JP3633639B2 - Vitamin D compounds and methods for producing them - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、新規なビタミンＤ化合物類、これらの化合物類の製造方法並びに薬品および化粧品中でのそれらの使用に関する。
【０００２】
ビタミン−Ｄ化合物類またはビタミン−Ｄ関連化合物類（「ビタミン−Ｄ化合物類」）が強い生物学的活性を有しておりそしてカルシウム代謝問題が関与する全ての場合に使用できることは一般的に知られている。２、３年前に、種々の活性ビタミン−Ｄ化合物類が他の薬治療学的活性も有しておりそして例えばある種の皮膚および骨疾病の治療用に、化粧品用途用に、並びに真性糖尿病、高血圧症並びに例えばリューマチ様関節炎および喘息の如き炎症性疾病を含む細胞分化、細胞増殖または免疫系の不均衡と関連する疾病の治療用に成功裡に使用できることが見いだされている。さらに、これらの化合物類は種々の動物用途においてそして診断目的用に使用することもできる。
【０００３】
上記の用途用に興味のあるビタミンＤ化合物類は、ヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物類、特に１α−、２４−および／または２５−位置でヒドロキシル化されたビタミンＤ化合物類、である。活性ビタミンＤ化合物類の分野における最近の開発は、好適にはこれらも１α−位置でそして任意にＣ_１７−側鎖中でヒドロキシル化されている１９−ノル−ビタミンＤ化合物類（ＥＰ−Ａ−０３８７０７７）およびＣ_１８−改変ビタミンＤ化合物類（ＥＰ−Ａ−０５２１５５０）である。Ｃ_１７−側鎖の他の改変も同様に意図する活性を改良するためおよび有害な副作用を抑制するために提唱されている。Ｃ_１７−側鎖の改変の例は、鎖延長（ホモ化合物類）、２２−オキサ改変、フルオル置換、エポキシ基（例えばＷＯ９２／２１６９５）などである。さらにある種の２４−シクロプロピル−改変ビタミンＤ化合物類は、例えばＷＯ８７／００８３４（異常な細胞分化および増殖を治療するため）およびファラチ−カルソン（Ｆａｒａｃｈ−Ｃａｒｓｏｎ）他による論文、エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１９９１、１２９、１８７６−８４の如き文献中に開示されている。しかしながら、一般的には上記のＣ_１７−側鎖改変ビタミンＤ化合物類はそれらの選択的活性、すなわち有害な副作用なしの意図する活性、に関しては依然として完全に満足のいくものではない。
【０００４】
さらにＣ_１７−側鎖改変ビタミンＤ化合物類の入手性はしばしば不充分であるかまたは興味を引かないものである。例えば、ファラチ−カルソン他により開示されている上記のビタミンＤ化合物の製造は非常に労力を要するようであり、上記のＷＯ８７／００８３４中に記されているＣ_１７−側鎖生成はシントンとして容易に入手できないケトンを使用する種々の労力を要する合成段階を必要としている。これに関すると、より良好な入手性のＣ_１７−側鎖改変されたビタミンＤ化合物類に対する要望がある。実際に、そのようなビタミン−Ｄ化合物類の製造用の出発化合物は容易に利用可能であるかまたは入手可能でなければならず、しかも多段階製造方法が充分な選択性および効果を伴う意図する目的を達さねばならない。
【０００５】
従って、本発明の目的は容易に利用可能であるかまたは入手可能な出発物質から良好に得られる新規な種類のビタミンＤ化合物類を提供することである。
【０００６】
本発明に従うと、この目的は一般式
【０００７】
【化１６】

【０００８】
〔式中、
Ｒ_１は水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ_２は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_２ ）アルコキシメチル基または（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニルもしくはアルキニル基であり、
Ｒ_３は主鎖中に少なくとも３個の原子を有しておりそして場合によりエポキシ、フルオロおよびヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和の脂肪族３−〜５−員の炭化水素またはオキサ炭化水素二価基であり、
Ｒ_４はｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル基または
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、そして
ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子もしくはメチル基であるか、または
ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する〕
の新規なビタミンＤ化合物で達成することができる。
【０００９】
一般式Ｉにより表される本発明の上記の新規なビタミンＤ化合物類は価値ある物質である。実施例中に例示されている如き生物学的成果は、これらの化合物が生物学的活性物質として見込みがありそして全ての上記の薬治療学的指示において、より特に骨粗そう症（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）、腎性骨形成異常、骨軟化症、皮膚病、例えば乾癬（および他の過剰増殖性皮膚病）、湿疹および皮膚炎、筋障害、白血病、胸部および結腸癌、骨肉腫、鱗状細胞癌、黒色腫、ある種の免疫学的疾病、並びに移植拒絶の治療用に使用できることを示している。
【００１０】
さらに、本発明の新規なビタミンＤ化合物類は傷治癒用に使用することもでき、そして皮膚を予防し、調整しおよび／または保護するため並びに例えばしわ、乾燥皮膚、皮膚のたるみおよび不充分な皮脂分泌の如き種々の皮膚状態を改良するために例えばクリーム、ローション、軟膏などの如き化粧品組成物の中に加えることができる。新規なビタミンＤ化合物類は診断目的用に使用することもできる。
【００１１】
上記の置換基Ｒ_４の適当な例は、イソプロピル、シクロプロピル、ターシャリー−ブチル、テキシル（１，１，２−トリメチルプロピル）、３−ペンチルおよびシクロペンチルである。
【００１２】
Ｒ_１がヒドロキシ基であり、
Ｒ_２が上記の意味を有し、
Ｒ_３が式
−Ｏ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ｎ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ｎ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）ｎ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−
の二価基であり、
ここでｎが１または２であり、
Ｒ_４がイソプロピル基、シクロプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、そして
ＡおよびＢが水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成する、
上記の一般式Ｉを有するビタミンＤ化合物が好適である。
【００１３】
それらの非常に好適な生物学的性質のために本発明に従う非常に適しているビタミンＤ化合物類の例は、記号Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ＡおよびＢが上記で定義されている意味を有しており、そしてＲ_４がイソプロピル基である上記の一般式Ｉのビタミン化合物類である。
【００１４】
本発明の特別な利点は、本発明の上記の新規なビタミンＤ化合物類を容易に入手可能な出発物質から容易に製造できることである。特に、希望するＣ_２５−構造、すなわちＣ_２５に対する適当な置換基の結合、が容易に入手可能なエステル化合物から出発することにより容易に得られるということが見いだされた。
【００１５】
従って、本発明はＲ_１がヒドロキシ基である以上で定義されている如き一般式ＩのビタミンＤ化合物の製造方法にも関するものであり、該方法は本発明に従うと一般式
【００１６】
【化１７】

【００１７】
〔式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、ＡおよびＢは以上で定義されている意味を有し、
Ｒ_５は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ_６は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である〕
のエステル化合物を一般式
【００１８】
【化１８】
Ｒ_４Ｍ（Ｘ）ｐ （ＩＩＩ）
〔式中、
Ｒ_４は上記の意味を有し、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＭはＬｉおよびＭｇから選択される金属であり、そして
ｐは、Ｍの価数により、０または１である〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に保護基を除去することにより特徴づけられている。
【００１９】
同等に興味のある方法では、Ｃ_１７−側鎖を最初に仕上げることができる。従って、本発明は一般式
【００２０】
【化１９】

【００２１】
〔式中、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６は上記の意味を有し、そして
Ｒ_５′は場合により保護されていてもよいヒドロキシ基である〕
のエステル化合物を一般式
【００２２】
【化２０】
Ｒ_４Ｍ（Ｘ）ｐ （ＩＩＩ）
〔式中、
記号は上記の意味を有する〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に、得られる一般式
【００２３】
【化２１】

【００２４】
を有するヒドリンダン化合物を、Ｒ_５′が保護されたヒドロキシ基である場合には、保護基を除去し、そして次に酸化して一般式
【００２５】
【化２２】

【００２６】
の対応するヒドリンダン−４−オン化合物とし、次いでその式Ｖの化合物を、所望により、ヒドロキシ基の保護後に、
（ａ）一般式
【００２７】
【化２３】

【００２８】
〔式中、
Ｒ_１′は水素原子または保護されたヒドロキシ基であり、そして
他の記号は上記の意味を有する〕
のウイッティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）試薬を用いて、または
（ｂ）エノール性ヒドロキシ基のエノール化および誘導体化後に、一般式
【００２９】
【化２４】

【００３０】
〔式中、
記号は上記の意味を有する〕
のエニン化合物を用いて
転化させ、その後に水素化しそして異性体化して、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後に保護基を除去する
ことにより特徴づけられている、以上で定義されている如きビタミンＤ化合物の製造方法にも関するものである。
【００３１】
上記の中間生成物類または反応物類中のヒドロキシ基は、適当なエステル化またはエーテル化剤との反応により保護することができる。適当なエステル化剤は炭素数が２−５のクロロ炭酸アルキル、または例えば安息香酸の如き炭素数が１−４の芳香族カルボン酸もしくは飽和脂肪族カルボン酸である。ヒドロキシ基をエーテルの形で保護するためには、原則的にはこの目的用に知られているエーテル化剤、例えば、アルキル基の炭素数が１−６であるトリアルキルシリルイミダゾール、トリアルキルシリルハライド、トリアルキルシリルトリフレート（−トリフルオロメタンスルホネート）、ジフェニルアルキルシリルハライド、もしくはジフェニルアルキルシリルトリフレート、またはそれらの誘導体、が適している。
【００３２】
この目的用に特に適しているものはトリメチルシリルクロライド、ターシャリー−ブチルジメチルシリルクロライド、ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）−シリルクロライド、ターシャリー−ブチルジメチルシリルトリフレート、またはトリメチルシリル−イミダゾールであり、その理由はこれらのエーテル化剤は保護しようとするヒドロキシ基と容易に反応してエーテル官能基を形成し、それが一方では反応または複数反応の条件下で充分安定でありながら他方では容易に除去できて〔保護基除去〕元のヒドロキシ基に回復できるからであり、ここでターシャリー−ブチルジメチルシリルクロライドまたはトリフレートが好適であり、その理由はターシャリー−ブチルジメチルシリル基は保護基として非常に適していることが見いだされているからである。
【００３３】
エノール系ヒドロキシ基は好適にはＮ−フェニルトリフルイミドとの反応により誘導化されてトリフレートを生成する。
【００３４】
式ＩＩの出発化合物類は容易に入手可能な物質から簡単に製造することができ、例えば上記で定義されている好適なＣ_１７−側鎖を有するビタミンＤ化合物類の合成は下記の如くである：
【００３５】
【化２５】

【００３６】
本発明のビタミンＤ化合物中へのＣ_１８改変（Ｒ_２）の導入は上記のＥＰ−Ａ−０５２１５５０中に記されている如くして簡単に行うことができる。
【００３７】
上記の一般式ＩＩＩの有機金属化合物の適当な例は、リチウム化合物類、例えばイソプロピルリチウム、シクロプロピルリチウムおよびターシャリー−ブチルリチウム、並びにグリニヤール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライドおよびターシャリー−ブチルマグネシウムクロライド、並びに対応するブロマイド類である。
【００３８】
以上で表されている一般式ＩＸの中間生成エステル化合物は新規である。従って、本発明はこの中間生成物およびこの化合物の製造方法にも関するものである。
一般式
【００３９】
【化２６】

【００４０】
〔式中、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_６は上記の意味を有し、そして
Ｒ_７は誘導体化されたヒドロキシ基である〕
のエステル化合物を一般式
【００４１】
【化２７】

【００４２】
〔式中、
記号は上記の意味を有する〕
のエニン化合物と反応させ、その後に水素化しそして異性体化する
ことにより、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式ＩＸのエステル化合物を簡単に製造することができる。
【００４３】
この反応は好適には二反応段階で、すなわち最初に成分類を例えばトリエチルアミンの如き有機塩基の影響下で且つ例えば（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＣｌ_２の如きパラジウム触媒の存在下で反応させそして次に水素化しようとする得られた生成物を例えばリンドラー触媒（鉛で被毒されているＣａＣＯ_３上のＰｄ）の如き適当な触媒の影響下での水素を用いる水素化にかけ、その後に得られたプレビタミン構造を異性化して一般式（ＩＸ）のビタミン構造にする。
【００４４】
一方、下記の如く一般式ＸまたはＸＩの改変されたウィンダウス・グルンドマン・ケトンをウティヒ試薬と反応させることにより、一般式ＩＸの該エステル化合物を容易に合成することもできる：
【００４５】
【化２８】

【００４６】
上記の式中の記号は以上で定義されている如くである。
【００４７】
以上で表されている一般式Ｖの中間生成ヒドリンダン−４−オン化合物は新規である。従って、本発明はこの中間生成物並びに以上で定義されている如き一般式ＩＶのヒドリンダン化合物を好適にはクロム−含有酸化剤、例えばクロロ蟻酸ピリジニウムまたは二クロム酸ピリジニウムおよび四酸化ルテニウムから選択される酸化剤を用いて酸化することによるこの化合物の製造方法にも関するものである。
【００４８】
以上で表されている一般式ＩＶの中間生成ヒドリンダン化合物も新規である。従って、本発明はこの中間生成物並びに以上で定義されている一般式ＩＩの化合物をこれも以上で定義されている一般式ＩＩＩの金属−有機化合物と不活性有機溶媒中で反応させることによるこの化合物の製造方法にも関するものである。
【００４９】
上記の薬治療学的指示用の本発明の新規なビタミンＤ化合物類の適用性を改良するためには、該化合物類を一般的には活性成分としての有効量の該ビタミンＤ化合物を薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の薬学的に許容可能な助剤物質の他に含んでいる薬学的組成物にする。そのような組成物は、投与量単位当たり約０．１μｇ−約０．１ｍｇの活性成分を含んでいる経口的、局部的（皮膚）または非経口的投与用の投与量単位に分割することができる。
【００５０】
診断目的用の組成物は、本発明のビタミンＤ化合物の他に、相容性の無毒の担体および／または少なくとも１種の助剤物質を含むことができる。
【００５１】
化粧品組成物は、有効量（投与量単位形の投与量単位当たり約０．１μｇ−約０．１ｍｇの範囲）の本発明のビタミンＤの他に、化粧品的に許容可能な無毒の担体および／または少なくとも１種の助剤物質を含むことができる。
【００５２】
最後に、本発明は温血動物生存体（ｗａｒｍ−ｂｌｏｏｄｅｄ ｌｉｖｉｎｇ ｂｅｉｎｇ）に意図する目的用に有効な量の以上で定義されている如き薬学的組成物を投与するかまたは該生存体を該組成物で処置することを含んでなる、温血動物生存体における自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、アクネ（ａｃｎｅ）、脱毛症、皮膚老化（光−老化を含む）、免疫系の不均衡、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、並びに異常細胞分化および／または増殖と関連する疾病を含む多数の疾病症状の処置および予防方法にも関するものである。そのような疾病の例は、乾癬および他の過剰増殖性皮膚病である。
【００５３】
本発明はまた、温血動物生存体における固形、皮膚または血液の癌、特に胸部癌、黒色腫、鱗状細胞癌もしくは白血病、の処置用の上記の薬学的組成物の使用にも関するものである。
【００５４】
特にクリーム、ローション、軟膏、リポソームおよびゲルからなる群から選択される以上で定義されている化粧品組成物は、多数の皮膚症状、例えば不適切な皮膚の堅さもしくはきめ、不充分な皮膚水分、しわおよび／または不充分な皮脂分泌の処置および予防用に使用することができる。
【００５５】
本発明を下記の個々の実施例を参照しながらさらに詳しく記載する。
【００５６】
【実施例】
実施例Ｉ
ビタミンエステルの製造
反応式：
【００５７】
【化２９】

【００５８】
【化３０】

【００５９】
（ａ）． Ｐｈ_３Ｐ（６．５ｇ）およびイミダゾール（４．８ｇ）をジオール（１）（５．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。懸濁液を−２０℃に冷却し、そしてＩ_２（６．２８ｇ）を一部分ずつ加えた。１５分間にわたり撹拌した後に、反応混合物を室温に暖め、さらに１５分間撹拌し、０℃に冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）の中に注いだ。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、そして抽出物を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３およびＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、そして濾過した。濃縮して残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７．３２ｇのアイオダイド（２）を与えた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化後に、生成物は５１℃の融点を有していた。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６０】
（ｂ）． 二クロム酸ピリジニウム（８．６６ｇ）を化合物（２）（３．９９ｇ）の５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に加えた。混合物を室温において６時間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏ（６０ｍｌ）を加え、そして生じた懸濁液を１５分間にわたり撹拌しそして濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して希望するアイオドケトン（３）を３．５７ｇの収率で与えた。Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンからの結晶化：融点６５℃。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６１】
（ｃ）． ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中（３．５ミリモル、１．４３ｍｌ中）の冷却（−７８℃）溶液に対するｉ−Ｐｒ_２ＮＨ（３．９ミリモル）の添加により、リチウムジイソプロピルアミンを製造した。１０分間にわたり撹拌した後に、混合物をＴＨＦ（４ｍｌ）で希釈し、０℃で３０分間撹拌し、そして−７８℃に冷却した。ケトン（３）（１．０ｇ）の１４ｍｌのＴＨＦ中溶液を、その後にＮ−フェニルトリフリミド（１．２２５ｇ）の４ｍｌのＴＨＦ中溶液を、ゆっくり加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。０℃に暖めた後に、２、３滴のＭｅＯＨおよび水の添加により反応を停止させた。濃縮して粗製生成物を与え、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄し、濾過し、そして濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．２９ｇのアイオドトリフレート（４）を無色の油状で与えた。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６２】
（ｄ）． ＣｕＩ（２０１ｍｇ）およびＺｎ（１６１ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（６ｍｌ ７：３、脱酸素化されていた）を５分間にわたり超音波処理した。アクリル酸メチル（６３７μｌ、蒸留したて）およびアイオダイド（４）（１６０ｍｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ ７：３）中溶液を連続的に加え、そして生じた混合物を４０分間にわたり超音波処理した。Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）で希釈しそして濾過して溶液を与え、それを食塩水で洗浄した。水相をＥｔ_２Ｏ（３０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）が９６ｍｇのメチルエステル（５）（無色の油）を与えた。ＮＭＲおよび元素分析による同定。
【００６３】
（ｅ）． ビニルトリフレート（５）およびエニン（６）との間のパラジウムで触媒作用を受ける結合は下記の如くして行われた：
エニン（６）（５０７ｍｇ）、トリフレート（５）（５００ｍｇ）、Ｅｔ_３Ｎ（４．８５ミリモル）および（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２（１６ｍｇ）の２１ｍｌのＤＭＦ中混合物を１時間にわたり７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０ｍｌ １：３）で希釈し、そして食塩水で洗浄した。乾燥、濾過および濃縮で残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（２−４％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）により精製して６７５ｍｇのジエニン（７）（粘着性液体）を与えた。ＮＭＲによる同定。
【００６４】
（ｆ）生成物（７）を下記の如くしてリンドラー触媒により水素化した：
５０μｌのキノリンの１０ｍｌのヘキサン中溶液（０．２ｍｌ）をジエニン（７）（３０５ｍｇ）の１２ｍｌのヘキサン中溶液に加えた。あらかじめ乾燥されたリンドラー触媒（５０ｍｇ）を加え、そして生じた溶液を大気圧において水素気体に呈した。８時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を濾過しそして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１−３％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）により精製して２９５ｍｇの保護されたプレビタミンＤ化合物を与えた。
【００６５】
プレビタミンＤ化合物からビタミンＤ化合物（８）への異性体化：
得られたプレビタミンＤ化合物（２９５ｍｇ）を１５ｍｌのイソオクタンの中に溶解させ、そして暗所で５時間にわたり再還流させた。濃縮して残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（２−４％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）により精製して２９０ｍｇの化合物（８）を与えた。生成物は^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析により同定された。
【００６６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：６．２４および６．０２（ｄ，２Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，１８Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）、０．０７（ｓ，１２Ｈ）。
【００６７】
^１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：１７３．１、１４８．４、１４１．０、１３５．０、１３２．２、１１８．０、１１１．２、７２．１、６７．５、５６．３、５１．３、４６．０、４５．７、４４．８、４０．６、３５．８、３５．３、３４．４、３１．５、２８．８、２７．６、２５．８、２５．７、２３．４、２２．６、２２．１、２１．５、１８．７、１８．１、１８．０、１４．０、１１．９、−４．８、−４．８、−４．９、−５．２。
【００６８】
元素分析：Ｃ_３８Ｈ_６６Ｏ_４Ｓｉ_２に関する計算値：Ｃ、７０．７５；Ｈ、１０．６２。
実測値：Ｃ、７０．４２；Ｈ、１０．４３。
【００６９】
対応する方法で下記のエステル化合物類が製造された：
一般式
【００７０】
【化３１】

【００７１】

化合物（９）：この２４−ホモ化合物は、上記の段階（ａ）において出発物質として１−メチル−３−ヒドロキシプロピル側鎖を有する化合物（１）の同族体を使用し段階（ｄ）においてアクリル酸エチルをオレフィンとして使用することにより、製造された。
【００７２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：０．０８（ｓ，１２Ｈ）、０．５２（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｓ，１８Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．１１（ｑ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）。
【００７３】
化合物（１０）：この１８−ホモ化合物は、上記の段階（ａ）において出発物質として公告ヨーロッパ特許出願５２１５５０中に記載されている化合物（１）の同族体〔化合物番号（６４）〕を使用することにより、製造された。
【００７４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：０．８７（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．９８（ｔ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｄｄ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ）。
【００７５】
実施例 ＩＩ
ビタミンエステルからビタミンＤ化合物の製造
反応式：
【００７６】
【化３２】

【００７７】
化合物（１１）は下記の如くして製造された：
臭化シクロプロピル（０．５１ミリモル）をｔ−ＢｕＬｉのＥｔ_２Ｏ中（０．５１ミリモル、０．６０２ｍｌ中）溶液に加えてシクロプロピルリチウムを生成した。生じた混合物を室温に暖め、そして２．４ｍｌのＥｔ_２Ｏで希釈した。１ｍｌのこの溶液を化合物（８）（５０ｍｇ）の３ｍｌのＥｔ_２Ｏ中の冷却（−７８℃）溶液にゆっくり加えた。反応混合物を自然に−４０℃とし、そして２、３滴の水を用いて停止させた。生じた溶液をＥｔ_２Ｏで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして濃縮した。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィーカラム（２％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）を通して濾過して生成物（４６ｍｇ）を与え、それを７ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして暗所で室温においてＴＨＦ中の弗化テトラブチルアンモニウム（０．３６ｍｌ中の０．３６ミリモル）と共に２４時間にわたり撹拌した。濃縮して残渣を与え、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２３ｍｇの希望する化合物（１１）を白色の固体状で与えた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）：６．４４および５．９９（ｄ，２Ｈ）、５．２７（ｂｒ−ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ−ｄ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）、０．３４（ｍ，８Ｈ）。
【００７８】
^１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）：１４８．６、１４３．５、１３３．９、１２５．１、１１７．６、１１１．８、７１．２、７１．０、６７．２、５７．２、５６．８、４５．８、４３．５、４３．４、４１．０、３７．１、３６．６、２９．４、２８．０、２４．０、２２．６、２０．８、１９．０、１２．１、０．８、−０．５。
【００７９】
対応する方法で下記のビタミンＤ化合物類が製造された：
一般式
【００８０】
【化３３】

【００８１】

化合物（１２）はシクロプロピルリチウムの代わりにｔ−ブチルリチウムを使用することにより製造された。
【００８２】
化合物（１３）、（１４）および（１７）はシクロプロピルリチウムの代わりにイソプロピルリチウムを使用することにより製造された。
【００８３】
化合物（１２）：^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：６．３８および６．０１（ｄ，２Ｈ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，１８Ｈ）、０．９３（ｄ，３Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】
^１３Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：１４８．７、１４３．４、１３４．０、１２５．０、１１７．６、１１１．８、８０．０、７１．１、６７．１、６０．６、５６．９、５６．８、４６．３、４５．８、４３．４、４２．８、４０．９、３７．０、３６．５、３４．２、２９．４、２８．８、２８．０、２４．０、２３．３、２２．７、１９．２、１２．１。
【００８５】
化合物（１３）：^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．５５（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，１５Ｈ）、２．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、４．８６（ｂ？，１Ｈ）、５．２５（ｂ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】
化合物（１４）：^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ_３）：０．８４（ｔ，３Ｈ）、０．９５（ｍ，１２Ｈ）、１．００（ｄ，３Ｈ）、２．３２（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｂ，１Ｈ）、５．３３（ｂ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）。
【００８７】
化合物（１５）：^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．７０−０．４０（ｍ，８Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．２９（ｂ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、４．８５（ｂ，１Ｈ）、５．２５（ｂ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００８８】
化合物（１６）：^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．２０−０．４０（ｍ，８Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｄ，３Ｈ）、２．２５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．８９（ｂ，１Ｈ）、５．２８（ｂ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）。
【００８９】
化合物（１７）：^１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤ_３ＯＤ）：０．５３（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｍ，１２Ｈ）、２．２２（ｄｄ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，１Ｈ）、４．８６（ｂ，１Ｈ）、５．２５（ｂ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，１Ｈ）。
【００９０】
実施例 ＩＩＩ
１− （ １−メチル−５−ヒドロキシ−５ ， ５−ジイソプロピル−ペンチル ） −ヒドリンダノール−４ （ １９ ） の製造
反応式：
【００９１】
【化３４】

【００９２】
（ａ）． 出発化合物（１）を実施例Ｉ（ａ）中に記されている如くして対応するアイオダイド（２）に転化させた。
【００９３】
（ｂ）． 得られた化合物（２）を実施例Ｉ（ｄ）中に記されている如き対応する方法でオレフィンとしてアクリル酸エチルを使用して転化させて、エステル化合物（１８）を生成した。
【００９４】
（ｃ）． エステル化合物（１８）を実施例ＩＩ中に記されている如き対応する方法で過剰のイソプロピルリチウムとの反応により化合物（１９）に転化させた。生成物は^１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【００９５】
対応する方法で下記の化合物類が製造された：
一般式
【００９６】
【化３５】

【００９７】

生成物は^１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【００９８】
実施例 ＩＶ
１− （ １−メチル−５−ヒドロキシ−５ ， ５−ジイソプロピル−ペンチル ） −ヒドリンダノン−４ （ ２４ ） の製造
反応式：
【００９９】
【化３６】

【０１００】
実施例Ｉ（ｂ）中に記されている如き対応する方法で酸化剤として二クロム酸ピリジニウムを使用することにより化合物（１９）を酸化して、希望するケトン（２４）を８４％の収率で与えた。生成物は^１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【０１０１】
対応する方法で下記の化合物類が製造された：
一般式
【０１０２】
【化３７】

【０１０３】

生成物は^１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【０１０４】
実施例Ｖ
ケトン （ ２４ ） からのビタミンＤ化合物 （ １３ ） の製造
反応式：
【０１０５】
【化３８】

【０１０６】
（ａ）． 遊離ヒドロキシ基を、トリエチルアミンの存在下での溶媒としての塩化メチレン中での−７８℃−−０℃の温度におけるトリメチルシリルトリフレート（ＴＢＳ−トリフレート）との反応により、保護した。化合物（２９）の収率は８０％であった。
【０１０７】
（ｂ）． エノール化を実施例Ｉ（ｃ）中に記されている如き対応する方法で行って、化合物（３０）を７１％の収率で生成した。実施例Ｉ（ｅ）中に記されている如き対応する方法で、エニン（６）との結合反応を行って、化合物（３１）を９４％の収率で与えた。
【０１０８】
（ｄ）． 最終的反応段階を実施例Ｉ（ｆ）中に記されている如き対応する方法で行い、その後に実施例ＩＩ中に記されている如くして弗化テトラブチルアンモニウムを用いて保護基を除去した（脱シリル化した）。最終的なビタミンＤ化合物（１３）が６５％の収率で得られた。生成物は実施例ＩＩに従い得られた生成物と同一であった。
【０１０９】
対応する方法で下記のビタミンＤ化合物類が製造された：
一般式
【０１１０】
【化３９】

【０１１１】

生成物は^１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。最後の２種のビタミンＤ化合物類は実施例ＩＩに従い製造された対応するビタミンＤ化合物類と同一であった。
【０１１２】
実施例 ＶＩ
ケトン （ ２９ ） から１９−ノル−ビタミンＤ化合物 （ ３５ ） の製造
反応式：
【０１１３】
【化４０】

【０１１４】
１．１４ｇ（２ミリモル）の酸化ホスフィン（３４）の１５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中溶液を−７８℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ溶液状のｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を赤色が持続するまで滴々添加した。次に０．８ｍｌのＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を加えた。撹拌を１５分間にわたり続け、その後に５ｍｌのＴＨＦ中の０．７３ｇ（１．８ミリモル）を滴々添加した。さらに１時間にわたり撹拌した後に、反応混合物を自然に０℃にし、そして次に５０ｍｌの飽和ＮＨ_４Ｃｌ−溶液の添加により停止させた。抽出処理およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により、保護されたジエン化合物が得られた。４８時間にわたるＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１０当量の弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、３当量）との反応による脱シリル化で化合物（３５）を与え、それを溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その後にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させた。全体的収率は５３％であった。
【０１１５】
^１Ｈ−ＮＭＲによる同定。
【０１１６】
対応する方法で下記のビタミンＤ化合物類が製造された：
一般式
【０１１７】
【化４１】

【０１１８】

生成物は^１Ｈ−ＮＭＲにより同定された。
【０１１９】
実施例 ＶＩＩ
細胞内ビタミンＤ受容体に対する親和力
本発明に従うビタミンＤ化合物をエタノール中に１０^−１３〜１０^−７Ｍの範囲の濃度で溶解させた。子牛胸腺細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に対する親和力を生物学的検定で測定した。この検定では、ＶＤＲに特異的に結合されている^３Ｈ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（^３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ）が試験化合物により置換された。特に試験化合物１１、１３および１４は高いＶＤＲ−親和力を有していた。高いＶＤＲ−親和力は生物学的活性物質を示している。
【０１２０】
実施例 ＶＩＩＩ
ビタミンＤ結合性蛋白質に対する親和力
ビタミンＤ結合性蛋白質（ＤＢＰ）は、血液中でのビタミンＤおよびそれの代謝物用の特異的担体である。ビタミンＤ化合物の生物学的活性はそれらのＤＢＰに対する結合性に依存しており、その理由はＤＢＰに対する強い結合がＶＤＲへの細胞内到達性を減少させるからである。弱い結合剤は急速に代謝され、それは局部的適用における好ましいことである。
【０１２１】
この検定では、ＤＢＰを^３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣおよび１α，２５−ＤＨＣＣと共にまたは本発明に従う数種のビタミンＤ化合物類と共に培養した。この目的のために、ビタミン化合物類をエタノール中に１０^−１１〜２．５×１０^−６Ｍの範囲の濃度で溶解させた。結合された／結合されていない^３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣの百分率を次に計算した。ＤＢＰは全人間血清から精製された。結果は添付されている図１および２に示されている。図１および２は人間ビタミンＤ結合性蛋白質に対するビタミンＤ化合物類の結合を示している。
【０１２２】
〔^３Ｈ〕１α，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３＝^３Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ；両方の図面において、●＝１α，２５−ＤＨＣＣ（既知化合物）；図１において、▲＝化合物１３および▽＝化合物１４；図２において、△＝化合物１１。
【０１２３】
化合物１４および１１は、既知の１α，２５−ＤＨＣＣと比べて、ＤＢＰに対してむしろ弱く結合している。化合物１３は非常に弱い結合剤である。
【０１２４】
実施例 ＩＸ
細胞分化
本発明に従うビタミンＤ化合物類をエタノール中に１０^−１２〜１０^−６Ｍの範囲の濃度で溶解させ、そしてそれらがＨＬ−６０検定において細胞分化を誘発させる能力に関して試験した。この検定では、細胞分化が起きているかどうかを判定するために人間白血球線ＨＬ−６０の形態学的および生化学的試験を行った。
【０１２５】
分化は成熟因子ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）減数性非−特異性エステラーゼとして表示され、そしてメイ−グルンワルド・ギエムサを用いる染色後に可視性となる骨髄球段階を越える成熟細胞の百分率として表示される。既知の１α，２５−ＤＨＣＣを用いてまたは本発明に従うビタミンＤ化合物類を用いて培養した後に、黒色ホルマザン沈着物を含有している細胞の百分率を測定した。ＮＢＴ減数細胞の百分率における増加は細胞分化における増加を示している。
【０１２６】
細胞数を計数することによりそしてトリパンブルー除外方法により、細胞培養物の増殖および生存率が制定される。ＨＬ−６０培養物中の細胞の生存率および増殖は試験した全ての条件において良好であった。１α，２５−ＤＨＣＣ（既知）、化合物１２、化合物１１、化合物１３および化合物１４は全てＨＬ−６０細胞の分化および成熟を誘発させた。細胞学的試験（非−特異的エステラーゼおよびメイ−グルンワルド・ギエムサ）では、特に化合物１３および１１が良好な分化剤であった。最適効果は１０^−８〜１０^−７Ｍの範囲の濃度において見られた。
【０１２７】
化合物１３および１４のＮＢＴ−減数誘発能力は既知の１α，２５−ＤＨＣＣのものより約１０倍強かった。化合物１１および１２はＮＢＴ−減数誘発において１α，２５−ＤＨＣＣより約５倍有効であった（図３および４）。
【０１２８】
上記のことは、試験した本発明の新規なビタミンＤ化合物類が既知の１α，２５−ＤＨＣＣより高い細胞分化活性を示すことを意味する。
【０１２９】
（添付されている）図３および４は、ＨＬ−６０線の人間白血球に対する試験したビタミンＤ化合物類の分化効果を示している。両方の図面において、
●＝１α，２５−ＤＨＣＣ；図３において、○＝化合物１３および▽＝化合物１４；図４において、△＝化合物１１および▽＝化合物１２。
【０１３０】
実施例Ｘ
カルシウム趨性効果
１α，２５−ＤＨＣＣの最も良く知られている効果はカルシウム代謝に対するそれの作用すなわちカルシウム趨性効果である。カルシウム趨性目標器官は、腸、骨および腎臓である。
【０１３１】
本発明に従うビタミンＤ化合物をエタノール中に溶解させ、そして腸のカルシウム（Ｃａ）輸送に関するいわゆるＣａｃｏ−２検定において試験した。この検定では、^４５Ｃａ^２＋のビタミンＤ−誘発流入を腸癌細胞線Ｃａｃｏ−２の単層中で測定した。この流入を濃度−誘導Ｃａ^２＋流入に関して補正し、そしてそれが腸壁を越えるＣａ輸送に関する測定値である。Ｃａｃｏ−２細胞がビタミンＤ受容体を有していることが知られている。
【０１３２】
腸カルシウム輸送の増加は血液カルシウム水準の上昇（および実際には高カルシウム血症）をもたらす第一段階であり得る。
【０１３３】
下表Ａには、腸のＣａｃｏ−２細胞培養物中でのＣａ^２＋ に対する本発明のビタミンＤ化合物の効果が既知の１α，２５−ＤＨＣＣと比較して表示されている。表中の値は、Ｃａ^２＋流入における相対的な増加を表している（１α，２５−ＤＨＣＣに関する値は１００に定められている）。
【０１３４】
表Ａ中の結果は、化合物１１、化合物１３および化合物１４が１α，２５−ＤＨＣＣより弱い腸カルシウム吸収の刺激剤であることを示している。
【０１３５】
【表１】
表Ａ
実験１：
化合物 １０ ^−９ Ｍ
１α，２５−ＤＨＣＣ １００
化合物１１ ７９
化合物１２ ９９
実験２：
化合物 １０ ^−９ Ｍ
１α，２５−ＤＨＣＣ １００
化合物１３ ６５
化合物１４ ７８
実施例 ＸＩ
カルシウム趨性効果
腸および骨と一緒に、腎臓も１α，２５−ＤＨＣＣの主要目標器官である。腎臓はカルシウム恒常性において非常に重要な役割を演じており、その理由はカルシウム損失および高カルシウム血症を防止するためにはカルシウムの約９８％が腎臓中に再吸収されなければならないからである。
【０１３６】
本発明に従うビタミンＤ化合物類をエタノール中に溶解させそして兎腎臓細胞検定で試験した。この検定では、^４５Ｃａ^２＋の再吸収は兎腎臓細胞の単層中で測定された。細胞をモノクローン性抗体を用いる連結管の免疫切開により単離した。下表Ｂには、兎腎臓細胞培養物中でのＣａ^２＋−再吸収に対する本発明のビタミンＤ化合物類の効果が既知の１α，２５−ＤＨＣＣと比べて表されている。表中の値はＣａ^２＋−再吸収における増加をｎモル／ｃｍ^２／時間で表している。
【０１３７】
表Ｂにおける結果は、化合物１３および化合物１１が化合物１２および１α，２５−ＤＨＣＣ自身より弱い腎臓Ｃａ−再吸収の刺激剤であることを示している。
【０１３８】
【表２】
表Ｂ
化合物 １０ ^−９ Ｍ
１α，２５−ＤＨＣＣ １３．４
化合物１１ ２．４
化合物１２ １２．８
化合物１３ −３．７
実施例 ＸＩＩ
細胞分化対カルシウム趨性効果
例えば既知の１α，２５−ＤＨＣＣの如き高活性ビタミンＤ化合物の欠点の一つはそれのカルシウム趨性効果であり、それは有害な高カルシウム尿症、高カルシウム血症および尿石症をもたらすことがある。従って、生物学的活性の高い選択性を有する化合物を開発することが非常に有利であるはずである。換言すると、細胞分化の誘発および例えば腸Ｃａ輸送の刺激の如きカルシウム趨性効果の間の比が１α，２５−ＤＨＣＣと比べて変えられている化合物である。
【０１３９】
分化−誘発能力および腸Ｃａ輸送の刺激の間の比とは、ＨＬ−６０中の５０％ＮＢＴ減数が得られる濃度および腸のＣａ^２＋輸送において最大値の半分の増加に達した時の濃度の間の分数として定義されている。比が小さくなればなるほど、相対的細胞分化能力が高くなる。
【０１４０】
結果は表Ｃに表されている。
【０１４１】
【表３】
表Ｃ
化合物 分数 ＤＨＣＣに関する比
１α，２５−ＤＨＣＣ １０７ １．００
化合物１２ ２９．７ ０．２８
化合物１１ １４．４ ０．１３
化合物１４ ２．６ ０．０２
化合物１３ ２．５ ０．０２
表Ｃは、試験された本発明の新規なビタミンＤ化合物類が既知の１α，２５−ＤＨＣＣより良好な相対的細胞分化性質を有することを示している。化合物１４および化合物１３は１α，２５−ＤＨＣＣより５０倍以上大きい選択的活性を有している。化合物１１は８倍良好な比を有している。化合物１２は４倍良好な比を有している。これにより、本発明の新規なビタミンＤ化合物類は（例えば過増殖状態における如き）細胞分化が希望されるような用途用に非常に適している。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０１４２】
１．一般式
【０１４３】
【化４２】

【０１４４】
〔式中、
Ｒ_１は水素原子またはヒドロキシ基であり、
Ｒ_２は（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_２ ）アルコキシメチル基または（Ｃ_２−Ｃ_３）アルケニルもしくはアルキニル基であり、
Ｒ_３は主鎖中に少なくとも３個の原子を有しておりそして場合によりエポキシ、フルオロおよびヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和の脂肪族３−〜５−員の炭化水素またはオキサ炭化水素二価基であり、
Ｒ_４はｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル基または
（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル基であり、そして
ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子もしくはメチル基であるか、またはＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する〕
のビタミンＤ化合物。
【０１４５】
２．Ｒ_１がヒドロキシ基であり、
Ｒ_２が上記１の意味を有し、
Ｒ_３が式
−Ｏ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ｎ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ｎ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）ｎ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−
の二価基であり、
ここでｎが１または２であり、
Ｒ_４がイソプロピル基、シクロプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基であり、そして
ＡおよびＢが水素原子であるか、または一緒になってメチレン基を形成する、
上記１に示されている一般式Ｉを有する上記１のビタミンＤ化合物。
【０１４６】
３．Ｒ_１、Ｒ_３、ＡおよびＢが上記２の意味を有し、
Ｒ_２が上記１の意味を有し、そして
Ｒ_４がイソプロピル基である、
上記１に示されている一般式Ｉを有する上記１のビタミンＤ化合物。
【０１４７】
４．一般式
【０１４８】
【化４３】

【０１４９】
〔式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、ＡおよびＢは上記１の意味を有し、
Ｒ_５は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ_６は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である〕
のエステル化合物を一般式
【０１５０】
【化４４】
Ｒ_４Ｍ（Ｘ）ｐ （ＩＩＩ）
〔式中、
Ｒ_４は上記１の意味を有し、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＭはＬｉおよびＭｇから選択される金属であり、そして
ｐは、Ｍの価数により、０または１である〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に保護基を除去することを特徴とする、
Ｒ_１がヒドロキシ基である上記１のビタミンＤ化合物の製造方法。
【０１５１】
５．一般式
【０１５２】
【化４５】

【０１５３】
〔式中、
Ｒ_２およびＲ_３は上記１の意味を有し、
Ｒ_５′は場合により保護されていてもよいヒドロキシ基であり、そして
Ｒ_６は上記４の意味を有する〕
のエステル化合物を一般式
【０１５４】
【化４６】
Ｒ_４Ｍ（Ｘ）ｐ （ＩＩＩ）
〔式中、
記号は上記４の意味を有する〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に、得られる一般式
【０１５５】
【化４７】

【０１５６】
を有するヒドリンダン化合物を、Ｒ_５′が保護されたヒドロキシ基である場合には、保護基を除去し、そして次に酸化して一般式
【０１５７】
【化４８】

【０１５８】
の対応するヒドリンダン−４−オン化合物とし、次いでその式Ｖの化合物を、所望により、ヒドロキシ基の保護後に、
（ａ）一般式
【０１５９】
【化４９】

【０１６０】
〔式中、
Ｒ_５は上記４の意味を有し、
Ｒ_１′は水素原子または保護されたヒドロキシ基であり、そして
ＡおよびＢは上記１の意味を有する〕
のウイッティヒ試薬を用いて、または
（ｂ）エノール性ヒドロキシ基のエノール化および誘導体化後に、一般式
【０１６１】
【化５０】

【０１６２】
〔式中、
Ｒ_１′およびＲ_５は上記の意味を有する〕
のエニン化合物を用いて
転化させ、その後に水素化しそして異性体化して、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後に保護基を除去する
ことを特徴とする、上記１のビタミンＤ化合物の製造方法。
【０１６３】
６．Ｒ_２、Ｒ_３、ＡおよびＢが上記１の意味を有しており、そして
Ｒ_５およびＲ_６が上記４の意味を有している、
上記４に表されている一般式ＩＸのエステル化合物。
【０１６４】
７．一般式
【０１６５】
【化５１】

【０１６６】
〔式中、
Ｒ_２およびＲ_３は上記１の意味を有し、
Ｒ_６は上記４の意味を有し、そして
Ｒ_７は誘導体化されたヒドロキシ基である〕
のエステル化合物を一般式
【０１６７】
【化５２】

【０１６８】
〔式中、
Ｒ_５は上記の意味を有する〕
のエニン化合物と反応させ、その後に水素化しそして異性体化する
ことを特徴とする、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する上記６で定義されている如き一般式ＩＸの化合物の製造方法。
【０１６９】
８．一般式
【０１７０】
【化５３】

【０１７１】
〔式中、
Ｒ_２およびＲ_３は上記１の意味を有し、そして
Ｒ_６は上記４の意味を有する〕
のケトンを一般式
【０１７２】
【化５４】

【０１７３】
〔式中、
Ｒ_５は上記４の意味を有し、そして
ＡおよびＢは上記１の意味を有する〕
のウイッティヒ試薬と反応させる
ことを特徴とする、上記６で定義されている如き一般式ＩＸの化合物の製造方法。９．一般式
【０１７４】
【化５５】

【０１７５】
〔式中、
Ｒ_２、ＡおよびＢは上記１の意味を有し、
Ｒ_５は上記４の意味を有し、そして、
ｎは上記２の意味を有する〕
のアイオダイドを一般式
【０１７６】
【化５６】
ＣＨ_２＝ＣＨＣＯＯＲ_６
〔式中、
Ｒ_６は上記４の意味を有する〕
のアクリレートと反応させることを特徴とする、Ｒ_３が（ＣＨ_２）_３または（ＣＨ_２）_４である上記６で定義されている如き一般式ＩＸの化合物の製造方法。
【０１７７】
１０．記号が上記１の意味を有する、上記５に表されている一般式Ｖのヒドリンダン−４−オン化合物。
【０１７８】
１１．Ｒ_５′がヒドロキシ基である上記５で定義されている如き一般式ＩＶのヒドリンダン化合物を好適にはクロム−含有酸化剤および四酸化ルテニウムから選択される酸化剤を用いて酸化することを特徴とする、上記１０で定義されている如き一般式Ｖのヒドリンダン−４−オン化合物の製造方法。
【０１７９】
１２．Ｒ_５′が上記５の意味を有しそして他の記号が上記１の意味を有する上記５に表されている一般式ＩＶのヒドリンダン化合物。
【０１８０】
１３．上記５で定義されている如き一般式ＩＩの化合物を不活性有機溶媒中で上記５で定義されている如き一般式ＩＩＩの金属−有機化合物と反応させることを特徴とする、上記１２で定義されている如き一般式ＩＶのヒドリンダン化合物の製造方法。
【０１８１】
１４．薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の薬学的に許容可能な助剤物質と共に、活性成分として少なくとも１種の上記１、２または３で定義されている如き化合物を有効量で含有する薬学的組成物。
【０１８２】
１５．１投与単位当たり約０．１μｇ−約０．１ｍｇの活性成分を含有する、経口的、局部的（皮膚）または非経口的投与用の投与単位形の上記１４の組成物。
【０１８３】
１６．相容性の無毒な担体および／または少なくとも１種の助剤物質と共に、活性成分として少なくとも１種の上記１、２または３で定義されている如き化合物を有効量で含有する診断目的用の組成物。
【０１８４】
１７．化粧品的に許容可能な無毒な担体および／または少なくとも１種の助剤物質と共に、活性成分として少なくとも１種の上記１、２または３で定義されている如き化合物を有効量で含有する、好適にはクリーム、脂質クリーム、ローション、軟膏、リポゾームおよびゲルよりなる群から選択される化粧品組成物。
【０１８５】
１８．温血動物生存体に意図する目的用に有効な量の上記１４または１５の組成物を投与するかまたは該生存体を該組成物で処置することを含んでなる、温血動物生存体における自己免疫疾患、アクネ、脱毛症、皮膚老化、免疫系の不均衡、炎症性疾患、例えばリューマチ様関節炎および喘息、並びに異常細胞分化および／または増殖と関連する疾病を含む多数の疾病症状の処置および予防方法。
【０１８６】
１９．乾癬および他の高増殖性皮膚病の治療用の上記１８の方法。
【０１８７】
２０．温血動物生存体に上記１４または１５の組成物をこの目的用に有効な量で投与することを含んでなる、温血動物生存体における固形、皮膚または血液の癌、特に胸部癌、黒色腫、鱗状細胞癌もしくは白血病の処置方法。
【０１８８】
２１．温血動物生存体を上記１７の化粧品組成物を有効な量で投与することを含んでなる、温血動物生存体における多くの皮膚状態の処置および予防方法。
【０１８９】
２２．不適切な皮膚の堅さもしくはきめ、不充分な皮膚水和性、しわおよび／または不充分な皮脂分泌の治療および予防用の上記２１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、人間ビタミンＤ結合性蛋白質に対するビタミンＤ化合物類の結合を示すグラフである。
【図２】図２は、人間ビタミンＤ結合性蛋白質に対するビタミンＤ化合物類の結合を示すグラフである。
【図３】図３は、ＨＬ−６０線の人間白血球に対する試験したビタミンＤ化合物類の判別効果を示すグラフである。
【図４】図４は、ＨＬ−６０線の人間白血球に対する試験したビタミンＤ化合物類の判別効果を示すグラフである。[0001]
The present invention relates to novel vitamin D compounds, processes for the preparation of these compounds and their use in medicine and cosmetics.
[0002]
It is generally known that vitamin-D compounds or vitamin-D related compounds (“vitamin-D compounds”) have strong biological activity and can be used in all cases where calcium metabolism problems are involved. It has been. A few years ago, various active vitamin-D compounds also have other pharmacological activities and are for example for the treatment of certain skin and bone diseases, for cosmetic applications and for diabetes mellitus. It has been found to be successfully used for the treatment of diseases associated with hypertension and cell differentiation, cell proliferation or immune system imbalances including inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and asthma. Furthermore, these compounds can also be used in various animal applications and for diagnostic purposes.
[0003]
Vitamin D compounds of interest for the above applications are hydroxylated vitamin D compounds, in particular vitamin D compounds hydroxylated at the 1α-, 24- and / or 25-position. Recent developments in the field of active vitamin D compounds are preferably also in the 1α-position and optionally C₁₇19-nor-vitamin D compounds hydroxylated in the side chain (EP-A-0387077) and C₁₈-Modified vitamin D compounds (EP-A-0521550). C₁₇-Other modifications of the side chains have also been proposed to improve the intended activity and to suppress harmful side effects. C₁₇Examples of side chain modifications are chain extension (homo compounds), 22-oxa modification, fluoro substitution, epoxy groups (eg WO92 / 21695) and the like. In addition, certain 24-cyclopropyl-modified vitamin D compounds are described in, for example, WO 87/00834 (to treat abnormal cell differentiation and proliferation) and the paper by Farach-Carson et al., Endocrinology. ), 1991,129, 1876-84. However, in general, the above C₁₇-Side-chain modified vitamin D compounds are still not completely satisfactory with regard to their selective activity, ie the intended activity without harmful side effects.
[0004]
C₁₇-The availability of side chain modified vitamin D compounds is often inadequate or uninteresting. For example, the production of the above vitamin D compounds disclosed by Farachi-Carson et al. Appears to be very laborious and is described in the above-mentioned WO 87/00834.₁₇Side chain generation requires various laborious synthetic steps using ketones that are not readily available as synthons. In this regard, better availability of C₁₇There is a need for side chain modified vitamin D compounds. Indeed, starting compounds for the production of such vitamin-D compounds must be readily available or available, and the multi-step production process is intended with sufficient selectivity and effectiveness. You have to achieve your purpose.
[0005]
Accordingly, it is an object of the present invention to provide a new class of vitamin D compounds that are readily available or can be successfully obtained from available starting materials.
[0006]
According to the present invention, this object is represented by the general formula
[0007]
Embedded image

[0008]
[Where,
R₁Is a hydrogen atom or a hydroxy group,
R₂Is (C₁-C₃) Alkyl group, hydroxy (C₁-C₃) Alkyl group, (C₁-C₂    ) Alkoxymethyl group or (C₂-C₃) An alkenyl or alkynyl group,
R₃Is a straight or branched chain having at least 3 atoms in the main chain and optionally substituted with one or more substituents selected from epoxy, fluoro and hydroxy A saturated or unsaturated aliphatic 3- to 5-membered hydrocarbon or oxa hydrocarbon divalent group,
R₄Is sec- or tert- (C₃-C₆) Alkyl group or
(C₃-C₆) A cycloalkyl group, and
A and B are each independently a hydrogen atom or a methyl group, or
A and B together form a methylene group]
Can be achieved with the novel vitamin D compounds.
[0009]
The above novel vitamin D compounds of the present invention represented by the general formula I are valuable substances. Biological outcomes as illustrated in the examples show that these compounds are promising as biologically active substances and more particularly in all the above pharmacotherapeutic instructions, osteoporosis, Renal bone dysplasia, osteomalacia, skin diseases such as psoriasis (and other hyperproliferative skin diseases), eczema and dermatitis, myopathy, leukemia, breast and colon cancer, osteosarcoma, squamous cell carcinoma, melanoma It can be used for the treatment of certain immunological diseases, as well as transplant rejection.
[0010]
Furthermore, the novel vitamin D compounds of the present invention can also be used for wound healing and to prevent, condition and / or protect the skin and for example wrinkles, dry skin, skin sagging and inadequate It can be added in cosmetic compositions such as creams, lotions, ointments and the like to improve various skin conditions such as sebum secretion. The novel vitamin D compounds can also be used for diagnostic purposes.
[0011]
The above substituent R₄Suitable examples of are isopropyl, cyclopropyl, tertiary-butyl, texyl (1,1,2-trimethylpropyl), 3-pentyl and cyclopentyl.
[0012]
R₁Is a hydroxy group,
R₂Has the above meaning,
R₃Is an expression
-O-CH₂-(CH₂) N-, -CH₂-CH₂-(CH₂) N-,
-CH = CH- (CH₂) N- or -CH₂-CH₂-CH (CH₃) −
A divalent group of
Where n is 1 or 2,
R₄Is an isopropyl group, a cyclopropyl group or a tert-butyl group, and
A and B are hydrogen atoms or together form a methylene group,
Vitamin D compounds having the above general formula I are preferred.
[0013]
Examples of very suitable vitamin D compounds according to the invention because of their very favorable biological properties are the symbols R₁, R₂, R₃, A and B have the meanings as defined above and R₄Vitamin compounds of the above general formula I, wherein is an isopropyl group.
[0014]
A particular advantage of the present invention is that the above novel vitamin D compounds of the present invention can be easily prepared from readily available starting materials. In particular, the desired C₂₅-Structure, ie C₂₅It has been found that the attachment of appropriate substituents to can be readily obtained by starting from readily available ester compounds.
[0015]
Therefore, the present invention is R₁Also relates to a process for the preparation of vitamin D compounds of the general formula I as defined above, which process according to the invention is of the general formula
[0016]
Embedded image

[0017]
[Where,
R₂, R₃, A and B have the meanings defined above,
R₅Is a protected hydroxy group, and
R₆Is (C₁-C₆Is an alkyl group)
Ester compounds of the general formula
[0018]
Embedded image
R₄M (X) p (III)
[Where,
R₄Has the above meaning,
X is Cl, Br or I;
M is a metal selected from Li and Mg, and
p is 0 or 1 depending on the valence of M]
By reacting with an organometallic compound, followed by removal of the protecting group.
[0019]
An equally interesting method is C₁₇-The side chain can be finished first. Accordingly, the present invention provides a general formula
[0020]
Embedded image

[0021]
[Where,
R₂, R₃And R₆Has the above meaning, and
R₅′ Is an optionally protected hydroxy group]
Ester compounds of the general formula
[0022]
Embedded image
R₄M (X) p (III)
[Where,
The symbols have the above meanings)
And then the resulting general formula
[0023]
Embedded image

[0024]
A hydrindane compound having R₅If ′ is a protected hydroxy group, the protecting group is removed and then oxidized to give the general formula
[0025]
Embedded image

[0026]
Of the corresponding hydrindan-4-one compound and then the compound of formula V, optionally after protection of the hydroxy group,
(A) General formula
[0027]
Embedded image

[0028]
[Where,
R₁′ Is a hydrogen atom or a protected hydroxy group, and
Other symbols have the above meanings)
Using the Wittig reagent, or
(B) After enolization and derivatization of the enolic hydroxy group,
[0029]
Embedded image

[0030]
[Where,
The symbols have the above meanings)
With the enine compound of
Conversion, followed by hydrogenation and isomerization to produce compounds of general formula I in which A and B together form a methylene group, followed by removal of the protecting group
It also relates to a method for producing a vitamin D compound as defined above.
[0031]
Hydroxy groups in the above intermediate products or reactants can be protected by reaction with a suitable esterification or etherification agent. Suitable esterifying agents are alkyl chlorocarbonates having 2 to 5 carbon atoms, or aromatic or saturated aliphatic carboxylic acids having 1 to 4 carbon atoms such as benzoic acid. In order to protect the hydroxy group in the ether form, in principle etherification agents known for this purpose, for example trialkylsilylimidazoles, trialkylsilylimidazoles in which the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms are used. Halide, trialkylsilyl triflate (-trifluoromethanesulfonate), diphenylalkylsilyl halide, or diphenylalkylsilyl triflate, or derivatives thereof are suitable.
[0032]
Particularly suitable for this purpose are trimethylsilyl chloride, tertiary-butyldimethylsilyl chloride, dimethyl- (1,1,2-trimethylpropyl) -silyl chloride, tertiary-butyldimethylsilyl triflate, or trimethylsilyl-imidazole The reason is that these etherifying agents readily react with the hydroxy group to be protected to form an ether functional group, which on the one hand is sufficiently stable under reaction or multi-reaction conditions while on the other hand This is because it can be easily removed and the original hydroxy group can be recovered. Tertiary-butyldimethylsilyl chloride or triflate is preferred because the tertiary-butyldimethylsilyl group is protected. To be very suitable as a basis This is because are Idasa.
[0033]
The enol-based hydroxy group is preferably derivatized by reaction with N-phenyltriflimide to produce the triflate.
[0034]
The starting compounds of formula II can be readily prepared from readily available materials, for example suitable C as defined above.₁₇The synthesis of vitamin D compounds with side chains is as follows:
[0035]
Embedded image

[0036]
C in the vitamin D compound of the present invention₁₈Modification (R₂) Can be easily done as described in EP-A-0521550 above.
[0037]
Suitable examples of organometallic compounds of the general formula III above are lithium compounds such as isopropyl lithium, cyclopropyl lithium and tertiary-butyl lithium, and Grignard reagents such as isopropyl magnesium chloride, cyclopropyl magnesium chloride and tertiary- Butyl magnesium chloride, as well as the corresponding bromides.
[0038]
The intermediate product ester compounds of general formula IX represented above are novel. Accordingly, the present invention also relates to this intermediate product and a process for producing this compound.
General formula
[0039]
Embedded image

[0040]
[Where,
R₂, R₃And R₆Has the above meaning, and
R₇Is a derivatized hydroxy group)
Ester compounds of the general formula
[0041]
Embedded image

[0042]
[Where,
The symbols have the above meanings)
Reaction with the enine compounds of, followed by hydrogenation and isomerization
Thus, an ester compound of the general formula IX in which A and B together form a methylene group can be easily produced.
[0043]
This reaction is preferably a two-reaction stage, i.e. the components are initially subjected to the influence of an organic base such as triethylamine and e.g. (PPh₃)₂PdCl₂The resulting product to be reacted and then hydrogenated in the presence of a palladium catalyst such as, for example, Lindlar catalyst (CaCO poisoned with lead)₃It is subjected to hydrogenation with hydrogen under the influence of a suitable catalyst such as Pd) above, and the resulting previtamin structure is then isomerized to the vitamin structure of general formula (IX).
[0044]
On the other hand, the ester compound of the general formula IX can also be easily synthesized by reacting a modified Windaus-Grundmann ketone of the general formula X or XI with a Utihi reagent as follows:
[0045]
Embedded image

[0046]
The symbols in the above formula are as defined above.
[0047]
The intermediate product hydrindan-4-one compound of general formula V represented above is novel. Thus, the present invention preferably selects this intermediate product as well as the hydrindane compounds of the general formula IV as defined above from chromium-containing oxidizing agents such as pyridinium chloroformate or pyridinium dichromate and ruthenium tetroxide. It also relates to a process for the preparation of this compound by oxidation with an oxidizing agent.
[0048]
The intermediate hydrindane compounds of general formula IV represented above are also novel. Accordingly, the present invention provides this intermediate product as well as a compound of general formula II as defined above by reacting in a inert organic solvent with a metal-organic compound of general formula III as defined above. It also relates to a method for producing the compound.
[0049]
In order to improve the applicability of the novel vitamin D compounds of the present invention for the above pharmacotherapeutic indications, the compounds are generally administered in an effective amount of the vitamin D compound as an active ingredient. In addition to an acceptable carrier and / or at least one pharmaceutically acceptable auxiliary substance. Such compositions may be divided into dosage units for oral, topical (dermal) or parenteral administration containing from about 0.1 μg to about 0.1 mg of active ingredient per dosage unit. it can.
[0050]
In addition to the vitamin D compounds of the invention, the composition for diagnostic purposes may contain a compatible non-toxic carrier and / or at least one auxiliary substance.
[0051]
In addition to an effective amount (in the range of about 0.1 μg to about 0.1 mg per dosage unit of dosage unit form) of the vitamin D of the present invention, the cosmetic composition comprises a cosmetically acceptable non-toxic carrier and / or Or it may contain at least one auxiliary substance.
[0052]
Finally, the present invention administers a pharmaceutical composition as defined above in an amount effective for the purpose intended for warm-blooded living beings Autoimmune diseases (including diabetes mellitus), acne, alopecia, skin aging (including photo-aging), immune system imbalance in warm-blooded animal survivors comprising treatment with It also relates to methods of treating and preventing a number of disease symptoms, including inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and asthma, and diseases associated with abnormal cell differentiation and / or proliferation. Examples of such diseases are psoriasis and other hyperproliferative skin diseases.
[0053]
The present invention also relates to the use of the above pharmaceutical composition for the treatment of solid, skin or blood cancers, particularly breast cancer, melanoma, squamous cell carcinoma or leukemia, in a warm-blooded animal survivor. .
[0054]
In particular, the cosmetic composition as defined above selected from the group consisting of creams, lotions, ointments, liposomes and gels has a number of skin conditions, such as inappropriate skin firmness or texture, insufficient skin moisture, It can be used for the treatment and prevention of wrinkles and / or inadequate sebum secretion.
[0055]
The invention will now be described in more detail with reference to the following individual examples.
[0056]
【Example】
Example I
Manufacture of vitamin esters
Reaction formula:
[0057]
Embedded image

[0058]
Embedded image

[0059]
(A). Ph₃P (6.5 g) and imidazole (4.8 g) were added to a solution of diol (1) (5.0 g) in THF (100 ml). The suspension is cooled to -20 ° C and I₂(6.28 g) was added in portions. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for an additional 15 minutes, cooled to 0 ° C., and saturated aqueous NaHCO 3.₃Poured into (50 ml). Mix the mixture with Et₂Extract with O and extract with saturated aqueous Na₂S₂O₃And H₂Washed with O, dried and filtered. Concentration gave a residue that was purified by flash chromatography (8% EtOAc / hexanes) to give 7.32 g of iodide (2). After crystallization from EtOAc / hexane, the product had a melting point of 51 ° C. Identification by NMR and elemental analysis.
[0060]
(B). Pyridinium dichromate (8.66 g) was added to 50 ml of compound (2) (3.99 g)₂Cl₂Add to medium solution. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Et₂O (60 ml) was added and the resulting suspension was stirred for 15 minutes and filtered. The filtrate was washed with brine, dried, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography (10% EtOAc / hexanes) gave the desired iodoketone (3) in 3.57 g yield. Et₂Crystallization from O / hexane: mp 65 ° C. Identification by NMR and elemental analysis.
[0061]
(C). i-Pr for a cooled (−78 ° C.) solution of n-BuLi in hexane (3.5 mmol, 1.43 ml)₂Lithium diisopropylamine was prepared by the addition of NH (3.9 mmol). After stirring for 10 minutes, the mixture was diluted with THF (4 ml), stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and cooled to −78 ° C. A solution of ketone (3) (1.0 g) in 14 ml THF was slowly added followed by a solution of N-phenyltriflimide (1.225 g) in 4 ml THF. The mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. After warming to 0 ° C., the reaction was stopped by the addition of a few drops of MeOH and water. Concentration gave the crude product, which was diluted with EtOAc / hexane (30 ml), washed with brine, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash chromatography (2% EtOAc / hexanes) to give 1.29 g of iodotriflate (4) as a colorless oil. Identification by NMR and elemental analysis.
[0062]
(D). EtOH / H of CuI (201 mg) and Zn (161 mg)₂O (6 ml 7: 3, deoxygenated) was sonicated for 5 minutes. Methyl acrylate (637 μl, freshly distilled) and iodide (4) (160 mg) in EtOH / H₂A solution in O (1 ml 7: 3) was added continuously and the resulting mixture was sonicated for 40 minutes. Et₂Dilute with O (15 ml) and filter to give a solution that was washed with brine. Etch the water phase₂Extracted with O (30 ml) and the combined organic extracts were dried, filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue (6% EtOAc / hexane) gave 96 mg of methyl ester (5) (colorless oil). Identification by NMR and elemental analysis.
[0063]
(E). The palladium-catalyzed bond between vinyl triflate (5) and enine (6) was performed as follows:
Enine (6) (507 mg), Triflate (5) (500 mg), Et₃N (4.85 mmol) and (Ph₃P)₂PdCl₂A mixture of (16 mg) in 21 ml DMF was heated to 75 ° C. for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc / hexane (50 ml 1: 3) and washed with brine. Drying, filtration and concentration gave a residue which was flash chromatographed (2-4% Et₂O / hexane) to give 675 mg of dienine (7) (sticky liquid). Identification by NMR.
[0064]
(F) Product (7) was hydrogenated over Lindlar catalyst as follows:
A solution of 50 μl quinoline in 10 ml hexane (0.2 ml) was added to a solution of dienin (7) (305 mg) in 12 ml hexane. Pre-dried Lindlar catalyst (50 mg) was added and the resulting solution was exposed to hydrogen gas at atmospheric pressure. After stirring for 8 hours, the reaction mixture was filtered and concentrated. The residue was flash chromatographed (1-3% Et₂O / hexane) to give 295 mg of protected previtamin D compound.
[0065]
Isomerization from pre-vitamin D compound to vitamin D compound (8):
The resulting previtamin D compound (295 mg) was dissolved in 15 ml isooctane and refluxed for 5 hours in the dark. Concentration gave a residue which was flash chromatographed (2-4% Et₂O / hexane) to give 290 mg of compound (8). The product is¹H-NMR,¹³Identified by C-NMR and elemental analysis.
[0066]
¹H-NMR (δ, CDCl₃): 6.24 and 6.02 (d, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.18 (m, 1H) 3.67 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.53 (s, 3H), 0.07 (s, 12H).
[0067]
¹³C-NMR (δ, CDCl₃): 173.1, 148.4, 141.0, 135.0, 132.2, 118.0, 111.2, 72.1, 67.5, 56.3, 51.3, 46.0, 45.7, 44.8, 40.6, 35.8, 35.3, 34.4, 31.5, 28.8, 27.6, 25.8, 25.7, 23.4, 22 .. 6, 22.1, 21.5, 18.7, 18.1, 18.0, 14.0, 11.9, -4.8, -4.8, -4.9, -5.2.
[0068]
Elemental analysis: C₃₈H₆₆O₄Si₂Calculated for: C, 70.75; H, 10.62.
Found: C, 70.42; H, 10.43.
[0069]
The following ester compounds were produced in a corresponding manner:
General formula
[0070]
Embedded image

[0071]

Compound (9): This 24-homo compound was prepared by using a homologue of compound (1) having 1-methyl-3-hydroxypropyl side chain as starting material in step (a) above and using acrylic in step (d). Prepared by using ethyl acid as the olefin.
[0072]
¹H-NMR (δ, CDCl₃): 0.08 (s, 12H), 0.52 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.90 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 4.11 (Q, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 6.01 (d, 1H) 6.24 (d, 1H).
[0073]
Compound (10): This 18-homo compound uses the homologue of Compound (1) [Compound No. (64)] described in Published European Patent Application 521550 as the starting material in the above step (a). It was manufactured.
[0074]
¹H-NMR (δ, CDCl₃): 0.87 (s, 6H), 0.88 (t, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.98 (t, 1H), 2.25 (M, 2H), 2.44 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.86 (s, 1H) 5.17 (s, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.24 (d, 1H).
[0075]
Example II
Production of vitamin D compounds from vitamin esters
Reaction formula:
[0076]
Embedded image

[0077]
Compound (11) was prepared as follows:
Cyclopropyl bromide (0.51 mmol) was added to t-BuLi Et.₂Cyclopropyllithium was formed by addition to a solution in O (0.51 mmol, 0.602 ml). The resulting mixture was warmed to room temperature and 2.4 ml Et₂Dilute with O. 1 ml of this solution was added 3 ml of Et of compound (8) (50 mg)₂Slowly added to the cooled (−78 ° C.) solution in O. The reaction mixture was naturally brought to -40 ° C. and quenched with a few drops of water. The resulting solution is Et.₂Dilute with O, wash with brine, dry, filter and concentrate. The concentrate was subjected to flash chromatography column (2% Et₂O / hexane) to give the product (46 mg) which was dissolved in 7 ml THF and tetrabutylammonium fluoride (0.36 mmol in 0.36 ml) in THF at room temperature in the dark. ) For 24 hours. Concentrate to give a residue that was diluted with EtOAc (20 ml), dried, filtered, concentrated and flash chromatographed (60% EtOAc / hexanes) to give 23 mg of the desired compound (11) as white It was given as a solid.
¹H-NMR (δ, CD₂Cl₂): 6.44 and 5.99 (d, 2H), 5.27 (br-d, 1H), 4.95 (br-d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 ( m, 1H), 0.92 (d, 3H), 0.81 (m, 2H), 0.53 (s, 3H), 0.34 (m, 8H).
[0078]
¹³C-NMR (δ, CD₂Cl₂): 148.6, 143.5, 133.9, 125.1, 117.6, 111.8, 71.2, 71.0, 67.2, 57.2, 56.8, 45.8, 43.5, 43.4, 41.0, 37.1, 36.6, 29.4, 28.0, 24.0, 22.6, 20.8, 19.0, 12.1, 4.0. 8, -0.5.
[0079]
The following vitamin D compounds were produced in a corresponding manner:
General formula
[0080]
Embedded image

[0081]

Compound (12) was prepared by using t-butyl lithium instead of cyclopropyl lithium.
[0082]
Compounds (13), (14) and (17) were prepared by using isopropyl lithium instead of cyclopropyl lithium.
[0083]
Compound (12):¹H-NMR (δ, CDCl₃): 6.38 and 6.01 (d, 2H), 5.33 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.23 (m, 1H) 1.00 (s, 18H), 0.93 (d, 3H), 0.54 (s, 3H).
[0084]
¹³C-NMR (δ, CDCl₃): 148.7, 143.4, 134.0, 125.0, 117.6, 111.8, 80.0, 71.1, 67.1, 60.6, 56.9, 56.8, 46.3, 45.8, 43.4, 42.8, 40.9, 37.0, 36.5, 34.2, 29.4, 28.8, 28.0, 24.0, 23. 3, 22.7, 19.2, 12.1.
[0085]
Compound (13):¹H-NMR (δ, CD₃OD): 0.55 (s, 3H), 0.90 (m, 15H), 2.22 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4. 09 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.86 (b ?, 1H), 5.25 (b, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
[0086]
Compound (14):¹H-NMR (δ, CDCl₃): 0.84 (t, 3H), 0.95 (m, 12H), 1.00 (d, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.60 (dd, 1H), 4.24 (M, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.01 (b, 1H), 5.33 (b, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.39 (d, 1H) .
[0087]
Compound (15):¹H-NMR (δ, CD₃OD): 0.70-0.40 (m, 8H), 0.76 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.00 (m, 1H) ), 2.22 (dd, 1H), 2.29 (b, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.31 (T, 1H), 4.85 (b, 1H), 5.25 (b, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.29 (d, 1H).
[0088]
Compound (16):¹H-NMR (δ, CD₃OD): 0.20-0.40 (m, 8H), 0.79 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 2.25 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H) ), 2.86 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.89 (b, 1H), 5.28 (b, 1H), 6.08 (D, 1H), 6.32 (d, 1H).
[0089]
Compound (17):¹H-NMR (δ, CD₃OD): 0.53 (s, 3H), 0.90 (m, 12H), 2.22 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4. 09 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.86 (b, 1H), 5.25 (b, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.29 (d, 1H) ).
[0090]
Example III
1- ( 1-methyl-5-hydroxy-5 , 5-Diisopropyl-pentyl ) -Hydrindanol-4 ( 19 ) Manufacturing of
Reaction formula:
[0091]
Embedded image

[0092]
(A). Starting compound (1) was converted to the corresponding iodide (2) as described in Example I (a).
[0093]
(B). The resulting compound (2) was converted using ethyl acrylate as the olefin in the corresponding manner as described in Example I (d) to produce the ester compound (18).
[0094]
(C). Ester compound (18) was converted to compound (19) by reaction with excess isopropyl lithium in a corresponding manner as described in Example II. The product is¹Identified by 1 H-NMR.
[0095]
The following compounds were produced in a corresponding manner:
General formula
[0096]
Embedded image

[0097]

The product is¹Identified by 1 H-NMR.
[0098]
Example IV
1- ( 1-methyl-5-hydroxy-5 , 5-Diisopropyl-pentyl ) -Hydridanone-4 ( 24 ) Manufacturing of
Reaction formula:
[0099]
Embedded image

[0100]
Oxidation of compound (19) by using pyridinium dichromate as oxidant in a corresponding manner as described in Example I (b) yields the desired ketone (24) in 84% yield. Gave in. The product is¹Identified by 1 H-NMR.
[0101]
The following compounds were produced in a corresponding manner:
General formula
[0102]
Embedded image

[0103]

The product is¹Identified by 1 H-NMR.
[0104]
Example V
Ketone ( 24 ) Vitamin D compounds from ( 13 ) Manufacturing of
Reaction formula:
[0105]
Embedded image

[0106]
(A). Free hydroxy groups were protected by reaction with trimethylsilyl triflate (TBS-triflate) at a temperature of -78 ° C to -0 ° C in methylene chloride as a solvent in the presence of triethylamine. The yield of compound (29) was 80%.
[0107]
(B). Enolization was performed in a corresponding manner as described in Example I (c) to produce compound (30) in 71% yield. The corresponding reaction as described in Example I (e) was carried out with enyne (6) to give compound (31) in 94% yield.
[0108]
(D). The final reaction step is performed in a corresponding manner as described in Example I (f), followed by removal of the protecting group using tetrabutylammonium fluoride as described in Example II. (Desilylated). The final vitamin D compound (13) was obtained with a yield of 65%. The product was identical to the product obtained according to Example II.
[0109]
The following vitamin D compounds were produced in a corresponding manner:
General formula
[0110]
Embedded image

[0111]

The product is¹Identified by 1 H-NMR. The last two vitamin D compounds were identical to the corresponding vitamin D compounds prepared according to Example II.
[0112]
Example VI
Ketone ( 29 ) To 19-nor-vitamin D compounds ( 35 ) Manufacturing of
Reaction formula:
[0113]
Embedded image

[0114]
A solution of 1.14 g (2 mmol) of phosphine oxide (34) in 15 ml of dry THF was cooled to -78 ° C. N-Butyllithium (BuLi) in 2.5M solution in hexane was added dropwise until the red color persisted. Then 0.8 ml of a 2.5M solution of BuLi was added. Stirring was continued for 15 minutes, after which 0.73 g (1.8 mmol) in 5 ml THF was added dropwise. After stirring for an additional hour, the reaction mixture is naturally brought to 0 ° C. and then 50 ml of saturated NH₄Stopped by addition of Cl-solution. Extraction treatment and flash chromatography (2% EtOAc in hexanes) gave the protected diene compound. Flash chromatography using 48 hours of desilylation by reaction with 10 equivalents of tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 3 equivalents) in THF (10 ml), which uses EtOAc as the eluent. Followed by recrystallization from MeOH / EtOAc. The overall yield was 53%.
[0115]
¹Identification by H-NMR.
[0116]
The following vitamin D compounds were produced in a corresponding manner:
General formula
[0117]
Embedded image

[0118]

The product is¹Identified by 1 H-NMR.
[0119]
Example VII
Affinity for intracellular vitamin D receptor
Vitamin D compound according to the invention in ethanol^-13-10^-7Dissolved at concentrations in the M range. The affinity for calf thymus intracellular vitamin D receptor (VDR) was determined by biological assay. In this assay, it is specifically bound to VDR³H-1α, 25-dihydroxycholecalciferol (³H-1α, 25-DHCC) was replaced by the test compound. Especially test compounds11,13and14Had a high VDR-affinity. A high VDR-affinity indicates a biologically active substance.
[0120]
Example VIII
Affinity for vitamin D binding protein
Vitamin D binding protein (DBP) is a specific carrier for vitamin D and its metabolites in the blood. The biological activity of vitamin D compounds depends on their binding to DBP because strong binding to DBP reduces intracellular reach to VDR. Weak binders are rapidly metabolized, which is preferable in local applications.
[0121]
In this test, DBP is³Cultured with H-1α, 25-DHCC and 1α, 25-DHCC or with several vitamin D compounds according to the present invention. For this purpose, vitamin compounds are dissolved in ethanol in 10%.^-11~ 2.5 × 10^-6Dissolved at concentrations in the M range. Combined / not combined³The percentage of H-1α, 25-DHCC was then calculated. DBP was purified from whole human serum. The results are shown in the attached FIGS. 1 and 2. 1 and 2 show the binding of vitamin D compounds to human vitamin D binding protein.
[0122]
[³H] 1α, 25 (OH)₂D₃=³H-1α, 25-DHCC; in both drawings, ● = 1α, 25-DHCC (known compound);13And ▽ = compound14In FIG. 2, Δ = compound11.
[0123]
Compound14and11Is rather weakly bound to DBP compared to the known 1α, 25-DHCC. Compound13Is a very weak binder.
[0124]
Example IX
Cell differentiation
Vitamin D compounds according to the invention in ethanol^-12-10^-6Lysed at concentrations in the M range and tested for their ability to induce cell differentiation in the HL-60 assay. In this assay, morphological and biochemical tests of human leukocyte line HL-60 were performed to determine whether cell differentiation occurred.
[0125]
Differentiation is displayed as the mature factor nitroblue tetrazolium (NBT) meiotic non-specific esterase and is expressed as the percentage of mature cells beyond the myeloid stage that becomes visible after staining with May-Grunwald Guemusa. After culturing with known 1α, 25-DHCC or with vitamin D compounds according to the invention, the percentage of cells containing black formazan deposits was determined. An increase in the percentage of NBT declining cells indicates an increase in cell differentiation.
[0126]
By counting the number of cells and by the trypan blue exclusion method, cell culture growth and viability are established. Cell viability and proliferation in HL-60 cultures were good in all conditions tested. 1α, 25-DHCC (known), compound12,Compound11,Compound13And compounds14All induced differentiation and maturation of HL-60 cells. In cytological tests (non-specific esterases and May-Grunwald Guemusa)13and11Was a good differentiation agent. The optimal effect is 10^-8-10^-7It was found at concentrations in the M range.
[0127]
Compound13and14The ability to induce NBT-decay was about 10 times stronger than that of the known 1α, 25-DHCC. Compound11and12Was approximately 5-fold more effective than 1α, 25-DHCC in inducing NBT-decrease (FIGS. 3 and 4).
[0128]
The above means that the novel vitamin D compounds of the present invention tested show higher cell differentiation activity than the known 1α, 25-DHCC.
[0129]
Figures 3 and 4 (attached) show the differentiation effects of the tested vitamin D compounds on human leukocytes of the HL-60 line. In both drawings,
● = 1α, 25-DHCC; in FIG. 3, ○ = compound13And ▽ = compound14In FIG. 4, Δ = compound11And ▽ = compound12.
[0130]
Example X
Calcium fertility effect
The best known effect of 1α, 25-DHCC is its effect on calcium metabolism, ie the calcium fertility effect. Calcium fertile target organs are the intestines, bones and kidneys.
[0131]
Vitamin D compounds according to the present invention were dissolved in ethanol and tested in the so-called Caco-2 assay for intestinal calcium (Ca) transport. In this test,⁴⁵Ca²⁺Vitamin D-induced influx was measured in a monolayer of the intestinal cancer cell line Caco-2. This inflow is concentration-induced Ca²⁺Corrected for inflow and it is a measure for Ca transport across the intestinal wall. It is known that Caco-2 cells have vitamin D receptors.
[0132]
Increased intestinal calcium transport may be the first step leading to elevated blood calcium levels (and indeed hypercalcemia).
[0133]
Table A below shows Ca in intestinal Caco-2 cell cultures.²⁺  The effect of the vitamin D compound of the present invention against the above is shown in comparison with the known 1α, 25-DHCC. The values in the table are Ca²⁺It represents the relative increase in inflow (value for 1α, 25-DHCC is set at 100).
[0134]
The results in Table A are the compounds11,Compound13And compounds14Is a stimulator of intestinal calcium absorption weaker than 1α, 25-DHCC.
[0135]
[Table 1]
Table A
Experiment 1:
Compound 10 ^-9 M
1α, 25-DHCC 100
Compound11                  79
Compound12                  99
Experiment 2:
Compound 10 ^-9 M
1α, 25-DHCC 100
Compound13                  65
Compound14                  78
Example XI
Calcium fertility effect
Along with the intestine and bone, the kidney is also the main target organ of 1α, 25-DHCC. The kidney plays a very important role in calcium homeostasis because about 98% of the calcium must be reabsorbed into the kidney to prevent calcium loss and hypercalcemia .
[0136]
Vitamin D compounds according to the present invention were dissolved in ethanol and tested in the renal kidney cell assay. In this test,⁴⁵Ca²⁺Reabsorption was measured in monolayers of pupal kidney cells. Cells were isolated by ligation tube immunodissection using monoclonal antibodies. Table B below shows Ca in renal kidney cell cultures.²⁺The effect of the vitamin D compounds according to the invention on reabsorption is expressed in comparison to the known 1α, 25-DHCC. The values in the table are Ca²⁺The increase in reabsorption is nmol / cm²/ Expressed in hours.
[0137]
The results in Table B are compound13And compounds11Is a compound12And 1α, 25-DHCC, a weaker stimulator of renal Ca-resorption.
[0138]
[Table 2]
Table B
Compound 10 ^-9 M
1α, 25-DHCC 13.4
Compound 11 2.4
Compound 12 12.8
Compound 13-3.7
Example XII
Cell differentiation versus calcium fertility effect
One of the drawbacks of highly active vitamin D compounds, such as known 1α, 25-DHCC, is its calcium fertility effect, which can lead to harmful hypercalciuria, hypercalcemia and urolithiasis. is there. Therefore, it would be highly advantageous to develop compounds with high biological activity selectivity. In other words, compounds in which the ratio between the induction of cell differentiation and the calcium fertility effect such as stimulation of intestinal Ca transport is altered compared to 1α, 25-DHCC.
[0139]
The ratio between differentiation-inducing ability and stimulation of intestinal Ca transport is the concentration at which 50% NBT reduction in HL-60 is obtained and the intestinal Ca²⁺It is defined as the fraction between concentrations when a half-maximal increase in transport is reached. The smaller the ratio, the higher the relative cell differentiation capacity.
[0140]
The results are shown in Table C.
[0141]
[Table 3]
Table C
Compound Fraction DHCC ratio
1α, 25-DHCC 107 1.00
Compound12                29.7 0.28
Compound11                14.4 0.13
Compound14                  2.6 0.02
Compound13                  2.5 0.02
Table C shows that the novel vitamin D compounds of the present invention tested have better relative cell differentiation properties than the known 1α, 25-DHCC. Compound14And compounds13Has a selective activity 50 times greater than 1α, 25-DHCC. Compound11Has an 8 times better ratio. Compound12Has a 4 times better ratio. This makes the novel vitamin D compounds of the present invention very suitable for applications where cell differentiation is desired (eg, in a hyperproliferative state).
The main features and aspects of the present invention are as follows.
[0142]
1. General formula
[0143]
Embedded image

[0144]
[Where,
R₁Is a hydrogen atom or a hydroxy group,
R₂Is (C₁-C₃) Alkyl group, hydroxy (C₁-C₃) Alkyl group, (C₁-C₂    ) Alkoxymethyl group or (C₂-C₃) An alkenyl or alkynyl group,
R₃Is a straight or branched chain having at least 3 atoms in the main chain and optionally substituted with one or more substituents selected from epoxy, fluoro and hydroxy A saturated or unsaturated aliphatic 3- to 5-membered hydrocarbon or oxa hydrocarbon divalent group,
R₄Is sec- or tert- (C₃-C₆) Alkyl group or
(C₃-C₆) A cycloalkyl group, and
A and B are each independently a hydrogen atom or a methyl group, or A and B together form a methylene group.
Vitamin D compounds.
[0145]
2. R₁Is a hydroxy group,
R₂Has the meaning of 1 above,
R₃Is an expression
-O-CH₂-(CH₂) N-, -CH₂-CH₂-(CH₂) N-,
-CH = CH- (CH₂) N- or -CH₂-CH₂-CH (CH₃) −
A divalent group of
Where n is 1 or 2,
R₄Is an isopropyl group, a cyclopropyl group or a tert-butyl group, and
A and B are hydrogen atoms or together form a methylene group,
A vitamin D compound of claim 1 having the general formula I shown in 1 above.
[0146]
3. R₁, R₃, A and B have the meaning of 2 above,
R₂Has the meaning of 1 above, and
R₄Is an isopropyl group,
A vitamin D compound of claim 1 having the general formula I shown in 1 above.
[0147]
4). General formula
[0148]
Embedded image

[0149]
[Where,
R₂, R₃, A and B have the meaning of 1 above,
R₅Is a protected hydroxy group, and
R₆Is (C₁-C₆Is an alkyl group)
Ester compounds of the general formula
[0150]
Embedded image
R₄M (X) p (III)
[Where,
R₄Has the meaning of 1 above,
X is Cl, Br or I;
M is a metal selected from Li and Mg, and
p is 0 or 1 depending on the valence of M]
Characterized in that it is reacted with an organometallic compound of
R₁The manufacturing method of said vitamin-D compound of said 1 whose is a hydroxy group.
[0151]
5). General formula
[0152]
Embedded image

[0153]
[Where,
R₂And R₃Has the meaning of 1 above,
R₅′ Is an optionally protected hydroxy group, and
R₆Has the meaning of 4 above)
Ester compounds of the general formula
[0154]
Embedded image
R₄M (X) p (III)
[Where,
The symbol has the meaning of 4 above)
And then the resulting general formula
[0155]
Embedded image

[0156]
A hydrindane compound having R₅If ′ is a protected hydroxy group, the protecting group is removed and then oxidized to give the general formula
[0157]
Embedded image

[0158]
Of the corresponding hydrindan-4-one compound and then the compound of formula V, optionally after protection of the hydroxy group,
(A) General formula
[0159]
Embedded image

[0160]
[Where,
R₅Has the meaning of 4 above,
R₁′ Is a hydrogen atom or a protected hydroxy group, and
A and B have the meaning of 1 above)
Using Wittig reagent or
(B) After enolization and derivatization of the enolic hydroxy group,
[0161]
Embedded image

[0162]
[Where,
R₁′ And R₅Has the above meaning)
With the enine compound of
Conversion, followed by hydrogenation and isomerization to produce compounds of general formula I in which A and B together form a methylene group, followed by removal of the protecting group
The method for producing a vitamin D compound according to 1 above.
[0163]
6). R₂, R₃, A and B have the meaning of 1 above, and
R₅And R₆Has the meaning of 4 above,
An ester compound of the general formula IX represented in 4 above.
[0164]
7). General formula
[0165]
Embedded image

[0166]
[Where,
R₂And R₃Has the meaning of 1 above,
R₆Has the meaning of 4 above, and
R₇Is a derivatized hydroxy group)
Ester compounds of the general formula
[0167]
Embedded image

[0168]
[Where,
R₅Has the above meaning)
Reaction with the enine compounds of, followed by hydrogenation and isomerization
A process for the preparation of a compound of the general formula IX as defined in 6 above, wherein A and B together form a methylene group.
[0169]
8). General formula
[0170]
Embedded image

[0171]
[Where,
R₂And R₃Has the meaning of 1 above, and
R₆Has the meaning of 4 above)
General formula of ketone
[0172]
Embedded image

[0173]
[Where,
R₅Has the meaning of 4 above, and
A and B have the meaning of 1 above)
React with Wittig reagent
A process for the preparation of a compound of the general formula IX as defined in 6 above. 9. General formula
[0174]
Embedded image

[0175]
[Where,
R₂, A and B have the meaning of 1 above,
R₅Has the meaning of 4 above, and
n has the meaning of 2 above.
Iodide of general formula
[0176]
Embedded image
CH₂= CHCOOR₆
[Where,
R₆Has the meaning of 4 above)
Characterized by reacting with an acrylate of R₃Is (CH₂)₃Or (CH₂)₄A process for the preparation of a compound of the general formula IX as defined in 6 above.
[0177]
10. A hydrindan-4-one compound of the general formula V represented in 5 above, wherein the symbol has the meaning of 1 above.
[0178]
11. R₅Characterized in that the hydrindane compound of the general formula IV as defined in 5 above, wherein 'is a hydroxy group, is preferably oxidized with an oxidizing agent selected from chromium-containing oxidizing agents and ruthenium tetroxide. A process for producing a hydrindan-4-one compound of the general formula V as defined in 10 above.
[0179]
12 R₅A hydrindane compound of the general formula IV represented in 5 above, wherein 'has the meaning of 5 above and the other symbols have the meaning of 1 above.
[0180]
13. A compound of the general formula II as defined in 5 above is reacted with a metal-organic compound of the general formula III as defined in 5 above in an inert organic solvent. A method for producing a hydrindane compound of the general formula IV
[0181]
14 In combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or at least one pharmaceutically acceptable auxiliary substance, an active ingredient contains at least one compound as defined in 1, 2 or 3 above in an effective amount A pharmaceutical composition.
[0182]
15. The above 14 compositions in dosage unit form for oral, topical (dermal) or parenteral administration containing from about 0.1 μg to about 0.1 mg of active ingredient per dosage unit.
[0183]
16. Composition for diagnostic purposes containing an effective amount of at least one compound as defined in the above 1, 2 or 3 as an active ingredient together with a compatible non-toxic carrier and / or at least one auxiliary substance Stuff.
[0184]
17. Preferably contains an effective amount of at least one compound as defined in the above 1, 2 or 3 as active ingredient together with a cosmetically acceptable non-toxic carrier and / or at least one auxiliary substance. Is a cosmetic composition selected from the group consisting of creams, lipid creams, lotions, ointments, liposomes and gels.
[0185]
18. Self in a warm-blooded animal survivor comprising administering to the warm-blooded animal survivor an effective amount for the intended purpose or treating the survivor with the composition Treatment and prevention of a number of disease symptoms including immune diseases, acne, alopecia, skin aging, immune system imbalance, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and asthma, and diseases associated with abnormal cell differentiation and / or proliferation Method.
[0186]
19. 18. The above 18 methods for the treatment of psoriasis and other hyperproliferative skin diseases.
[0187]
20. Solid, skin or blood cancer in a warm-blooded animal survivor comprising administering to the warm-blooded animal survivor said composition of 14 or 15 in an amount effective for this purpose, in particular breast cancer, melanoma A method for treating squamous cell carcinoma or leukemia.
[0188]
21. A method of treating and preventing a number of skin conditions in a warm-blooded animal survivor comprising administering the warm-blooded animal survivor in an effective amount of the cosmetic composition of claim 17.
[0189]
22. The method of claim 21 for the treatment and prevention of inappropriate skin firmness or texture, insufficient skin hydration, wrinkles and / or insufficient sebum secretion.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the binding of vitamin D compounds to human vitamin D binding protein.
FIG. 2 is a graph showing the binding of vitamin D compounds to human vitamin D binding protein.
FIG. 3 is a graph showing the discrimination effect of tested vitamin D compounds on human leukocytes of the HL-60 line.
FIG. 4 is a graph showing the discrimination effect of tested vitamin D compounds on human leukocytes of the HL-60 line.

Claims (4)

一般式

〔式中、
Ｒ₁ はヒドロキシ基であり、
Ｒ₂はＣＨ ₃ 、Ｃ ₂ Ｈ ₅ または−ＣＨ＝ＣＨ ₂ であり、
Ｒ₃は− ( ＣＨ ₂ ) ₃ −または− ( ＣＨ ₂ ) ₄ −であり、
２個のＲ₄は同じであってイソプロピル基またはシクロプロピル基を表わし、
そして
ＡおよびＢはそれぞれ独立して水素原子もしくはメチル基であるか、または
ＡおよびＢは一緒になってメチレン基を形成する〕
のビタミンＤ化合物。General formula

[Where,
R ₁ is a non-Dorokishi group,
R ₂ is CH ₃ , C ₂ H ₅ or —CH═CH ₂ ;
R ₃ is — ( CH ₂ ) ₃ — or — ( CH ₂ ) ₄ — ,
The two R _{4 's} are the same and represent an isopropyl group or a cyclopropyl group;
And A and B are each independently a hydrogen atom or a methyl group, or A and B together form a methylene group.]
Vitamin D compounds. 一般式

〔式中、
Ｒ₂、Ｒ₃、ＡおよびＢは請求項１に記載の意味を有し、
Ｒ₅は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ₆は(Ｃ₁−Ｃ₆)アルキル基である〕
のエステル化合物を一般式

〔式中、
Ｒ₄は請求項１に記載の意味を有し、
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ＭはＬｉおよびＭｇから選択される金属であり、そして
ｐは、Ｍの価数により、０または１である〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に保護基を除去することを特徴とする、
請求項１に記載のビタミンＤ化合物の製造方法。General formula

[Where,
R ₂ , R ₃ , A and B have the meaning of claim 1,
R ₅ is a protected hydroxy group and R ₆ is a (C ₁ -C ₆ ) alkyl group]
Ester compounds of the general formula

[Where,
R ₄ has the meaning of claim 1,
X is Cl, Br or I;
M is a metal selected from Li and Mg, and p is 0 or 1, depending on the valence of M.
Characterized in that it is reacted with an organometallic compound of
The manufacturing method of the vitamin D compound of Claim 1. 一般式

〔式中、
Ｒ₂およびＲ₃は請求項１に記載の意味を有し、
Ｒ₅′は場合により保護されていてもよいヒドロキシ基であり、そして
Ｒ₆は請求項２に記載の意味を有する〕
のエステル化合物を一般式

〔式中、
記号は請求項２に記載の意味を有する〕
の有機金属化合物と反応させ、その後に得られる一般式

を有するヒドリンダン化合物を、Ｒ₅′が保護されたヒドロキシ基である場合には、保護基を除去し、そして次に酸化して一般式

の対応するヒドリンダン−４−オン化合物とし、次いで式Ｖの化合物を、所望により、ヒドロキシ基の保護後に、
（ａ）一般式

〔式中、
Ｒ₅は請求項２に記載の意味を有し、
Ｒ₁′は保護されたヒドロキシ基であり、そして
ＡおよびＢは請求項１に記載の意味を有する〕
のウイッティヒ（wittig）試薬を用いて、または
（ｂ）エノール性ヒドロキシ基のエノール化および誘導体化後に、一般式

〔式中、
Ｒ₁′およびＲ₅は上記の意味を有する〕
のエニン化合物を用いて
転化させ、その後に水素化しそして異性体化して、ＡおよびＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後に保護基を除去する
ことを特徴とする、請求項１に記載のビタミンＤ化合物の製造方法。General formula

[Where,
R ₂ and R ₃ have the meaning of claim 1,
R ₅ 'is an optionally protected hydroxy group and R ₆ has the meaning of claim 2)
Ester compounds of the general formula

[Where,
The symbol has the meaning of claim 2)
General formula obtained after reaction with organometallic compound

When R ₅ 'is a protected hydroxy group, the protecting group is removed and then oxidized to give a hydrindane compound having the general formula

Of the corresponding hydrindan-4-one compound and then the compound of formula V, optionally after protection of the hydroxy group,
(A) General formula

[Where,
R ₅ has the meaning of claim 2;
R ₁ 'is a protected hydroxy group, and A and B have the meanings given in claim 1]
Using the wittig reagent of (b) or after (b) enolization and derivatization of the enolic hydroxy group

[Where,
R ₁ 'and R ₅ have the above meanings]
The compound of general formula I in which A and B together form a methylene group, followed by hydrogenation and isomerization, followed by removal of the protecting group. A method for producing a vitamin D compound according to claim 1, characterized in that it is characterized in that 化粧品的に許容可能な無毒な担体および／または少なくとも１種の助剤物質と共に、活性成分として、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を有効量で含有することを特徴とする化粧品組成物。Cosmetically acceptable non-toxic carriers and / or with at least one auxiliary substance, as an active ingredient, at least one of you, characterized in that it contains an effective amount of a species cosmetics of a compound according to claim 1 Composition.

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