属イオン部分だけの活性を期待できるものである。
これら塩のＲＮＡ等の総重量に対する重量比は、カルシウムおよびマグネシウム部分の重量に依存するものであり、例えば乳酸カルシウムは１〜５重量倍、硫酸マグネシウムは１〜５重量倍である。
【００２６】
上記添加物の他に、固形ポリオール例えば、キシリトールまたはソルビトールの粉末を添加すると、アルギニンとアスコルビン酸の反応による褐変進行を更に抑制すると期待される。
【００２７】
使用される際のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸と上記添加物の形態は，混合するのに適している固形物例えば粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶または微粉末または微結晶に容易に粉砕できる塊である。また、アスコルビン酸の形状としては、接着剤例えばコーンスターチを少量例えば３％添加して流動層造粒法により製造した細粒状粉末（例：ＢＡＳＦ武田ビタミン株式会社製の「ビタミン顆粒−９７」）も挙げうる。
【００２８】
使用される際のＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸と上記添加物の混合は通常は各成分の粉末ないし微粉末または結晶ないし微結晶を，均一な混合物が得られるように十分に攪拌または粉砕することにより行われる。混合は通常粉砕を伴う。
【００２９】
混合は，アスコルビン酸の湿気中での酸化を可能な限り回避するために、４０％以下の低湿度下で行われる。
【００３０】
混合容器の内面の材質が混合成分と不活性でありかつ硬質の材質例えばセラミック例えば陶質であることが好ましい。混合容器の例としてセラミック製例えば陶製の，内面が滑面または粗面の，耐久性の高い乳鉢，臼または筒（円筒または多角筒）が挙げられる。アスコルビン酸は，鉄と反応し易いので，鉄製のカッター刃で切り砕くミル方式の混合機を使用しない方がよい。
【００３１】
混合は通常は常温，好ましくは１０〜０．２℃で，各成分が均一に混合されるように十分に混合または粉砕される。
混合時間は，各成分が互いに均一に混合されるのに足りる時間であればよい。各成分の混合終了後の粉末混合物の粒度は、通常は５０メッシュ、好ましくは１００メッシュ、更に好ましくは２００メッシュのふるいを通過するものである。
【００３２】
混合後に得られる混合物は，アルギニン特有のえぐい味が無くなり、えぐい感が軽くなった混合物である。そしてこの混合物は，所望により追加の成分を加えて，そのままの形態（粉末）でまたは錠剤，粒剤、顆粒またはカプセル錠に加工して，栄養補助食品または脳脊髄系神経栄養剤として使用される。
例えば、上記混合物と適宜の栄養的または薬理的に許容される結合剤（アラビアゴム、ソルビツト、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形物（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビツト、グリシンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱粉など）、香料、または甘味剤（砂糖、アスパルテーム、サツカリンなど）の一種または二種から適宜選んで混合し、粉末、顆粒、錠剤またはカプセル剤などの形態をとることができる。
【００３３】
【実施例】
（ＲＮＡの製造例）
ＲＮＡの製造例１．(1)ビール製造工程から回収したスラリー状の酵母を80〜200メツシユのフルイを通して固形分を除去したのち、0.5〜１％の炭酸ソーダ水溶液で洗滌後、水洗して脱苦味酵母を得る。
(2)酵母濃度10％、食塩10％となるように加塩、加水し、加熱昇温させ２〜５時間煮沸する。この煮沸条件はオートクレーブ１時間処理に代替することができる。
(3)煮沸下でリボ核酸を抽出したのち、冷却し、遠心分離機等で固液分離を行い抽出液を得る。
固形分に残留するＲＮＡは、10％食塩水を加えて洗滌し、この洗滌液を回収して先の抽出液に合わせる。
(4)この抽出液に濃塩酸を加えてpH2とし酸性下で沈澱する画分を得る。これを分離、回収したのち、苛性ソーダを加えて再度沈澱を形成する。この際、沈澱は速やかに形成されるので上澄液を除き、沈澱を遠心分離機等で回収する。得られた抽出物を98％エタノールで脱水洗滌後、適当な方法で乾燥する。
【００３４】
ＲＮＡの製造例２．乾燥ビール酵母90kgに水450lを加え、一定時間攪拌を行い、夾雑物を可溶化し酵母の洗滌を行う。
次いで、遠心処理して、洗滌酵母を回収し、水800l、食塩90kgを加え加熱する。２時間煮沸後、遠心分離機で抽出液を得る。残査に残留するリボ核酸は、10％食塩水を加注し、洗滌液を回収する。この抽出液を合わせてＲＮＡの製造例１の(4)以降と同じ処理を行い、ビール酵母粗ＲＮＡを得る。
【００３５】
ＲＮＡの製造例3.スラリー状のビール酵母を常法により脱苦味洗滌し、ドラム ドライヤーにて120〜140℃で乾燥した。この乾燥ビール酵母に対し、95℃以上の湯を10倍量加え、５分間保持した後固液分離し、固形物を得る。この固形物に食塩と水を加え、ビール酵母固形物濃度10％、食塩濃度10％に調整し、細胞壁を破砕するために吐出圧が600kg/cm2以上になるようにホモジナイザーに給する。破砕された酵母を含む処理液を加熱し、２〜５時間煮沸し、ＲＮＡの製造例１の(3)以降と同じ処理を、行いビール酵母粗ＲＮＡを得る。
【００３６】
下表に、これら製造例で得られた粗ＲＮＡの組成の分析結果を示した。
【表２】
（ビール酵母粗ＲＮＡの急性毒性試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）のマウス（ICR系、雄と雌、各40匹）に対する経口（強制的投与による。）急性毒性試験をした。
投与前18時間絶食し、〔7500mg（ＲＮＡに換算すると5250mgである。）を50mlの水の懸濁液にしたもの〕/kgの投与量で投与した後、14日間観察したがなんらの異常を認めなかつた。
【００３８】
白子抽出物の製造例．鮭由来の白子２１１ｇを粉砕し、次いでろ過し白子の皮等の固形分をろ別した。次いで、ろ液に０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、磨砕、撹拌して乳濁液とした。この乳濁液から、遠心分離により上澄液を除き、これに０．１４mol/l食塩水１．５lを加え、洗浄、ろ過した。この乳濁化、遠心分離、洗浄、ろ過を２〜３回繰り返した後、さらに、エタノールで洗浄して、エタノール可溶の有機物と水分を除き、減圧下乾燥し、粉末状物として白子抽出物を得た。
かくして得られた白子抽出物は淡灰白粉末であって、その化学的，物理的性質は以下のデータを示した。
核酸：プロテインの比（Ｗ：Ｗ）＝１．０：１.０〜２．０:１.０、核酸含有量：２５〜５０％、タンパク含有量：２５〜５０％、灰分含有量：５〜１５％、ニンヒドリン反応：陽性
【００３９】
（製造例１）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量70％）粉末１ｇ、アルギニン粉末１ｇとアスコルビン酸粉末０．２ｇを，陶磁製の乳鉢にいれ，均一に混合されるように十分に挽き混合し，粉末が４２号篩（３５０μ）を通るようにして、本発明の混合物２．２ｇを得る。
【００４０】
（ビール酵母粗ＲＮＡに添加したアルギニンのえぐい味と摂食後のえぐい感、アスコルビン酸の酸味の強度の味験試験）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量 70％）１ｇ、アルギニン粉末１ｇと表３に記載したアスコルビン酸／アルギニンの重量比のアスコルビン酸の混合物を，上述の製造例１に準じて製造した。次いで，この混合物０. １ｇを味験者が摂取して，この粉末混合物のえぐい味と酸味の強度を味験した。その結果を表３に示した。
【００４１】
【表３】
上表に記載の味験結果から明らかな通り，アスコルビン酸：アルギニンの重量比を０．２〜０．２５にすると，アルギニンのえぐい味が消失していた。
また，アスコルビン酸の酸味は，重量比：アスコルビン酸／アルギニンが１／３以上になると感じられるようになり，１／２では強かった。
えぐい感は、アスコルビン酸／アルギニンの重量比が０．２以上になると感じられなくなった。
【００４３】
（ビール酵母粗ＲＮＡに添加したアルギニンのえぐい味と摂食後のえぐい感、アスコルビン酸の酸味の強度の味験試験）
（アルギニンのえぐい味とアスコルビン酸の酸味の強度の味験試験とアルギニン摂食後のえぐい感の検討）
ＲＮＡの製造例１の方法に準じて取得したビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの含有量７０％）１ｇ、アルギニン粉末１ｇと表４に記載したアスコルビン酸／アルギニンの重量比が異なるアスコルビン酸の６種の粉末混合物を，陶器製乳鉢中で十分に粉砕して製造した。どの試料も１年経過後も褐変をしなかった。粉末混合物のえぐい味と酸味、そして胃のえぐい感を、総数３０人の成人ボランティアが検査した。各々のボランティアは、各日、異なる６種の粉末混合物のうち１種に就いて味とえぐい感を検査する作業を、１週間続けた。その検査の結果を表４に示す。
【００４４】
【表４】
【００４５】
表４に記載の検査結果から明らかな通り，アスコルビン酸／アルギニンの重量比を０．２〜０．２５にすると，アルギニンのえぐい味が消失していた。
また，アスコルビン酸の酸味は，アスコルビン酸／アルギニンの重量比が１／３以上になると感じられるようになり，１／２では強かった。
えぐい感は、アスコルビン酸／アルギニンの重量比が０．２以上になると感じられなくなった。
【００４６】
（製剤例）
製剤例1．製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇを一包とする。
製剤例２．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇにアスコルビン酸ナトリウム３．０ｇを混合して一包とする。
製剤例３．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．０ｇに、アスコルビン酸ナトリウム３．０ｇ、乳酸カルシウム１．０ｇおよび硫酸マグネシウム１．０ｇを混合して一包とする。
製剤例４．製造例１の方法によって取得したビール酵母粗ＲＮＡ１．０gに乳酸カルシウム１．０gおよび硫酸マグネシウム１．０gを混合して一包とする。
製剤例５．製造例１の方法によって得られたビール酵母粗ＲＮＡ、アルギニンとアスコルビン酸の粉末混合物１．５ｇにサケ由来の白子抽出物（上述の白子抽出物の製造例に準じて製造した。）２ｇ、アスコルビン酸粉末４ｇを添加し、混合して一包とする。
【００４７】
臨床例１．高アンモニア血症に随伴する意識混濁の意識清明への快復例
６０才の主婦の例。約２０年前肝炎を発生し加療したが慢性化し、漸次肝硬変症に変化した。腹水が貯留し始めたのは約５年前であった。その頃から意識が低下し、見当識の消失を見るようになったので近医に入院し、アンモニア血症と診断された。高アンモニア血症の通常の加療を行い意識は清明となるが、しばしば混濁の傾向を示した。高アンモニア血症の通常の加療を継続して、意識混濁の傾向は減少したが、通院や入院を繰り返すのは大変であった。
【００４８】
数ヶ月前、森重福美の診察を受けた。朝夕分服して１日当たり、ビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの製造例No.１に準じて製造した。ＲＮＡの含有量７０％）０．５ｇ、サケ由来の白子抽出物０．６ｇ、アスコルビン酸０．３ｇとアルギニン１ｇの粉末を混合、併用、７日にわたり投与したが、頭がすっきりしなかった。更に、アスコルビン酸とアルギニンの投与量のみをアスコルビン酸０．４ｇ、アルギニン２ｇに増量し、朝夕分服して、２週にわたり投与したが、まだ頭がすっきりしなかった。更に、アスコルビン酸とアルギニンの投与量のみをアスコルビン酸０．６ｇ、アルギニン３ｇに増量して、朝夕分服して、２週にわたり投与したところ、これまでにない頭の明瞭感を覚えた。その後、３ヶ月にわたり上述の１日当たりアルギニン３ｇ他の併用を続けたが、殆どの期間にわたり頭明瞭、気分清明であった。血中アンモニア濃度は正常域の範囲内にあった。この３ヶ月間、たまに気分がすぐれないときは、アスコルビン酸とアルギニンのみを、アスコルビン酸１ｇ、アルギニン４ｇに２〜３日間増量して、併用した。アスコルビン酸は、アルギニンと共に必ず増量しているので、ＮＯラジカルの異常多量発生を推定せしめるＰａＯ2（動脈血Ｏ2分圧）の低下を認められなかった。
【００４９】
この治療例に見られるように、ＲＮＡにアルギニンとアスコルビン酸を併用すると、下記の効果が挙げられた。(a)ＲＮＡ等の投与量を一定にして、アルギニンの投与量を上げると治療効果が増強されるので、ＲＮＡの脳神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進された。(b) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になった。(c)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去された。(d)アルギニン摂取の栄養効果により、高アンモニア症の正常化と脳神経症状の快復等の効果を挙げることができた。
【００５０】
臨床例２．原因不明の神経症状の快復例
４５才男性の例。２年前から、歩行や運動がややうまくいかないのを自覚するようになった。近医で受診し、パーキンソン症や多発性硬化症を疑われた。ドパミンやステロイド投与による加療によっても好転しなかった。ドパミンやステロイド投与による治療が無効なので、他の医院に転医したが、そこでは筋萎縮症や側索硬化症等が疑われ、ジアゼパム投与を受けたが、この大量投与でも無効であった。
【００５１】
森重福美医師の診察を受け、朝夕分服して１日当たり、ビール酵母粗ＲＮＡ（ＲＮＡの製造例No.１に準じて製造した。ＲＮＡの含有量７０％）０．５ｇ、サケ由来の白子抽出物０．６ｇ、アスコルビン酸６００ｍｇとアルギニン３ｇの粉末を混合、併用、１ヶ月にわたり投与した所、歩行が少し楽に感じられるようになった。更に、アルギニンとアスコルビン酸だけの投与量をアスコルビン酸１．０ｇ、アルギニン４ｇに増やして、３ヶ月にわたり投与した所、歩行は更に楽に感じられるようになった。
【００５２】
（所見）この治療例に見られるように、ＲＮＡにアルギニンとアスコルビン酸を併用すると、下記の効果が挙げられた。(a)ＲＮＡ等の投与量を一定にして、アルギニンの投与量を上げると治療効果が増強されるので、ＲＮＡの脳神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進された。(b) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になった。(c)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取によるＮＯラジカルの異常発生が消去された。かつ、(d)アルギニン摂取の栄養効果により、脳神経症の快復の効果だけでなく全身快復の効果を挙げることができた。
【００５３】
アルギニン投与は脳神経細胞内のＧＡＢＡ（γ-アミノ酪酸）濃度を増加せしめる。ＧＡＢＡは興奮性筋肉神経伝達物質の作用を調整しているために、脳神経内のＧＡＢＡ濃度が低下すると、これら興奮性神経伝達物質が脳と運動系の間の神経伝達を支配する。その結果、筋肉が過剰に刺戟されて硬直や痙縮が発生する。
治療例２の症例の治療開始時、その症例の原因は、自己免疫疾患を含め、原因がいろいろ考えられたが、アルギニンの大量投与により症状の好転と快復が見られたので、神経細胞内のＧＡＢＡ濃度上昇の快復と推定された。
【００５４】
【発明の効果】
上述の治療例に見られるように、ＲＮＡ等にアルギニンとアスコルビン酸を添加、併用すると下記の効果がある。(a) アスコルビン酸の併用により、アルギニンのえぐい味が消失し、かつアルギニン摂取後のえぐい感が軽減されるので、アルギニンの摂取が容易になる。(b)ＲＮＡ等の神経栄養素としての利用がアルギニン併用により促進される。(c) アルギニン摂取の栄養効果により、ＧＡＢＡの神経細胞内の濃度が増加し、ＧＡＢＡの鎮静化により神経系が安定化する。(d)アスコルビン酸の併用により、大量のアルギニン摂取の際に起こり得るＮＯラジカルの異常発生が消去され、細胞障害を起こす一酸化窒素系の有害ラジカル全てが消去される。これらにより、脳脊髄系神経症の快復の効果を挙げることができる。
なお、アルギニン起因の有害ラジカル全てを消去することを、電子スピン共鳴スペクトルの測定により確認している。この消去のためにアスコルビン酸の１日当たりの投与量を必要に応じて増量し、数グラムに達することもある。
【００５５】
また、混合するＲＮＡ等、アルギニンとアスコルビン酸の形態を水溶液ではなく、粉末にすることにより、経時褐変を殆どないし完全に無くすことができた。
【００５６】
また，アルギニンを長期にわたり摂取すると，体内でのＮＯ発生量が増大する。このＮＯが胃中で亜硝酸に変化した後，胃中の食べ物に含まれる第２級アミンと反応して，変異原性（発ガン性）があるニトロソアミン化合物を生成する。
本発明の混合物中のアスコルビン酸は胃中で，アルギニンの長期摂取により発生量が増加するＮＯガス由来の胃中の亜硝酸による発ガン性ニトロソアミンの生成を抑制し，ガン発生率を低下せしめる効果があり得ると期待される。
【００５７】
更に、スーパーオキシドラジカルアニオン(O2・-)のような活性酸素種は障害細胞中で頻繁に生成する。ＮＯラジカルは、O2・-と反応し、毒性の高い過酸化亜硝酸イオン(O=NOO-)を生成し、これが細胞障害を起こす可能性がある（文献２、６４頁中央部を参照）。
本発明の混合物中のアスコルビン酸は、過剰のＮＯラジカルを消去して、上記の細胞障害、特に脳脊髄系神経細胞の障害を消去する。
【００５８】
参照文献：
１．村田晃，木本英治，森重福美共訳，がんとビタミンＣ，共立出版，東京、昭和 ５６年出版（原著，Ewan Cameron and Linus Pauling著, Cancer and Vitamin C）
２．木本英治著，L-アルギニンの栄養化学，開成出版，東京、平成１１年出版
３．特公平６−６９９５３公報（公告日 平成６年（１９９４）９月７日）
Claims (8)
- ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末；L−アルギニン粉末と該L−アルギニン粉末の０．２〜０．２５倍重量のL−アスコルビン酸粉末から成る栄養補助食品。
- ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドが酵母から抽出したＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドである請求項１記載の栄養補助食品。
- 酵母がビール酵母である請求項２記載の栄養補助食品。
- ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末；L−アルギニン粉末と該L−アルギニン粉末の０．２〜０．２５倍重量のL−アスコルビン酸粉末から成る脳脊髄系神経栄養剤。
- ＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドが酵母から抽出したＲＮＡ、リボヌクレオチドおよび／またはリボヌクレオシドである請求項４記載の脳脊髄系神経栄養剤。
- 酵母がビール酵母である請求項５記載の脳脊髄系神経栄養剤。
- ＲＮＡ、リボヌレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末、鮭由来の白子抽出物の粉末、アルギニン粉末及び該アルギニン粉末の０ . ２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸粉末からなる栄養補助食品。
- ＲＮＡ、リボヌレオチドおよび／またはリボヌクレオシドの粉末、鮭由来の白子抽出物の粉末、アルギニン粉末及び該アルギニン粉末の０ . ２〜０．２５倍重量のアスコルビン酸粉末からなる脳脊髄系神経栄養剤。
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