JP3634328B2 - Pharmaceutical composition comprising a condensed imidazolium derivative - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、殊に抗癌剤として有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
Ｋｈｉｍ． −Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， ３２（６）， １０−１１ （１９９８）には、後記本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物と同じ縮合イミダゾリウム骨格を有する、下記化合物Ｉ（本願明細書中ではＫＰ−１と略記）、化合物ＩＩ及び化合物ＩＩＩ（本願明細書中ではＫＰ−３と略記）の合成と、癌細胞を移植した動物モデルにおける癌増殖阻害作用が記載されている。後記本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方が、特定の置換基を有する低級アルキル基である点で、本文献に記載された化合物とは構造を異にする。また、後記実施例３の毒性試験の結果、本文献記載の化合物ＫＰ−１及びＫＰ−３は毒性が高く、また、実施例２の薬理試験の結果、ＫＰ−３は有意な癌増殖抑制活性を示さなかった。
【化２】

（式中、Ｅｔはエチル、Ｍｅはメチル及びＰｈはフェニルをそれぞれ示す。以下同様。）
Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，７（３）， ３６２−３６４ （１９６４）には、後記本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２が共に低級アルキルであるか、一方が−低級アルキレン−（１以上の置換基を有していてもよいアリール）であり、他方が、−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、又は−フェニル基である化合物、又は、一方が−低級アルキレン−ＣＯ−（１以上の置換基を有していてもよいアリール）であり、他方が、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２又は−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、である抗菌作用を有する化合物の記載がある。本発明の後記一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方が、特定の置換基を有する低級アルキル基である点で、本文献に記載された化合物とは構造を異にする。
特開平３−２５８７６５号公報には、染料の原料あるいは医薬として用いられる特定のナフトイミダゾリウム塩の新規な合成法が開示される。但し、抗癌剤の用途については記載がない。当該明細書中には、本願の一般式（Ｉ）においてＲ^１及びＲ^２が共に−（ＣＨ_２）_２ＯＣ_２Ｈ_５である化合物について具体的記載があるが、本発明は当該化合物を包含しない。
【０００３】
更に、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ， １， １４７９−８５ （１９６５）、特開平３−２５８７６５号公報及び特開平６−５９３７１号公報等に、後記本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２が共に低級アルキル基である４，９−ジオキソナフト［２，３−ｄ］イミダゾリウム誘導体が開示されている。しかし、これらの化合物の医薬用途については開示が無い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
良好な抗癌作用を有し、しかも低毒性である抗癌剤の創製が、今もなお切望されている。
【０００５】
[課題を解決するための手段]
本発明者等は、副作用の少ない抗癌剤につき鋭意検討した結果、置換基を有するアルキル基で1位及び/又は3位が置換されたことを特徴とする、ベンゼン環と縮合したイミダゾリウム誘導体が良好な抗腫瘍活性を有するとともに低毒性であり、安全域の広い抗癌剤となりうることを知見して、本発明を完成したものである。
【０００６】
即ち,本発明は,下記一般式（Ｉ）で示される縮合イミダゾリウム誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、殊に抗癌剤に関する。
【化３】

（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ¹及びＲ²：同一又は異なって、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルケニル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキニル）又は−ＲｉｎＤ、但し、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a−ＣＯＲ^b、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a及び−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである。
Ｂ群：−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−プロドラッグ化されたＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲ^c−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−ＯＣＯ−ＮＲ^aＲ^b、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a−ＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^c−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−Ｎ（−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b）₂、−ＲｉｎＤ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＯＯ^-、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^a−Ｏ−Ｒ^b、−ＮＲ^a−ＣＯＲ^b、−ＮＲ^a−ＣＯ−ＮＲ^bＲ^c、−ＯＣＯＲ^a及び−ＣＯ−Ｒ^a。
−プロドラッグ化されたＯＨ：−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよいアリール、−ＯＣＯ低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｒ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ ₂ −置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ（ここに、ＲはＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｃ群：−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ ^a1 、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ ^a1 、−ＳＲ ^a1 、−ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−ＮＯ ₂ 、−ＣＮ、−ＣＯ ₂ Ｒ ^a1 、−ＣＯ−ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−ＣＯＲ ^a1 、−ＮＲ ^a −ＣＯＲ ^b1 、−ＳＯ ₂ ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−低級アルキレン−ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−アリール、−ヘテロアリール、−低級アルキレン−アリール及び−ＯＣＯ−Ｒ ^a1 （ここに、Ｒ ^a1 及びＲ ^b1 は、同一又は異なってＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^c：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルキレン−ＲｉｎＤ、又は−ＲｉｎＤ。
ＲｉｎＤ：−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよい５乃至７員飽和複素環）、−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル）、−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル）、−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）又は−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）。
Ｒ³：−Ｈ又は−（−ハロゲン、−ＯＲ ^a 、−ＳＲ ^a 、−ＮＲ ^a Ｒ ^b 、−ＮＯ ₂ 及び−ＣＮから選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、又は、Ｒ²とＲ³が一体となって、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴（Ｒ⁴：−Ｈ又は−低級アルキル）で中断されていてもよい、炭素数３乃至６の低級アルキレンを形成してもよい。
Ａ環：C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいベンゼン環。
Ｘ^-：カウンターアニオン、但し、Ｂ群の置換基−ＣＯＯ^-とイミダゾリウムカチオンが分子内塩を形成するときは、Ｘ^-は存在しない。
但し、Ｒ¹及びＲ²が共に−（ＣＨ₂）₂ＯＣ₂Ｈ₅である化合物を除く。以下同様。）
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物をさらに説明する。
本明細書中，「低級」なる語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」としては，好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイソブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは、ビニル，アリル，１−プロペニル，イソプロペニル，１−ブテニル，２−ブテニル，３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては，好ましくは、エチニル，１−プロピニル，２−プロピニル，１−ブチニル，２−ブチニル，３−ブチニル，１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及び２，２−ジメチルトリメチレン基である。
【０００８】
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数6乃至14個のアリール基が好ましく、好ましくはフェニル、ナフチル、フルオレニル基である。
「ヘテロアリール」としては、N,S,Oから選択されるヘテロ原子を1乃至4個含有する5乃至6員単環ヘテロアリール基、並びにこれらがベンゼン環若しくは5乃至6員単環ヘテロアリールと縮合した2環式ヘテロアリール基であり、部分的に飽和されていてもよい。また、N原子を含む場合は、N-オキシドを形成していてもよい。ここに、5乃至6員単環ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル基が好ましく、２環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル基が好ましい。部分飽和ヘテロアリールとしては、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル基等が挙げられる。更に好ましくは、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソニル及びキノリル基であり、特に好ましくは、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニル基である。
「シクロアルキル」としては，好ましくは炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチル基である。「シクロアルケニル」としては，好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルケニル基であり、特に好ましくはシクロペンテニル及びシクロヘキセニル基である。
「カウンターアニオン」としては、イミダゾリウムカチオンのカウンターアニオンとして製薬学的に許容されるアニオンであり、好ましくは、ハロゲンイオン、有機スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン等）、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、炭酸イオン、硫酸イオン等の、１価若しくは２価のアニオンが挙げられ、特に好ましくはハロゲンイオンである。
「ハロゲン」としては、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ及びＩ原子が挙げられ、「ハロゲンイオン」としては，これらのアニオンである。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキルであり、好ましくは−ＣＦ₃である。
「５乃至７員飽和複素環」は、Ｎ，Ｓ，Ｏから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員単環飽和複素環若しくはその架橋環である。好ましくは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、キヌクリジニル、ピペリジル及びモルホリニル基である。
【０００９】
「−プロドラッグ化されたＯＨ」とは、生体内で親化合物（元のヒドロキシ化合物）に復元される可逆的なプロドラッグ誘導体を形成した基であり、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)に記載される基である。具体的には、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよいアリール、−ＯＣＯ低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｒ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ₂−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシが挙げられる。
−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい５乃至７員単環飽和複素環）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）又は−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）における置換基としては、下記Ｃ群から選択される１〜４個の置換基である。
Ｃ群：−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＯ−ＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＲ^a、−ＮＲ^a−ＣＯＲ^b、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−アリール、−ヘテロアリール、−低級アルキレン−アリール及び−ＯＣＯ−Ｒ^a（式中、Ｒ^a及びＲ^bは前記と同様の意味を示す）。
前記Ｃ群中、更に好ましい基は、−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＮＨ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）₂、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ₂−低級アルキル、−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＳＯ₂−ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−ＣＮ及び−アリールである。
Ａ環における「ベンゼン環」の置換基としては、前記Ｃ群の基が挙げられ、更に好ましい基も前記と同様である。特に好ましくは−ＮＯ₂である。
Ｒ³の「１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル」における置換基としては、−ハロゲン、−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＯ₂及び−ＣＮである。
なお、前記Ｂ群並びにＣ群において、Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cを用いて示した基としては、Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cが−Ｈ又は−低級アルキルである基がより好ましい。
「Ｒ²とＲ³が一体となって、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴（Ｒ⁴：−Ｈ又は−低級アルキル）で中断されていてもよい、炭素数３乃至６の低級アルキレンを形成し」とは、Ｒ²とＲ³が形成するＯ、ＳまたはＮＲ⁴で中断されていてもよい低級アルキレン鎖（好ましくは、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₂OCH₂-及び-(CH₂)₂N(Me)CH₂-）と、イミダゾール環のＮ及びＣ原子が一体となって５乃至８員ヘテロ環を形成することを意味する。
【００１０】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方が、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａ−ＣＯＲ^ｂ、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^ａ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^ａ及び−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである化合物は、癌細胞特異的な増殖抑制作用に加えて癌の退縮作用をも有しており、新しいタイプの副作用の低い抗癌剤となりうるものである。殊に、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方、好ましくは両方が同一又は異なって、−ＯＲ^ａ及び−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである化合物は高い抗癌活性と安全性を具備する化合物として有用である。
従って、本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）中、好ましい化合物群は以下の通りである。
（１）Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方が、Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい、（フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキソニル及びキノリル基）から選択されるヘテロアリール基で置換された低級アルキルである化合物。
（２）Ｒ^１及びＲ^２の一方が−Ｏ−低級アルキルで置換された低級アルキルであり、他方が、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）及び−Ｏ−低級アルキルからなる群から選択される１つの置換基を有する低級アルキルである化合物。
（３）Ｒ^１及びＲ^２の一方が−Ｏ−低級アルキルで置換された低級アルキルであり、他方が、−（Ｃ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニル基から選択されるヘテロアリール）で置換された低級アルキルである化合物。
（４）前記（１）〜（３）の化合物において、Ｒ^３がメチル基であり、Ａ環が−ＮＯ_２で置換されていてもよいベンゼン環であり、かつ、Ｘ⁻がハロゲンイオンである化合物。
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）中、特に好ましい化合物は、
（製造例３）１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例２２）１，３−ビス（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例２８）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（２−ピラジニルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例３５）１−［３−（１Ｈ−４−イミダゾリル）プロピル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４２）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１−［（５−メチル−２−ピラジニル）メチル］−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４３）２−メチル−４，９−ジオキソ−１，３−ビス（２−ピラジニルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４８）１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例４９）１−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５１）１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−３−（３−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５２）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（２−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５３）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５５）１−［（２−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５６）１−［（２−ヒドロキシ−４−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例５７）３−（２−メトキシエチル）−１−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例６３）１−［（２−クロロ−４−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例６８）１−（４−クロロベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例７８）１−（４−フルオロベンジル）−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例８７）１，３−ビス（２−メトキシエチル）−２−メチル−５−ニトロ−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
（製造例１０２）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（５−チアゾリルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム
（製造例１０３）３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−１−（４−ピリミジニルメチル）−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム、
若しくはこれらの互変異性体と、ハロゲンイオンとの塩である。
中でも、製造例２８，５１，５３，５６，５７及び１０３の化合物のハロゲンイオンとの塩が最も好ましい。
【００１１】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は、カチオンの非局在化による下式で示される互変異性体を有しており、本発明にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物が包含される。よって、本明細書中、１Ｈ−イミダゾール−３−イウム誘導体として表記された化合物は、互変異性体である３Ｈ−イミダゾール−１−イウム誘導体、並びに両異性体の混合物を包含する。なお、化合物（Ｉ）が置換基−ＣＯＯ⁻を有し、イミダゾリウムカチオンと分子内塩を形成するときは、Ｘ⁻は存在しない。
【化４】

化合物（Ｉ）は前記カウンターアニオンとの塩以外に置換基の種類によっては塩を形成する場合があり、化合物（Ｉ）にはこれらの塩も包含される。ここに、塩としては製薬学的に許容される塩であれば，特に制限はないが，酸付加塩としては，具体的には塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アスパラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては，幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが，化合物（Ｉ）にはこれらの異性体の分離したもの，あるいは混合物が包含される。更に化合物（Ｉ）は，不斉炭素原子を有する場合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。化合物（Ｉ）はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、化合物（Ｉ）は，置換基の種類によっては，Ｎ−オキシドを形成する場合もあり、これらのＮ−オキシド体も化合物（Ｉ）に包含される。更に化合物（Ｉ）はその各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００１２】
（製造法）
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は文献記載の方法、例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ， １， １４７９−８５ （１９６５）、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ７（３）， ３６２−３６４ （１９６４）や特開平３−２５８７６５号公報等に記載された方法と同様の方法を用いて、あるいは当業者に公知の方法を適用して容易に製造することができる。
なお、官能基の種類によっては，当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基を除去し，所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ，それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版に記載の保護基を挙げることができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
以下に代表的な製造方法を説明する。
【００１３】
【化５】

（式中、 Ｒ’は水素、メトキシ、又はハロゲン基、Ｈ−Ｘはアニオンを形成する酸（好ましくは、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）を意味する。以下同様。）
【００１４】
第１製法
化合物（ＩＩ）は、常法により、化合物（ＩＶ）にアミン類（Ｖ）を反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， ４４（６）， １１８１−１１８７ （１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ．， ３９（４２）， ７６７７−７６７８ （１９９８）等に記載の方法を適用して製造することができ、適当な不活性溶媒（例えばベンゼン等）中、反応対応量の化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）又はいずれか一方を過剰量用い、必要に応じ、酸捕捉剤として適当な無機塩基（炭酸カリウム等）又は有機塩基（トリエチルアミン等）を使用して、常温乃至加温下にて行うのが有利である。
第２製法
化合物（Ｉ）は、常法により、化合物（ＩＩ）を環化及び四級塩化することにより製造することができる。反応は、例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ， １， １４７９−８５ （１９６５）記載の方法を適用して行うことができ、適当な不活性溶媒（例えばアルコール系溶媒等）中、反応対応量又は過剰量の酸を用い、常温乃至加温下にて行うのが有利である。
【００１５】
第３製法
【化６】

（式中、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、Ｒ^１及びＲ^２に定義された任意の基を示す。）
【００１６】
化合物（Ｉ）を常法により加水分解することにより、２種の化合物（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）を得ることができる。得られた化合物を、更に周知の基の修飾反応に付して所望の化合物（Ｉ）の製造中間体とすることができる。
加水分解反応は、例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ７（３）， ３６２−３６４ （１９６４）等に記載の方法を適用でき、水及び適当な不活性溶媒（例えばエタノール等）中、反応対応量又は過剰量の塩基を用い、常温乃至加温下にて行うのが有利である。ここに、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
【００１７】
第４製法
化合物（ＩＩＩ）はＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３９（７）， １４４７−１４５１ （１９９６）等に記載された方法に沿って、化合物（ＶＩ）を水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で環化反応に付すことより製造することができる。
【００１８】
第５製法
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）にハロゲン化物（ＶＩＩ）を反応させ四級塩とすることにより製造することができる。反応は、例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，７（３）， ３６２−３６４ （１９６４）記載の方法を適用して行うことができ、好ましくは、適当な不活性溶媒（例えばアセトニトリル等）中、反応対応量の化合物（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）又はいずれか一方を過剰量用い、常温乃至加温下、好ましくは溶媒の還流温度下にて行うのが有利である。
【００１９】
その他の製造法
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）は上記製法の他、種々の公知の置換基の修飾反応により製造する事も出来る。例えば、スルホニル結合を含む置換基を有する化合物は、スルフィド結合又はスルフィニル結合を有する化合物より、常法の酸化反応により製造する事が出来る。また、ピリジル基等のＮ原子を含有するヘテロアリールを置換基として有する化合物のＮ−オキシド誘導体は、常法の酸化反応により製造する事ができる。カルボン酸を含む置換基を有する化合物は、エステル又はアミド結合を有する化合物より、常法の加水分解反応により製造する事が出来る。アミノアルキル基を含む置換基を有する化合物は、ハロゲン置換アルキル基を有する化合物より、常法のアミノ化反応により製造する事が出来る。
【００２０】
原料化合物の合成
化合物（Ｉ）の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。代表的な合成法を以下に示す。
合成法１
【化７】

化合物（ＩＶ）は、例えば、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ， １， １４７９−８５ （１９６５）等に記載された方法に沿って、化合物（ＶＩＩＩ）を酸ハロゲン化物や酸無水物等の反応性カルボン酸誘導体と反応させる、常法のアシル化反応により製造することができる。
合成法２
【化８】

（式中、Ｂ^１は置換基を有していてもよいピリジン環を示す。以下同様。）
アミノメチルピリジン誘導体（Ｘ）は、ドイツ特許第３７２６９９３号公報 （１９８９）等に記載された方法に沿って、化合物（ＩＸ）の還元により製造することができる。
合成法３
【化９】

化合物（ＶＩ）は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，３９（７）， １４４７−１４５１ （１９９６）等に記載された方法に沿って、化合物（ＸＩ）のアミノ化により製造することができる。
合成法４
【化１０】

化合物（ＶＩＩＩ）は、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．，３３（１）， １１３−１１７ （１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ． Ｌｅｔｔ．， ３９（４２）， ７６７７−７６７８ （１９９８）等に記載された方法に沿って、化合物（ＸＩＩ）のアミノ化により製造することができる。
合成法５
【化１１】

化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩＩ）のアミド化により製造することができる。反応は、適当な不活性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、反応対応量の化合物（ＸＩＩＩ）を適当な無機塩基（ＮａＨ等）又は有機塩基（ＮａＯＭｅ等）を使用して活性化した後、反応対応量又は過剰量の化合物（ＸＩＩ）と常温乃至加温下にて反応させるのが有利である。
このようにして製造された化合物（Ｉ）の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等］立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は２種以上と，当分野において通常用いられている製薬学的に許容される担体（薬剤用担体，賦形剤等）を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤，吸入剤等による経口投与，又は，静注，筋注等の注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，経皮用液剤，軟膏剤，経皮用貼付剤，経粘膜液剤，経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００２２】
本発明による経口投与のための固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては，一つ又はそれ以上の活性物質が，少なくとも一つの不活性な賦形剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセルロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は，常法に従って，不活性な添加剤，例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤，溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【００２３】
経口投与のための液体組成物は，薬剤的に許容される乳剤，液剤，懸濁剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不活性な溶剤，例えば精製水，エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤，懸濁化剤のような補助剤，甘味剤，矯味剤，芳香剤，防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては，無菌の水性又は非水性の液剤，懸濁剤，乳剤を含有する。水性の溶剤としては，例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は，さらに等張化剤、防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散剤，安定化剤，溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００２４】
本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）の投与量は、通常、経口投与の場合，１日の投与量は，体重当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．０１から３０ｍｇ／ｋｇが適当である。静脈投与される場合，１日の投与量は，体重当たり約０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇが適当であり，これを１日１回乃至複数回に分けて投与するか、持続的に点滴投与することが好ましい。投与頻度、投与量、点滴投与時間等は、症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００２５】
【実施例】
実施例１ 癌細胞増殖阻害試験
（試験方法） 細胞培養：子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞またはメラノーマＡ３７５細胞は１０％ Ｆｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ（ＦＣＳ）を加えたＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ （ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ社製）で培養した。その他の癌細胞（非小細胞肺癌（ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ３５８、Ａ−５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０）、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ７）、前立腺癌（ＰＣ−３）、膵癌（ＭＩＡ ＰａＣａ−２）、大腸癌（ＷｉＤｒ）、腎癌（Ａ−４９８）、皮膚癌（ＳＫ−ＭＥＬ−２）、膀胱癌（ＵＣ−１４）及び繊維肉腫（ＨＴ−１０８０））は５％ＦＣＳを加えたＲＰＭＩ−１６４０ （ＧＩＢＣＯ社製）で培養した。
化合物評価：子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞またはメラノーマＡ３７５細胞はＤＭＥＭ中で、その他の癌細胞はＲＰＭＩ−１６４０中で、培養細胞用９６穴プレート（ＩＷＡＫＩ社製）に播種し、一晩培養した。翌日、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の最終濃度を０．１％で同一にして、評価化合物のＤＭＳＯ溶液を種々の濃度で添加し、添加４８時間後に子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞またはメラノーマＡ３７５細胞についてはＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ社製）による呈色反応により、その他の癌細胞についてはＳｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ（Ｓｉｇｍａ社製）による呈色反応により細胞増殖を評価した。
（結果）子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞およびメラノーマＡ３７５細胞癌細胞の細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ｎＭ）を下表に示す。本発明医薬組成物の有効成分である下表の製造例化合物は、子宮頸癌ＨｅＬａＳ３細胞およびメラノーマＡ３７５細胞癌細胞の増殖を良好に阻害した。
【００２６】
【表１】

【００２７】
また、製造例５１及び５３の化合物は、非小細胞肺癌（ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ３５８、Ａ−５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０）、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＣＦ７）、前立腺癌（ＰＣ−３）、膵癌（ＭＩＡ ＰａＣａ−２）、大腸癌（ＷｉＤｒ）、腎癌（Ａ−４９８）、皮膚癌（ＳＫ−ＭＥＬ−２）、膀胱癌（ＵＣ−１４）及び繊維肉腫（ＨＴ−１０８０）に対して良好な細胞増殖阻害活性を有していた。細胞増殖を５０％阻害する濃度（ｎＭ）を下表に示す。
【００２８】
【表２】

【００２９】
実施例２ ｉｎ ｖｉｖｏ癌増殖阻害試験
（試験方法）メラノーマであるＡ３７５細胞株の２×１０^６個を雄性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの背側部皮下に移植した。評価化合物は、腫瘍容量が５０〜１００ｍｍ^３に達した時点から２週間１日１回静脈内投与した。また、対照群には生理食塩水を静脈内投与した。腫瘍径の測定にはノギスを用い、最終投与の翌日まで経時的に測定した。腫瘍容量は以下の計算式で算出した。
腫瘍容量（ｍｍ^３）＝１／２×［短径（ｍｍ）］^２×長径（ｍｍ）
【００３０】
（結果）本願の製造例４、７、２２、２８、５１及び５３の化合物は、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの投与において、対照群に対して５０％以上の増殖抑制活性を示した。例えば、製造例５１の化合物は０．３ｍｇ／ｋｇの投与において８９％の、同じく１ｍｇ／ｋｇの投与において１０３％の増殖抑制活性を示した。
本願の製造例化合物のいくつかは、その他の癌細胞（前立腺癌（ＰＣ−３）又は非小細胞肺癌（ＮＣＩ−Ｈ３５８、Ａ−５４９））を移植した動物モデルにおいても同様に良好な癌増殖抑制作用を示し、例えば、Ａ−５４９を移植した動物モデルにおいて、製造例５３の化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与において対照群に対して７３％（Ｐ＜０．０１）の増殖抑制活性を示した。
また、ＰＣ−３を移植した動物モデルにおいて、先行文献Ｋｈｉｍ． −Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， ３２（６）， １０−１１ （１９９８）に開示された化合物ＫＰ−３との比較試験を同様に行った。ＫＰ−３は１ｍｇ／ｋｇ投与時全例死亡したことから、最大耐用量と予想される０．３ｍｇ／ｋｇを投与した。その増殖抑制活性は１６％であり有意な薬効は示さなかった。一方、本願の製造例５３の化合物は２ｍｇ／ｋｇの投与において７５％（Ｐ＜０．００１）の有意な薬効を示した。
更に、前記ＰＣ−３等を移植した動物モデルを用いて本願製造例化合物を持続的に投与した試験において、試験を行ったいくつかの化合物は癌の退縮作用を示した。
【００３１】
実施例３ マウス単回投与毒性試験
（試験方法）Ｂａｌｂ／Ｃマウスに、本発明医薬組成物の有効成分である化合物を静脈内投与にて単回投与し、２週間の観察期間中での死亡例の有無を検討した。
（結果）製造例３、７、１４、２２、２８、３２、５１、５３、５５、５６、５７、６３及び６８の化合物はいずれも３ｍｇ／ｋｇ単回投与において死亡例は無かった。一方、先行文献Ｋｈｉｍ． −Ｆａｒｍ． Ｚｈ．， ３２（６）， １０−１１ （１９９８）に開示されたＫＰ−１及びＫＰ−３は３ｍｇ／ｋｇ単回投与においてそれぞれ２例中全例が死亡した。よって、本発明医薬組成物の有効成分である前記製造例の化合物は先行文献化合物に比較して毒性が低いことが示された。
以上の実施例より、本発明医薬組成物の有効成分である化合物は、複数の癌種に対して良好な抗腫瘍活性を有し、しかも低毒性であることから、本発明医薬組成物は良好なプロフィールを有する癌の治療剤として有用であることが示された。
【００３２】
【製造例】
以下，本発明医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）の製造例を示す。なお、原料化合物の製造例を参考例に示す。
【００３３】
参考例１： ３−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、飽和アンモニア水（１７ｍｌ）、ラネーニッケル（３．０ｇ）を加え、一気圧の水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。水素７６０ｍｌ吸収後、触媒をろ去した。母液を濃縮し、黄色油状の３−（アミノメチル）−２−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．６１ｇ）を得た。
参考例２： ２−クロロ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−１，４−ナフトキノン（３３ｇ）の無水酢酸（１００ｍｌ）溶液に、濃硫酸数滴を加え、４５℃にて１時間攪拌した。反応液にエタノール（１００ｍｌ）を加え、過剰の無水酢酸をエステル化した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテルより結晶化させ、黄色粉末のＮ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（２９ｇ）を得た。
【００３４】
参考例３： ２，３−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレン（３．０ｇ）のベンゼン（９０ｍｌ）溶液に２−（アミノメチル）ピラジン（３．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｍｌ）を加え、室温下にて８時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ去し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムにて溶出）にて精製し、茶色粉末の２−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−３−［（２−ピラジニルメチル）アミノ］ナフタレン（０．２３ｇ）を得た。
【００３５】
参考例４： ２−クロロ−１，４−ジヒドロ−３−メチルアミノ−１，４−ジオキソナフタレン（２．２ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）溶液に塩化２−クロロアセチル（３．３ｍｌ）を加え、還流下にて１４時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を留去した。残留物にエタノールを加え、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールから再結晶し、黄色粉末の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−メチルアセタミド（２．６ｇ）を得た。
参考例５： ２−オキソピペリジン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に６０％ＮａＨ（４４０ｍｇ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。この溶液を２，３−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソナフタレン（６．９ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に一気に加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液を飽和アンモニア水にあけ、析出した固体をろ去し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン１：１０溶液にて溶出）にて精製し、茶色粉末の２−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−３−（２−オキソピペリジノ）ナフタレン（０．４９ｇ）を得た。
【００３６】
参考例８〜１２： 参考例１と同様にして、表３に示す参考例８〜１０の化合物を、参考例２と同様にして、表４に示す参考例１１の化合物を、参考例４と同様にして表４に示す参考例１２の化合物をそれぞれ得た。
【００３７】
参考例１３： Ｎ−（２−オキソプロピル）フタルイミド （３．０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、三臭化ブチルトリメチルアンモニウム（６．１ｇ）を加え、還流下にて１．５時間攪拌した。放冷後、反応液に水（５０ｍｌ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ピリジン−３−カルボチオアミド（２．１ｇ）を加え、還流下にて３時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５０：１溶液にて溶出）にて精製し、薄茶色粉末のＮ−｛［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］メチル｝フタルイミド（３．０ｇ）を得た（ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ：３２２）。同様にして、Ｎ−｛［２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル］メチル｝フタルイミドを得た（ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ：３２２）。
【００３８】
参考例１４： Ｎ−｛［２−（３−ピリジル）−４−チアゾリル］メチル｝フタルイミド（３．０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．４８ｍｌ）を加え、還流下にて１７時間撹拌した。析出した結晶をろ取、エタノールにて洗浄した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−飽和アンモニア水３０：１：０．１溶液にて溶出）にて精製し、茶色粉末の４−（アミノメチル）−２−（３−ピリジル）チアゾール （３６０ｍｇ）を得た（ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋：１９２）。同様にして、４−（アミノメチル）−２−（４−ピリジル）チアゾールを得た（ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）^＋ ：１９１）。
参考例１５： ピリダジン−４−カルバルデヒド オキシム （０．８２ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．２ｇ）を加え、一気圧の水素雰囲気下、室温下にて４０分間攪拌した。水素３７０ｍｌ吸収後、触媒をろ去した。母液を濃縮し、赤紫色油状の４−（アミノメチル）ピリダジン（０．６８ｇ）を得た（ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋ ：１１０）。
【００３９】
参考例１６： Ｎ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（０．５ｇ）のベンゼン（１５ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（０．５ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ、赤色粉末のＮ−（３−ベンジルアミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（０．５１ｇ）を得た。
【００４０】
参考例１７： Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−（３−ピリジルメチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］アセタミド（０．９５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、８０％ ３−クロロ過安息香酸（０．６ｇ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−飽和アンモニア水１０：１：０．１溶液にて溶出）にて精製し、褐色アモルファス状固体の３−［（｛３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）］アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル｝アミノ）メチル］ピリジン １−オキシド（０．８４ｇ）を得た。
【００４１】
参考例１８： 塩化１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−３−（４−ピリジルメチル）−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム一塩酸塩（１．１ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（フラクションＡ：酢酸エチル−ヘキサン１：１溶液にて溶出、フラクションＢ：酢酸エチルにて溶出）にて精製した。フラクションＡを、ジエチルエーテルより結晶化させ、赤色粉末のＮ−［３−（２−メトキシエチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アセタミド（０．２ｇ）を得た。なお、フラクションＢを、酢酸エチルより結晶化させ、黄色粉末（０．３１ｇ）を得たが、これは後記参考例４２記載のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−［３−（４−ピリジルメチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］アセタミドと同一化合物であった。
参考例１９： ２−クロロ−Ｎ−［１，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシエチル）アミノ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−メチルアセタミド（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍｌ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエタノールから結晶化し、褐色粉末のＮ−［１，４−ジヒドロ−３−（２−メトキシエチル）アミノ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−メチル−２−（ジメチルアミノ）アセタミド（０．１９ｇ）を得た。
【００４２】
参考例２１〜１２１： 上記の参考例１６と同様にして、後記表６〜１３に記載の参考例２１〜５６及び５８〜１２１の化合物を、参考例１８と同様にして後記表８の参考例５７の化合物をそれぞれ得た。
【００４３】
製造例１： Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル］−Ｎ−メチルアセタミド（０．４ｇ）をエタノール（３ｍｌ）に懸濁させた後、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（３ｍｌ）を加え、４５℃にて１時間攪拌した。放冷後、生じた沈殿をろ取、酢酸エチルにて洗浄した。得られた固体をエタノール−酢酸エチルから再結晶し、無色粉末の塩化１−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジメチル−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム（０．２８ｇ）を得た。
【００４４】
製造例２： 製造例１と同様の方法にて、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−｛３−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル｝アセタミド（０．４９ｇ）より、茶色粉末の塩化１−（２−ヒドロキシ−３−ピリジル）メチル−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジヒドロ−４，９−ジオキソ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム（０．３９ｇ）を得た。
【００４５】
製造例３： Ｎ−｛３−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］アミノ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（０．８ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて１日間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をろ取、酢酸エチルで洗浄し、薄黄色粉末の塩化１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロ−１Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−３−イウム（０．８２ｇ）を得た。
【００４６】
製造例４〜１０４：上記の製造例１〜３と同様にして、後記表１４〜２２に記載の製造例化合物を得た。
後記表３〜１３に参考例化合物の、並びに表１４〜２２に製造例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
表中の略号は、 Ｒｅｆ：参考例； Ｅｘ：製造例； Ｓａｌ：塩； Ｓｙ：製造法（数字は前記製造例の番号を示し、当該化合物をこの前記製造例と同様の方法により製造した事を示す。）； −：存在せず； Ｄａｔ：物理化学的性状（Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ）^＋； Ｆ’：ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ）⁻； Ｆ＋：ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋； Ｆ−：ＦＡＢ−ＭＳ （Ｍ−Ｈ）⁻； Ｅ：ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）^＋； Ｎ１：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ＴＭＳ内部標準）の特徴的ピークδｐｐｍ）； ｉ−Ｐｒ：イソプロピル； Ａｄ：１−アダマンチル； Ａｃ：アセチル； Ｂｎ：ベンジル； Ｐｙ２；２−ピリジル； Ｐｙ３；３−ピリジル； Ｐｙ４；４−ピリジル； Ｔｈ；２−チエニル； Ｆｕ；２−フリル； Ｐｙｒ；２−ピラジニル； ５−ＭｅＰｙｒ；５−メチル−２−ピラジニル； Ｐｙｍ；４−ピリミジニル； Ｑｕ；３−キノリル； Ｄｉｏ；４−ベンゾジオキソリル； Ｉｍ；４−イミダゾリル； Ｂｉｍ；２−ベンゾイミダゾリル；及び Ｉｎ；２−インドリルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば、３，４−Ｃｌ ：３位と４位にそれぞれ−Ｃｌが置換することを示す。
【００４７】
【表３】

【００４８】
【表４】

【００５０】
【表６】

【００５１】
【表７】

【００５２】
【表８】

【００５３】
【表９】

【００５４】
【表１０】

【００５５】
【表１１】

【００５６】
【表１２】

【００５７】
【表１３】

【００５８】
【表１４】

【００５９】
【表１５】

【００６０】
【表１６】

【００６１】
【表１７】

【００６２】
【表１８】

【００６３】
【表１９】

【００６４】
【表２０】

【００６５】
【表２１】

【００６６】
【表２２】

【００６７】
【発明の効果】
本発明医薬組成物は、良好な癌細胞増殖抑制作用、更には癌退縮作用をも有し、しかも低毒性で安全域の広い抗癌剤として有用である。従って、本発明医薬組成物は、癌、好ましくは全ての固形癌及びリンパ腫、特には、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、膵癌、腎癌、胃癌などの腫瘍の増殖抑制作用を有し、これらの治療に有用である。殊に、癌細胞増殖阻害試験及びマウス担癌モデルを用いたｉｎ ｖｉｖｏ癌増殖阻害試験において、複数の癌種に対して既存抗癌剤を上回る良好な抗腫瘍活性を有しており、既存抗癌剤耐性を示す癌種の治療剤として期待される。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a pharmaceutical composition particularly useful as an anticancer agent.
[0002]
[Prior art]
Khim. -Farm. Zh. , 32 (6), 10-11 (1998) include the following compound I having the same condensed imidazolium skeleton as the compound represented by the general formula (I) of the present invention (hereinafter referred to as KP-1 and (Abbreviation), compound II and compound III (abbreviated as KP-3 in the present specification), and cancer growth inhibitory action in an animal model transplanted with cancer cells are described. The compound of general formula (I) of the present invention described later is R¹And R²The structure differs from the compounds described in this document in that at least one of is a lower alkyl group having a specific substituent. Moreover, as a result of the toxicity test of Example 3 described later, the compounds KP-1 and KP-3 described in this document are highly toxic, and as a result of the pharmacological test of Example 2, KP-3 has a significant cancer growth inhibitory activity. Did not show.
[Chemical 2]

(In the formula, Et represents ethyl, Me represents methyl and Ph represents phenyl. The same shall apply hereinafter.)
J. et al. Med. Chem. , 7 (3), 362-364 (1964) include R in the following general formula (I) of the present invention.¹And R²Are both lower alkyl, or one is -lower alkylene- (aryl optionally having one or more substituents) and the other is -CH.₃,-(CH₂)₃CH₃Or a compound that is a -phenyl group, or one is -lower alkylene-CO- (aryl optionally having one or more substituents) and the other is -CH₂CH (CH₃)₂Or-(CH₂)₃CH₃There is a description of a compound having an antibacterial action. The compounds of the following general formula (I) of the present invention are represented by R¹And R²The structure differs from the compounds described in this document in that at least one of is a lower alkyl group having a specific substituent.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-258765 discloses a novel synthesis method of a specific naphthimidazolium salt used as a raw material of a dye or a medicine. However, there is no description about the use of the anticancer agent. In this specification, R in the general formula (I) of the present application is included.¹And R²Are both-(CH₂)₂OC₂H₅Although there is a specific description of a compound that is, the present invention does not include the compound.
[0003]
Furthermore, J. et al. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), JP-A-3-258765, JP-A-6-59371 and the like, in the general formula (I) of the present invention described below, R¹And R²4,9-dioxonaphtho [2,3-d] imidazolium derivatives are disclosed which are both lower alkyl groups. However, there is no disclosure about the pharmaceutical use of these compounds.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The creation of anticancer agents having good anticancer activity and low toxicity is still eagerly desired.
[0005]
[Means for solving problems]
As a result of intensive studies on anticancer agents with few side effects, the present inventors are characterized in that the 1-position and / or 3-position is substituted with an alkyl group having a substituent,benzeneThe present invention has been completed by discovering that an imidazolium derivative condensed with a ring has good antitumor activity and low toxicity and can be an anticancer agent with a wide safety range.
[0006]
That is, the present invention relates to a pharmaceutical composition, particularly an anticancer agent, containing a condensed imidazolium derivative represented by the following general formula (I) as an active ingredient.
[Chemical 3]

(The symbols in the formula have the following meanings.
R¹And R²: The same or different,-(lower alkyl optionally having one or more substituents selected from group B),-(may have one or more substituents selected from group B) Lower alkenyl),-(lower alkynyl optionally having one or more substituents selected from group B) or -RinD, wherein R¹And R²At least one of -OR^a, -NR^aR^b, -NR^a-COR^b, -O-lower alkylene-OR^a, -O-lower alkylene-O-lower alkylene-OR^aAnd-(C One or more selected from a groupLower alkyl having one or more substituents selected from the group consisting of heteroaryl optionally having substituent (s).
Group B: -OR^a, -SR^a, -Prodrugated OH, -O-lower alkylene-OR^a, -O-lower alkylene-O-lower alkylene-OR^a, -O-lower alkylene-NR^aR^b, -O-lower alkylene-O-lower alkylene-NR^aR^b, -O-lower alkylene-NR^c-Lower alkylene-NR^aR^b, -OCO-NR^aR^b, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^aR^b, -NR^a-SO₂R^b, -NR^aR^b, -NR^c-Lower alkylene-NR^aR^b, -N (-lower alkylene-NR^aR^b)₂, -RinD, -NO₂, -CN, -halogen, -CO₂R^a, -COO^-, -CONR^aR^b, -CONR^a-O-R^b, -NR^a-COR^b, -NR^a-CO-NR^bR^c, -OCOR^aAnd -CO-R^a.
-Prodrugated OH: -OCO- Substituent optionally having lower alkylene-COOR, -OCO-Substituent optionally having lower alkenylene-COOR, -OCO-substituent Optionally aryl, -OCO lower alkylene-O-lower alkylene-COOR, -OCO-CO-R, -OCO-optionally substituted lower alkyl, -OSO ₂ -Optionally substituted lower alkylene-COOR, -O-phthalidyl, 5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl-methyloxy (where R is H or lower alkyl) Showing).
Group C: -lower alkyl, -halogen, -halogeno lower alkyl, -OR ^a1 , -O-lower alkylene-OR ^a1 , -SR ^a1 , -NR ^a1 R ^b1 , -NO ₂ , -CN, -CO ₂ R ^a1 , -CO-NR ^a1 R ^b1 , -COR ^a1 , -NR ^a -COR ^b1 , -SO ₂ NR ^a1 R ^b1 , -Lower alkylene-NR ^a1 R ^b1 , -Aryl, -heteroaryl, -lower alkylene-aryl and -OCO-R ^a1 (Here, R ^a1 And R ^b1 Are the same or different and each represents H or lower alkyl).
R^a, R^bAnd R^c: The same or different, -H, -lower alkyl, -lower alkylene-RinD, or -RinD.
RinD :-(C Selected from group5- to 7-membered saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents),-(C Selected from groupCycloalkyl optionally having one or more substituents),-(C Selected from groupCycloalkenyl optionally having one or more substituents),-(C Selected from groupAryl optionally having one or more substituents) or-(C Selected from groupHeteroaryl optionally having one or more substituents).
R^Three: -H or-(-Halogen, -OR ^a , -SR ^a , -NR ^a R ^b , -NO ₂ And -CNLower alkyl optionally having one or more substituents), or R²And R^ThreeTogether, O, S or NR^Four(R^Four: -H or -lower alkyl), which may be interrupted by a lower alkylene having 3 to 6 carbon atoms.
Ring A:C Selected from groupMay have one or more substituentsbenzenering.
X^-: Counter anion, provided that group B substituent -COO^-When the imidazolium cation forms an inner salt, X^-Does not exist.
However, R¹And R²Are both-(CH₂)₂OC₂H_FiveIs excluded. The same applies below. )
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The pharmaceutical composition of the present invention will be further described.
In the present specification, the term “lower” means a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. The “lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and particularly preferably a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and isobutyl group. “Lower alkenyl” is preferably vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, or 3-butenyl. “Lower alkynyl” is preferably ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl. The “lower alkylene” is preferably a methylene, ethylene, trimethylene and 2,2-dimethyltrimethylene group.
[0008]
“Aryl” means an aromatic hydrocarbon ring group, preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, preferably a phenyl, naphthyl, or fluorenyl group..
“Heteroaryl” refers to a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, O, and a benzene ring or a 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl. A fused bicyclic heteroaryl group, which may be partially saturated. Further, when N atom is contained, N-oxide may be formed. Here, as the 5- to 6-membered monocyclic heteroaryl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl group The bicyclic heteroaryl is preferably benzofuranyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl. Benzodioxolyl, indolizinyl and imidazopyridyl groups are preferred. Examples of the partially saturated heteroaryl include a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group. More preferred are furyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzodioxonyl and quinolyl groups, and particularly preferred are pyridyl, pyrazinyl and pyrimidinyl groups..
The “cycloalkyl” is preferably a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and particularly preferably a cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl group. The “cycloalkenyl” is preferably a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms, and particularly preferably a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group.
The “counter anion” is a pharmaceutically acceptable anion as a counter anion of an imidazolium cation, and preferably a halogen ion, an organic sulfonate ion (for example, methanesulfonate ion, ethanesulfonate ion, benzenesulfone ion). Acid ions, toluenesulfonate ions, etc.), acetate ions, trifluoroacetate ions, carbonate ions, sulfate ions, and the like, and monovalent or divalent anions are preferred, and halogen ions are particularly preferred.
“Halogen” includes F, Cl, Br, and I atoms, and “halogen ion” is an anion thereof. The “halogeno lower alkyl” is the lower alkyl substituted with one or more halogen atoms, preferably —CF_ThreeIt is.
The “5- to 7-membered saturated heterocyclic ring” is a 5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O or a bridged ring thereof. Tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, quinuclidinyl, piperidyl and morpholinyl groups are preferred.
[0009]
“-Prodrugated OH” is a group that forms a reversible prodrug derivative that can be restored to the parent compound (original hydroxy compound) in vivo. For example, Prog. Med., 5, 2157 -2161 (1985).In particular, -OCO- optionally substituted lower alkylene-COOR (R represents H or lower alkyl, the same shall apply hereinafter), -OCO-optionally substituted lower alkenylene-COOR, -OCO -Optionally substituted aryl, -OCO lower alkylene-O-lower alkylene-COOR, -OCO-CO-R, -OCO-optionally substituted lower alkyl, -OSO₂-Optionally substituted lower alkylene-COOR, -O-phthalidyl, 5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl-methyloxyShiCan be mentioned.
− (Selected from group C5- to 7-membered monocyclic saturated heterocyclic ring optionally having one or more substituents),-(Selected from group CCycloalkyl optionally having one or more substituents),-(Selected from group CCycloalkenyl optionally having one or more substituents),-(Selected from group CAryl optionally having one or more substituents) or-(Selected from group CAs the substituent in the heteroaryl which may have one or more substituents,,under1 to 4 substituents selected from Group C.
Group C: -lower alkyl, -halogen, -halogeno lower alkyl, -OR^a, -O-lower alkylene-OR^a, -SR^a, -NR^aR^b, -NO₂, -CN, -CO₂R^a, -CO-NR^aR^b, -COR^a, -NR^a-COR^b, -SO₂NR^aR^b, -Lower alkylene-NR^aR^b, -Aryl, -heteroaryl, -lower alkylene-aryl and -OCO-R^a(Wherein R^aAnd R^bIndicates the same meaning as described above).
In the group C, more preferred groups are -lower alkyl, -halogen, -halogeno lower alkyl, -OH, -O-lower alkyl, -O-lower alkylene-OH, -O-lower alkylene-O-lower alkyl, -Lower alkylene-NH₂, -NH₂, -NH-lower alkyl, -N (lower alkyl)₂, -CO₂H, -CO₂-Lower alkyl, -CO-NH₂, -SO₂-NH₂, -NO₂, -CN and -aryl.
In ring AOf the benzene ringAs a substituent,PreviousThe group of the C group is mentioned, The more preferable group is the same as that of the above. Particularly preferably -NO₂It is.
R^ThreeAs the substituent in “lower alkyl optionally having one or more substituents” in,-Halogen, -OR^a, -SR^a, -NR^aR^b, -NO₂And -CN.
In the groups B and C, R^a, R^bAnd R^cAs the group shown by using R, R^a, R^bAnd R^cMore preferred is a group wherein is -H or -lower alkyl.
"R²And R^ThreeTogether, O, S or NR^Four(R^Four: H or -lower alkyl), which may be interrupted by a lower alkylene having 3 to 6 carbon atoms "means R²And R^ThreeO, S or NR formed by^FourA lower alkylene chain (preferably — (CH₂)_Four-,-(CH₂)₂OCH₂-And- (CH₂)₂N (Me) CH₂-) And the N and C atoms of the imidazole ring together form a 5- to 8-membered heterocycle.
[0010]
In compound (I) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, R¹And R²At least one of -OR^a, -NR^aR^b, -NR^a-COR^b, -O-lower alkylene-OR^a, -O-lower alkylene-O-lower alkylene-OR^aAnd a compound that is a lower alkyl having one or more substituents selected from the group consisting of-(heteroaryl optionally having one or more substituents selected from group C) is cancer cell-specific In addition to the growth inhibitory action, it also has a cancer regression action and can be a new type of anticancer agent with low side effects. In particular, R¹And R²At least one, preferably both are the same or different, -OR^aAnd a compound that is a lower alkyl having one or more substituents selected from the group consisting of-(heteroaryl optionally having one or more substituents selected from group C) has high anticancer activity and safety It is useful as a compound having properties.
Therefore, among the compound (I) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, preferred compound groups are as follows.
(1) R¹And R²At least one of which may have one or more substituents selected from Group C (furyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzodioxonyl and A compound which is a lower alkyl substituted with a heteroaryl group selected from quinolyl group.
(2) R¹And R²Is lower alkyl substituted with -O-lower alkyl, and the other is -O-lower alkylene-O-lower alkyl, -O-lower alkylene-O-lower alkylene-O-lower alkyl,-(C From aryl optionally having one or more substituents selected from the group),-(heteroaryl optionally having one or more substituents selected from group C) and -O-lower alkyl. A compound which is a lower alkyl having one substituent selected from the group consisting of:
(3) R¹And R²Is selected from a pyridyl, pyrazinyl and pyrimidinyl group optionally having one or more substituents selected from-(C group). A heteroalkyl) substituted lower alkyl.
(4) In the compounds (1) to (3), R³Is a methyl group and the A ring is —NO₂A benzene ring optionally substituted with X, and X⁻In which is a halogen ion.
Among the compounds (I) that are active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, particularly preferred compounds are:
Production Example 3 1-[(6-Chloro-3-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
(Production Example 22) 1,3-bis (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
(Production Example 28) 3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (2-pyrazinylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole 3-ium,
Production Example 35 1- [3- (1H-4-imidazolyl) propyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
(Production Example 42) 3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-1-[(5-methyl-2-pyrazinyl) methyl] -4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
(Production Example 43) 2-methyl-4,9-dioxo-1,3-bis (2-pyrazinylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
(Production Example 48) 1- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2, 3-d] imidazole-3-ium,
(Production Example 49) 1- {2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H -Naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium;
(Production Example 51) 1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (3-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
(Production Example 52) 3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (2-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
(Production Example 53) 3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (4-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
Production Example 55 1-[(2-Chloro-3-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
(Production Example 56) 1-[(2-hydroxy-4-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
Production Example 57 3- (2-Methoxyethyl) -1-[(6-methoxy-3-pyridyl) methyl] -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
Production Example 63 1-[(2-Chloro-4-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2 , 3-d] imidazol-3-ium,
Production Example 68 1- (4-Chlorobenzyl) -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
Production Example 78 1- (4-Fluorobenzyl) -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
(Production Example 87) 1,3-bis (2-methoxyethyl) -2-methyl-5-nitro-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole-3 -Ium,
Production Example 102 3- (2-Methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (5-thiazolylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole 3-ium
(Production Example 103) 3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (4-pyrimidinylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
Or it is a salt of these tautomers and a halogen ion.
Of these, the salts of the compounds of Production Examples 28, 51, 53, 56, 57 and 103 with halogen ions are most preferred.
[0011]
Compound (I), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has a tautomer represented by the following formula due to delocalization of the cation. In the present invention, these isomers are separated. Or a mixture. Therefore, in the present specification, a compound represented as a 1H-imidazol-3-ium derivative includes a tautomeric 3H-imidazol-1-ium derivative, and a mixture of both isomers. In addition, compound (I) is substituted-COO⁻And forms an inner salt with an imidazolium cation, X⁻Does not exist.
[Formula 4]

In addition to the salt with the counter anion, compound (I) may form a salt depending on the type of substituent, and these salts are also included in compound (I). The salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, but specific examples of acid addition salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, Inorganic acids such as phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, Examples include acid addition salts with organic acids such as glutamic acid, and salts with bases include inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, or methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, Examples thereof include salts with organic bases such as ornithine and ammonium salts.
Compound (I), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, may have geometrical isomers and tautomers depending on the type of substituents, but compound (I) has a separation of these isomers. Or mixtures. Furthermore, compound (I) may have an asymmetric carbon atom, and an isomer based on the asymmetric carbon atom may exist. Compound (I) includes a mixture or an isolated form of these optical isomers. In addition, compound (I) may form an N-oxide depending on the type of substituent, and these N-oxides are also included in compound (I). Further, the compound (I) includes various hydrates, solvates and polymorphic substances.
[0012]
(Production method)
Compound (I), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can be prepared by methods described in the literature, for example, J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), J. MoI. Med. Chem. 7 (3), 362-364 (1964), Japanese Patent Laid-Open No. 3-258765, etc., or by applying a method known to those skilled in the art. Can do.
Depending on the type of functional group, it may be effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. is there. Thereafter, the desired group can be obtained by removing the protecting group as necessary. Examples of such a functional group include an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, Green and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd. The protecting groups described in the plate can be mentioned, and these may be appropriately used depending on the reaction conditions.
A typical manufacturing method will be described below.
[0013]
[Chemical formula 5]

Wherein R ′ is hydrogen, methoxy, or a halogen group, and H—X is an acid that forms an anion (preferably hydrogen fluoride, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid. And so on.
[0014]
First production method
Compound (II) can be produced by reacting compound (IV) with amine (V) by a conventional method. The reaction is described, for example, in Chem. Pharm. Bull. , 44 (6), 1181-1187 (1996), Tetrahedron. Lett. , 39 (42), 7777-7678 (1998) and the like. In a suitable inert solvent (for example, benzene etc.), reaction corresponding amounts of compounds (IV) and (V ) Or any one of them in an excess amount, and if necessary, using an appropriate inorganic base (such as potassium carbonate) or organic base (such as triethylamine) as the acid scavenger, it is advantageous to carry out at room temperature or under heating. It is.
Second manufacturing method
Compound (I) can be produced by cyclization and quaternization of compound (II) by a conventional method. The reaction is described, for example, in J. Org. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), and can be carried out by using a reaction-corresponding amount or an excess amount of acid in a suitable inert solvent (for example, alcohol solvent). It is advantageous to carry out at a low temperature.
[0015]
Third manufacturing method
[Chemical 6]

(Wherein R^dAnd R^eIs R¹And R²The arbitrary group defined in is shown. )
[0016]
Two compounds (IIa) and (IIb) can be obtained by hydrolyzing the compound (I) by a conventional method. The obtained compound can be further subjected to a well-known group modification reaction to produce a desired production intermediate of compound (I).
The hydrolysis reaction is described, for example, in J. Org. Med. Chem. , 7 (3), 362-364 (1964), etc., and can be used at normal temperature to warming using a reaction-corresponding amount or an excess amount of base in water and a suitable inert solvent (for example, ethanol). It is advantageous to carry out below. Examples of the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like.
[0017]
Fourth production method
Compound (III) is described in J. Org. Med. Chem. 39 (7), 1447-1451 (1996), etc., and can be produced by subjecting compound (VI) to a cyclization reaction in the presence of a base such as sodium hydroxide.
[0018]
5th manufacturing method
Compound (I) can be produced by reacting compound (III) with halide (VII) to form a quaternary salt. The reaction is described, for example, in J. Org. Med. Chem. , 7 (3), 362-364 (1964), and preferably in a suitable inert solvent (eg acetonitrile, etc.) in a corresponding amount of the compounds (III) and (VII). ) Or any one of them in an excess amount, and it is advantageous to carry out the reaction at room temperature to warming, preferably at the reflux temperature of the solvent.
[0019]
Other manufacturing methods
Compound (I), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can also be produced by various known substituent modification reactions in addition to the above production method. For example, a compound having a substituent containing a sulfonyl bond can be produced from a compound having a sulfide bond or sulfinyl bond by an ordinary oxidation reaction. Further, an N-oxide derivative of a compound having a heteroaryl containing an N atom such as a pyridyl group as a substituent can be produced by a conventional oxidation reaction. A compound having a substituent containing a carboxylic acid can be produced from a compound having an ester or amide bond by a conventional hydrolysis reaction. A compound having a substituent containing an aminoalkyl group can be produced from a compound having a halogen-substituted alkyl group by a conventional amination reaction.
[0020]
Synthesis of raw material compounds
Some of the starting compounds of compound (I) are novel compounds, and these compounds can be easily synthesized in the same manner as known starting compounds or using methods known to those skilled in the art. A typical synthesis method is shown below.
Synthesis method 1
[Chemical 7]

Compound (IV) is, for example, J.I. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965) and the like, by a conventional acylation reaction in which compound (VIII) is reacted with a reactive carboxylic acid derivative such as an acid halide or an acid anhydride. Can be manufactured.
Synthesis method 2
[Chemical 8]

(Where B¹Represents a pyridine ring which may have a substituent. The same applies below. )
The aminomethylpyridine derivative (X) can be produced by reduction of the compound (IX) according to the method described in German Patent No. 3726993 (1989) and the like.
Synthesis method 3
[Chemical 9]

Compound (VI) is described in J. Org. Med. Chem. 39 (7), 1447-1451 (1996) and the like, and can be produced by amination of compound (XI).
Synthesis method 4
[Chemical Formula 10]

Compound (VIII) is described in J. Org. Het. Chem. 33 (1), 113-117 (1996), Tetrahedron. Lett. 39 (42), 7777-7678 (1998) and the like, and can be produced by amination of compound (XII).
Synthesis method 5
Embedded image

Compound (IV) can be produced by amidation of compound (XII). The reaction is carried out using an appropriate inorganic base (NaH, etc.) or organic base (NaOMe, etc.) in a suitable inert solvent (for example, N, N-dimethylformamide (DMF), etc.). After activation, it is advantageous to react with a reaction-corresponding or excessive amount of compound (XII) at room temperature or under heating.
Isolation / purification of the compound (I) thus produced is carried out by adapting usual chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, various chromatography and the like. Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing the difference in physicochemical properties between isomers. For example, racemates can be converted into sterically pure isomers by a general optical resolution method [for example, a method for optical resolution by diastereomeric salts with general optically active acids (tartaric acid, etc.)]. Can do. The mixture of diastereomers can be separated by, for example, fractional crystallization or chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
[0021]
The pharmaceutical composition of the present invention comprises one or more compounds represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier (pharmaceutical carrier, excipient) generally used in the art. It can be prepared by a commonly used method using an agent. Oral administration with tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, inhalants, etc., or injections such as intravenous and intramuscular injections, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch and the like may be used.
[0022]
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. Mixed with magnesium aluminate acid. The composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating agent.
[0023]
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol . In addition to the inert solvent, the composition may contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, and suspending agents, sweeteners, corrigents, fragrances, and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline. Examples of the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (trade name), and the like. Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of bactericides, or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
[0024]
The dose of compound (I), which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is usually about 0.001 to 50 mg / kg per body weight, preferably 0.01 30 mg / kg is appropriate. When administered intravenously, a daily dose of about 0.0001 to 50 mg / kg, preferably about 0.001 to 10 mg / kg per body weight, is appropriate, and this should be done once to several times a day. It is preferable to administer separately or continuously infusion. The administration frequency, dosage, time of infusion administration, etc. are appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex and the like.
[0025]
【Example】
Example 1 Cancer Cell Growth Inhibition Test
(Test method) Cell culture: Cervical cancer HeLaS3 cells or melanoma A375 cells were cultured in Dulbecco's modified easy medium (DMEM) (GIBCO) supplemented with 10% Fetal Calf Serum (FCS). Other cancer cells (non-small cell lung cancer (EKVX, HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), breast cancer (MDA-MB-231, MCF7), prostate cancer (PC-3), pancreatic cancer ( MIA PaCa-2), colon cancer (WiDr), renal cancer (A-498), skin cancer (SK-MEL-2), bladder cancer (UC-14) and fibrosarcoma (HT-1080)) are 5% FCS And cultured with RPMI-1640 (GIBCO).
Compound evaluation: Cervical cancer HeLaS3 cells or melanoma A375 cells were seeded in DMEM, and other cancer cells were seeded in RPMI-1640 in a 96-well plate for cultured cells (manufactured by IWAKI) and cultured overnight. The next day, the final concentration of dimethyl sulfoxide (DMSO) is the same at 0.1%, DMSO solution of the evaluation compound is added at various concentrations, and 48 hours after addition, Alamar Blue for cervical cancer HeLaS3 cells or melanoma A375 cells. Cell proliferation was evaluated by the color reaction by Biosource (manufactured by Biosource) and by the color reaction by Sulforhodamine B (manufactured by Sigma) for other cancer cells.
(Results) The table below shows the concentration (nM) of the test compound that inhibits cell proliferation of cervical cancer HeLaS3 cells and melanoma A375 cell cancer cells by 50%. The compounds of the production examples shown in the table below, which are active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, satisfactorily inhibited the proliferation of cervical cancer HeLaS3 cells and melanoma A375 cell cancer cells.
[0026]
[Table 1]

[0027]
In addition, the compounds of Production Examples 51 and 53 are non-small cell lung cancer (EKVX, HOP-92, NCI-H358, A-549, NCI-H460), breast cancer (MDA-MB-231, MCF7), prostate cancer (PC -3), pancreatic cancer (MIA PaCa-2), colon cancer (WiDr), renal cancer (A-498), skin cancer (SK-MEL-2), bladder cancer (UC-14) and fibrosarcoma (HT-1080) ) With a good cell growth inhibitory activity. The concentration at which cell growth is inhibited by 50% (nM) is shown in the table below.
[0028]
[Table 2]

[0029]
Example 2 In vivo cancer growth inhibition test
(Test method) 2 × 10 of A375 cell line which is melanoma⁶Individuals were implanted subcutaneously in the dorsal region of male Balb / c nude mice. The evaluation compound has a tumor volume of 50 to 100 mm.³Intravenous administration was performed once a day for 2 weeks from the time of reaching the above. In addition, physiological saline was intravenously administered to the control group. The caliper was used to measure the tumor diameter, and was measured over time until the day after the final administration. Tumor volume was calculated by the following formula.
Tumor volume (mm³) = 1/2 × [minor axis (mm)]²× Long diameter (mm)
[0030]
(Results) The compounds of Production Examples 4, 7, 22, 28, 51 and 53 of the present application showed a growth inhibitory activity of 50% or more with respect to the control group when administered at 0.3 or 1 mg / kg. For example, the compound of Production Example 51 exhibited a growth inhibitory activity of 89% at a dose of 0.3 mg / kg and 103% at a dose of 1 mg / kg.
Some of the compounds of the production examples of the present application have good cancer growth in animal models transplanted with other cancer cells (prostate cancer (PC-3) or non-small cell lung cancer (NCI-H358, A-549)). For example, in an animal model transplanted with A-549, the compound of Production Example 53 exhibited a growth inhibitory activity of 73% (P <0.01) with respect to the control group at the dose of 1 mg / kg. .
In addition, in an animal model transplanted with PC-3, the prior document Khim. -Farm. Zh. , 32 (6), 10-11 (1998), and a comparison test with the compound KP-3 disclosed in the same manner. Since all patients died at the time of administration of 1 mg / kg, 0.3 mg / kg, which is expected to be the maximum tolerated dose, was administered. Its growth inhibitory activity was 16% and showed no significant drug effect. On the other hand, the compound of Production Example 53 of the present application showed a significant medicinal effect of 75% (P <0.001) at the dose of 2 mg / kg.
Furthermore, in a test in which the compound of the present production example was continuously administered using an animal model transplanted with the PC-3 or the like, some of the compounds tested showed a regression of cancer.
[0031]
Example 3 Mouse Single Dose Toxicity Test
(Test method) A compound, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, was administered to Balb / C mice once by intravenous administration, and the presence or absence of deaths during the 2-week observation period was examined.
(Results) None of the compounds of Production Examples 3, 7, 14, 22, 28, 32, 51, 53, 55, 56, 57, 63, and 68 were killed at a single dose of 3 mg / kg. On the other hand, the prior document Khim. -Farm. Zh. , 32 (6), 10-11 (1998), KP-1 and KP-3 all died in 2 cases each after a single dose of 3 mg / kg. Therefore, it was shown that the compound of the said manufacture example which is an active ingredient of this invention pharmaceutical composition has low toxicity compared with a prior art compound.
From the above examples, the compound which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has good antitumor activity against a plurality of cancer types and has low toxicity. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is good. It has been shown to be useful as a therapeutic agent for cancer having a unique profile.
[0032]
[Production example]
Hereinafter, production examples of compound (I) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention will be shown. In addition, the manufacture example of a raw material compound is shown in a reference example.
[0033]
Reference Example 1: To a solution of 3-cyano-2- (dimethylamino) pyridine (2.45 g) in ethanol (50 ml), saturated aqueous ammonia (17 ml) and Raney nickel (3.0 g) were added, and the hydrogen atmosphere was at one atmosphere pressure. And stirred at room temperature for 8 hours. After absorbing 760 ml of hydrogen, the catalyst was removed by filtration. The mother liquor was concentrated to give 3- (aminomethyl) -2- (dimethylamino) pyridine (2.61 g) as a yellow oil.
Reference Example 2: To a solution of 2-chloro-3-[(2-methoxyethyl) amino] -1,4-naphthoquinone (33 g) in acetic anhydride (100 ml) was added several drops of concentrated sulfuric acid, and the mixture was at 45 ° C. for 1 hour. Stir. Ethanol (100 ml) was added to the reaction solution to esterify excess acetic anhydride. After allowing to cool, ethyl acetate was added, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was crystallized from diethyl ether, and yellow powder N- (3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl) -N- (2-methoxyethyl) ) Acetamide (29 g) was obtained.
[0034]
Reference Example 3: 2- (aminomethyl) pyrazine (3.2 g) and diisopropylethylamine were added to a solution of 2,3-dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalene (3.0 g) in benzene (90 ml). (5.8 ml) was added and stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction solution, the precipitated solid was removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform) to give 2-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-3-[(2-pyrazinylmethyl) as brown powder. ) Amino] naphthalene (0.23 g) was obtained.
[0035]
Reference Example 4: To a solution of 2-chloro-1,4-dihydro-3-methylamino-1,4-dioxonaphthalene (2.2 g) in 1,4-dioxane (30 ml), 2-chloroacetyl chloride (3. 3 ml) was added and stirred under reflux for 14 hours. The reaction solution was allowed to cool and then the solvent was distilled off. Ethanol was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was recrystallized from ethanol to give 2-chloro-N- (3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl) -N-methylacetamide (2.6 g) as a yellow powder. Got.
Reference Example 5: To a solution of 2-oxopiperidine (1.0 g) in DMF (20 ml) was added 60% NaH (440 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. This solution was added all at once to a solution of 2,3-dichloro-1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalene (6.9 g) in DMF (150 ml) and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was poured into saturated aqueous ammonia, the precipitated solid was removed by filtration, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with ethyl acetate-hexane 1:10 solution) to give 2-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo- brown powder. 3- (2-Oxopiperidino) naphthalene (0.49 g) was obtained.
[0036]
threeReference Examples 8 to 12: In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 8 to 10 shown in Table 3 were the same as those in Reference Example 2, and the compounds of Reference Example 11 shown in Table 4 were changed to Reference Example 4 and Similarly, the compounds of Reference Example 12 shown in Table 4 were obtained.
[0037]
Reference Example 13: To a solution of N- (2-oxopropyl) phthalimide (3.0 g) in dichloromethane (100 ml) was added butyltrimethylammonium tribromide (6.1 g), and the mixture was stirred under reflux for 1.5 hours. . After allowing to cool, water (50 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution (100 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethanol (100 ml), pyridine-3-carbothioamide (2.1 g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After allowing to cool, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform-methanol 50: 1 solution), and light brown powder N-{[2- (3-pyridyl) -4-thiazolyl] Methyl} phthalimide (3.0 g) was obtained (FAB-MS (M + H)⁺  : 322). Similarly, N-{[2- (4-pyridyl) -4-thiazolyl] methyl} phthalimide was obtained (FAB-MS (M + H).⁺  : 322).
[0038]
Reference Example 14: To a solution of N-{[2- (3-pyridyl) -4-thiazolyl] methyl} phthalimide (3.0 g) in ethanol (150 ml) was added hydrazine monohydrate (0.48 ml) and refluxed. Stirred under for 17 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with ethanol. The obtained crude crystals were purified by silica gel column chromatography (eluted with a chloroform-methanol-saturated aqueous ammonia 30: 1: 0.1 solution) to give 4- (aminomethyl) -2- (3- Pyridyl) thiazole (360 mg) was obtained (FAB-MS (M + H)⁺192). In the same manner, 4- (aminomethyl) -2- (4-pyridyl) thiazole was obtained (EI-MS (M)⁺  191).
Reference Example 15: To a solution of pyridazine-4-carbaldehyde oxime (0.82 g) in methanol (30 ml) was added 10% palladium carbon (1.2 g), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes under a hydrogen atmosphere of 1 atm. did. After absorbing 370 ml of hydrogen, the catalyst was removed by filtration. The mother liquor was concentrated to give a reddish purple oil 4- (aminomethyl) pyridazine (0.68 g) (FAB-MS (M + H)).⁺  : 110).
[0039]
Reference Example 16: To a solution of N- (3-chloro-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl) -N- (2-methoxyethyl) acetamide (0.5 g) in benzene (15 ml), Benzylamine (0.5 ml) was added and stirred at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was crystallized from ethyl acetate-hexane, and red powder N- (3-benzylamino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl) -N- (2 -Methoxyethyl) acetamide (0.51 g) was obtained.
[0040]
Reference Example 17: N- (2-methoxyethyl) -N- [3- (3-pyridylmethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] acetamide (0.95 g) in dichloromethane To the (20 ml) solution, 80% 3-chloroperbenzoic acid (0.6 g) was added and stirred at room temperature for 18 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with a chloroform-methanol-saturated aqueous ammonia 10: 1: 0.1 solution) to give 3-[({3- [N-acetyl-N- (2-methoxyethyl)] amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl} amino) methyl] pyridine 1-oxide (0.84 g) was obtained.
[0041]
Reference Example 18: 1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-3- (4-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho [2,3-d] imidazole chloride To a solution of -3-ium monohydrochloride (1.1 g) in ethanol (30 ml) was added 1M aqueous sodium hydroxide solution (5.0 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution with a fraction A: ethyl acetate-hexane 1: 1 solution, fraction B: elution with ethyl acetate). Fraction A was crystallized from diethyl ether and red powdered N- [3- (2-methoxyethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] -N- (4-pyridyl) Methyl) acetamide (0.2 g) was obtained. Fraction B was crystallized from ethyl acetate to obtain a yellow powder (0.31 g), which was N- (2-methoxyethyl) -N- [3- (4- Pyridylmethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] acetamide.
Reference Example 19: 2-chloro-N- [1,4-dihydro-3- (2-methoxyethyl) amino-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] -N-methylacetamide (0.5 g) in tetrahydrofuran (30 ml) ) 2M dimethylamine / tetrahydrofuran solution (3.0 ml) was added to the solution and stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was crystallized from ethanol and brown powdered N- [1,4-dihydro-3- (2-methoxyethyl) amino-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] -N-methyl. -2- (Dimethylamino) acetamide (0.19 g) was obtained.
[0042]
threeReference Examples 21 to 121: In the same manner as in Reference Example 16 above, the compounds of Reference Examples 21 to 56 and 58 to 121 described in Tables 6 to 13 below are used as Reference Examples in Table 8 below as in Reference Example 18. 57 compounds were obtained respectively.
[0043]
Production Example 1: N- [3- (2-hydroxyethyl) amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl] -N-methylacetamide (0.4 g) was suspended in ethanol (3 ml). After 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (3ml) was added and stirred at 45 ° C for 1 hour. After allowing to cool, the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The obtained solid was recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give colorless powder 1- (2-hydroxyethyl) -2,3-dimethyl-4,9-dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho [2]. , 3-d] imidazol-3-ium (0.28 g) was obtained.
[0044]
Production Example 2: In the same manner as in Production Example 1, N- (2-methoxyethyl) -N- {3-[(2-methoxy-3-pyridyl) methyl] amino-1,4-dihydro-1, From 4-dioxo-2-naphthalenyl} acetamide (0.49 g), brown powder 1- (2-hydroxy-3-pyridyl) methyl-3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9- Dihydro-4,9-dioxo-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium (0.39 g) was obtained.
[0045]
Production Example 3: N- {3-[(6-Chloro-3-pyridyl) methyl] amino-1,4-dihydro-1,4-dioxo-2-naphthalenyl} -N- (2-methoxyethyl) acetamide ( 0.8M) in ethanol (10 ml) was added 4M hydrogen chloride / ethyl acetate solution (10 ml) and stirred at room temperature for 1 day. After distilling off the solvent, the residue was collected by filtration, washed with ethyl acetate and 1-[(6-chloro-3-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl chloride as a pale yellow powder. -4,9-Dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium (0.82 g) was obtained.
[0046]
Production Examples 4 to 104: Production Example compounds described in Tables 14 to 22 below were obtained in the same manner as Production Examples 1 to 3 described above.
The structural formulas and physicochemical properties of the reference example compounds are shown in Tables 3 to 13 below, and the structural formulas and physicochemical properties of the production example compounds are shown in Tables 14 to 22, respectively.
The abbreviations in the table are as follows: Ref: Reference Example; Ex: Production Example; Sal: Salt; Sy: Production Method (The numbers indicate the numbers of the production examples, and the compound was produced by the same method as in the Production Example. -: Not present; Dat: physicochemical properties (F: FAB-MS (M)⁺F ′: FAB-MS (M)⁻F +: FAB-MS (M + H)⁺F-: FAB-MS (M-H)⁻E: EI-MS (M)⁺N1:¹H-NMR (DMSO-d₆I-Pr: isopropyl; Ad: 1-adamantyl; Ac: acetyl; Bn: benzyl; Py2; 2-pyridyl; Py3; 3-pyridyl; Py4; 4-pyridyl; 2-thienyl; Fu; 2-furyl; Pyr; 2-pyrazinyl; 5-MePyr; 5-methyl-2-pyrazinyl; Pym; 4-pyrimidinyl; Qu; 3-quinolyl; Dio; 4-benzodioxolyl Im; 4-imidazolyl; Bim; 2-benzimidazolyl; and In; 2-indolyl, respectively. The number before the substituent indicates the substitution position. For example, 3,4-Cl : Indicates that -Cl is substituted at the 3-position and 4-position, respectively.
[0047]
[Table 3]

[0048]
[Table 4]

[0050]
[Table 6]

[0051]
[Table 7]

[0052]
[Table 8]

[0053]
[Table 9]

[0054]
[Table 10]

[0055]
[Table 11]

[0056]
[Table 12]

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[Table 13]

[0058]
[Table 14]

[0059]
[Table 15]

[0060]
[Table 16]

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[Table 17]

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[Table 18]

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[Table 19]

[0064]
[Table 20]

[0065]
[Table 21]

[0066]
[Table 22]

[0067]
【The invention's effect】
The pharmaceutical composition of the present invention is useful as an anticancer agent having a good cancer cell proliferation inhibitory action and further a cancer regression action, and having a low toxicity and a wide safety range. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention comprises cancer, preferably all solid cancers and lymphomas, particularly skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, renal cancer, It has an inhibitory effect on the growth of tumors such as gastric cancer and is useful for these treatments. In particular, in cancer cell growth inhibition tests and in vivo cancer growth inhibition tests using mouse tumor-bearing models, it has better antitumor activity than existing anticancer drugs against multiple cancer types, and has resistance to existing anticancer drugs. It is expected as a therapeutic agent for the cancer types shown.

Claims (3)

下記一般式（Ｉ）で示される縮合イミダゾリウム誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。

（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ¹及びＲ²：同一又は異なって、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルケニル）、−（Ｂ群から選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキニル）又は−ＲｉｎＤ、但し、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも一方が、−ＯＲ^a、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a−ＣＯＲ^b、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a及び−（C 群から選択される 1 以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）からなる群から選択される１以上の置換基を有する低級アルキルである。
Ｂ群：−ＯＲ^a、−ＳＲ^a、−プロドラッグ化されたＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ^a、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−Ｏ−低級アルキレン−ＮＲ^c−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−ＯＣＯ−ＮＲ^aＲ^b、−ＳＯＲ^a、−ＳＯ₂Ｒ^a、−ＳＯ₂ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^a−ＳＯ₂Ｒ^b、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^c−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b、−Ｎ（−低級アルキレン−ＮＲ^aＲ^b）₂、−ＲｉｎＤ、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＯＯ^-、−ＣＯＮＲ^aＲ^b、−ＣＯＮＲ^a−Ｏ−Ｒ^b、−ＮＲ^a−ＣＯＲ^b、−ＮＲ^a−ＣＯ−ＮＲ^bＲ^c、−ＯＣＯＲ^a及び−ＣＯ−Ｒ^a。
−プロドラッグ化されたＯＨ：−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよいアリール、−ＯＣＯ低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯ−Ｒ、−ＯＣＯ−置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ ₂ −置換基を有していてもよい低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ（ここに、ＲはＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｃ群：−低級アルキル、−ハロゲン、−ハロゲノ低級アルキル、−ＯＲ ^a1 、−Ｏ−低級アルキレン−ＯＲ ^a1 、−ＳＲ ^a1 、−ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−ＮＯ ₂ 、−ＣＮ、−ＣＯ ₂ Ｒ ^a1 、−ＣＯ−ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−ＣＯＲ ^a1 、−ＮＲ ^a −ＣＯＲ ^b1 、−ＳＯ ₂ ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−低級アルキレン−ＮＲ ^a1 Ｒ ^b1 、−アリール、−ヘテロアリール、−低級アルキレン−アリール及び−ＯＣＯ−Ｒ ^a1 （ここに、Ｒ ^a1 及びＲ ^b1 は、同一又は異なってＨ又は低級アルキルを示す）。
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^c：同一又は異なって、−Ｈ、−低級アルキル、−低級アルキレン−ＲｉｎＤ、又は−ＲｉｎＤ。
ＲｉｎＤ：−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよい５乃至７員飽和複素環）、−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル）、−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいシクロアルケニル）、−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいアリール）又は−（C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいヘテロアリール）。
Ｒ³：−Ｈ又は−（−ハロゲン、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＯ２及び−ＣＮから選択される１以上の置換基を有していてもよい低級アルキル）、又は、Ｒ²とＲ³が一体となって、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁴（Ｒ⁴：−Ｈ又は−低級アルキル）で中断されていてもよい、炭素数３乃至６の低級アルキレンを形成してもよい。
Ａ環：C 群から選択される１以上の置換基を有していてもよいベンゼン環。
Ｘ^-：カウンターアニオン、但し、Ｂ群の置換基−ＣＯＯ^-とイミダゾリウムカチオンが分子内塩を形成するときは、Ｘ^-は存在しない。
但し、Ｒ¹及びＲ²が共に−（ＣＨ₂）₂ＯＣ₂Ｈ₅である化合物を除く。）A pharmaceutical composition comprising a condensed imidazolium derivative represented by the following general formula (I) as an active ingredient.

(The symbols in the formula have the following meanings.
R ¹ and R ^{2 are the} same or different and have-(lower alkyl optionally having one or more substituents selected from group B),-(has one or more substituents selected from group B) Optionally lower alkenyl),-(lower alkynyl optionally having one or more substituents selected from group B) or -RinD, provided that at least one of R ¹ and R ² is -OR ^a , —NR ^a R ^b , —NR ^a —COR ^b , —O-lower alkylene-OR ^a , —O-lower alkylene-O-lower alkylene-OR ^a and — ( one or more substitutions selected from group C Lower alkyl having one or more substituents selected from the group consisting of heteroaryl optionally having groups.
Group B: -OR ^a, -SR ^a, - prodrug been OH, -O- lower alkylene -OR ^a, -O- lower alkylene -O- lower alkylene -OR ^a, -O- lower alkylene -NR ^a R ^b, -O- lower alkylene -O- lower alkylene -NR ^a R ^b, -O- lower alkylene -NR ^c - lower alkylene ^{-NR a R b, -OCO-NR} a R b, -SOR a, -SO ₂ R ^a , —SO ₂ NR ^a R ^b , —NR ^a —SO ₂ R ^b , —NR ^a R ^b , —NR ^c —lower alkylene—NR ^a R ^b , —N (—lower alkylene —NR ^a R ^b ) ₂ , —RinD, —NO ₂ , —CN, —halogen, —CO ₂ R ^a , —COO ⁻ , —CONR ^a R ^b , —CONR ^a —O—R ^b , —NR ^a —COR ^b , —NR ^a —CO—NR ^b R ^c , —OCOR ^a and —CO—R ^a .
-Prodrugated OH: a lower alkylene-COOR which may have a -OCO-substituent, a lower alkenylene-COOR which may have a -OCO-substituent, a -OCO-substituent which may be aryl, --OCO lower alkylene -O- lower alkylene -COOR, -OCO-CO-R, -OCO- lower alkyl which may have a substituent, -OSO ₂ - substituted Lower alkylene-COOR, —O-phthalidyl, 5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl-methyloxy (where R represents H or lower alkyl).
Group C: -lower alkyl, -halogen, -halogeno lower alkyl, -OR ^a1 , -O-lower alkylene -OR ^a1 , -SR ^a1 , -NR ^a1 R ^b1 , -NO ₂ , -CN, -CO ₂ R ^a1 , —CO—NR ^a1 R ^b1 , —COR ^a1 , —NR ^a —COR ^b1 , —SO ₂ NR ^a1 R ^b1 , —lower alkylene—NR ^a1 R ^b1 , —aryl, —heteroaryl, —lower alkylene-aryl and -OCO-R ^a1 (wherein R ^a1 and R ^b1 are the same or different and represent H or lower alkyl).
R ^a , R ^b and R ^{c are the} same or different and are —H, —lower alkyl, —lower alkylene —RinD, or —RinD.
RIND :-( C 1 or more substituted 5 to be 7 members selected from the group saturated heterocycle), - (optionally have one or more substituents selected from group C Cycloalkyl),-(cycloalkenyl optionally having one or more substituents selected from group C ),-(aryl optionally having one or more substituents selected from group C ) ) Or-(heteroaryl optionally having one or more substituents selected from group C ).
R ³ : —H or — ( —lower alkyl optionally having one or more substituents selected from —halogen, —ORa, —SRa, —NRaRb, —NO 2, and —CN ), or R ² and R ³ may be combined to form a lower alkylene having 3 to 6 carbon atoms which may be interrupted by O, S or NR ⁴ (R ⁴ : —H or —lower alkyl).
Ring A: A benzene ring optionally having one or more substituents selected from Group C.
X ⁻ : Counter anion, provided that X ⁻ does not exist when the group B substituent —COO ⁻ and an imidazolium cation form an inner salt.
However, a compound in which R ¹ and R ² are both — (CH ₂ ) ₂ OC ₂ H ₅ is excluded. ) 抗癌剤である請求項１記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an anticancer agent. 縮合イミダゾリウム誘導体が、
1-[(6-クロロ-3-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(2-ピラジニルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[3-(1H-4-イミダゾリル)プロピル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-1-[(5-メチル-2-ピラジニル)メチル]-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
2-メチル-4,9-ジオキソ-1,3-ビス(2-ピラジニルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(3-ピリジルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(2-ピリジルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(4-ピリジルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[(2-クロロ-3-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[(2-ヒドロキシ-4-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-1-[(6-メトキシ-3-ピリジル)メチル]-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-[(2-クロロ-4-ピリジル)メチル]-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-(4-クロロベンジル)-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1-(4-フルオロベンジル)-3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
1,3-ビス(2-メトキシエチル)-2-メチル-5-ニトロ-4,9-ジオキソ-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(5-チアゾリルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
3-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-1-(4-ピリミジニルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、
又はこれらの互変異性体と、ハロゲンイオンとの塩である請求項１又は２記載の医薬組成物。The condensed imidazolium derivative is
1-[(6-Chloro-3-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
1,3-bis (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (2-pyrazinylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
1- [3- (1H-4-imidazolyl) propyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
3- (2-Methoxyethyl) -2-methyl-1-[(5-methyl-2-pyrazinyl) methyl] -4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
2-methyl-4,9-dioxo-1,3-bis (2-pyrazinylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
1- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole -3-ium,
1- {2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2, 3-d] imidazol-3-ium,
1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (3-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (2-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (4-pyridylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
1-[(2-Chloro-3-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
1-[(2-hydroxy-4-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
3- (2-Methoxyethyl) -1-[(6-methoxy-3-pyridyl) methyl] -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
1-[(2-Chloro-4-pyridyl) methyl] -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] Imidazol-3-ium,
1- (4-chlorobenzyl) -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
1- (4-fluorobenzyl) -3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
1,3-bis (2-methoxyethyl) -2-methyl-5-nitro-4,9-dioxo-4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (5-thiazolylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
3- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-1- (4-pyrimidinylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazol-3-ium,
Or the pharmaceutical composition of Claim 1 or 2 which is a salt of these tautomers and a halogen ion.