【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な縮合インデン誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体としては、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５３（１０）２８８５−２８９０（１９８０）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７（４）１００８−１０１３（１９７４）又はＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４７（４）１００８−１０１３（１９７４）に記載された化合物が知られている。しかし、この文献中にはこの化合物の抗腫瘍作用については何等報告も記載もない。また、インデノ［１，２−ｃ］キノリン誘導体としては未だ知られていない。従って、本発明の縮合インデン誘導体が抗腫瘍作用を有することは未だ知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は優れた抗腫瘍活性を有し、腫瘍の治療薬として有用な化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、縮合インデン誘導体が優れた抗腫瘍作用を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見い出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ａ環及びＢ環は同一又は相異なってハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキレンジオキシ基を有していてもよい置換ベンゼン環を示す。
【０００８】
Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＲ2−を示し、Ｙが−ＣＲ1＝Ｎ−の場合、Ｒ1は−ＮＲ3Ｒ4基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基又は−ＯＲ5基を示す。ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子、フェニル基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基；又は置換アミノ基、低級アルコキシ基、フェニル基、含窒素複素環基もしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ5は置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。
【０００９】
または、Ｙが−Ｎ＝ＣＲ2−の場合、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7基又は低級アルキル基で置換されたピペラジニル基を示す。ここでＲ6及びＲ7は、Ｒ6がジメチルアミノ基で置換されたアルキル基で、Ｒ7がメチル基を示す。）で表される縮合インデン誘導体又はその塩に関する。
【００１０】
また、本発明は、上記縮合インデン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
上記一般式（１）中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7で定義される各基及びその他の本明細書に記載の各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１２】
Ａ環及びＢ環で示されるベンゼン環が有する置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、低級アシルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００１３】
かかる置換基はそれぞれの環のいずれの位置に置換してもよくかつそれぞれ同一又は相異なって１〜４個置換していてもよいが、中でも好ましい位置としてはＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８位、９位及び／又は１０位であり、Ｂ環の場合は同様に２位、３位及び／又は４位である。又好ましい置換基の数はそれぞれ１〜２個である。
【００１４】
なお、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環の構造及びその置換位置は、下記表１に示され、インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の構造及びその置換位置は、下記表２に示される。
【００１５】
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ基の炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基が挙げられる。かかる置換基の位置はＡ環の場合、インデノ［１，２−ｃ］キノリン環及びインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン環の８，９−置換体又は９，１０−置換体であり、Ｂ環の場合は同様に２，３−置換体又は３，４−置換体であるのが好ましい。
【００１６】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１７】
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００１８】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【００１９】
低級アシルオキシ基としては、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、２−メチルプロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、３−メチルブチリルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２０】
低級アシルアミノ基としては、例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、２−メチルプロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、ペンタノイルアミノ、３−メチルブチリルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシルアミノ基が挙げられる。
【００２１】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基が有する置換基としては、例えば低級アルキル基、水酸基を有する低級アルキル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5で示される「置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基」の置換アミノ基の置換基としては、例えば低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ジ低級アルキルアミノアルキル基、低級アシル基等が挙げられ、モノ置換又はジ置換のいずれでもよいが、より好ましくはジ置換体である。
【００２４】
置換アミノ基を有する低級アルキル基としては、例えばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、ジエチルアミノブチル、ジエチルアミノペンタ−２−イル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノヘキシル等のアルキル部分がいずれも炭素数１〜６であるモノ又はジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノエチル基、アセチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノエチル、プロピオニルアミノプロピル、ピバロイルアミノエチル、ピバロイルアミノプロピル基等の炭素数２〜６のアシルアミノ基が置換したアルキル基、シクロプロピルアミノメチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノメチル、シクロヘキシルアミノエチル基等の炭素数３〜６のシクロアルキルアミノ基が置換したアルキル基等が挙げられる。
【００２５】
低級アルコキシ基を有する低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００２６】
フェニル基を有する低級アルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、２−フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル基等のフェニル基を１〜３個含む炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基としては、例えばピリジル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ基等が挙げられ、置換基を有する含窒素複素環基としては、例えば４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−メチルピペリジル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル基等が挙げられる。
【００２８】
Ｒ3及びＲ4で示される含窒素複素環基を有する低級アルキル基としては、例えば２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−ピリジルエチル、４−ピリジルエチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル基等の含窒素複素環基を含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基等が挙げられる。
【００２９】
水酸基を有する低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、２，３−ジヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，３−ジヒドロキシヘキシル基等の水酸基を１個又は２個含む炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
【００３０】
Ｒ2で示される低級アルキル基で置換されたピペラジニル基としては、例えばメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、ｎ−プロピルピペラジニル、イソプロピルピペラジニル、ｎ−ブチルピペラジニル、イソブチルピペラジニル、ｓｅｃ−ブチルピペラジニル、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジニル、ペンチルピペラジニル、ヘキシルピペラジニル等の炭素数１〜６のアルキル基で置換されたピペラジニル基が挙げられる。
【００３１】
Ｒ6で示されるジメチルアミノ基で置換されたアルキル基としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノブチル、３−ジメチルアミノペンチル、３−ジメチルアミノヘキシル等のジメチルアミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００３２】
本発明化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限はなく、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸等との塩が挙げられる。
【００３３】
上記一般式（１）の化合物において、Ａ環が水酸基又は低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であるのが好ましい。
【００３４】
Ｂ環は、無置換又は水酸基で置換されたベンゼン環であるのが好ましい。
【００３５】
Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であるのが好ましい。
【００３６】
Ｒ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子；又は置換アミノ基、含窒素複素環基もしくは置換アミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であるのが好ましく、水素原子又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくはピロリジニル基で置換されていてもよい低級アルキル基であるのがより好ましい。
【００３７】
本発明の好ましい化合物は、一般式（１）においてＡ環が水酸基又は低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環、Ｂ環が無置換又は水酸基で置換されたベンゼン環、Ｙは−ＣＲ1＝Ｎ−であって、Ｒ1が−ＮＲ3Ｒ4基（ここでＲ3及びＲ4は同一又は相異なって水素原子、又はジ低級アルキル置換アミノ基もしくはピロリジニル基で置換されていてもよい低級アルキル基である）、である化合物である。
【００３８】
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば下記反応工程式１に従い製造することができる。
【００３９】
＜反応工程式１＞
【００４０】
【化３】
【００４１】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＹは前記に同じ。Ｚは−ＣＸ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＸ−を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
［Ａ工程］
一般式（２）で表される６−ハロゲノインデノキノリン誘導体もしくは５−ハロゲノインデノイソキノリン誘導体とＲ1Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ3）（Ｒ4）もしくは置換基を有してもよい含窒素複素環化合物）、Ｒ2Ｈで表されるアミン（ＮＨ（Ｒ6）（Ｒ7））もしくは低級アルキル基で置換されていてもよいピペラジニル基）又はアルコール（Ｒ5ＯＨ）を無溶媒あるいは適当な溶媒中でアミノ化又はアルコキシル化を行うことにより一般式（１）で表される本発明化合物を得ることができる。アミノ化反応においては適当な溶媒中に、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等を用いても構わない。アルコキシル化反応においてはアルコールはアルコールそのものあるいは適当な溶媒中、ナトリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等を添加して調製したアルコラートのいずれを用いても構わない。
【００４２】
溶媒としては例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。
【００４３】
反応の割合は一般式（２）の化合物に対し、アミン又はアルコールを０．１〜１００倍モル量、好ましくは１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜６０時間で反応は有利に進行する。
【００４４】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環に低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを例えば無溶媒あるいは適当な溶媒中で塩化ピリジニウム、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等と反応させることにより、水酸基に変換することもできる。溶媒としては例えば酢酸、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。反応の割合は低級アルコキシ基又はベンジルオキシ基に対し、塩化ピリジニウム、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸等を１〜１０００倍量（Ｖ／Ｗ）、好ましくは１０〜１００倍量（Ｖ／Ｗ）使用するのがよい。反応温度は０〜３００℃、好ましくは１００〜２５０℃であり、反応時間は１〜１００時間、好ましくは３〜６０時間で反応は有利に進行する。
【００４５】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環にニトロ基を置換基として有する場合は、必要によりこれを還元することにより、アミノ基に変換することもできる。本還元反応は適当な溶媒中、塩化水素存在下、塩化スズ等を用いて行うことができる。溶媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド等が例示できる。反応の割合はニトロ基に対し、塩化水素を１〜１００倍モル量、塩化スズを１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは１〜１２時間で反応は有利に進行する。
【００４６】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環に水酸基を置換基として有する場合は、必要によりこれをアルキル化、ベンジル化又はアシル化することにより、それぞれアルコキシ基、ベンジルオキシ基又はアシルオキシ基に変換することもできる。アルキル化反応又はベンジル化反応は適当な溶媒中、塩基の存在下、アルキル化剤又はベンジル化剤と反応させることにより行われる。溶媒としては例えばジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が例示できる。アルキル化剤としては例えば置換基を有していてもよいアルカンのハライド、硫酸エステル又はスルホン酸エステル等が、ベンジル化剤としてはベンジルハライド等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アルキル化剤又はベンジル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜８０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００４７】
アシル化反応は所望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料フェノール性誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合は水酸基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜３時間で反応は有利に進行する。
【００４８】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物中、Ａ環又はＢ環にアミノ基を置換基として有する場合は、必要によりこれをアシル化することにより、アシルアミノ基に変換することもできる。本アシル化反応は所望のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより行われる。反応性誘導体を用いる場合、本反応はその種類、原料アニリン誘導体の種類によって異なるが、適当な溶媒中で行われ、反応促進のため適宜の塩基を加えることもできる。かかる反応性誘導体としては例えば酸無水物、混合酸無水物、酸ハライド等が挙げられる。溶媒としては例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が例示できる。塩基としては例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が例示できる。反応の割合はアミノ基に対し、塩基を１〜５倍モル量、アシル化剤を１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は０．１〜１００時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００４９】
反応工程式１で得た一般式（１）の化合物を必要に応じてニトロ化することによりニトロ基を導入することもできる。本ニトロ化反応は無溶媒あるいは硫酸中、発煙硝酸あるいは硝酸等のニトロ化剤を用いて行うことができる。反応の割合は一般式（１）の化合物に対し、ニトロ化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜３０℃であり、反応時間は０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜５時間で反応は有利に進行する。
【００５０】
又、上記反応により得られた本発明化合物はこれを適当な溶媒中、前記有機酸又は無機酸と反応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることができる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示できる。反応温度は０〜５０℃で行われるのがよい。
【００５１】
反応工程式１で原料として用いられる一般式（２）で表される６−ハロゲノインデノ［１，２−ｃ］キノリン誘導体は例えば下記反応工程式２に従い製造することができる。
【００５２】
＜反応工程式２＞
【００５３】
【化４】
【００５４】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは前記に同じ。）
［Ｂ工程］
一般式（３）で表される化合物を無溶媒あるいは必要により不活性溶媒中で、プロトン酸あるいはルイス酸と反応させることにより分子内閉環体として一般式（４）で表される化合物が製造される。
【００５５】
一般式（３）で表される化合物は２−オキソ−３−フェニル−４−キノリンカルボン酸誘導体を出発原料としてＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１６ . ４８７−４９１（１９７９）に記載の方法により製造できる。
【００５６】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼン、二硫化炭素、ニトロパラフィン、塩化エチレン、塩化メチレン等が例示できる。プロトン酸としては例えばフッ化水素酸、硫酸、リン酸、五酸化リン、ポリリン酸等が例示できる。ルイス酸としては例えば塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、塩化亜鉛、フッ化ホウ素等が例示できる。
【００５７】
反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、プロトン酸の場合は５〜１５倍量、ルイス酸の場合は１〜１０倍量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜２０時間で反応は有利に進行する。
【００５８】
本反応により得られる一般式（４）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００５９】
［Ｃ工程］
Ｂ工程で得られた一般式（４）で表される化合物を通常無溶媒で、必要により不活性溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式（２ａ）で表される化合物が製造される。
【００６０】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。
【００６１】
反応の割合は一般式（４）の化合物に対し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００６２】
本反応により得られる一般式（２ａ）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００６３】
反応工程式１で原料として用いられる一般式（２）で表される５−ハロゲノインデノ［１，２−ｃ］イソキノリン誘導体は例えば下記反応工程式３に従い製造することができる。
【００６４】
＜反応工程式３＞
【００６５】
【化５】
【００６６】
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは前記に同じ。Ｒ8は低級アルキル基を示す。）
［Ｄ工程］
一般式（５）で表される化合物を通常適当な溶媒中、塩基性化合物で加水分解することにより一般式（６）で表されるカルボン酸が製造される。
【００６７】
一般式（５）で表される化合物はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３（２）５１５−５１８（１９９２）に記載の方法により製造できる。
【００６８】
溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、水等が例示でき、これらを単独で又は２種以上混合して使用してもよい。塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が例示できる。
【００６９】
反応の割合は一般式（５）の化合物に対し、塩基性化合物を１〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは５０〜１００℃であり、反応時間は０．５〜１００時間、好ましくは１〜５０時間で反応は有利に進行する。
【００７０】
本反応により得られる一般式（６）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７１】
［Ｅ工程］
一般式（５）あるいは（６）で表される化合物を無溶媒あるいは必要により不活性溶媒中で、プロトン酸あるいはルイス酸と反応させることによりそれぞれ一般式（７）で表される化合物が製造される。
【００７２】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばニトロベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、四塩化炭素等が例示できる。プロトン酸としては例えば硫酸、リン酸、ポリリン酸、臭化水素酸等が、ルイス酸としては例えば塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄が例示できる。
【００７３】
反応の割合は一般式（５）あるいは（６）の化合物に対し、プロトン酸あるいはルイス酸を１〜１０００倍モル量、好ましくは１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は５０〜２００℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜２０時間で反応は有利に進行する。
【００７４】
本反応により得られる一般式（７）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７５】
［Ｆ工程］
Ｅ工程で得られた一般式（７）で表される化合物を通常
無溶媒で、必要により不活性溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより一般式（２ｂ）で表される化合物が製造される。
【００７６】
本反応の不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばクロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示できる。ハロゲン化剤としては例えばチオニルクロライド、チオニルブロマイド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示できる。又反応を促進するためにピリジン、ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。
【００７７】
反応の割合は一般式（７）の化合物に対し、ハロゲン化剤を１〜１００倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃であり、反応時間は０．５〜５０時間、好ましくは０．５〜１０時間で反応は有利に進行する。
【００７８】
本反応により得られる一般式（２ｂ）の化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
【００７９】
上記方法により得られる本発明化合物及び各化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００８０】
本発明の化合物を医薬として用いるに当たっては、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでも良く、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００８１】
経口用固形製剤を調整する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。
【００８２】
経口用液体製剤を調整する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衡剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００８３】
注射剤を調整する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衡剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衡剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
【００８４】
坐剤を調整する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００８５】
軟膏剤を調整する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００８６】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００８７】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約１〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．１〜５００ｍｇ、坐剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは約１〜１０００ｍｇとすれば良く、これを１日１回又は２〜４回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００８８】
本発明化合物を含有する抗腫瘍剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はなく、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００８９】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示し、本発明を更に詳しく説明する。
【００９０】
参考例１
９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオンの合成
１，２−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸１０ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）とポリリン酸８５ｇの混合物を１３０℃で０．５時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフランで洗浄し、標記化合物８．８ｇ（収率９３．７％）を得た。
【００９１】
融 点：253〜255℃（分解）
1H-NMR (DMSO-D6) δ：
8.53(1H, d, J=9Hz), 8.40(1H, d, J=7Hz), 7.75-7.50(3H, m), 6.89-6.80(2H, m), 3.92(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
1704, 1650, 1635, 1600, 1585, 1503, 1455, 1390, 1200, 1001。
【００９２】
参考例２
２, ９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオンの合成
１，２−ジヒドロ−５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−キノリンカルボン酸４．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）とポリリン酸２７ｇの混合物を１３０℃で１．０時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をテトラヒドロフランで洗浄し、標記化合物３．０ｇ（収率７９．４％）を得た。
【００９３】
融 点：283〜286℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ：
8.35(1H, d, J=9Hz), 7.90(1H, d, J=9Hz), 7.41(1H, d, J=3Hz)，7.35(1H, d, J=3Hz)，7.19(1H, d-d, J=9, 3Hz)，7.01(1H, d-d, J=8, 3Hz)，3.99(3H, s),3.93(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3010, 3008, 1755, 1710, 1633, 1523, 1510, 1462, 1307, 810。
【００９４】
参考例３
６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オンの合成
参考例１で得た９−メトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３５ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、２時間加熱還流した。反応後、反応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記化合物５．０ｇ（収率９３．８％）を得た。
【００９５】
融 点：235〜237℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
8.42(1H, d, J=9Hz), 8.14(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H，m)，7.64（1H, d-d-d,J=8，8, 1Hz), 7.52(1H，m)，7.39(1H, d, J=2Hz), 7.35(1H, d-d, J=9，2Hz)，3.99(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
1700, 1654, 1630, 1580, 1530, 1433, 1402, 1200, 1110, 1107。
【００９６】
参考例４
６−クロロ−２，９−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オンの合成
参考例２で得た２，９−ジメトキシ−５Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−６，１１−ジオン５．０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５０ｍｌ（５３５ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、３時間加熱還流した。反応後、反応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記化合物４．４ｇ（収率８３．０％）を得た。
【００９７】
融 点：274〜275℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
8.39(1H, d, J=9Hz), 7.99(1H, d, J=9Hz), 7.42(1H, d, J=3Hz), 7.36(1H,d, J=3Hz), 7.30(1H, d-d, J=9，3Hz), 7.01(1H, d-d, J=8，3Hz), 4.00(3H, s)，3.98(3H，s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157，1122，1060，1012。
【００９８】
参考例５
２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオンの合成
６，８−ジヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニル−４−イソキノリンカルボン酸エチルエステル２．０ｇ（６．２ｍｍｏｌ）とポリリン酸２０ｇの混合物を１３０℃で３．０時間反応させた。反応後、反応液を氷水中に加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノールで洗浄し、標記化合物１．５ｇ（収率８４．５％）を得た。
【００９９】
融 点：238〜240℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
12.01(1H, s), 8.53-8.36(2H，m)，7.98-7.76(2H, m)，7.32-7.01(2H, m)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3206, 3192, 2800, 1765, 1663, 1524, 1433, 1200, 1119, 867。
【０１００】
参考例６
２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオンの合成
参考例５で得た２，４−ジヒドロキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン１．０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を氷冷下ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（６ｍｌ）を加え、室温で１２時間反応させた。反応後反応液にメタノールを加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）により精製し、標記化合物１．０ｇ（収率７６．９％）を得た。
【０１０１】
融 点：198〜200℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
12.47(1H，s)，9.28(1H，brs)，8.82(1H，brs)，7.57-7.64(1H，m)，7.27-7.56(1H，m)，6.81-6.88(1H，m)，6.63-6.73(1H，m)，2.36(3H，s), 2.34(3H，s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3352, 3300, 1734, 1645, 1533, 1501, 1498, 1402, 1201, 1119。
【０１０２】
参考例７
５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オンの合成
参考例６で得た２，４−ジアセトキシ−６Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−５，１１−ジオン５００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン５ｍｌ（５４ｍｍｏｌ）の混合物を触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、７０℃で４時間反応させた。反応後、反応液を蒸発乾固し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した。ベンゼンで洗浄し、標記化合物５１０ｍｇ（収率９７．１％）を得た。
【０１０３】
融 点：232〜235℃
1H-NMR (CDCl3) δ：
9.10(1H，s)，8.78(1H，s)，7.23-7.52(2H，m)，6.62-6.70(2H，m)，2.42(3H，s), 2.30(3H，s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3324, 3320, 1765, 1666, 1524, 1501, 1401, 1208, 1200, 1120，850。
【０１０４】
実施例１
９−メトキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物１）の合成
参考例３で得た６−クロロ−９−メトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ懸濁液にＮ−メチルピペラジン４．１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で３時間加熱撹拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン８ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２．３ｇ（収率６０．０％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０５】
実施例２
９−ヒドロキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物２）の合成
実施例１で得た９−メトキシ−６−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］キノリン−１１−オン塩酸塩６００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）と塩化ピリジニウム１０ｇ（８６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２２０℃で３時間加熱溶融した。反応後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを約８に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン２ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２９０ｍｇ（収率４６．３％）を得た。物性値を表１に示す。
【０１０６】
実施例３〜５
実施例１、２と同様にして対応する原料より表１に示す化合物３〜５を合成した。
【０１０７】
実施例６
２，４−ジヒドロキシ−５−（１−（４−メチルピペラジニル））−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物６）の合成
参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁液にＮ−メチルピペラジン０．４４ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物２００ｍｇ（収率３５．３％）を得た。物性値を表２に示す。
【０１０８】
実施例７
２，４−ジヒドロキシ−５−（（（ジメチルアミノ）エチル）メチルアミノ）−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン２塩酸塩（化合物７）の合成
参考例７で得た５−クロロ−２，４−ジアセトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｃ］イソキノリン−１１−オン５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ懸濁液にＮ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン０．８３ｍｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間加熱攪拌した。反応後、反応液を蒸発乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））により精製した。次にテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／ジオキサン１ｍｌを加えた。減圧下濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標記化合物１１６ｍｇ（収率２０．３％）を得た。物性値を表２に示す。
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
化合物１
【０１１１】
【化６】
【０１１２】
Ｒａ＝９−ＯＣＨ3
Ｒｂ＝Ｈ
収 率：60.0%
融 点：190℃
1H-NMR (DMSO-ｄ6) δ：
8.60(1H, d, J=8.2Hz), 7.84(1H, d, J=7.9Hz), 7.67(1H, d-d-d, J=1.3，1.6，6.9Hz), 7.53-7.61(2H, m), 7.24(1H, d, J=2.3Hz), 7.13(1H, d-d, J=2.6，8.2Hz), 3.88(3H, s), 3.17-3.53(8H, m), 2.85(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3422, 1706, 1479, 1454, 1434, 1309, 1271, 1223, 1023, 614。
【０１１３】
化合物２
【０１１４】
【化７】
【０１１５】
Ｒａ＝９−ＯＨ
Ｒｂ＝Ｈ
収 率：46.3%
融 点：204℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
8.58(1H, d, J=8.2Hz), 7.83(1H, d, J=7.9Hz), 7.66(1H, d-d-d，J=1.6，6.9，8.5Hz), 7.56(1H, d-d-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.50(1H, d，J=8．2Hz), 7.06(1H, ｄ, J=2.3Hz), 6.98(1H, d-d, J=2.3，8.2Hz)，3.78-3.82(4H, m)，3.57-3.60(4H, m)，2.90(3H，s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3420, 2712, 1712, 1614, 1508, 1473, 1461, 1419, 1391, 1280, 1249。
【０１１６】
化合物３
Ｒ＝−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ
Ｒａ＝９−ＯＣＨ3
Ｒｂ＝Ｈ
収 率：49.2%
融 点：＞225℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
8.51(1H, d, J=8.2Hz), 8.00(1H, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, d，J=8.5Hz), 7.57(1H, d-d-d, J=1.3，6.9，8.2Hz), 7.34-7.40(1H，m)，7.23(1H, d，J=2.6Hz),7.12(1H, d-d, J=2.6，8.5Hz), 6.92(1H，bs)，3.92-4.00(2H, m)，3.87(3H，s)，3.50-3.60(2H, m)，2.91(6H，s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3431, 2694, 1721, 1638, 1622，1484, 1462, 1440, 1303, 1233。
【０１１７】
化合物４
【０１１８】
【化８】
【０１１９】
Ｒａ＝９−ＯＣＨ3
Ｒｂ＝２−ＯＣＨ3
収 率：32.6%
融 点：195℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
7.94(1H, d, J=2.6Hz), 7.61(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, d, J=9.2Hz), 7.33(1H, d-d, J=2.9, 9.2Hz), 7.20(1H，d，J=2.6Hz)，7.12(1H，d-d，J=2.6，8.2Hz)，3.90(3H, s), 3.87(3H, s), 3.46-3.68(8H, m），2.88(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3433, 1708, 1619, 1482, 1378, 1304, 1278, 1237, 1214, 1023。
【０１２０】
化合物５
【０１２１】
【化９】
【０１２２】
Ｒａ＝９−ＯＨ
Ｒｂ＝２−ＯＨ
収 率：62.8%
融 点：＞230℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
10.57(1H, brs)，10.28(1H, brs)，7.90(1H, d, J=2.6Hz), 7.69(1H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, d, J=7.9Hz), 7.21(1H, d-d, J=2.6，9.2Hz)，7.03(1H, d, J=2.3Hz)，6.96(1H, d-d, J=2.3，7.9Hz)，3.52-3.70(8H, m), 2.89(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3395, 3224, 2726, 1712, 1703, 1612, 1476, 1462, 1396，1286，1245， 1210。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
化合物６
【０１２５】
【化１０】
【０１２６】
Ｒａ＝Ｈ
Ｒｂ＝２−ＯＨ，４−ＯＨ
収 率：35.3%
融 点：＞265℃（分解）
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
10.96(1H, brs)，10.40(1H, brs)，7.60(1H, d, J=6.9Hz), 7.46-7.55(3H, m), 7.39(1H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 6.48(1H，d，J=2.3Hz)，4.18-4.24(2H, m), 3.45-3.60(4H，m)，3.13-3.25(2H，m)，2.83(3H, brs)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3433，3075，2964，2713，1706，1616，1494，1460，1375，1291。
【０１２７】
化合物７
Ｒ＝−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2・２ＨＣｌ
Ｒａ＝Ｈ
Ｒｂ＝２−ＯＨ，４−ＯＨ
収 率：20.3%
融 点：187-189℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ：
10.80(1H, brs)，7.65(1H, d, J=6.9Hz), 7.50(1H, d-d-d, J=1.3，7.2，8.5Hz), 7.42-7.46(1H, m), 7.35-7.41(2H, m)，6.45(1H, d, J=2.3Hz), 4.06-4.70(2H, m)，3.40-3.53(2H, m)，3.14(3H, s), 2.88(3H, s), 2.86(3H, s)
ＩＲ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：
3399, 3081, 1705, 1612, 1522, 1463, 1290。
【０１２８】
以下本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を示し、本発明化合物の有用性を説明する。
【０１２９】
薬理試験例 抗腫瘍作用
ＣＤＦ１系マウスにｐ３８８マウス白血病細胞（１×１０6cells/mouse）を腹腔内接種し、移植後１及び５日後に各濃度の５％グルコースに溶かした本発明化合物を腹腔内に注射して、生存日数を観察した。本発明化合物投与群の延命増加率をコントロール群との対比により求めた。結果を表３に示す。
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
【発明の効果】
本発明の縮合インデン誘導体又はその塩は優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として極めて有効である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention is a novel condensationIndenDerivativeOrAbout its salt. The compounds of the present invention have excellent antitumor activity and are useful as antitumor agents.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as an indeno [1,2-c] isoquinoline derivative, for example, Bull. Chem. Soc. Jpn. 53 (10) 2885-2890 (1980), Bull. Chem. Soc. Jpn. 47 (4) 1008-1013 (1974) or Bull. Chem. Soc. Jpn. 47 (4) 1008-1013 (1974) are known. However, there is no report or description about the antitumor action of this compound in this document. Moreover, it is not yet known as an indeno [1,2-c] quinoline derivative. Thus, the condensation of the present inventionIndenIt was not yet known that the derivatives have antitumor activity.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a compound having excellent antitumor activity and useful as a therapeutic agent for tumors.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive research, the present inventors haveIndenThe present inventors have found that the derivative exhibits an excellent antitumor action and is useful as an antitumor agent, thereby completing the present invention.
[0005]
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0006]
[Chemical 2]
[0007]
(In the formula, the A ring and the B ring are the same or different and are a halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, hydroxyl group, nitro group, amino group, lower acyloxy group, benzyloxy group, lower acylamino group, cyano group, carboxyl group. The substituted benzene ring which may have a group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower alkylenedioxy group is shown.
[0008]
Y is -CR1= N- or -N = CR2-Indicates Y is -CR1= N-, R1Is -NRThreeRFourGroup, optionally containing nitrogen-containing heterocyclic group or -ORFiveIndicates a group. Where RThreeAnd RFourAre the same or different and are optionally substituted with a hydrogen atom, a phenyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent; or a substituted amino group, a lower alkoxy group, a phenyl group, a nitrogen-containing heterocyclic group or a hydroxyl group. May represent a lower alkyl group, and RFiveRepresents a lower alkyl group which may be substituted with a substituted amino group.
[0009]
Or Y is -N = CR2If-, R2Is -NR6R7Or a piperazinyl group substituted with a lower alkyl group. Where R6And R7Is R6Is an alkyl group substituted with a dimethylamino group, R7Represents a methyl group. Condensation represented byIndenDerivativeOrAbout its salt.
[0010]
The present invention also provides the above condensationIndenDerivativeOrThe present invention relates to an antitumor agent containing the salt as an active ingredient.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the general formula (1), Y, R1, R2, RThree, RFour, RFive, R6And R7More specifically, each group defined in the above and other groups described in the present specification are as follows.
[0012]
Examples of the substituent of the benzene ring represented by the A ring and the B ring include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, an amino group, a lower acyloxy group, a benzyloxy group, a lower acylamino group, and a cyano group. Group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylenedioxy group and the like.
[0013]
Such a substituent may be substituted at any position of each ring and may be substituted by 1 to 4 groups which are the same or different, and among them, as a preferable position, in the case of ring A, indeno [1, 2-c] is the 8th, 9th and / or 10th position of the quinoline ring and the indeno [1,2-c] isoquinoline ring, and in the case of the B ring, it is also the 2nd, 3rd and / or 4th position. . The preferred number of substituents is 1 to 2 respectively.
[0014]
The structure of the indeno [1,2-c] quinoline ring and its substitution position are shown in Table 1 below, and the structure of the indeno [1,2-c] isoquinoline ring and its substitution position are shown in Table 2 below. It is.
[0015]
Examples of the lower alkylenedioxy group include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, and tetramethylenedioxy groups having 1 to 4 carbon atoms. In the case of ring A, the position of such a substituent is an 8,9-substituted product or 9,10-substituted product of an indeno [1,2-c] quinoline ring and an indeno [1,2-c] isoquinoline ring, and B Similarly, in the case of a ring, a 2,3-substituted product or a 3,4-substituted product is preferable.
[0016]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0017]
Examples of the lower alkyl group include straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. Of the alkyl group.
[0018]
As the lower alkoxy group, for example, a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy group, etc. A branched alkoxy group may be mentioned.
[0019]
Examples of the lower acyloxy group include straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, 2-methylpropionyloxy, pivaloyloxy, pentanoyloxy, 3-methylbutyryloxy, hexanoyloxy group and the like. And a branched acyloxy group.
[0020]
Examples of the lower acylamino group include straight-chain groups having 1 to 6 carbon atoms such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, 2-methylpropionylamino, pivaloylamino, pentanoylamino, 3-methylbutyrylamino, hexanoylamino group and the like. A chain or branched acylamino group may be mentioned.
[0021]
Examples of the lower alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl. Examples thereof include linear or branched alkoxycarbonyl groups having 2 to 7 carbon atoms such as a group.
[0022]
R1, RThreeAnd RFourExamples of the substituent that the nitrogen-containing heterocyclic group represented by: include a lower alkyl group, a lower alkyl group having a hydroxyl group, and the like.
[0023]
RThree, RFourAnd RFiveExamples of the substituent of the substituted amino group of the “lower alkyl group optionally substituted with a substituted amino group” represented by: a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a di-lower alkylaminoalkyl group, a lower acyl group, etc. And may be mono-substituted or di-substituted, more preferably a di-substituted product.
[0024]
Examples of the lower alkyl group having a substituted amino group include methylaminomethyl, ethylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminoethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl, diethylaminopropyl, diethylamino A mono- or dialkylaminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as butyl, diethylaminopent-2-yl, dipropylaminoethyl, dibutylaminoethyl, dibutylaminohexyl, etc., N-dimethylaminoethyl-N- Methylaminoethyl group, acetylaminoethyl, acetylaminopropyl, propionylaminoethyl, propionylaminopropyl, pivaloylaminoethyl, pivaloylaminopropiyl A C2-C6 cycloalkylamino group such as a cyclopropylaminomethyl, cyclopentylaminomethyl, cyclopentylaminoethyl, cyclohexylaminomethyl, cyclohexylaminoethyl group, etc. substituted by an acylamino group having 2-6 carbon atoms such as a group And an alkyl group substituted by.
[0025]
Examples of the lower alkyl group having a lower alkoxy group include a straight chain having 1 to 6 carbon atoms substituted by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, and methoxypropyl groups. A chain or branched alkyl group is exemplified.
[0026]
Examples of the lower alkyl group having a phenyl group include linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and containing 1 to 3 phenyl groups such as benzyl, phenethyl, 2-phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, and trityl groups. Groups.
[0027]
R1, RThreeAnd RFourExamples of the nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula include pyridyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholino group and the like, and examples of the nitrogen-containing heterocyclic group having a substituent include 4-methylpiperazinyl, 4-ethyl. Examples include piperazinyl, 4-methylpiperidyl, 2-hydroxymethylpyrrolidinyl group and the like.
[0028]
RThreeAnd RFourExamples of the lower alkyl group having a nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula: 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl, 4-pyridylethyl, pyrrolidinyl C 1-6 linear or branched, containing nitrogen-containing heterocyclic groups such as methyl, pyrrolidinylethyl, piperidinomethyl, piperidinoethyl, piperazinylmethyl, piperazinylethyl, morpholinomethyl, morpholinoethyl groups, etc. An alkyl group etc. are mentioned.
[0029]
Examples of the lower alkyl group having a hydroxyl group include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, and 2,3-dihydroxy. C1-C6 linear or branched, containing one or two hydroxyl groups such as butyl, 5-hydroxypentyl, 2,3-dihydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2,3-dihydroxyhexyl group An alkyl group is mentioned.
[0030]
R2Examples of the piperazinyl group substituted with a lower alkyl group represented by the formula: methylpiperazinyl, ethylpiperazinyl, n-propylpiperazinyl, isopropylpiperazinyl, n-butylpiperazinyl, isobutylpiperazinyl, Examples include a piperazinyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as sec-butylpiperazinyl, tert-butylpiperazinyl, pentylpiperazinyl, hexylpiperazinyl.
[0031]
R6Examples of the alkyl group substituted with a dimethylamino group represented by dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminopropyl, 2-dimethylaminobutyl, 3-dimethylaminopentyl, 3-dimethylaminohexyl, and the like And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a group.
[0032]
The salt of the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, Examples thereof include salts with organic acids such as oxalic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid.
[0033]
In the compound of the general formula (1), the A ring is preferably a benzene ring substituted with a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
[0034]
The ring B is preferably a benzene ring which is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group.
[0035]
Y is -CR1= N- is preferred.
[0036]
RThreeAnd RFourAre the same or different from each other, preferably a hydrogen atom; or a substituted amino group, a nitrogen-containing heterocyclic group or a lower alkyl group optionally substituted with a substituted amino group, and a hydrogen atom, a di-lower alkyl-substituted amino group or pyrrolidinyl. More preferred is a lower alkyl group which may be substituted with a group.
[0037]
A preferred compound of the present invention includes a benzene ring in which the A ring is substituted with a hydroxyl group or a lower alkoxy group in the general formula (1), a benzene ring in which the B ring is unsubstituted or substituted with a hydroxyl group, and Y is —CR1= N- and R1-NRThreeRFourGroup (where RThreeAnd RFourAre the same or different hydrogen atoms, or lower alkyl groups that may be substituted with di-lower alkyl-substituted amino groups or pyrrolidinyl groups).
[0038]
The compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, according to the following reaction process formula 1.
[0039]
<Reaction process formula 1>
[0040]
[Chemical 3]
[0041]
(In the formula, A ring, B ring and Y are the same as above. Z represents —CX═N— or —N═CX—, and X represents a halogen atom.)
[Step A]
6-halogenoindenoquinoline derivative or 5-halogenoindenoisoquinoline derivative represented by the general formula (2) and R1An amine represented by H (NH (RThree) (RFour) Or a nitrogen-containing heterocyclic compound optionally having a substituent), R2An amine represented by H (NH (R6) (R7)) Or a piperazinyl group optionally substituted with a lower alkyl group) or an alcohol (RFiveThe compound of the present invention represented by the general formula (1) can be obtained by amination or alkoxylation of OH) in the absence of a solvent or in a suitable solvent. In the amination reaction, sodium hydride, tert-butoxypotassium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, triethylamine and the like may be used in a suitable solvent. In the alkoxylation reaction, the alcohol may be alcohol itself or an alcoholate prepared by adding sodium, sodium hydride, tert-butoxypotassium or the like in a suitable solvent.
[0042]
Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, pyridine, toluene, benzene, acetonitrile, tetrahydrofuran, water, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. May be used.
[0043]
The reaction ratio is 0.1 to 100 times mol, preferably 1 to 10 times mol, of amine or alcohol with respect to the compound of the general formula (2). The reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C., and the reaction proceeds advantageously in a reaction time of 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 60 hours.
[0044]
In the compound of the general formula (1) obtained by the reaction process formula 1, when having a lower alkoxy group or a benzyloxy group as a substituent on the A ring or the B ring, this may be used, for example, without solvent or in an appropriate solvent. It can also be converted to a hydroxyl group by reacting with pyridinium chloride, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. Examples of the solvent include acetic acid and water, and these may be used alone or in admixture of two or more. The reaction rate is 1 to 1000 times (V / W), preferably 10 to 100 times the amount of pyridinium chloride, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., relative to the lower alkoxy group or benzyloxy group. (V / W) It is good to use. The reaction temperature is 0 to 300 ° C., preferably 100 to 250 ° C., and the reaction time proceeds advantageously in 1 to 100 hours, preferably 3 to 60 hours.
[0045]
In the compound of the general formula (1) obtained by the reaction process formula 1, when a nitro group is used as a substituent on the A ring or the B ring, it can be converted to an amino group by reduction if necessary. This reduction reaction can be carried out using tin chloride or the like in a suitable solvent in the presence of hydrogen chloride. Examples of the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, dimethylformamide and the like. The proportion of the reaction is preferably 1 to 100 times the molar amount of hydrogen chloride and 1 to 10 times the molar amount of tin chloride relative to the nitro group. The reaction proceeds advantageously in a reaction temperature of 0 to 50 ° C. and a reaction time of 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 12 hours.
[0046]
In the compound of the general formula (1) obtained in the reaction process formula 1, when having a hydroxyl group as a substituent on the A ring or the B ring, it is alkylated, benzylated or acylated as necessary to obtain an alkoxy group. , Benzyloxy group or acyloxy group. The alkylation reaction or benzylation reaction is performed by reacting with an alkylating agent or benzylating agent in a suitable solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include dimethoxyethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, acetone and the like. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide and the like. Examples of the alkylating agent include an alkane halide, sulfate ester or sulfonate ester which may have a substituent, and examples of the benzylating agent include benzyl halide. As for the reaction rate, it is preferable to use 1 to 5 times the molar amount of the base and 1 to 5 times the molar amount of the alkylating agent or benzylating agent with respect to the hydroxyl group. The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 80 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
[0047]
The acylation reaction is performed by reacting a desired carboxylic acid or a reactive derivative thereof. When a reactive derivative is used, this reaction varies depending on the kind and the kind of the starting phenolic derivative, but it is carried out in an appropriate solvent, and an appropriate base can be added to promote the reaction. Examples of such reactive derivatives include acid anhydrides, mixed acid anhydrides, acid halides and the like. Examples of the solvent include chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine and the like. Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like. The proportion of the reaction is preferably 1 to 5 times the molar amount of the base and 1 to 5 times the molar amount of the acylating agent relative to the hydroxyl group. The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 50 ° C. and a reaction time of 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
[0048]
In the compound of the general formula (1) obtained in the reaction process formula 1, when an amino group is present as a substituent on the A ring or the B ring, it can be converted to an acylamino group by acylating it if necessary. . This acylation reaction is carried out by reacting a desired carboxylic acid or a reactive derivative thereof. When a reactive derivative is used, this reaction varies depending on the type and the type of raw material aniline derivative, but it is carried out in an appropriate solvent, and an appropriate base can be added to accelerate the reaction. Examples of such reactive derivatives include acid anhydrides, mixed acid anhydrides, acid halides and the like. Examples of the solvent include chloroform, dichloromethane, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine and the like. Examples of the base include sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like. The proportion of the reaction is preferably 1 to 5 times the molar amount of the base and 1 to 5 times the molar amount of the acylating agent relative to the amino group. The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 50 ° C. and a reaction time of 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
[0049]
A nitro group can also be introduced by nitration of the compound of the general formula (1) obtained in the reaction process formula 1 as necessary. This nitration reaction can be carried out without a solvent or in a sulfuric acid, using a nitrating agent such as fuming nitric acid or nitric acid. The proportion of the reaction is preferably 1 to 100 times the molar amount of the nitrating agent relative to the compound of the general formula (1). The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 30 ° C. and a reaction time of 0.1 to 20 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
[0050]
The compound of the present invention obtained by the above reaction can be converted into a salt form by a conventionally known method such as reacting the compound with the organic acid or inorganic acid in a suitable solvent. Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like. The reaction temperature is preferably 0 to 50 ° C.
[0051]
The 6-halogenoindeno [1,2-c] quinoline derivative represented by the general formula (2) used as a raw material in the reaction process formula 1 can be produced, for example, according to the following reaction process formula 2.
[0052]
<Reaction process formula 2>
[0053]
[Formula 4]
[0054]
(In the formula, A ring, B ring and X are the same as above.)
[Step B]
By reacting the compound represented by the general formula (3) with a protonic acid or a Lewis acid in the absence of a solvent or, if necessary, an inert solvent, the compound represented by the general formula (4) is produced as an intramolecular cyclized product. The
[0055]
The compound represented by the general formula (3) is obtained by using a 2-oxo-3-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid derivative as a starting material. Heterocyclic. Chem. ,16 . 487-491 (1979).
[0056]
The inert solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include nitrobenzene, carbon disulfide, nitroparaffin, ethylene chloride, methylene chloride and the like. Examples of the protonic acid include hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid and the like. Examples of the Lewis acid include aluminum chloride, iron chloride, stannic chloride, zinc chloride, and boron fluoride.
[0057]
The proportion of the reaction is preferably 5 to 15 times in the case of a proton acid and 1 to 10 times in the case of a Lewis acid with respect to the compound of the general formula (3). The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 200 ° C. and a reaction time of 0.5 to 50 hours, preferably 0.5 to 20 hours.
[0058]
The compound of the general formula (4) obtained by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
[0059]
[Step C]
The compound represented by the general formula (2a) is produced by reacting the compound represented by the general formula (4) obtained in Step B with a halogenating agent in the absence of a solvent, and optionally in an inert solvent. Is done.
[0060]
The inert solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include chloroform, benzene, toluene, xylene and the like. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide and the like. In order to accelerate the reaction, pyridine, dimethylformamide or the like may be added.
[0061]
The proportion of the reaction is preferably 1 to 100 times the molar amount of the halogenating agent relative to the compound of the general formula (4). The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C., and a reaction time of 0.5 to 50 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
[0062]
The compound of the general formula (2a) obtained by this reaction can be isolated and purified if necessary, but can also be used in the next step without purification.
[0063]
The 5-halogenoindeno [1,2-c] isoquinoline derivative represented by the general formula (2) used as a raw material in the reaction process formula 1 can be produced, for example, according to the following reaction process formula 3.
[0064]
<Reaction process formula 3>
[0065]
[Chemical formula 5]
[0066]
(In the formula, A ring, B ring and X are the same as above. R8Represents a lower alkyl group. )
[D process]
The carboxylic acid represented by the general formula (6) is produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (5) with a basic compound in an appropriate solvent.
[0067]
The compound represented by the general formula (5) can be produced by the method described in Heterocycles, 33 (2) 515-518 (1992).
[0068]
The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, water and the like. You may mix and use seeds or more. Examples of basic compounds include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and barium hydroxide.
[0069]
The proportion of the reaction is preferably 1 to 10 times the molar amount of the basic compound relative to the compound of the general formula (5). The reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 50 to 100 ° C., and the reaction proceeds advantageously in a reaction time of 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours.
[0070]
The compound of the general formula (6) obtained by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
[0071]
[E process]
A compound represented by the general formula (7) is produced by reacting the compound represented by the general formula (5) or (6) with a protonic acid or a Lewis acid in the absence of a solvent or, if necessary, in an inert solvent. The
[0072]
The inert solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include nitrobenzene, xylene, dichloromethane, carbon tetrachloride and the like. Examples of the protonic acid include sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, hydrobromic acid, and examples of the Lewis acid include aluminum chloride, tin chloride, and iron chloride.
[0073]
With respect to the reaction rate, the protonic acid or Lewis acid is used in an amount of 1 to 1000 times, preferably 1 to 100 times, the amount of the compound of the general formula (5) or (6). The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 50 to 200 ° C. and a reaction time of 0.5 to 50 hours, preferably 0.5 to 20 hours.
[0074]
The compound of the general formula (7) obtained by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
[0075]
[F process]
The compound represented by the general formula (7) obtained in Step E is usually used.
The compound represented by the general formula (2b) is produced by reacting with a halogenating agent in the absence of a solvent, if necessary, in an inert solvent.
[0076]
The inert solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include chloroform, benzene, toluene, xylene and the like. Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide and the like. In order to accelerate the reaction, pyridine, dimethylformamide or the like may be added.
[0077]
The proportion of the reaction is preferably 1 to 100 times the molar amount of the halogenating agent relative to the compound of the general formula (7). The reaction proceeds advantageously at a reaction temperature of 0 to 200 ° C., preferably 50 to 150 ° C., and a reaction time of 0.5 to 50 hours, preferably 0.5 to 10 hours.
[0078]
The compound of the general formula (2b) obtained by this reaction can be isolated and purified as necessary, but can also be used in the next step without purification.
[0079]
The compound of the present invention and each compound obtained by the above method can be isolated and purified by using generally known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, filtration, recrystallization, various chromatography and the like.
[0080]
When the compound of the present invention is used as a medicine, various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Examples of such forms include oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches and the like. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
[0081]
When preparing an oral solid preparation, after adding an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. to the compound of the present invention, if necessary, a tablet by a conventional method, Coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced. Such additives may be those commonly used in the art. For example, excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid As a binder, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc. Disintegrants include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc., and lubricants include purified talc, stearate, C sand, polyethylene glycol, etc., as the coloring agent, titanium oxide, iron oxide, white as the flavoring agent sugar, orange peel, citric acid, can be exemplified tartaric acid.
[0082]
When preparing an oral liquid preparation, an oral solution, a syrup, an elixir, etc. can be produced by a conventional method by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like to the compound of the present invention. In this case, the flavoring and flavoring agents may be those listed above, examples of the buffering agent include sodium citrate, and examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
[0083]
When adjusting an injection, a pH regulator, a buffering agent, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are added by a conventional method. Can be manufactured. In this case, examples of the pH adjusting agent and the buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of isotonic agents include sodium chloride and glucose.
[0084]
When preparing a suppository, a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like is added to the compound of the present invention, and an interface such as Tween (registered trademark) as necessary. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
[0085]
When preparing an ointment, bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method. Examples of the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like. Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
[0086]
When producing a patch, the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method. As the support, a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a film or foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
[0087]
The amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof. 1000 mg, about 0.1 to 500 mg for injections, and about 5 to 1000 mg for suppositories are desirable. In addition, the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.1 to 5000 mg per day for an adult, preferably About 1 to 1000 mg may be used, and it is preferable to administer this once a day or divided into about 2 to 4 times a day.
[0088]
The malignant tumor that can be treated by administering the antitumor agent containing the compound of the present invention is not particularly limited. For example, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, Examples include pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, malignant lymphoma, leukemia, cervical cancer, skin cancer, brain tumor and the like.
[0089]
【Example】
Reference examples, examples and pharmacological test examples are shown below to explain the present invention in more detail.
[0090]
Reference example 1
Synthesis of 9-methoxy-5H-indeno [1,2-c] quinoline-6,11-dione
A mixture of 10 g (33.9 mmol) of 1,2-dihydro-3- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-4-quinolinecarboxylic acid and 85 g of polyphosphoric acid was reacted at 130 ° C. for 0.5 hour. After the reaction, the reaction solution was added to ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with tetrahydrofuran to obtain 8.8 g (yield 93.7%) of the title compound.
[0091]
Melting point: 253-255 ° C (decomposition)
1H-NMR (DMSO-D6) δ:
8.53 (1H, d, J = 9Hz), 8.40 (1H, d, J = 7Hz), 7.75-7.50 (3H, m), 6.89-6.80 (2H, m), 3.92 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
1704, 1650, 1635, 1600, 1585, 1503, 1455, 1390, 1200, 1001.
[0092]
Reference example 2
Synthesis of 2,9-dimethoxy-5H-indeno [1,2-c] quinoline-6,11-dione
A mixture of 4.0 g (12.3 mmol) of 1,2-dihydro-5-methoxy-3- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-4-quinolinecarboxylic acid and 27 g of polyphosphoric acid was added at 130 ° C. for 1.0 hour. Reacted. After the reaction, the reaction solution was added to ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with tetrahydrofuran to obtain 3.0 g (yield 79.4%) of the title compound.
[0093]
Melting point: 283-286 ° C
1H-NMR (DMSO-D6) δ:
8.35 (1H, d, J = 9Hz), 7.90 (1H, d, J = 9Hz), 7.41 (1H, d, J = 3Hz), 7.35 (1H, d, J = 3Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8, 3Hz), 3.99 (3H, s), 3.93 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3010, 3008, 1755, 1710, 1633, 1523, 1510, 1462, 1307, 810.
[0094]
Reference example 3
Synthesis of 6-chloro-9-methoxy-11H-indeno [1,2-c] quinolin-11-one
A mixture of 5.0 g (18.0 mmol) of 9-methoxy-5H-indeno [1,2-c] quinoline-6,11-dione obtained in Reference Example 1 and 50 ml (535 mmol) of phosphorus oxychloride was added in a catalytic amount of N. , N-dimethylformamide was heated to reflux for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness and washed several times with n-hexane. Water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in chloroform, and insoluble materials were removed by filtration. Washing with benzene gave 5.0 g (yield 93.8%) of the title compound.
[0095]
Melting point: 235-237 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ:
8.42 (1H, d, J = 9Hz), 8.14 (1H, d, J = 8Hz), 7.90 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 8, 8, 1Hz), 7.52 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J = 2Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9, 2Hz), 3.99 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
1700, 1654, 1630, 1580, 1530, 1433, 1402, 1200, 1110, 1107.
[0096]
Reference example 4
Synthesis of 6-chloro-2,9-dimethoxy-11H-indeno [1,2-c] quinolin-11-one
A catalytic amount of a mixture of 5.0 g (16.3 mmol) of 2,9-dimethoxy-5H-indeno [1,2-c] quinoline-6,11-dione obtained in Reference Example 2 and 50 ml (535 mmol) of phosphorus oxychloride In the presence of N, N-dimethylformamide was heated to reflux for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness and washed several times with n-hexane. Water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in chloroform, and insoluble materials were removed by filtration. Washing with benzene gave 4.4 g (yield 83.0%) of the title compound.
[0097]
Melting point: 274-275 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ:
8.39 (1H, d, J = 9Hz), 7.99 (1H, d, J = 9Hz), 7.42 (1H, d, J = 3Hz), 7.36 (1H, d, J = 3Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8, 3Hz), 4.00 (3H, s), 3.98 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
1706, 1618, 1564, 1496, 1474, 1464, 1428, 1208, 1186, 1157, 1122, 1060, 1012.
[0098]
Reference Example 5
Synthesis of 2,4-dihydroxy-6H-indeno [1,2-c] isoquinoline-5,11-dione
A mixture of 2.0 g (6.2 mmol) of 6,8-dihydroxy-1-oxo-3-phenyl-4-isoquinolinecarboxylic acid ethyl ester and 20 g of polyphosphoric acid was reacted at 130 ° C. for 3.0 hours. After the reaction, the reaction solution was added to ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were washed with methanol to obtain 1.5 g (yield 84.5%) of the title compound.
[0099]
Melting point: 238-240 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ:
12.01 (1H, s), 8.53-8.36 (2H, m), 7.98-7.76 (2H, m), 7.32-7.01 (2H, m)
IR (KBr) cm-1:
3206, 3192, 2800, 1765, 1663, 1524, 1433, 1200, 1119, 867.
[0100]
Reference Example 6
Synthesis of 2,4-diacetoxy-6H-indeno [1,2-c] isoquinoline-5,11-dione
1.0 g (3.6 mmol) of 2,4-dihydroxy-6H-indeno [1,2-c] isoquinoline-5,11-dione obtained in Reference Example 5 was dissolved in pyridine (10 ml) under ice-cooling and anhydrous. Acetic acid (6 ml) was added and reacted at room temperature for 12 hours. After the reaction, methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform) to obtain 1.0 g of the title compound (yield 76.9%).
[0101]
Melting point: 198-200 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ:
12.47 (1H, s), 9.28 (1H, brs), 8.82 (1H, brs), 7.57-7.64 (1H, m), 7.27-7.56 (1H, m), 6.81-6.88 (1H, m), 6.63 6.73 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.34 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3352, 3300, 1734, 1645, 1533, 1501, 1498, 1402, 1201, 1119.
[0102]
Reference Example 7
Synthesis of 5-chloro-2,4-diacetoxy-11H-indeno [1,2-c] isoquinolin-11-one
A mixture of 500 mg (1.4 mmol) of 2,4-diacetoxy-6H-indeno [1,2-c] isoquinoline-5,11-dione obtained in Reference Example 6 and 5 ml (54 mmol) of phosphorus oxychloride was added in a catalytic amount of N. , N-dimethylformamide was reacted at 70 ° C. for 4 hours. After the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness and washed several times with n-hexane. Water was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in chloroform, and insoluble materials were removed by filtration. Washing with benzene gave 510 mg (yield 97.1%) of the title compound.
[0103]
Melting point: 232-235 ° C
1H-NMR (CDClThree) δ:
9.10 (1H, s), 8.78 (1H, s), 7.23-7.52 (2H, m), 6.62-6.70 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3324, 3320, 1765, 1666, 1524, 1501, 1401, 1208, 1200, 1120, 850.
[0104]
Example 1
Synthesis of 9-methoxy-6- (1- (4-methylpiperazinyl))-11H-indeno [1,2-c] quinolin-11-one dihydrochloride (Compound 1)
To a suspension of 3 g (10.1 mmol) of 6-chloro-9-methoxy-11H-indeno [1,2-c] quinolin-11-one obtained in Reference Example 3 in 30 ml of pyridine, 4.1 g of N-methylpiperazine ( 40.6 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 130 ° C. for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1 (v / v)). Next, the resultant was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran, and 8 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane was added. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from diethyl ether to obtain 2.3 g (yield 60.0%) of the title compound. The physical property values are shown in Table 1.
[0105]
Example 2
Synthesis of 9-hydroxy-6- (1- (4-methylpiperazinyl))-11H-indeno [1,2-c] quinolin-11-one dihydrochloride (Compound 2)
9-Methoxy-6- (1- (4-methylpiperazinyl))-11H-indeno [1,2-c] quinolin-11-one hydrochloride obtained in Example 1 and 600 mg (1.5 mmol) of chloride A mixture of 10 g (86.5 mmol) of pyridinium was melted by heating at 220 ° C. for 3 hours. After the reaction, water was added, the pH was adjusted to about 8 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1 (v / v)). Next, it was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, and 2 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane was added. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from diethyl ether to obtain 290 mg (yield 46.3%) of the title compound. The physical property values are shown in Table 1.
[0106]
Examples 3-5
In the same manner as in Examples 1 and 2, compounds 3 to 5 shown in Table 1 were synthesized from corresponding raw materials.
[0107]
Example 6
Synthesis of 2,4-dihydroxy-5- (1- (4-methylpiperazinyl))-11H-indeno [1,2-c] isoquinolin-11-one dihydrochloride (Compound 6)
N-methylpiperazine was added to a suspension of 500 mg (1.3 mmol) of 5-chloro-2,4-diacetoxy-11H-indeno [1,2-c] isoquinolin-11-one obtained in Reference Example 7 in 5 ml of pyridine. 44 ml (3.9 mmol) was added, and the mixture was heated with stirring at 120 ° C. for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1 (v / v)). Next, the resultant was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 1 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane was added. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from diethyl ether to obtain 200 mg of the title compound (yield 35.3%). Table 2 shows the physical property values.
[0108]
Example 7
Synthesis of 2,4-dihydroxy-5-(((dimethylamino) ethyl) methylamino) -11H-indeno [1,2-c] isoquinolin-11-one dihydrochloride (Compound 7)
N, N, N ′ was added to a suspension of 500 mg (1.3 mmol) of 5-chloro-2,4-diacetoxy-11H-indeno [1,2-c] isoquinolin-11-one obtained in Reference Example 7 in 5 ml of pyridine. -Trimethylethylenediamine 0.83ml (6.5mmol) was added, and it heated and stirred at 120 degreeC for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was evaporated to dryness, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; chloroform: methanol = 20: 1 (v / v)). Next, the resultant was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 1 ml of 4N hydrochloric acid / dioxane was added. After concentration under reduced pressure, the obtained residue was crystallized from diethyl ether to obtain 116 mg (yield 20.3%) of the title compound. Table 2 shows the physical property values.
[0109]
[Table 1]
[0110]
Compound 1
[0111]
[Chemical 6]
[0112]
Ra = 9-OCHThree
Rb = H
Yield: 60.0%
Melting point: 190 ° C
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.60 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 1.3, 1.6, 6.9Hz), 7.53-7.61 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.6, 8.2Hz), 3.88 (3H, s), 3.17-3.53 (8H, m), 2.85 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3422, 1706, 1479, 1454, 1434, 1309, 1271, 1223, 1023, 614.
[0113]
Compound 2
[0114]
[Chemical 7]
[0115]
Ra = 9-OH
Rb = H
Yield: 46.3%
Melting point: 204 ° C
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.58 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 1.6, 6.9, 8.5Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 1.3, 6.9, 8.2Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.2Hz), 3.78-3.82 (4H , m), 3.57-3.60 (4H, m), 2.90 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3420, 2712, 1712, 1614, 1508, 1473, 1461, 1419, 1391, 1280, 1249.
[0116]
Compound 3
R = -NHCH2CH2N (CHThree)2・ 2HCl
Ra = 9-OCHThree
Rb = H
Yield: 49.2%
Melting point:> 225 ° C (decomposition)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
8.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 1.3, 6.9, 8.2Hz ), 7.34-7.40 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.6, 8.5Hz), 6.92 (1H, bs), 3.92-4.00 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 2.91 (6H, s)
IR (KBr) cm-1:
3431, 2694, 1721, 1638, 1622, 1484, 1462, 1440, 1303, 1233.
[0117]
Compound 4
[0118]
[Chemical 8]
[0119]
Ra = 9-OCHThree
Rb = 2-OCHThree
Yield: 32.6%
Melting point: 195 ° C
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
7.94 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.9, 9.2Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.6, 8.2Hz), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.46-3.68 (8H, m), 2.88 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3433, 1708, 1619, 1482, 1378, 1304, 1278, 1237, 1214, 1023.
[0120]
Compound 5
[0121]
[Chemical 9]
[0122]
Ra = 9-OH
Rb = 2-OH
Yield: 62.8%
Melting point:> 230 ° C (decomposition)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
10.57 (1H, brs), 10.28 (1H, brs), 7.90 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 7.9Hz), 3.52-3.70 (8H, m), 2.89 (3H, s)
IR (KBr) cm-1:
3395, 3224, 2726, 1712, 1703, 1612, 1476, 1462, 1396, 1286, 1245, 1210.
[0123]
[Table 2]
[0124]
Compound 6
[0125]
[Chemical Formula 10]
[0126]
Ra = H
Rb = 2-OH, 4-OH
Yield: 35.3%
Melting point:> 265 ° C (decomposition)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
10.96 (1H, brs), 10.40 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.46-7.55 (3H, m), 7.39 (1H, ddd, J = 1.3, 7.2, 8.5Hz) , 6.48 (1H, d, J = 2.3Hz), 4.18-4.24 (2H, m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 2.83 (3H, brs)
IR (KBr) cm-1:
3433, 3075, 2964, 2713, 1706, 1616, 1494, 1460, 1375, 1291.
[0127]
Compound 7
R = -N (CHThree) CH2CH2N (CHThree)2・ 2HCl
Ra = H
Rb = 2-OH, 4-OH
Yield: 20.3%
Melting point: 187-189 ° C
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
10.80 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 1.3, 7.2, 8.5Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.3Hz), 4.06-4.70 (2H, m), 3.40-3.53 (2H, m), 3.14 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.86 (3H , s)
IR (KBr) cm-1:
3399, 3081, 1705, 1612, 1522, 1463, 1290.
[0128]
Hereinafter, the test results of the antitumor effect of the compound of the present invention will be shown to explain the usefulness of the compound of the present invention.
[0129]
Pharmacological test example Antitumor activity
P388 mouse leukemia cells (1 x 106cells / mouse) was inoculated intraperitoneally, and the compounds of the present invention dissolved in 5% glucose at various concentrations were injected intraperitoneally 1 and 5 days after transplantation, and the number of days of survival was observed. The rate of increase in survival of the compound-administered group was determined by comparison with the control group. The results are shown in Table 3.
[0130]
[Table 3]
[0131]
【The invention's effect】
Condensation of the present inventionIndenDerivativeOrThe salt has excellent antitumor activity and is extremely effective as an antitumor agent.
