JP3687025B2 - 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明の背景
マレイン酸エナラプリルは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用を有する抗高血圧剤である。一般に経口投与用の錠剤は、主薬と、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、顔料等の補助成分とを結合剤を用いて顆粒に造粒し、打錠するか、主薬と補助成分を造粒することなく直接打錠して製造される。
ところがマレイン酸エナラプリル自体は安定であるが、錠剤に製剤化した場合、補助成分との組合せによって安定性が著しく低下する。例えば米国特許Ｎｏ．５，５６２，９２１は、マレイン酸エナラプリルは、滑沢剤として最も普通に使用されるステアリン酸マグネシウムの存在下不安定であると述べている。
【０００２】
特許第２６１９９０４号は、ＡＣＥ阻害剤の経口投与用固形製剤中における安定性は、アルカリ金属またはアルカリ金属の炭酸塩を安定剤として処方中に添加することによって改善されることが記載されている。この安定剤のほかにステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた錠剤が実施例に記載されているが、この場合の主薬ＡＣＥ阻害剤はキナプリルジ塩酸塩であり、マレイン酸エナラプリルについて有効であるかどうかは実際に確かめられていない。
【０００３】
本発明の開示
本発明者らの研究によると、マレイン酸エナラプリルの錠剤中の安定性は使用する滑沢剤によって大きく影響されることがわかった。例えばマレイン酸エナラプリル５％を配合したステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを６０℃において保存する時、２０日後残存率が初期値の３０％以下に低下する。
【０００４】
そこで本発明者らは、滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクまたはそれらの混合物を選び、常法により錠剤化したマレイン酸エナラプリル錠剤は、予想外にすぐれた安定性を示すことを発見した。
【０００５】
周知のように、ショ糖脂肪酸エステルには脂肪酸の種類および置換度に応じて種々のグレードがある。そのうち滑沢剤として好ましいのは高置換度のもの、すなわちトリ置換体をなるべく多く含むものである。脂肪酸の炭素数は一般に１２以上であり、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、エルカ酸、混合脂肪酸例えば牛脂脂肪酸などである。ＨＬＢは７以下であり、特に３以下のものが好ましい。滑沢剤は一般に０．５〜１０重量％，好ましくは２〜７重量％の量で配合される。
【０００６】
本発明の錠剤は、上に述べた滑沢剤に加え、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の慣用の添加成分を含むことができる。好ましい賦形剤の例は、乳糖（一水塩および無水物）、マンニット、デンプン、微結晶セルロースを含む。結合剤は、主薬と賦形剤を顆粒に造粒するために使用される。好ましい結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルピロリドンである。崩壊剤の好ましい例は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）および部分アルファ化デンプンである。
【０００７】
本発明の重要な利益の一つは、前記の賦形剤および滑沢剤と、主薬と、場合により崩壊剤を含む混合物を顆粒に造粒することなく直接打錠することにより安定なマレイン酸エナラプリル錠剤を製造できることである。いうまでもなく直接打錠法は造粒化工程を省くことができるから有利である。
【０００８】
実施例
以下の処方例および安定性試験結果により本発明の効果を例証する。
【０００９】
例１（実施例）
１錠中、
マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ
乳糖 適量
ＨＰＣ １．０ｍｇ
ＣＭＣカルシウム ３．０ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ２．５ｍｇ
硬化油 ２．５ｍｇ
──────────────────────────────
合計 １００．０ｍｇ
【００１０】
主薬、乳糖およびＨＰＣを均一に混合した後、仕込量に対し約１０％の精製水を加えて練合し、押出し造粒機で造粒し、フローコーターを用いて６５℃の熱風により乾燥し、ロールグラニュレーターを用いて整粒する。得られた顆粒にショ糖脂肪酸エステル、硬化油およびＣＭＣカルシウムを加えて１００．０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００１１】
例２（実施例）
１錠中、
マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ
乳糖 適量
ショ糖脂肪酸エステル ５．０ｍｇ
──────────────────────────────
合計 １００．０ｍｇ
【００１２】
上記３成分の均一混合物を直接打錠する。
【００１３】
例３（比較例）
例１においてショ糖脂肪酸エステル２．５ｍｇをステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇに変更したことを除き、例１に同じ。
【００１４】
安定性試験
例１ないし３の錠剤を６０℃で５日間および１０日間保存し、初期値に対するマレイン酸エナラプリルの残存率を求めた。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】
例３（実施例）
１錠中、
マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ
乳糖 適量
ＨＰＣ １．０ｍｇ
ＣＭＣカルシウム ３．０ｍｇ
タルク ５．０ｍｇ
──────────────────────────────
合計 １００．０ｍｇ
【００１７】
例１と同様に、主薬、乳糖およびＨＰＣの混合物から顆粒を製造し、ＣＭＣカルシウムおよびタルクを混合して打錠する。
【００１８】
例４（実施例）
例３においてタルク５．０ｍｇをタルク２．５ｍｇおよび硬化油２．５ｍｇに変更したことを除き例３に同じ。
【００１９】
例３および例４で製造した錠剤も上に述べた安定性試験において例１の錠剤に匹敵する安定性を示した。
本発明の背景
マレイン酸エナラプリルは、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害作用を有する抗高血圧剤である。一般に経口投与用の錠剤は、主薬と、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、顔料等の補助成分とを結合剤を用いて顆粒に造粒し、打錠するか、主薬と補助成分を造粒することなく直接打錠して製造される。
ところがマレイン酸エナラプリル自体は安定であるが、錠剤に製剤化した場合、補助成分との組合せによって安定性が著しく低下する。例えば米国特許Ｎｏ．５，５６２，９２１は、マレイン酸エナラプリルは、滑沢剤として最も普通に使用されるステアリン酸マグネシウムの存在下不安定であると述べている。
【０００２】
特許第２６１９９０４号は、ＡＣＥ阻害剤の経口投与用固形製剤中における安定性は、アルカリ金属またはアルカリ金属の炭酸塩を安定剤として処方中に添加することによって改善されることが記載されている。この安定剤のほかにステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として用いた錠剤が実施例に記載されているが、この場合の主薬ＡＣＥ阻害剤はキナプリルジ塩酸塩であり、マレイン酸エナラプリルについて有効であるかどうかは実際に確かめられていない。
【０００３】
本発明の開示
本発明者らの研究によると、マレイン酸エナラプリルの錠剤中の安定性は使用する滑沢剤によって大きく影響されることがわかった。例えばマレイン酸エナラプリル５％を配合したステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを６０℃において保存する時、２０日後残存率が初期値の３０％以下に低下する。
【０００４】
そこで本発明者らは、滑沢剤としてショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクまたはそれらの混合物を選び、常法により錠剤化したマレイン酸エナラプリル錠剤は、予想外にすぐれた安定性を示すことを発見した。
【０００５】
周知のように、ショ糖脂肪酸エステルには脂肪酸の種類および置換度に応じて種々のグレードがある。そのうち滑沢剤として好ましいのは高置換度のもの、すなわちトリ置換体をなるべく多く含むものである。脂肪酸の炭素数は一般に１２以上であり、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、エルカ酸、混合脂肪酸例えば牛脂脂肪酸などである。ＨＬＢは７以下であり、特に３以下のものが好ましい。滑沢剤は一般に０．５〜１０重量％，好ましくは２〜７重量％の量で配合される。
【０００６】
本発明の錠剤は、上に述べた滑沢剤に加え、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の慣用の添加成分を含むことができる。好ましい賦形剤の例は、乳糖（一水塩および無水物）、マンニット、デンプン、微結晶セルロースを含む。結合剤は、主薬と賦形剤を顆粒に造粒するために使用される。好ましい結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルピロリドンである。崩壊剤の好ましい例は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣカルシウム）および部分アルファ化デンプンである。
【０００７】
本発明の重要な利益の一つは、前記の賦形剤および滑沢剤と、主薬と、場合により崩壊剤を含む混合物を顆粒に造粒することなく直接打錠することにより安定なマレイン酸エナラプリル錠剤を製造できることである。いうまでもなく直接打錠法は造粒化工程を省くことができるから有利である。
【０００８】
実施例
以下の処方例および安定性試験結果により本発明の効果を例証する。
【０００９】
例１（実施例）
１錠中、
マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ
乳糖 適量
ＨＰＣ １．０ｍｇ
ＣＭＣカルシウム ３．０ｍｇ
ショ糖脂肪酸エステル ２．５ｍｇ
硬化油 ２．５ｍｇ
──────────────────────────────
合計 １００．０ｍｇ
【００１０】
主薬、乳糖およびＨＰＣを均一に混合した後、仕込量に対し約１０％の精製水を加えて練合し、押出し造粒機で造粒し、フローコーターを用いて６５℃の熱風により乾燥し、ロールグラニュレーターを用いて整粒する。得られた顆粒にショ糖脂肪酸エステル、硬化油およびＣＭＣカルシウムを加えて１００．０ｍｇの錠剤に打錠する。
【００１１】
例２（実施例）
１錠中、
マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ
乳糖 適量
ショ糖脂肪酸エステル ５．０ｍｇ
──────────────────────────────
合計 １００．０ｍｇ
【００１２】
上記３成分の均一混合物を直接打錠する。
【００１３】
例３（比較例）
例１においてショ糖脂肪酸エステル２．５ｍｇをステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇに変更したことを除き、例１に同じ。
【００１４】
安定性試験
例１ないし３の錠剤を６０℃で５日間および１０日間保存し、初期値に対するマレイン酸エナラプリルの残存率を求めた。結果を表１に示す。
【００１５】
【表１】
例３（実施例）
１錠中、
マレイン酸エナラプリル ５．０ｍｇ
乳糖 適量
ＨＰＣ １．０ｍｇ
ＣＭＣカルシウム ３．０ｍｇ
タルク ５．０ｍｇ
──────────────────────────────
合計 １００．０ｍｇ
【００１７】
例１と同様に、主薬、乳糖およびＨＰＣの混合物から顆粒を製造し、ＣＭＣカルシウムおよびタルクを混合して打錠する。
【００１８】
例４（実施例）
例３においてタルク５．０ｍｇをタルク２．５ｍｇおよび硬化油２．５ｍｇに変更したことを除き例３に同じ。
【００１９】
例３および例４で製造した錠剤も上に述べた安定性試験において例１の錠剤に匹敵する安定性を示した。
Claims (4)
- マレイン酸エナラプリル、賦形剤、および結合剤を含み、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩を含まない顆粒に、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油またはそれらの混合物を滑沢剤として混合し、打錠してなる安定なマレイン酸エナラプリル錠剤。
- 結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンである請求項１の錠剤。
- マレイン酸エナラプリルおよび賦形剤を含み、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩を含まない混合物に、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油またはそれらの混合物を滑沢剤として混合し、直接打錠してなる安定なマレイン酸エナラプリル錠剤。
- カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび部分アルファ化デンプンより選ばれた崩壊剤を前記滑沢剤と共に混合し、打錠してなる請求項１ないし３のいずれかの錠剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17224098A JP3687025B2 (ja) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17224098A JP3687025B2 (ja) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11349479A JPH11349479A (ja) | 1999-12-21 |
| JP3687025B2 true JP3687025B2 (ja) | 2005-08-24 |
Family
ID=15938225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17224098A Expired - Lifetime JP3687025B2 (ja) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3687025B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1302682B1 (it) * | 1998-10-16 | 2000-09-29 | Formenti Farmaceutici Spa | Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina |
| JP2009084242A (ja) * | 2007-10-02 | 2009-04-23 | Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd | 安定性に優れた塩酸テモカプリル錠剤 |
| JP2010059152A (ja) * | 2008-08-05 | 2010-03-18 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | モノステアリン酸グリセリンを含有するエナラプリルマレイン酸塩錠剤 |
| KR101317809B1 (ko) * | 2011-06-07 | 2013-10-16 | 한미약품 주식회사 | 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물 |
| KR20140096571A (ko) | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 한미약품 주식회사 | 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법 |
| KR101669240B1 (ko) * | 2015-03-12 | 2016-10-25 | 아주대학교산학협력단 | 테노포비어 디소프록실 유리염기를 포함하는 정제 및 이의 제조방법 |
-
1998
- 1998-06-04 JP JP17224098A patent/JP3687025B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11349479A (ja) | 1999-12-21 |
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