JP3631782B2 - ウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の薬剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の薬剤、特に幼児における胆汁分泌停止による肝性疾患治療のためのウルソデオキシコール酸のみを含む液体投与形態の薬剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
ヒトの胆汁プールには、通常70乃至80%のケノデオキシコール酸(chenodeoxycholic acid) 及びほぼ3%までのウルソデオキシコール酸(ursodeoxycholic acid)を含んだ種々の胆汁酸が含まれる。腸内への胆汁の流入が不十分あるいは流入しないことによる肝汁分泌停止症あるいは胆汁うっ滞の場合、肝臓への胆汁液の逆流及び特に攻撃的なケノデオキシコール酸による肝臓細胞の損傷がみられる。しかし、ウルソデオキシコール酸を計画的に投与することにより、攻撃性の少ないこのウルソデオキシコール酸を著しく増加させる方向に、従って胆汁液の攻撃性を全体的に著しく低下させるように胆汁酸プール中で二つの胆汁酸の割合を調整することが可能である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ウルソデオキシコール酸を含むすべての胆汁酸は極めて苦く、同じ後味の苦さが数時間も継続する。カプセルや錠剤などの標準的な経口投与形態の場合、苦い味を有効に隠し得ることが知られているが、このような投与形態は、特に小児医学分野の場合、殆んど採用できない。なぜなら幼児はカプセルあるいは錠剤をのみ込むことができないか、極めて困難であるからである。小児医学分野では、特に体重にあわせて投与をすることがより容易であるということから液体投与形態が好ましい。また液体投与形態の場合、例えばペレット(小丸剤)を用いることにより、味をマスキング(masking)すること或いは隠すことが可能である。ペレットは小さな球体であり、この中に作用成分を封入するため口の粘膜と直接的な接触をしない。ペレットは懸濁剤中に分散した形で投与される。しかしながら、ペレットの製造は複雑であり、コストが高くつく。また、ペレットは極めて脆く、従って壊れたりへこんだりする危険がある。更にまた、通常各重量単位中に比較的僅かの有効成分量しか含められない。ウルソデオキシコール酸の場合、この方法では20乃至30mg/mlの濃度しか得られないが、ほぼ50mg/mlの濃度であることが望ましい。ウルソデオキシコール酸を十分高い量(1.5〜20mg/体重kg,1日)投与するために、これまで実際上味のマスキングが行われておらず、それに代って重炭酸ナトリウムに溶かした胆汁酸溶液が用いられ、プローブ(探り針)により投与されていた。
【0004】
本発明の課題は、味が受入れ可能な液体投与形態の十分に高い作用成分濃度を有するウルソデオキシコール酸を提供することである。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、この課題は、摂取される液体が膨潤剤及び/又は増粘剤を添加して調製された懸濁液であって、作用成分のうち、大部分を分散相として微細な結晶(fine crystal)の形で有し、これに比べて遥かに小さな割合の部分を水性分散媒中に溶けた状態で有するようにし、更に前記微細な結晶状の作用成分の99%以上の粒径が90μmよりも小さいことにより解決される。
【0006】
本発明より組成されるウルソデオキシコール酸は極めて僅かの残存苦さしか有さない。胆汁酸の極めて苦い味が大幅に減少した理由は、おそらく、微細な酸結晶(粒子径は好ましくは99%以上が90μm以下)が膨潤剤又は増粘剤中にそれぞれ内包されるか包摂されるからであろう。この液体を摂取した後では、上記酸結晶は口の粘膜と接触しないか接触しても限定されたものになるのである。このような味の隠蔽現象それ自体は知られているが、本例のように胆汁酸の苦さを減少させ得る程度は驚くべきものであり、予期されなかったものである。なお残る残存苦さは、主として分散媒中に溶解している作用物質部分による。分散媒中における上記酸結晶の溶解をより困難にすることによって、膨潤剤あるいは増粘剤中での酸結晶の包埋(embedding) が更に好ましい効果をもつ。その結果、作用成分が50mg/mlの場合、溶解する作用成分割合は、僅かにほぼ0.5%に過ぎない。
【0007】
分散媒は好ましくは脱イオン水である。膨潤剤あるいは増粘剤としては種々の物質を挙げることができ、それらのうちには、アルミノシリケート(aluminosilicate) 、ベントナイト(bentonite) 、種々の形のメチルセルロース(methyl cellulose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropyl methyl cellulose)、ヒドロキシプロピルセルロース(hydroxypropyl cellulose) 、ヒドロキシエチルセルロース(hydroxyethyl cellulose)及びガラクトマンナン(gallactomannans) が含まれる。懸濁液の長期間安定性やその流れ特性(粘度、チキソトロピー) を考慮すると、米国フィラデルフィアのFMC社からAVICEL(登録商標) RC 591の名で市販されている、水に分散性のある微結晶(microcrystal)性セルロースを使用することが特に適当であることがわかった。この物質は、保護コロイドとしてある割合のナトリウムカルボキシメチルセルロース(sodium carboxymethyl cellulose)を含む。同じ会社からAVICEL(登録商標)の名で提供されている膨潤剤も同様に基本的に有用である。
【0008】
特に適当な作用物質濃度は50mg/mlである。しかし、おそらく必要な他の作用成分濃度(例えば僅かに25mg/mlあるいは75mg/mlまで)の懸濁液を調製することもできる。
【0009】
溶解した作用成分部分により生じる残存苦さは、7個のグルコース単位から形成される環状分子であるβ−シクロデキストリン (β−cyclodextrin)を添加することにより、更に減少させることができる。環の内側は疎水性であり疎水性分子を結合することができる。環の外側は親水性であり、水性分散媒と共存し得る。このシクロデキストリンは、溶解した作用成分と共に包接化合物を生成し、シクロデキストリンの“ホスト(host)”分子中に作用成分分子は“ゲスト(gest)”として包接される。かくして作用成分分子の空間的な遮断が別の様式でも行われるのである。
【0010】
本発明による懸濁液は保存剤や、更に味を改善するための甘味剤、風味剤、塩化ナトリウムと混合してもよい。
【0011】
pH値も苦味を生じる場合に重要な役割を果す。作用成分は、pHが上昇すると共に、塩の形成を伴って溶解し、従って苦さを強める。そのため懸濁剤のpH値を、適当な緩衝剤系(例えばリン酸緩衝液あるいはクエン酸緩衝液、例えばMcIlvaine緩衝液)を用いて、2.5乃至8、好ましくは3.5乃至6に調整することが有利である。
【0012】
【実施例】
以下に、本発明による懸濁液1mlの好ましい組成を示す。かっこ中の値は夫々成分の可能な範囲を示し、その最も低い値は作用成分量が最も少なく、最も高い値は作用成分の量が最も大きい場合を示す。
【0013】
【0014】
【0015】
上記組成の一方の懸濁液は、好ましくは以下の段階により調製される。
1.メチル及びプロピルパラベン (methyl and propylparaben) を容器にいれたプロピレングリコール(propylene glycol)中で完全に溶解し、約70℃で撹はんした後、放置冷却させる。
2.水を容器中にいれ、AVICEL(登録商標) RC591を、高速均質化ロッド(high−speed homogenizing rod) を用いてその中に分散させる。
3.均質化ロッドを用いて、作用成分であるウルソデオキシコール酸及びβ−シクロデキストリンを順次少しずつ加える。
4.上記パラベン溶液を添加する。
5.サッカロース(saccharose)を均質化ロッドを用いて加える。
6.数時間放置した後に風味剤を加え、得られた懸濁液を再び簡単に均質化する。
【0016】
β−シクロデキストリンを使用しない懸濁液は以下のように調製される。
1.メチル及びプロピルパラベンを、容器にいれたプロピレングリコール中で完全に溶解し、約70℃で撹拌した後、放置冷却させる。
2.サッカロースを溶器中の水の2/3に溶解し、周囲温度で撹拌する。
3.高速の均質化ロッドを用いてAVICEL(登録商標) RC591を、容器の水の1/3中に添加し、次いで上記パラベン溶液及びサッカロース溶液をこのAVICEL(登録商標) RC591分散液中に添加する。
4.作用成分であるウルソデオキシコール酸を数回にわけて、均質化ロッドにより添加する。
5.風味剤を添加し、得られた懸濁液を再び簡単に均質化する。
【0017】
糖を使用しない本発明の懸濁液は、好ましくは以下のように調製する。
1.ヒドロキシエチルセルロースを水の2/3に溶かし、約40℃で撹拌する。
2.ヒドロキシエチルセルロース溶液に、安息香酸、キシリトール(xylitol) 、シクラミン酸ナトリウム(sodium cyclamate)、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを溶解させる。
3.グリセロールを水の1/3に混合し、その中に周囲温度で、均質化ロッドを用いてウルソデオキシコール酸を加える。
4.このウルソデオキシコール酸懸濁液を撹拌した後、前記ヒドロキシエチルセルロース溶液に添加する。
5.風味剤を添加し、撹拌する。
Claims (10)
- 胆汁うつ滞肝性疾患治療のための作用成分としてウルソデオキシコール酸のみを含む液体投与形態の薬剤であって、摂取される液体が膨潤剤及び/又は増粘剤を添加して調製される懸濁液であり、作用成分の大部分を分散相として微細な結晶の形で有し且つ遥かに小さい割合の部分を水性分散媒中に溶解させた状態で有すると共に、前記微細な結晶状の作用成分の99%以上の粒径が90μmよりも小さいことを特徴とする薬剤。
- 前記分散媒として脱イオン水を使用する請求項1記載の薬剤。
- 前記膨潤剤又は増粘剤が、水に対し分散性があり、或る一定の割合のナトリウムカルボキシメチルセルロースを保護コロイドとして含む微結晶セルロースであって、前記膨潤剤又は増粘剤を0.005乃至0.03g/ ml の割合で含む請求項1または2記載の薬剤。
- 前記懸濁液が、更に分散媒中に溶解する作用成分の味隠蔽剤として、β−シクロデキストリンを含む請求項1、2または3記載の薬剤。
- 前記懸濁液が、更に保存剤として、メチルパラベン及び/又はプロピルパラベン及び/又は安息香酸及び/又はソルビン酸を含む請求項1、2、3または4記載の薬剤。
- 前記懸濁液が、更に上記保存剤の溶解剤としてプロピレングリコールを含む請求項5記載の薬剤。
- 前記懸濁液が、更に甘味剤としてのサッカロース及び/又は風味剤を含む請求項1、2、3、4、5、または6記載の薬剤。
- 前記懸濁液が、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等の糖代替物及び/又はサッカリン、シクラミン酸ナトリウム、アスパルテーム若しくはアセスルフェームカリウム等の甘味剤を含む請求項1、2、3、4、5、6または7記載の薬剤。
- 前記懸濁液の pH 値が2.5乃至8に調整されている請求項1、2、3、4、5、6、7または8記載の薬剤。
- 前記懸濁液のpH値が3.5乃至6に調整されている請求項9記載の薬剤。
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