JP3683584B2 - 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法 - Google Patents
樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3683584B2 JP3683584B2 JP51703195A JP51703195A JP3683584B2 JP 3683584 B2 JP3683584 B2 JP 3683584B2 JP 51703195 A JP51703195 A JP 51703195A JP 51703195 A JP51703195 A JP 51703195A JP 3683584 B2 JP3683584 B2 JP 3683584B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- complex
- dendritic polymer
- residue
- following formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/12—Macromolecular compounds
- A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Magnevist▲R▼(Gd-DTPA/ジメグルミン)は核スピン断層撮影(MRI=磁気共鳴画像法)用として初めて登録された造影剤である。これは病態部位(例えば炎症、腫瘍など)の診断に特に好適である。この化合物は静脈注射後、腎臓を介して消失し;腎外***はほとんど観察されない。
Magnevist▲R▼の欠点は静脈内投与後脈管内空間にも間質性の空間にも分布することである。従って、周りの間質性空間に対して血管を境界画定することができない。
灌流試験には脈管内空間(血管内空間)だけに配分される造影剤が必要である。このような“血液貯留剤(blood-pool-agent)”が得られるなら、核スピン断層撮影を利用することによって血行の良い組織を血行の悪い組織を弁別して虚血を診断することができる。
その他の用途として、核スピン断層撮影(いわゆるMR−血管造影法)による血管造影、及び血管の浸透性異常(例えば、悪性腫瘍における血管の浸透性異常)の造影がある。
心臓血管疾患(この疾患は西欧工業国における死因の第1位である)の疑いがある患者の大部分は機器挿入を伴なう検診を受けねばならない。従来、血管造影では多くの場合ヨウ素含有造影剤によるレントゲン診断が採用されている。この検診には種々の欠点がある:これらの欠点は放射線被曝、不快感及び負担と関連し、その主な原因として、ヨウ素含有造影剤はNMR−造影剤と同様に極めて高い濃度で使用しなければならず、血管内空間だけに封じ込めることができない。
従って、血管内空間をマーキングできるNMR−造影剤(血液貯留剤)が望まれる。このような化合物はすぐれた消化性と高い効率(MRIに際しての信号強度の顕著な上昇)を特徴とするものでなければならない。
これらの問題の少なくとも一部を高分子または生体分子と結合している錯形成剤の使用によって解決する手がかりは現在のところ極めて限定された成果しか上げていない。
即ち、ヨーロッパ特許出願第0088695号及び第0150884号に記載されている複数の常磁性錯体中心原子では所要の造影効果を得るのに不充分である。
高分子は一般に血管造影用の造影剤として好適である。ただし例えばアルブミン−Gd−DTPA(Radiology 1987;162:205)はラットに静脈注射した24時後に投与量の約30%に相当する肝臓組織中濃度を示す。しかも24時間後に排出されるのは投与量の20%に過ぎない。
EP0233619号にはポリリシン−Gd−DTPA系の血液貯留剤が開示されている。しかし、この化合物には錯体の、従って錯体中に含まれている重金属の***が充分でないという欠点がある。
EP0430863号に開示されているカスケードポリマー錯体は***に関して改善を達成した。ただし、この公知技術においても適切な時間内に完了せず、従って錯体から金属が溶出する危険がある。
例えばデキストランのような炭水化物系の高分子造影剤も公知である(ヨーロッパ特許出願第0326226号)。この化合物の欠点は信号増幅性の常磁性陽イオンの量が4.6%に過ぎないことである。
そこで、本発明の課題は上記欠点のない特に血管疾患検診用の新規の診断剤、即ち、静脈注射後の検診時間に血管壁からの拡散能がほとんどなく、しかも***性にすぐれた金属錯体を発見することにある。
この課題は本発明によって解決される。
即ち、発明者の所見によれば、式I:
A−(X)b (I)
{式中、
Aは基本構造多重度bの窒素含有核であり、
bは窒素含有核の遊離原子価の和を表わす数字1〜8であり、
Xは
のコピー単位Sと2n個のオリジナル残基Yから成る複合残基であり、
nは世代数を表わす数字1,2,3または4である}
で表わされ、前記Sが式II:
(式中、
Rは水素原子またはメチル基であり、位置αは
の場合には他のコピー単位によって占められ、第n世代の場合には式IIIまたはIV:
で表わされるオリジナル残基によって占められる)によって表わされる残基であり、上記式III及びIVにおいて
R1はそれぞれ原子番号21−29,39,42−44または57−83の元素の金属イオン等価体であり、
R2は場合によって1−2個のヒドロキシル基で置換されている水素原子、メチルまたはエチル残基であり、
Uは場合によってはイミノ、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンイミノ、アミド、ヒドラジッド、カルボニルエステル基、酸素、硫黄及び/または窒素原子を含み、場合によってはヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキシルアリル、エステル及び/またはアミノ基で置換されている直鎖、分枝、飽和または不飽和C1−C20アルキレン基であり、
Zは−CO−,−NH−CO−または−NHCS−基であるような樹枝状ポリマー錯体であって、該錯体が上記元素の少なくとも8−64個の金属イオンを含み、必要に応じて遊離カルボン酸基が無機または有機塩基またはアミノ酸の塩として存在する前記樹枝状ポリマー錯体は脈管内空間造影用として上記欠点のない極めてすぐれたNMR−診断剤である。
従って、本発明の樹枝状ポリマー錯体はそれぞれの遊離原子価が第1世代において3−アミノプロピル−または3−アミノ−2−メチル−プロピル基−いわゆるコピー単位Sで飽和されている1〜8個の窒素原子含有核から成る。
3つの遊離原子価(基本構造多重度b=3)が第1世代において3個のコピー単位によって占められている(即ち基本のアンモニアの3個の水素原子が3個のコピー単位Sによって置換されている)。これら3個のコピー単位のそれぞれは(双方の)遊離原子価が
a)式III又はIVで表わされるオリジナル残基によって完全に飽和されているか、または
b)それぞれもう1つのコピー単位Sによって占められている末端窒素原子を含む。
上記窒素核の例の場合、この第2世代は6(3×2)個のコピー単位及びこれと同数の窒素原子から成る。この第2世代の合計12(6×2)個の遊離原子価は
a)式IIIまたはIVで表わされるオリジナル残基によって飽和されているか、または
b)繰返えし同じコピー単位によって占められ、その結果、第3世代が発生する。この第3世代は必要に応じて第4世代と接続することができる。
本発明には最大限4世代、少なくとも1世代から成る樹枝状ポリマー錯体が好適である。最終(即ち第n)世代は2 n/2×基本構造多重度bに相当する窒素原子と2n個の位置αを有し、位置αは式IIIまたはIVで表わされるオリジナル残基で完全に占有されている。分子内ではコピー単位もオリジナル残基も全く同じである。
分子中に含まれるコピー単位の総数は世代数によって与えられ、
に従って算出される(ただし、bは基本構造多重度、nは世代数、Kは0からn−1までの連続数字である。)。従って、例えば3世代(n=3)から成るポリマーは
の同じコピー単位を含む。
即ち、基本構造多重度b=3である上記窒素核の例では合計21(3×7)個のコピー単位Sが生成する。ポリマーはこのほかにb×2n個のオリジナル残基、従って、具体例では24(3×23)個のオリジナル残基をも含む。
従って、Xはコピー単位とこれを連携するオリジナル残基Yの和から成る樹枝状ポリマー錯体の枝を表わす。
カスケード核Aとしては窒素原子に最大限8個の遊離原子価を有する原則として任意の窒素含有核が挙げられる。このような窒素含有核のほかに、例えば
またはβ−N−(R5)2が挙げられる。しかし、一般式V,VI,VIIまたはVIIIで表わされる残基が特に好ましい:
式中、
R5は12個またはそれ以下のC−原子を有し、場合によっては1−4個のOH基で置換されたアルキル、アリールまたはアラルキル残基であり、
βはその個数が基本構造多重度bと同じと見做すことができ、残基Xとの結合部位をマーキングし、
Wは12個またはそれ以下のC−原子を有し、場合によっては1−4個の酸素原子によって中断及び/または1−4個のヒドロキシ基によって置換された直鎖または分枝アルキレン、アリレンまたはアラルキレン残基であり、
pは数字1〜4であり、
mはそれぞれ数字1または2であり、
rは数字1〜5である。
カスケード核Aの基礎であるアミンA(H)bの例としてはアンモニア、トリスアミノエチルアミン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン(シクレン)、1,4,7,10,13,16−ヘキサアザシクロオクタデカン、1,3−ジアミノプロパン、1,4−ジアミノブタン、1,5−ジアミノペンタン、1,12−ジアミノ−4,9−ジオキサドデカン、1,4,8,11−テトラアザウンデカン、1,5,8,12−テトラアザドデカン、1,5,9,13−テトラアザトリデカン、ジエチレントリアミンまたはトリエチレンテトラミンが挙げられる。
これらのうち、アンモニア、トリス(2−アミノエチル)アミル、ジエチレントリアミンまたはシクレンが好ましいが、特に1,4−ジアミノブタンが好ましい。
基本構造多重度βはそれぞれの核に対応するアミンA(H)bの窒素−水素結合数に相当する。従って、アンモニアの基本構造多重度は3、トリス(2−アミノエチル)アミンの基本構造多重度は6、ジエチレントリアミンの基本構造多重度は5、1,4,7,10−テトラアザンクロドデカンの基本構造多重度は4である。
一般式Iで表わされる本発明の樹枝状ポリマー錯体の製造に際しては、式IX:
A−(X′)b (IX)
(式中、
A及びbは請求の範囲第1項に示す内容を表わし、X′はXとは異なり第n世代の場合位置αがオリジナル残基Yによってではなく水素原子によって占められる)で表わされる末端アミノ基を有する樹枝状ポリマーを錯形成剤またはオリジナル錯体の反応性前段階とアシル化または加成反応させ、次いで、−錯形成剤の前段階の場合なら−上記金属の金属塩または酸化物と反応させて所要のポリマー錯体を得る。
母体化合物として使用する式IXのアミノ基含有樹枝状ポリマーはWO93/14147に開示されている方法で製造される。
樹枝状ポリマー錯体を式IIIで表わされるオリジナル残基から得る場合、反応性前段階として通常はジエチレントリアミンペンタ酢酸の一無水物(J.Pharm.Sci.68(1979)194)が使用される。これをDE4232925に開示されているのと同様の方法で対応のアミド結合化合物に変換される。この変換は塩基の存在において液相中で行われる。好適な反応媒は例えば水、極性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N−メチルピロリドン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどまたはこれらの混合物である。この変換は好ましくはpH8−10で、即ち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはトリエチルアミンのような塩基を添加し、0−50℃の温度、好ましくは室温で行われる。反応が完全に行われるようにするため、必要量の2−3倍の無水物を使用することが好ましい。このようにして得られた錯形成剤を公知の態様で金属塩または金属酸化物と反応させて本発明の錯体を得る。
他方、樹枝状ポリマー錯体を式IVで表わされるオリジナル残基から得る場合には反応性前段階として通常は一般式X:
(式中、
R2は上述した内容を表わし、
U′はUまたはUの前段階であり、
R6は酸保護基及び/または金属イオン等価物を表わし、
Z′はイソシアネート、イソチオシアネート、活性酸性団またはラクトン残基である)
で表わされる化合物を使用することが多い。
R6が酸保護基である場合、アシル化または加成反応後に公知の態様でこれを分離し、得られた化合物を金属酸化物または金属塩と反応させて本発明の錯体を得る。
活性酸性団の例としては、無水物、p−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシミドエステル、酸塩化物、カルボジイミド誘導体によってその場で活性化されるカルボン酸などが挙げられる。
酸保護基R6としては低級アルキル、アリール及びアラルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、n−ブチル、t−ブチル、フェニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ビス(p−ニトフェニル)−メチルまたはトリアルキルシリル基が考えられる。
酸保護基の分離は当業者に公知の方法で、例えば、0−50℃の温度でアルコール水溶液中のアルカリでエステルを加水分解、水素添加、アルカリけん化するか、鉱酸でまたは例えば第3ブチルエステルの場合にはトリフルオロ酢酸で酸けん化することによって行う。
アシル化は無機及び/または有機塩基の存在において液相中で行われる。好適な反応媒は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ホルムアミド、DMF、DMSO、ジメチルアセトアミド、水など及びこれらの混合物である。
樹枝状ポリマーの所要アミンとイソチオシアネートの加成反応は通常極性溶媒、例えば、水やアルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールや、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、N−メチルピロリドン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合物中で行われる。
同様のイソシアネート加成反応は公知の方法(Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgast,New York,Bd.E4(1983)S.768-784)に従って水性液相中で行うのが好ましい。
錯形成剤からの金属錯体の製造はEP0071564,EP0130934及びDE3401052に開示されているような態様で行う。即ち、原子番号21−29,39,42−44または57−83の元素の金属酸化物または金属塩(例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物または硫酸塩)を水及び/または低級アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール及び/またはN,N−ジメチルホルムアミド)に溶解または懸濁させ、当量の錯形成剤の溶液または懸濁液と反応させる。
生理的pH値とするには酸性団中の酸性水素原子を無機及び/または有機塩基またはアミノ酸の陽イオンで置換すればよい。
塩基としては例えばナトリウム、カリウムまたはリチウムの無機塩基(例えば水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩)及び/または有機塩基、例えば第1、第2及び第3アミン、例えばエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、N−メチル−及びN,N−ジメチルグルカミン、さらには塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン、オルニチンなどが挙げられる。
中性錯化合物を製造するには例えば酸性錯塩の水性溶液または懸濁液に中性点に到達するのに充分な量の所要塩基を添加すればよい。得られた溶液を真空乾燥処理で濃縮すればよい。多くの場合、形成された中性塩を、これに水混和性の溶媒、例えば低級アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)、低級ケトン(アセトンなど)、極性エーテル(テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど)を添加することによって沈殿させれば分離し易くかつ精製し易い結晶を得るのに有利である。反応混合物の錯形成過程で所要の塩基を添加することによって製造工程を簡略化することが特に好ましい。
本発明の他の対象は本発明の化合物の少なくとも1つを含有する診断剤である。
本発明は水に溶かした樹枝状ポリマー錯体を製薬の際に通常使用される添加剤及び安定剤と共に錯体濃度が0.01〜1.0Mol/l、好ましくは0.1〜0.5Mol/lとなるように経口または非経口投与に適した形状にすることを特徴とする前記診断剤の製法にも係わる。得られた診断剤は必要に応じて殺菌する。この診断剤は診断すべき部位にもよるが0.01〜0.3mmol/kg体重を投与される。
好適な添加剤としては例えば生理的に無害のバッファ(例えばトロメタミンまたはジエチレントリアミンペンタ酢酸)、場合によってはカルシウム塩のような生理的に無害な形を取る少量の高分子樹枝状錯形成剤、塩化ナトリウムのような電解質及び/または必要ならアスコルビン酸のような酸化防止剤が挙げられる。
原理的には高分子錯化合物を分離しなくても本発明の診断剤を製造することができる。いかなる場合にも本発明の塩及び塩溶液中に錯反応しなかった毒性金属イオンがほとんど含まれないように錯反応させる特別な注意が必要である。
そのためには製造の過程でキシレノールオレンジのような呈色指示薬を利用した対照滴定などを実施すればよい。究極的な安全策はやはり単離された錯塩の精製である。
本発明のさらに他の対象は請求の範囲にその特徴を記述してある。
本発明の物質はNMR−診断における“血液貯留剤(blood-pool-agent)”に課せられる多様な条件を満たす。これらの化合物及びこれを原料とする診断剤の特徴は下記の通り:
−すぐれた***動向、
−すぐれた消化性、
−身体に負担をかける異物の量をできる限り少なくするために必要な高い効率、
−低い浸透性。
本発明の化合物(または診断剤)は診断時間中脈管内空間だけにとどまるから、間質性空間内に拡散する造影剤に起因するNMR−画像のぼけは観察されない。本発明の診断剤はまた試験管内で高い安定性を有するだけでなく、生体内でも極めて高い安定性を有するから、本発明の造影剤が完全に***されるまで錯体と結合している−それ自体有毒な−イオンの遊離または交換は起こらない。
下記例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明を制限するものではない。
下記例の説明中に使用する短縮表現“ジアミノブチル−デンドリマー−(NH2)32”はジアミノブチル核Aと32個の末端NH2基を有する60個のコピー単位(−CH2−CH2−CH2−N<)とから成るデンドリマーである。
実施例1
a)ポリアミノデンドリマーであるジアミノブチル−デンドリマー−(NH2)32の[10−カルボキシ−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−3,6,9−トリアザデカノイル]−誘導体
WO93/14147の例VIIIに記述されている32−アミン3.51g(1mmol)を300mlの水に溶解させる。次いで2時間かけて36.02g(96mmol)のN3−(2,6−ジオキソモルフォリノエチル)−N6−(エトキシカルボニルメチル)−3,6−ジアザオクタンジカルボン酸(EP0331616の例13a)を固体の形で少しずつ添加し、1N NaOHを添加することによってpH値を8.5に維持する。無水物添加が完了したら溶液をpH11で2時間撹拌し、次いでAmberlite▲R▼IR120(H+−型)でpH値を5に調整し、イオン交換体から吸引濾過する。溶液を限外濾過し(AMICON▲R▼YM05-Membran)、残留物を凍結乾燥する。
収量:15.6g
H2O含有率(カール・フィッシャー法):9.3%
無水錯形成剤100mgによる錯形成:
(指示薬:キシレノールオレンジ)29.6mgGd3+(DTPAによる測定で占有率>91%)
b)ポリアミノデンドリマーであるジアミノブチル−デンドリマー−(NH2)32の[10−カルボキシ−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−3,6,9−トリアザデカノイル]−誘導体のGd錯体
上記例に述べた錯形成剤10.0gを300mlのH2Oに溶解させ、3.41gのGd2O3(=2.96gのGd)と混合し、80℃で30分間撹拌し、冷却後pH7に調整し、膜濾過し、凍結乾燥する。
収量:12.5 淡黄色薄片状凍結乾燥物
H2O含有率(カール・フィッシャー法):8.2%
Gd測定量(AAS):22.9%
(無水物質に基づく)分析:
理論値:C37.08% H4.80% Gd24.58% N10.81% Na0.22%
実測値:C37.83% H5.19% Gd23.10% N10.97% Na0.51%
Claims (4)
- 以下の式:
{式中、
Xは、
のコピー単位Sと、2n個の以下の残基Yとから成る複合残基であり、
nは、世代数を表わす数字1、2、3又は4である。}
で表わされ、当該Sは、以下の式(II):
[式中、
Rは、水素原子又はメチル基であり、
上記位置αは、0<K<n−1の場合には、他のコピー単位Sによって占有され、第n世代の場合には、以下の式(III)又は(IV):
(式中、
R1は、互いに独立に、水素又は原子番号21〜29、39、42〜44又は57〜83の元素の金属イオン等価体であってカルボキシル基への結合能力において水素に等価なものであり、
R2は、水素原子又は、非置換又は、1若しくは2個のヒドロキシル基で置換されているメチル若しくはエチル残基であり、
Uは、直鎖、分枝、飽和又は不飽和C1−C20アルキレン基であって、イミノ、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンイミノ、アミド、ヒドラジッド、カルボニルエステル基、酸素原子、硫黄原子及び/又は窒素原子を含むことができ、かつ、非置換であるか又は、ヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシ、エステル及び/又はアミノ基で置換されることができるものであり、
Zは、−CO−,−NH−CO−又は−NHCS−基である。)によって表わされる残基Yによって占有される。]により表され、原子番号21〜29、39、42〜44又は57〜83の元素の金属イオン少なくとも8から64個までを含み、必要に応じて遊離カルボン酸基が無機又は有機塩基又はアミノ酸の塩として存在することを特徴とする樹枝状ポリマー錯体。 - 場合により製薬に通常使用される添加剤と共に生理的に許容される媒質中に請求項1に記載の樹枝状ポリマー錯体を少なくとも1つを含有するNMR診断剤。
- 前記錯形成剤又は錯体の反応前駆体が、活性化カルボン酸、イソシアネート又はイソチオシアネート基を含む、請求項3に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4344460A DE4344460A1 (de) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
DE4344460.1 | 1993-12-22 | ||
PCT/EP1994/004016 WO1995017451A1 (de) | 1993-12-22 | 1994-12-02 | Metallkomplexe von dendrimeren makromolekülen, diese enthaltende diagnostische mittel sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH09506914A JPH09506914A (ja) | 1997-07-08 |
JP3683584B2 true JP3683584B2 (ja) | 2005-08-17 |
Family
ID=6506205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51703195A Expired - Fee Related JP3683584B2 (ja) | 1993-12-22 | 1994-12-02 | 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5759518A (ja) |
EP (1) | EP0736059B1 (ja) |
JP (1) | JP3683584B2 (ja) |
CN (1) | CN1138341A (ja) |
AT (1) | ATE156159T1 (ja) |
AU (1) | AU690605B2 (ja) |
CA (1) | CA2179624A1 (ja) |
CZ (1) | CZ176096A3 (ja) |
DE (2) | DE4344460A1 (ja) |
DK (1) | DK0736059T3 (ja) |
ES (1) | ES2107904T3 (ja) |
GR (1) | GR3024933T3 (ja) |
HU (1) | HUT75531A (ja) |
IL (1) | IL111818A (ja) |
NO (1) | NO962661L (ja) |
NZ (1) | NZ276717A (ja) |
PL (1) | PL315126A1 (ja) |
SK (1) | SK80196A3 (ja) |
WO (1) | WO1995017451A1 (ja) |
ZA (1) | ZA9410281B (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4425857A1 (de) | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
US6166200A (en) * | 1995-07-04 | 2000-12-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
US5874061A (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes |
AU726034B2 (en) * | 1995-12-22 | 2000-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents that contain the latter |
DE19549286A1 (de) * | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
AU3880097A (en) | 1996-08-14 | 1998-03-06 | Warner-Lambert Company | Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents |
DE19726340C2 (de) * | 1996-08-16 | 1999-05-06 | Schering Ag | Zinndendrimere, ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19652387A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE69833186T2 (de) * | 1997-01-13 | 2006-09-14 | The Dow Chemical Company, Midland | Nanoverbundmaterial von dendritischen polymeren |
US6224935B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-05-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Ordered arrays via metal-initiated self-assembly of ligand containing dendrimers and bridging ligands |
AU6386000A (en) | 1999-07-29 | 2001-02-19 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding |
FR2797563A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-23 | Rhodianyl | Composes biocides et leur utilisation dans des polymeres thermoplastiques |
WO2003001218A2 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Macromolecular imaging agents for liver imaging |
TWI221406B (en) | 2001-07-30 | 2004-10-01 | Epix Medical Inc | Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system |
AU2003279899A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Georgia Tech Research Corporation | Nano-sized optical fluorescence labels and uses thereof |
US6852842B2 (en) * | 2002-08-26 | 2005-02-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for functional kidney imaging using small dendrimer contrast agents |
AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
US7199268B2 (en) | 2003-12-16 | 2007-04-03 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of dendritic trimesic acid triamides |
US20050171424A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-08-04 | The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services | Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents |
US20060204443A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-14 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services | Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4587329A (en) * | 1984-08-17 | 1986-05-06 | The Dow Chemical Company | Dense star polymers having two dimensional molecular diameter |
US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
US5135737A (en) * | 1986-11-10 | 1992-08-04 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy |
US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
US5446145A (en) * | 1990-01-19 | 1995-08-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Polychelant compounds |
ATE166864T1 (de) * | 1989-10-23 | 1998-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen |
DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
GB9024208D0 (en) * | 1990-11-07 | 1990-12-19 | Salutar Inc | Compounds |
US5385719A (en) * | 1991-09-24 | 1995-01-31 | Unger; Evan C. | Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications |
US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
US5449761A (en) * | 1993-09-28 | 1995-09-12 | Cytogen Corporation | Metal-binding targeted polypeptide constructs |
DE4344464A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
-
1993
- 1993-12-22 DE DE4344460A patent/DE4344460A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-29 IL IL11181894A patent/IL111818A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 AT AT95902117T patent/ATE156159T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-02 ES ES95902117T patent/ES2107904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 PL PL94315126A patent/PL315126A1/xx unknown
- 1994-12-02 SK SK801-96A patent/SK80196A3/sk unknown
- 1994-12-02 CN CN94194582.0A patent/CN1138341A/zh active Pending
- 1994-12-02 AU AU11093/95A patent/AU690605B2/en not_active Ceased
- 1994-12-02 HU HU9601742A patent/HUT75531A/hu unknown
- 1994-12-02 WO PCT/EP1994/004016 patent/WO1995017451A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-12-02 EP EP95902117A patent/EP0736059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-02 CA CA002179624A patent/CA2179624A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-02 JP JP51703195A patent/JP3683584B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 US US08/663,233 patent/US5759518A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 NZ NZ276717A patent/NZ276717A/en unknown
- 1994-12-02 CZ CZ961760A patent/CZ176096A3/cs unknown
- 1994-12-02 DE DE59403584T patent/DE59403584D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-02 DK DK95902117.1T patent/DK0736059T3/da active
- 1994-12-22 ZA ZA9410281A patent/ZA9410281B/xx unknown
-
1996
- 1996-06-21 NO NO962661A patent/NO962661L/no unknown
-
1997
- 1997-10-03 GR GR970402574T patent/GR3024933T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5759518A (en) | 1998-06-02 |
CN1138341A (zh) | 1996-12-18 |
NO962661D0 (no) | 1996-06-21 |
CA2179624A1 (en) | 1995-06-29 |
GR3024933T3 (en) | 1998-01-30 |
ATE156159T1 (de) | 1997-08-15 |
EP0736059A1 (de) | 1996-10-09 |
AU690605B2 (en) | 1998-04-30 |
WO1995017451A1 (de) | 1995-06-29 |
ES2107904T3 (es) | 1997-12-01 |
NZ276717A (en) | 1998-07-28 |
NO962661L (no) | 1996-06-21 |
DE4344460A1 (de) | 1995-06-29 |
JPH09506914A (ja) | 1997-07-08 |
AU1109395A (en) | 1995-07-10 |
PL315126A1 (en) | 1996-10-14 |
IL111818A0 (en) | 1995-01-24 |
DE59403584D1 (de) | 1997-09-04 |
ZA9410281B (en) | 1995-08-29 |
DK0736059T3 (da) | 1998-03-09 |
IL111818A (en) | 2000-02-17 |
SK80196A3 (en) | 1997-05-07 |
HUT75531A (en) | 1997-05-28 |
EP0736059B1 (de) | 1997-07-30 |
CZ176096A3 (en) | 1996-10-16 |
HU9601742D0 (en) | 1996-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3683584B2 (ja) | 樹枝状高分子の金属錯体、これを含有する診断剤、及びこれら錯体及び診断剤の製法 | |
KR100428272B1 (ko) | 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제 | |
EP0993306B1 (de) | Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik | |
PT95944B (pt) | Processo para a preparacao de formadores de complexos ligados a polimeros em cascata, dos respectivos complexos e conjugados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
LU85177A1 (de) | Diagnostische mittel | |
JPH05214096A (ja) | 重合体化合物、nmr診断およびx線診断のための薬剤の製造法、この種の薬剤、製薬学的薬剤、重合体化合物の製造法および製薬学的薬剤の製造法 | |
IE67551B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
AU2017375728B2 (en) | Dimeric contrast agents | |
EP3442949A1 (en) | Contrast agents | |
JP2006514664A (ja) | 三量体である大環状で置換されたベンゼン誘導体 | |
JP4031041B2 (ja) | カスケード―ポリマー錯体とその製造法、ならびに該錯体を含む医薬品 | |
WO2000056723A1 (de) | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik | |
EP2111236A2 (de) | Neue kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
IE904319A1 (en) | 10-(2'-Hydroxy-3'POLYOXAALKYL)-1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-¹1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE | |
JP2000514850A (ja) | プソイドポリロタキサン | |
TW200539894A (en) | Trimeric, macrocyclically substituted halo-benzene derivatives | |
JP2008500293A (ja) | 三量体大環状置換アミノイソフタル酸−ハロゲン−ベンゼン誘導体 | |
US5919433A (en) | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production | |
EP0831934B1 (en) | Preparation and use of contrast agents | |
WO2022129508A1 (en) | Organometallic compounds and their use as multimodal contrast media for diagnostic imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041005 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050303 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050426 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050526 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |