JP3621373B2 - Process for producing 5-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid derivative - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬の分野で有用な化合物の製造原料として重要な、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（Ｉ）：
【化１０】

（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における出発物質として重要である。例えば、この化合物（Ｉ）は、一般式（ＶＩ）：
【０００３】
【化１１】

（式中、Ｒは上記定義に従い、Ｘは水素又はアルキルを表す）
で示されるベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体の合成原料として不可欠である。該ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体は、特異的なＰＧＤ_２拮抗剤であり、ＰＧＤ_２産生過多に起因する肥満細胞機能不全に関連した様々な疾患、例えば、全身性肥満細胞症や全身性肥満細胞活性化障害の治療剤、抗気管支収縮剤、抗喘息剤、抗アレルギー性鼻炎剤、抗アレルギー性結膜炎剤、抗蕁麻疹剤、虚血再灌流障害治療薬、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤として有用であることが知られている（ＷＯ９７／００８５３、ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４５２７（ＷＯ９８／２５９１９））。中でも、式（ＶＩ）で表される化合物中、ＯＲが５−ヒドロキシであってＸが水素である化合物（化合物Ａと呼称）は、高いＰＧＤ_２拮抗活性を示し、優れた鼻閉抑制作用を示すことから、鼻閉症の治療剤として有望と考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記化合物の製造法の一例は、以下の反応式で示される（ＰＣＴ／ＪＰ９７／０４５２７（ＷＯ９８／２５９１９））。
【化１２】

【０００５】
化合物Ａの広範な臨床適用を可能にするためにも、出発物質の１つである化合物（Ｉ）の工業化に適した、安全で効率的な製造法の確立が不可欠である。
しかしながら、化合物（Ｉ）のように、５位にヒドロキシ基を有するベンゾチオフェン酸誘導体の製造は困難であり、従来の方法はいずれも、多数の複雑な工程を要し、非効率的で収率が低く、工業化に適するものではなかった。例えば、５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンをブロム化し、得られた３−ブロモ−５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの５−アセトキシ基をベンジル基で保護し直して３−ブロモ−５−ベンジルオキシベンゾ［ｂ］チオフェンとし、マグネシウムでメタル化した後、炭酸ガスを導入し、ベンジル基を除去する方法（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． （Ｃ）． １９６７， １８９９−１９０５）や、５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンのフリーデル・クラフト反応を行って３−アセチル−５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンとし、次いで次亜塩素酸ナトリウムで酸化して５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸を得（日本化学雑誌８６巻、１０号、１０６７−１０７２（１９６５）， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ （Ｃ）． １９６７， ２０８４−２０８９）、これを原料にして５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸や５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸へ誘導する方法が知られている。しかし、いずれの方法の場合でも、原料の５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンや５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェンが市販されておらず、適当な試薬から合成する（例えばＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ５７ １６１１（１９３５）， Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．， ２５， １２７１（１９８８））必要があり合成ステップは長く、複雑になっている
【０００６】
本発明は、上記の従来法が抱えている課題を解決し、化合物（Ｉ）の工業生産に適した効率的で安全な製造法を提供するものである。
【０００７】
即ち、本発明は、４−メルカプトフェノールをプロパルギル基の導入及びヒドロキシル基の保護反応に供して、式（ＩＩ）：
【化１３】

（式中、Ｒ^１はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＩＩ）を酸化して式（ＩＩＩ）：
【化１４】

（式中、Ｒ^１は上記定義に従う）
で示される化合物を得、化合物（ＩＩＩ）を熱転移反応に供して式（ＩＶ）：
【化１５】

（式中、Ｒ^１は上記定義に従う）
で示される化合物を得、次いで、化合物（ＩＶ）のヒドロキシメチル基を段階的に酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）：
【化１６】

（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその反応性誘導体の製造法を提供するものである。
【０００８】
本発明はまた、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンを保護反応に供して、式（ＶＩＩ）：
【化１７】

（式中、Ｒ^２はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩ）をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化アセチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】

（式中、Ｒ^２はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、該化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）：
【化１９】

（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその反応性誘導体の製造法を提供するものである。
【０００９】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を用いて前記の一般式（ＶＩ）で示される５ーヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸誘導体を製造する方法を提供する。即ち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又はその反応性誘導体を、
（１）式（Ｖ）：
【化２０】

（式中、Ｘは水素又はアルキルを表す）
で示される化合物と反応させるか、又は
【００１０】
（２）式（Ｖ’）：
【化２１】

で示される化合物又はその塩と反応させ、次いで酸化し、ウイッチヒ反応の条件下、イリドと反応させ、
【００１１】
（３）所望により、脱保護することを特徴とする式（ＶＩ）：
【化２２】

（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物の製造法を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本明細書において用いる語句の定義を以下に示す。
「ヒドロキシ保護基」としては、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００１３】
「アルキル」としては、Ｃ_１〜Ｃ_２０の直鎖状又は分枝状のアルキルを意味し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、ｔｅｒｔ−ぺンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル及びイコシル等が挙げられ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが好ましい。
【００１４】
「アルコキシ」としては、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状又は分枝状のアルコキシを意味し、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｓ−ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ネオヘキシルオキシ、ｉ−ヘキシルオキシ、ｓ−ヘキシルオキシ、ｔ−ヘキシルオキシ等が挙げられ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシが好ましい。
【００１５】
「アルコキシアルキル」としては、アルキル基にアルコキシ基が置換したものであって、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
【００１６】
「アシル」としては、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸由来のＣ_１〜Ｃ_１１アシルを意味し、脂肪族カルボン酸由来のアシルは、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられ、芳香族カルボン酸由来のアシルはベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等が挙げられる。
【００１７】
「アリール」としては、フェニル、ナフチル又は多環芳香族炭化水素基等が挙げられる。またアリールは以下の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はｔｅｒｔ−ペンチル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ又はジエチルアミノ）等が挙げられる。置換基は、すべての可能な位置で１個又は１個以上置換されていてよい。アリールとしては、具体的には、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ペンチルフェニル、４−カルボキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル又は４−ヨードフェニル等が挙げられる。
【００１９】
以下に説明する「アラルキル」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」又は「アラルキルオキシカルボニル」のアリール基も上記同様の置換基を有してもよい。
【００２０】
「アラルキル」とは、アルキル基にアリール基が置換したものであって、ベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ナフチルメチル又はフェネチル等が挙げられる。
【００２１】
「アルキルスルホニル」としては、スルホニル基にアルキル基が置換したものであって、メタンスルホニル、エタンスルホニル等が挙げられる。
【００２２】
「アリールスルホニル」としては、スルホニル基にアリール基が置換したものであって、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。
【００２３】
「アルキル置換シリル」としては、モノ−、ジ−又はトリ−アルキル置換シリルを意味し、メチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシカルボニル」としては、メトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００２５】
「アリールオキシカルボニル」としては、フェノキシカルボニル等が挙げられる。
【００２６】
「アラルキルオキシカルボニル」としては、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００２７】
前記の各式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲで示されるヒドロキシ保護基としては、上記の全ての基が好ましいが、中でもアリールスルホニルがより好ましく、ベンゼンスルホニルが特に好ましい。
【００２８】
一般式（ＶＩ）の化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−ブチルジメチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフタレンメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アミノアントラセン、２−アミノアントラセン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、又はアミノ酸塩（例えば、リジンもしくはアルギニン塩）を挙げることができる。
【００２９】
式（Ｖ’）のアミノアルコールの塩としては、有機酸（例えば、安息香酸等）、無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）との塩を挙げることができる。
【００３０】
本発明に係る最終化合物は前記の一般式（ＶＩ）で示され、アルケニレン側鎖（５−ヘプテニレン鎖）の２重結合は、Ｅ配置又はＺ配置のいずれでもよい。
以下に、本発明方法を詳しく説明する。なお、反応の障害となる置換基が存在する場合には、適宜、保護し、望ましい段階でその保護基を脱保護すればよい。そのような保護及び脱保護の方法は、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
【００３１】
方法Ｉ
【化２３】

（式中、Ｒ及びＲ^１は上記定義に従う）
【００３２】
（第１工程）
本工程は、４−メルカプトフェノール（１）のメルカプト基にプロパルギル基を導入し、ヒドロキシ基を保護する工程である。
プロパルギル基の導入は、ハロゲン化プロパルギル、例えば、臭化プロパルギル、塩化プロパルギル等を用い、塩基性物質の存在下に行う。塩基性物質として、例えば無機塩基の炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど、有機塩基としてトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどを用い、アセトン、酢酸エチルエステル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中室温下、数十分から数時間で達成される。
【００３３】
更に塩基として水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの様な強塩基を用いた場合、トルエン−水、キシレン−水の様な２層系の溶媒中でも達成することができる。
【００３４】
ヒドロキシ基の保護は、通常のヒドロキシ保護基を用いて、常法に従って行うことができる。本発明に用いる保護基としては、下記の第２工程、第４工程、及び化合物（ＶＩ）の製造（方法ＩＶ）における第２工程の酸化反応や、第３工程のウイッチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応で変化を受けないこと、更には第４工程で容易に脱保護されると共に、その脱離基が化合物Ａ（式（ＶＩ）中ＯＲが５−ヒドロキシ、Ｘが水素、二重結合がＺ配置である化合物）と容易に分離、精製できるものが好ましい。そのようなヒドロキシ保護基として、アルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルを挙げることができる。
【００３５】
しかしながら、強塩基性条件下で行うウイッチヒ反応で脱離されず、化合物Ａ合成の第４工程では容易に脱保護され、しかも化合物Ａと容易に分離できるという条件を考慮すると、アリールスルホニルがより好ましく、ベンゼンスルホニル基が特に好ましい。ベンゼンスルホニル基は、無水溶媒中、塩基に比較的安定であり、脱保護処理後に生成するベンゼンスルホン酸は水に可溶であり、化合物Ａを含む、最終目的物（ＶＩ）との分離が容易である。保護、及び脱保護反応は、当業者既知の方法で行うことができる。例えば、ベンゼンスルホニル基の場合、ベンゼンスルホニル化は塩化ベンゼンスルホニルを用いプロパルギル化と同様に行うことで達成される。
【００３６】
（第２工程）
本工程は、化合物（ＩＩ）の酸化に関する。このような場合の酸化方法として、過酸化水素水−酢酸（Ｊ． Ａｍ， Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， １１０９−１１１４ （１９６５），過酸化水素水−塩化チタン（ＩＩＩ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１， ２０４−２０６），ｍ−クロロ過安息香酸（Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， ６４， １５７−１６３ （１９８５），メタ過よう素酸ナトリウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２７， ２８２−２８４ （１９６２）等を用いる方法が知られている。本工程としては、３０％過酸化水素水を僅か過剰に使用し、溶媒として蟻酸を含むメタノール、エタノール、イソプロパノール、３級ブタノールのアルコール系の溶媒を用いる方法が好ましい。本反応は、冷却下もしくは室温にて、数十分から数時間で達成される。
【００３７】
（第３工程）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）の熱転移反応によるヒドロキシメチル体（ＩＶ）ヘの変換に関する。本工程の熱転移反応は、Ｊ． Ｃ， Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．， １９７４， ８４８−８４９に記載の方法に従って行う。この反応における溶媒としては、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸プロピル、３−ペンタノン等が好ましい。反応は、これらの溶媒中で数時間還流して生成した中間体に、酸（パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等）を加えることにより、達成される。
【００３８】
（第４工程）
本工程は、化合物（ＩＶ）を酸化し、カルボン酸（Ｉ）ヘ導く工程である。酸化は直接又は段階的に行うことができ、芳香族の第１級アルコール類を対応するカルボン酸に直接、酸化する場合の酸化剤としては、クロム酸類（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． １９８６， ２８５−２８８）、過マンガン酸カリウム（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １８， ８０６−８０９ （１９５３）、酸化ルテニウム類（Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．， １９７９， ５８−５９）等がある。しかし、反応時間が長いこと、反応後の酸化剤の無害化処理が必要であること、試薬が不安定であること及び／又は操作が複雑であることに加え、収率の点で問題点がある。
【００３９】
これに対して、１級アルコールをアルデヒドに酸化した後、カルボン酸に誘導する段階的な酸化法の方が、収率の点で有利な場合がある。通常、アルコールからアルデヒドへの酸化反応は、クロム酸系の酸化剤、例えばジョンズ試薬（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４０， １６６４−１６６５ （１９７５））、コリンズ試薬（Ｊ． Ｃ． Ｓ． Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍ．， １９７２ １１２６）、ピリジニウム・クロロクロメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２６４７−２６５０ （１９７５））を酸化剤として用いて行われる。その他、二酸化マンガン（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ．， ３９， ８５８−８６２ （１９５６））やジメチルスルホキシドを用いるスワーン酸化（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４３， ２４８０−２４８２ （１９７８））も既知である。しかしながら、これらの従来法には、以下の問題点がある。即ち、クロム酸類は人体に有害な金属であるため、使用後、無害化処理が必要である。また、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリドを用いるスワーン酸化は、作業者にとって有害な一酸化炭素の発生や硫黄由来の臭気があることに加えて、例えば、−５０℃から−７８℃の低温で行う必要があることから、大量合成には適さない。
【００４０】
また、アルコール体（ＩＶ）を２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）類の存在下、文献記載の方法（例、 Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ２５５９−２５６２ （１９８７））に準じて、ハロゲンオキソ酸等の酸化剤を用いる酸化法を適用することにより、従来法の問題点を解決し、ほぼ定量的にアルデヒド（ＩＶ’）を得ることができる。ＴＥＭＰＯ類としては（例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセチルアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル等が用いられる。ハロゲンオキソ酸としては例えば、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、高度さらし粉等が用いられる。また、酸化剤の溶液を炭酸水素ナトリウム、塩酸、硫酸等の鉱酸で例えば、ｐＨ８．５〜９．５に調整するか、炭酸水素ナトリウムの存在下に酸化剤の溶液を加えてもよい。溶媒として酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン中で、氷冷下から室温で数分から数十分で達成される。
【００４１】
次いで、生成したアルデヒド体（ＩＶ’）の反応液を酸性にし、その溶液に亜塩素酸ナトリウムと過酸化水素水を加えると、氷冷下、数十分から数時間でカルボン酸に変換される。
【００４２】
さらに、所望により、５−ヒドロキシ保護基を脱保護し、及び／又は３−カルボキシル基の反応性誘導体に導いてもよい。そのような反応性誘導体とは、対応するハロゲン化物（例、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、酸無水物（例、ギ酸もしくは酢酸との混合酸無水物）、活性エステル（例、スクシンイミドエステル）等を意味し、通常、アミノ基のアシル化に使用するアシル化剤を包含する。例えば、酸ハロゲン化物とするときは、カルボン酸をハロゲン化チオニル（例、塩化チオニル）、ハロゲン化リン（例、三塩化リン、五塩化リン）、ハロゲン化オキザリル（例、塩化オキザリル）等と公知の方法［例、新実験化学講座１４巻１７８７頁（１９７８）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ８５２−８５４（１９８６）；新実験化学講座２２巻１１５頁（１９９２）］に従って反応させる。
【００４３】
方法ＩＩ
【化２４】

（式中、Ｒ及びＲ^２は上記定義に従う）
【００４４】
（第１工程）
本工程は、化合物（７）の５位のヒドロキシ基を保護する工程である。
本工程の出発物質（７）は、文献（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ５７， １６１１−１６１６ （１９３５）， Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ５２７， ８３−１１４ （１９３８）， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７８， ５３５１−５３５７ （１９５６）， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４１， １１１８−１１２４ （１９７６））に記載の既知化合物である。この化合物の水酸基を方法Ｉの第１工程に記載の方法と同様の方法で適宜保護する。例えば、ベンゼンスルホニル基で保護する場合、無機塩基の炭酸ナトリウム、炭酸カリウムや有機塩基のトリエチルアミン、トリプロピルアミンの存在下、塩化ベンゼンスルホニルに加える。溶媒としてはアセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランが望ましい。本反応は室温から溶媒の沸点で数分から数時間で達成される。なお、化合物（ＶＩＩ）は、一般にショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応と言われ、広く用いられている方法に従っても合成できる。
【００４５】
（第２工程）
本工程はフリーデル−クラフト反応により、化合物（ＶＩＩ）の３位へアセチル基を導入する工程である。アセチル基の導入は例えば、塩化アセチルか臭化アセチルを用い、触媒として、例えば塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化錫、三弗化ほう素などのルイス酸の存在下で行う。溶媒として二硫化炭素、ニトロベンゼンやハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレン、塩化エチレン等が用いられる。通常、反応は、氷冷下から室温で、数時間で達成される。副産物として少量生成する２位アセチル体は再結晶法により容易に除くことが可能である。
【００４６】
（第３工程）
本工程は化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を、次亜ハロゲン酸塩の存在下、酸化してカルボン酸（Ｉ）又はその反応性誘導体へ導く工程である。次亜ハロゲン酸塩としては、次亜ハロゲン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が好ましく、次亜塩素酸又は次亜臭素酸のカリウム、ナトリウム又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００４７】
これらの塩の水溶液中、比較的低温で酸化は進行するが、被酸化体の溶解度を上げるために、溶媒としてジオキサン、１，２−ジメトキシエタンを用いてもよい。反応は室温もしくは加温し、数時間から十数時間で達成される。
【００４８】
方法ＩＩＩ
【化２５】

（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
【００４９】
本工程は、方法Ｉ又は方法ＩＩで得られた式（Ｉ）で示される化合物又はその反応性誘導体に式（Ｖ）で示される化合物を反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物にする工程である。
本反応法における化合物（Ｖ）は、特公平６−２３１７０号明細書に記載された方法により製造することができる。
【００５０】
反応は、通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行うことができる。例えば、カルボン酸のハロゲン化物を用いる場合には、一般にショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）反応として広く用いられている方法によって行う。即ち、アルカリ水溶液中でアシル化するアミンを冷却攪拌下に、通常、カルボン酸ハロゲン化物を滴下して反応させ、発生する酸をアルカリで除く。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下、常法通り行う。
【００５１】
方法ＩＶ
【化２６】

（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
【００５２】
（第１工程）
本工程は、式（Ｉ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体に式（Ｖ’）で示される化合物またはその塩を反応させ、式（ＩＸ）で示される化合物にする工程であり、方法ＩＩＩと同様にして製造することができる。尚、式（Ｖ’）で示される化合物の一部については、その製造方法がＣｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ．３７， Ｎｏ． ６ １５２４−１５３３ （１９８９）に記載されている。
【００５３】
（第２工程）
本工程は、式（ＩＸ）で示される化合物を酸化し、式（Ｘ）で示されるアルデヒド化合物にする工程である。本工程は、酸化剤として、例えばクロム酸系の酸化剤、例えばジョーンズ試薬、コリンズ試薬、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム・ジクロメート、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド等を用い、塩素化炭化水素系のクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル系のエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはアセトン、ベンゼン等の溶媒中、冷却下または室温で数時間実施すればよい。
【００５４】
（第３工程）
本工程は、式（Ｘ）で示される化合物とイリド（Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ_２）_３ＣＯＯＨ）を反応させて二重結合を生成させる工程である。二重結合を生成させる反応は、ウイッチヒ反応の常法に従って行えばよい。反応に用いるイリドは、塩基存在下、トリフェニルホスフィン及び縮合させたいアルキルを持つハロゲン化アルキル、例えば、５−ブロモペンタン酸より合成したホスホニウム塩を処理して合成する。塩基としては、ジムシルナトリウム、ジムシルカリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、カリウム−３−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミド等を挙げることができる。本反応は溶媒として例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ｎ−ヘキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはジメチルスルホキシドを用い、室温で数時間完了する。
【００５５】
（第４工程）
本工程はＲがヒドロキシ保護基の場合、所望ならば化合物（ＶＩ）のヒドロキシ保護基を除去し、さらに化合物（ＶＩ−１）に導く工程である。本工程は、常法に従って行うことができる。触媒として、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム等を使用する。溶媒としてメタノール−水、エタノール−水、アセトン−水、アセトニトリル−水、望ましくはジメチルスルホキシド−水等で数十分から数時間加温することにより完了する。
【００５６】
【発明の実施の形態】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本実施例中における略語の意味は以下の通りである。
Ｐｈ：フェニル；Ａｃ：アセチル；ＴＥＭＰＯ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
【００５７】
【実施例】
実施例１
（１）第１工程 ベンゼンスルホン酸４−（２−プロピン−１−イルチオ）フェニル（２）
【化２７】

【００５８】
４−メルカプトフェノール（１）（３７．８５ｇ， ３００ｍｍｏｌ）、臭化プロパギル（４２．８２ｇ， ３６０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７５７ｍｌ）に溶かした。その溶液に氷冷攪拌下、トリエチルアミン（４２．５ｇ， ４２０ｍｍｏｌ）を２５分で滴下した。同温度で１．５時間攪拌を続けた後、トリエチルアミン（４２．５ｇ， ４２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで塩化ベンゼンスルホニル（６３．５８ｇ， ３６０ｍｍｏｌ）を２０分で滴下した。同温度で１時間後、冷却浴を除き室温で３０分攪拌し、氷水（５００ｍｌ）と２規定塩酸（１１０ｍｌ）を加えて２層を分液した。水層は酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合併て水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（２）を１００．０４ｇ得た。粗収率 １０９％。
【００５９】
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）； ３３０６， ３０７１， ３０３１， ３０１９， ３００９， １５８５， １４８６， １４４９， １３７８ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ２．２３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ３．５６（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ６．９４ ａｎｄ ７．３４（ｅａｃｈ ２Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．５１〜７．５６（２Ｈ， ｍ）， ７．６８（１Ｈ， ｍ）， ７．８２〜７．８５（２Ｈ， ｍ）
【００６０】
（２）第２工程 ベンゼンスルホン酸４−（２−プロピン−１−イルチオ）フェニル（３）
【化２８】

【００６１】
上記（１）で得た化合物（２）（６０．８ｇ， １８３ｍｍｏｌ）をぎ酸（３０．４ｍｌ）とメタノール（１２２ｍｌ）に溶かし、次いで３１％過酸化水素水（２６．２９ｇ， ２４０ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間後、氷水（２４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合併して５％炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（３）を６５．４７ｇ得た。粗収率 １１７％。
【００６２】
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）； ３３０５， ３０６６， ３０３２， ３０１２， １５８６， １４８６， １４４９， １３８２ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ２．３４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝３．９Ｈｚ）， ３．５８ ａｎｄ ３．６８（ｅａｃｈ １Ｈ， ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝３．９ ａｎｄ ２３．７Ｈｚ）， ７．１８ ａｎｄ ７．６７（ｅａｃｈ ２Ｈ， ｅａｃｈ ｄ， Ｊ＝９．９Ｈｚ）， ７．５１〜７．５９（２Ｈ， ｍ）， ７． ６６（１Ｈ， ｍ）， ７．８２〜７．８７（２Ｈ， ｍ）
【００６３】
（３）第３工程 ５−ベンゼンスルホニルオキシ−３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン（４）
【化２９】

【００６４】
上記（２）で得た化合物（３）（６５．４７ｇ， １８３ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．６Ｌ）に溶かし、その溶液を４時間還流した後、水（６４ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９．２ｇ， １００ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間還流した。反応溶液を減圧で濃縮し、得られた油状物に水（２００ｍｌ）を加えて酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、油状物として標題の化合物（４）を６０．１８ｇ得た。粗収率 １０３％。
【００６５】
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）； ３６０９， ３０６７， ３０３３， ３０１３， ２９３５， ２８７８， １５８９， １５６６， １４４９， １４３５， １３７６ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ４．７８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝０．９Ｈｚ）， ６．９８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．７Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ， ｓ）， ７．４３〜７．４５（２Ｈ， ｍ）， ７．５０〜７．５５（２Ｈ， ｍ）， ７．６６（１Ｈ， ｍ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．８３〜７．８６（２Ｈ， ｍ）
【００６６】
（４）第４工程 ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）
【化３０】

【００６７】
上記（３）で得た化合物（４）（５１．２６ｇ， １５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５４Ｌ）に溶解し、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル ２５０ｍｇ，０．０１当量）を加えた。内温を−１℃〜８℃に保ちながら、０．８１規定次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．６３規定次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を水（７５ｍｌ）で希釈し、１規定硫酸でｐＨ８．６とした後に全量を３００ｍｌに製した溶液）を１５分で滴下した。同温度で２５分攪拌後、１規定亜硫酸ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を加えた。次いで７９％亜塩素酸ナトリウム（２７．４８ｇ， ２４０ｍｍｏｌ）と３１％過酸化水素水（２３．２６ｇ， ２１２ｍｍｏｌ）を氷冷下に加えた後、冷却浴を除き、２時間攪拌した。反応液を水（１．５Ｌ）で希釈し、１規定塩酸でｐＨ３にし、析出した結晶を濾過して水（２００ｍｌ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）で２回洗浄し、粗結晶を３２．４ｇ得た。この粗結晶（３２．４ｇ）をアセトニトリル（２２４ｍｌ）に懸濁し、１５分還流した後、氷冷し、結晶を濾過してアセトニトリル（６５ｍｌ）で洗浄し、標題の化合物（６）を２６．７９ｇ得た。収率 ５１．７％、ｍｐ ２０２−２０３℃。
【００６８】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）： ３１０２， ２９２５， ２８５４， ２７４４， ２６４０， ２５７７， １６７２， １５９９， １５５８， １５００， １４６０， １４５１ ｃｍ^−１
ＮＭＲδ （ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ７．１６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．７ ａｎｄ ９．０Ｈｚ）， ７．５５〜７．６１（２Ｈ， ｍ）， ７．７３（１Ｈ， ｍ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．９０〜７．９４（２Ｈ， ｍ）， ８．１６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７Ｈｚ）， ８．６０（１Ｈ， ｓ）
元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１０Ｏ_５Ｓ_２として）
計算値（％）： Ｃ， ５３．８８； Ｈ， ３．０１； Ｓ， １９．１８
実測値（％）： Ｃ， ５３．７３； Ｈ， ３．２４； Ｓ， １９．０９
【００６９】
実施例２
（１）第１工程 ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン（８）
【化３１】

【００７０】
化合物（７）［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ５７， １６１１−１６１６ （１９３５）； Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ８３−１１４ （１９３８）， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ７８， ５３５１−５３５７ （１９５６） ；Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ４１， １１１８−１１２４ （１９７６）］（１．３６ｇ， ９．０５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８９ｍｌ， １３．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで塩化ベンゼンスルホニル（１．９２ｇ， １０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を滴下した。２時間攪拌後、反応混合物を水で希釈してトルエン抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：１）を行った後、少量の酢酸エチルを含むへキサンから再結晶して標題の化合物（８）を２．２８ｇ得た。収率 ８６．８％、ｍｐ ８０−８１℃。
【００７１】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）： １５９９， １５７９， １５６４， １４９７， １４４８， １４４０， １４１５， １３５２ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）； ３００ＭＨｚ； ６．９２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．７Ｈｚ）， ７．２６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．９ ａｎｄ ５．４Ｈｚ）， ７．４７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ７．５２〜７．５５（２Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｍ）， ７．７４（１Ｈ， ｄ． Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．８３〜７．８７（２Ｈ， ｍ）
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１０Ｏ_３Ｓ_２として）
計算値（％）： Ｃ， ５７．９１； Ｈ， ３．４７； Ｓ， ２２．０９
実測値（％）： Ｃ， ５７．７２； Ｈ， ３．４５； Ｓ， ２１．９８
【００７２】
（２）第２工程 ３−アセチル−５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン（９）
【化３２】

【００７３】
粉末にした塩化アルミニウム（１．３４ｇ， １０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷攪拌下に塩化アセチル（１．０２ｍｌ， １４．３ｍｍｏｌ）を５分で滴下した。次いで先に得た化合物 （８）（２．０７５ｇ， ７．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を１５分で滴下した。同温度で２時間、次いで、室温で２．５時間攪拌した後、氷水に注入し、ジクロロメタン抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル（３ｍｌ）とへキサン（３ｍｌ）から再結晶し、標題の化合物（９）を２．０１ｇ得た。収率 ８４．４％ ｍｐ １２９−１３０℃。
【００７４】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）： ３０９４， １６７２， １６１９， １５９６， １５５６， １４９４， １４５０， １４３７， １４２８， １３６９ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）； ３００ＭＨｚ； ２．５８（３Ｈ， ｓ）， ７．２２（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝０．６， ２．４ ａｎｄ ９．０Ｈｚ）， ７．５２〜７．５８（２Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｍ）， ７．７９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．８７〜７．９１（２Ｈ， ｍ）， ８．２７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝０．６ ａｎｄ ２．４Ｈｚ）， ８．３１（１Ｈ， ｓ）
元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１２Ｏ_４Ｓ_２として）
計算値（％）： Ｃ， ５７．８２； Ｈ， ３．６４； Ｓ， １９．２９
実測値（％）： Ｃ， ５７．６２； Ｈ， ３．７１； Ｓ， １９．２３
【００７５】
（３）第３工程 ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）
【化３３】

【００７６】
上記（２）で得た化合物（９）（６．６５ｇ， ２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に溶解し、１０〜１２℃に保ち、１０％次亜素塩素酸ナトリウム（４６．２ｍｌ）を２０分で攪拌下、加えた。７時間後、反応混合物を氷水（８０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸（５．２ｍｌ）を加えて酸性にした。析出した結晶を濾過し、水洗、乾燥して、粗結晶を５．８４ｇ得た。この粗結晶５．８４ｇをメタノール（６６ｍｌ）と水（１６ｍｌ）から再結晶して標題の化合物（６）を５．５１ｇ得た。収率 ８２．４％。ｍｐ ２０３−２０４℃。
この化合物は実施例１で得られた化合物（６）と同一化合物である。
【００７７】
参考例１ ５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１０）
【化３４】

【００７８】
実施例で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）（５．５８２ｇ， １６．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（３．５７ｍｌ， ５０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２２ｍｌ）と１．５時間還流した後、溶媒を減圧で濃縮し、標題の化合物（１０）を５．８９ｇ得た。
【００７９】
参考例２
（１）第１工程 ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１）
【化３５】

【００８０】
実施例で得た５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（６）（１００ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）を１規定水酸化ナトリウム（１．２ｍｌ）に溶解し、４０℃で８時間加温攪拌した。反応溶液に１規定塩酸（１．２ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾過し、水洗し、乾燥して標題の化合物（１１）を５８ｍｇ得た。収率 ９６．６％ ｍｐ ２６２−２６３℃。
この化合物（１１）は、Ｍ． Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ （Ｃ）， １８９９−１９０５ （１９６７）に記載の５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸と同一化合物である。
【００８１】
（２）第２工程 ５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２）
【化３６】

【００８２】
上記（１）で得た５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１）（１，１４０ｍｇ）を無水酢酸（２ｍｌ）、ピリジン（４ｍｌ）に溶解し、３時間後、水を加えて氷冷下、１．５時間攪拌を続けた。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し標題の化合物（１２）を１，３４９ｍｇ得た。収率 ９７．３％ ｍｐ ２３９−２４０℃。
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ２．３７（Ｈ， ｓ）， ７．２０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．７Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ８．５７（１Ｈ， ｓ）
【００８３】
（３）第３工程 ５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１３）
【化３７】

【００８４】
前記で得た５−アセトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１２）（１，３４９ｍｇ）はジメチルホルムアミド（１滴）、塩化チオニル（１．２２ｍｌ）、トルエン（２５ｍｌ）と１．５時間還流後、溶媒を減圧で濃縮し標題の化合物（１３）を１，４５４ｍｇ得た。
【００８５】
実施例３ （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１７）
【化３８】

【００８６】
（１）第１工程 ベンゼンスルホン酸［３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１０−ノルピナン−２−イル］カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］エステル（１４）の製造
（＋）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−１０−ノルピナン−３−イル］エタノール安息香酸塩（Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． Ｖｏｌ．３７， Ｎｏ． ６ １５２４−１５３３（１９８９）に記載（Ｖ’−１））（５．１ｇ， １６．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に懸濁し、１規定塩酸（１７ｍｌ）を加え、析出した安息香酸は酢酸エチルで抽出して除いた。有機層は水（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を合併し、氷冷下、４規定水酸化ナトリウム（９．２ｍｌ， ３６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニルクロリド（１０）（５．８９ｇ， １６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３６ｍｌ）溶液を攪拌下、１５分で滴下した。同温度で１時間攪拌を続けた後、１規定塩酸（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去した。無色アモルファス状の標題の化合物（１４）を８．００ｇ（９５．６％）得た。
【００８７】
^１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ０．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．１２ ａｎｄ １．２６（ｅａｃｈ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， １ ．５０−２．４２（９Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．８２（２Ｈ， ｍ）， ４．３０（１Ｈ， ｍ）， ６．２１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．０６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．７Ｈｚ）， ７．５１−７．５６（２Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｍ）， ７．７３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．８５ −７．８８（２Ｈ， ｍ）， ７．８８（１Ｈ， ｓ）， ８．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）．［α］_Ｄ ^２５＋３５．７°（ｃ＝１．００％， ＣＨ_３ＯＨ）
【００８８】
（２）第２工程 ベンゼンスルホン酸［３−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ホルミルメチル−１０−ノルピナン−２−イル］カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル］エステル（１５）の製造
ジメトキシエタン（５０ｍｌ）にジメチルスルホキシド（３．１６ｍｌ， ４４．５ｍｍｏｌ）を溶解し−６０℃〜−６５℃に冷却下、オキザリルクロリド（１．９１ｍｌ， ２１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、化合物（１４）（７．３５２ｇ， １４．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５８ｍｌ）溶液を同温度で滴下した。その混合物は−５５℃〜−６０℃で３０分撹拌した後、トリエチルアミン（６．１ｍｌ）を加え３０分後に冷却浴を除き室温に戻した。反応混合物は水（１００ｍｌ）で希釈しトルエン抽出した。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧で溶媒を留去した。得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５〜４：６）で精製して無色アモルファス状の標題化合物（１５）を７．３２ｇ（１００％）得た。
【００８９】
ＩＲ （ＣＨＣｌ_３）； ３４４３， ３０９３， ３０６６， ３０３０， ３０１６， ２９２５， ２８７１， ２８２８， ２７２９， １７２０，
１６５５， １５９９， １５５８， １５１３， １３７７ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； ０．９７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ）， １．１７ ａｎｄ １．２８（ｅａｃｈ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， １．４６（１Ｈ， ｍ）， ２．０３（１Ｈ， ｍ）， ２．２２（１Ｈ， ｍ）， ２．３６−２．６０（３Ｈ， ｍ）， ２．６９（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１．２， ８．７ ａｎｄ １７．４Ｈｚ）， ３．１４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．５ ａｎｄ １７．４Ｈｚ）， ４．２８（１Ｈ， ｍ）， ６．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ）， ７．０９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．７Ｈｚ）， ７．５０−７．５５（２Ｈ， ｍ）， ７．６７（１Ｈ， ｍ）， ７．７５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ）， ７．８５−７．８９（２Ｈ， ｍ）， ７．８９（１Ｈ， ｓ）， ８．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ９．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．２Ｈｚ）［α］_Ｄ ^２３＋３１．８°（ｃ＝１．００％， ＣＨ_３ＯＨ）
【００９０】
（３）第３工程 （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ベンゼンスルホニルオキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１６）の製造
４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．１７ｇ， ２７．５ｍｍｏｌ）とカリウムｔ−ブトキシド（７．１９ｇ， ６４．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６４ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、１時間攪拌した。その反応混合物に、上記（２）で得た化合物（１５）（９．１１ｇ， １８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）溶液を１５分で加え、同温度で２時間攪拌を続けた。反応物を水（８０ｍｌ）で希釈し、トルエン（１０５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は５規定塩酸（４．８ｍｌ）でｐＨ８．１に調整した後、無水塩化カルシウム（８．１ｇ， ７３ｍｍｏｌ）を水（１６ｍｌ）に溶かして加え、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層に水（１００ｍｌ）を加え、水層を５規定塩酸でｐＨ２以下に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で溶媒を留去し、化合物（１６）を１１．０６ｇ得た。精製することなしに次の反応にそのまま使用した。
【００９１】
（４）第４工程 （５Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピナン−３−イル］−５−ヘプテン酸（１７（化合物Ａ））の製造
上記（３）で得た化合物（１６）（１１．０６ｇ， １８．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２２ｍｌ）に溶解し、４規定−水酸化ナトリウム（２７．５ｍｌ）を加えて５５℃で２時間加温攪拌した。反応物を水（１３０ｍｌ）で希釈し、トルエン（６５ｍｌ）で２回洗浄した。水層は５規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去し、粗製の目的化合物を８．２６ｇ得た。これをメタノール（４０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）に溶解後、種核を加え攪拌下徐々に冷却した。析出結晶をろ過、水：メタノール（２：５）で洗浄し６．３５ｇの目的化合物を得た。収率 ７８．６％。この結晶をメタノール（４０ｍｌ）に溶解後、水（１２ｍｌ）を攪拌下７分で加え、次いで種核を加え２５℃で１時間攪拌を続けた。更に、水（７ｍｌ）を４０分で加え２５℃で１．５時間攪拌した。析出結晶をろ過、水：メタノール（３：５）（８ｍｌ）で洗浄し６．１４ｇの殆ど無色の目的化合物（１７）を得た。収率 ７６．０％、ｍｐ １４５−１４６℃。
【００９２】
ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）； ３３１３， ３０９６， ３０５９， ３００１， １７１７， １６２７， １６０３， １５４８， １４６９， １４４０ ｃｍ^−１
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）， ３００ＭＨｚ； １．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．２Ｈｚ）， １．１２ ａｎｄ １．２４（ｅａｃｈ ３Ｈ， ｅａｃｈ ｓ）， １．５６−２．５５（１４Ｈ， ｍ）， ４．２９（１Ｈ， ｍ）， ５．３２−５．５１（２Ｈ， ｍ）， ６．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ７．０１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４ ａｎｄ ９．０Ｈｚ）， ７．６６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）， ８．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）
［α］_Ｄ ^２４＋５０．７°（ｃ＝１．０１， ＣＨ_３ＯＨ）
元素分析（Ｃ_２５Ｈ_３１ＮＯ_４Ｓとして）
計算値（％）： Ｃ， ６８．００； Ｈ， ７．０８； Ｎ， ３．１７； Ｓ， ７．２６
実測値（％）： Ｃ， ６７．８４； Ｈ， ７．０８； Ｎ， ３．２４； Ｓ， ７．３１[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 5-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid derivative, which is important as a raw material for producing a compound useful in the pharmaceutical field.
[0002]
[Prior art]
Formula (I):
[Chemical Formula 10]

(Wherein R represents hydrogen or a hydroxy protecting group)
The 5-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid derivatives represented by are important as starting materials in the production of pharmacologically active compounds. For example, the compound (I) has the general formula (VI):
[0003]
Embedded image

(Wherein R represents the above definition and X represents hydrogen or alkyl)
It is indispensable as a raw material for the synthesis of the benzothiophenecarboxylic acid amide derivative represented by The benzothiophenecarboxylic acid amide derivative has a specific PGD₂An antagonist, PGD₂Various diseases related to mast cell dysfunction caused by overproduction, such as therapeutic agents for systemic mastocytosis and systemic mast cell activation disorder, anti-bronchoconstrictor, anti-asthma agent, anti-allergic rhinitis agent, It is known to be useful as an anti-allergic conjunctivitis agent, anti-urticaria agent, ischemia reperfusion injury therapeutic agent, anti-inflammatory agent, anti-atopic dermatitis agent (WO97 / 00853, PCT / JP97 / 04527) WO 98/25919)). Among them, among the compounds represented by formula (VI), a compound in which OR is 5-hydroxy and X is hydrogen (referred to as compound A) has a high PGD.₂Since it exhibits antagonistic activity and exhibits an excellent nasal obstruction inhibitory action, it is considered promising as a therapeutic agent for nasal congestion.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An example of a method for producing the above compound is represented by the following reaction formula (PCT / JP97 / 04527 (WO 98/25919)).
Embedded image

[0005]
In order to enable widespread clinical application of Compound A, it is essential to establish a safe and efficient production method suitable for industrialization of Compound (I), which is one of the starting materials.
However, it is difficult to produce a benzothiophenic acid derivative having a hydroxy group at the 5-position as in the compound (I), and all the conventional methods require many complicated steps, are inefficient and yield However, it was not suitable for industrialization. For example, 5-acetoxybenzo [b] thiophene is brominated, and the 5-acetoxy group of 3-bromo-5-acetoxybenzo [b] thiophene obtained is protected with a benzyl group to form 3-bromo-5-benzyloxy. After benzo [b] thiophene is metallized with magnesium, carbon dioxide gas is introduced to remove the benzyl group (J. Chem. Soc. (C). 1967, 1899-1905) or 5-bromobenzo [b ] Friedel-Craft reaction of thiophene to give 3-acetyl-5-bromobenzo [b] thiophene, followed by oxidation with sodium hypochlorite to give 5-bromobenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (Japan) Chemical Journal, Vol. 10, No. 10, 1067-1072 (1965), J. Chem. Soc (C). 67, 2084-2089), a method of inducing is known which was the raw material to the 5-hydroxy-benzo [b] thiophene-3-carboxylic acid and 5-acetoxymethyl-benzo [b] thiophene-3-carboxylic acid. However, in any of the methods, the starting materials 5-hydroxybenzo [b] thiophene and 5-bromobenzo [b] thiophene are not commercially available and are synthesized from an appropriate reagent (for example, J. Am. Chem. Soc. 57 1611 (1935), J. Heterocyclic Chem., 25, 1271 (1988)), and the synthesis step is long and complicated.
[0006]
The present invention solves the problems of the conventional methods described above and provides an efficient and safe production method suitable for industrial production of compound (I).
[0007]
That is, the present invention provides 4-mercaptophenol for the introduction of propargyl group and the protection reaction of hydroxyl group to obtain a compound of formula (II):
Embedded image

(Wherein R¹Represents a hydroxy protecting group)
A compound represented by formula (III) is obtained by oxidizing compound (II):
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(Wherein R¹Follows the above definition)
And a compound (III) is subjected to a thermal transfer reaction to give a compound of formula (IV):
Embedded image

(Wherein R¹Follows the above definition)
And then stepwise oxidizing the hydroxymethyl group of compound (IV) and optionally deprotecting the compound of formula (I):
Embedded image

(Wherein R represents hydrogen or a hydroxy protecting group)
And a method for producing the reactive derivative thereof.
[0008]
The present invention also provides 5-hydroxybenzo [b] thiophene for the protection reaction to produce a compound of formula (VII):
Embedded image

(Wherein R²Represents a hydroxy protecting group)
And the compound (VII) is reacted with an acetyl halide under the conditions of the Friedel-Crafts reaction to give a compound of the formula (VIII):
Embedded image

(Wherein R²Represents a hydroxy protecting group)
A compound represented by formula (I): wherein the acetyl group of the compound (VIII) is oxidized and optionally deprotected:
Embedded image

(Wherein R represents hydrogen or a hydroxy protecting group)
And a method for producing the reactive derivative thereof.
[0009]
Furthermore, the present invention provides a method for producing a 5-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid derivative represented by the above general formula (VI) using the compound represented by the formula (I). That is, the present invention provides a compound represented by formula (I) or a reactive derivative thereof,
(1) Formula (V):
Embedded image

(Wherein X represents hydrogen or alkyl)
Or a compound represented by
[0010]
(2) Formula (V ′):
Embedded image

And then oxidized, reacted with ylide under the conditions of Wittig reaction,
[0011]
(3) Formula (VI) characterized by deprotection if desired:
Embedded image

(In the formula, R and X are in accordance with the above definition, and the double bond represents an E configuration or a Z configuration)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
Definitions of terms used in the present specification are shown below.
“Hydroxy protecting group” includes alkyl, alkoxyalkyl, acyl, aralkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkyl-substituted silyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or tetrahydropyranyl.
[0013]
“Alkyl” includes C₁~ C₂₀In particular, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl , Neopentyl, tert-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl and icosyl₁~ C₆Alkyl is preferred.
[0014]
“Alkoxy” includes C₁~ C₆In particular, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy I-pentyloxy, neopentyloxy, s-pentyloxy, t-pentyloxy, n-hexyloxy, neohexyloxy, i-hexyloxy, s-hexyloxy, t-hexyloxy, etc.₁~ C₃Alkoxy is preferred.
[0015]
“Alkoxyalkyl” is an alkyl group substituted with an alkoxy group, and includes methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethoxymethyl, ethoxyethyl, methoxypropyl, and the like.
[0016]
“Acyl” refers to C derived from an aliphatic carboxylic acid or an aromatic carboxylic acid.₁~ C₁₁An acyl derived from an aliphatic carboxylic acid includes acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like, and an acyl derived from an aromatic carboxylic acid includes benzoyl, p-nitrobenzoyl, and p-methoxy. Examples include benzoyl, p-bromobenzoyl, toluoyl, naphthoyl and the like.
[0017]
“Aryl” includes phenyl, naphthyl or polycyclic aromatic hydrocarbon groups. Aryl may be substituted with the following substituents.
[0018]
Substituents include alkyl (eg methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl or tert-pentyl), lower alkoxy (eg methoxy or ethoxy ), Halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine or iodine), nitro, hydroxy, carboxy, cyano, sulfonyl, amino, lower alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino or diethylamino) and the like. The substituents may be substituted one or more at all possible positions. Specific examples of aryl include 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-pentylphenyl, 4-carboxyphenyl, 4 -Acetylphenyl, 4- (N, N-dimethylamino) phenyl, 4-nitrophenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl or 4-iodophenyl.
[0019]
The aryl group of “aralkyl”, “arylsulfonyl”, “aryloxycarbonyl” or “aralkyloxycarbonyl” described below may have the same substituent as described above.
[0020]
“Aralkyl” is an alkyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include benzyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, naphthylmethyl, and phenethyl.
[0021]
“Alkylsulfonyl” is a sulfonyl group substituted with an alkyl group, and includes methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like.
[0022]
The “arylsulfonyl” is a sulfonyl group substituted with an aryl group, and includes benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and the like.
[0023]
“Alkyl-substituted silyl” means mono-, di- or tri-alkyl-substituted silyl and includes methylsilyl, dimethylsilyl, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl and the like.
[0024]
“Alkoxycarbonyl” includes methoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
[0025]
“Aryloxycarbonyl” includes phenoxycarbonyl and the like.
[0026]
Examples of “aralkyloxycarbonyl” include benzyloxycarbonyl and the like.
[0027]
In each of the above formulas, R¹, R²As the hydroxy protecting group represented by R and R, all the groups described above are preferable, among which arylsulfonyl is more preferable, and benzenesulfonyl is particularly preferable.
[0028]
Examples of the salt of the compound of the general formula (VI) include alkali metal salts (for example, lithium salt, sodium salt or potassium salt), alkaline earth metal salts (for example, calcium salt), ammonium salts, salts with organic bases (For example, tromethamine, trimethylamine, triethylamine, 2-aminobutane, tert-butylamine, diisopropylethylamine, n-butylmethylamine, n-butyldimethylamine, tri-n-butylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N-isopropylcyclohexylamine, Furfurylamine, benzylamine, methylbenzylamine, dibenzylamine, N, N-dimethylbenzylamine, 2-chlorobenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 1-naphthalenemethylamine, di A salt with phenylbenzylamine, triphenylamine, 1-naphthylamine, 1-aminoanthracene, 2-aminoanthracene, dehydroabiethylamine, N-methylmorpholine or pyridine), or an amino acid salt (for example, lysine or arginine salt). Can be mentioned.
[0029]
Examples of the salt of the aminoalcohol of the formula (V ′) include a salt with an organic acid (for example, benzoic acid) and an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.).
[0030]
The final compound according to the present invention is represented by the general formula (VI), and the double bond of the alkenylene side chain (5-heptenylene chain) may be either E configuration or Z configuration.
Hereinafter, the method of the present invention will be described in detail. In addition, when a substituent that hinders the reaction is present, it may be appropriately protected and the protective group may be deprotected at a desired stage. Such protection and deprotection methods can be performed by methods known in the art.
[0031]
Method I
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(Wherein R and R¹Follows the above definition)
[0032]
(First step)
This step is a step of protecting the hydroxy group by introducing a propargyl group into the mercapto group of 4-mercaptophenol (1).
The introduction of the propargyl group is carried out using a halogenated propargyl, for example, propargyl bromide, propargyl chloride, etc. in the presence of a basic substance. As basic substances, for example, inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate, organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like are used. In a solvent such as acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. Achieved in minutes to hours.
[0033]
Further, when a strong base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide is used as the base, it can also be achieved in a two-layer solvent such as toluene-water or xylene-water.
[0034]
The hydroxy group can be protected according to a conventional method using a normal hydroxy protecting group. The protecting group used in the present invention varies depending on the following second step, fourth step, and the oxidation reaction of the second step in the production of the compound (VI) (Method IV) and the Wittig reaction of the third step. In addition, it is easily deprotected in the fourth step, and the leaving group is compound A (in formula (VI), OR is 5-hydroxy, X is hydrogen, and the double bond is in the Z configuration. Those that can be easily separated and purified from the compound) are preferred. Such hydroxy protecting groups can include alkyl, alkoxyalkyl, acyl, aralkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkyl-substituted silyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, or tetrahydropyranyl.
[0035]
However, in view of the condition that it is not eliminated by the Wittig reaction performed under strongly basic conditions, is easily deprotected in the fourth step of the synthesis of Compound A, and can be easily separated from Compound A, arylsulfonyl is more preferable. A benzenesulfonyl group is particularly preferred. The benzenesulfonyl group is relatively stable to a base in an anhydrous solvent, and the benzenesulfonic acid produced after the deprotection treatment is soluble in water and can be easily separated from the final product (VI) containing Compound A. It is. The protection and deprotection reaction can be performed by methods known to those skilled in the art. For example, in the case of a benzenesulfonyl group, benzenesulfonylation is achieved by using benzenesulfonyl chloride in the same manner as propargylation.
[0036]
(Second step)
This step relates to the oxidation of compound (II). As an oxidation method in such a case, hydrogen peroxide solution-acetic acid (J. Am, Chem. Soc., 87, 1109-1114 (1965), hydrogen peroxide solution-titanium chloride (III) (Synthesis 1981, 204-). 206), m-chloroperbenzoic acid (Org. Synth., 64, 157-163 (1985), sodium metaperiodate (J. Org. Chem., 27, 282-284 (1962)) and the like. As this step, a method using a 30% hydrogen peroxide solution in a slight excess and using an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or tertiary butanol containing formic acid as a solvent is preferable. The reaction is accomplished in tens of minutes to hours under cooling or at room temperature.
[0037]
(Third step)
This step relates to the conversion of compound (III) to hydroxymethyl (IV) by a thermal transfer reaction. The heat transfer reaction in this step is described in J.H. C, S. Chem. Comm. , 1974, 848-849. As the solvent in this reaction, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, propyl acetate, 3-pentanone and the like are preferable. The reaction is accomplished by adding an acid (paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, etc.) to the intermediate formed by refluxing in these solvents for several hours.
[0038]
(4th process)
This step is a step of oxidizing compound (IV) to lead to carboxylic acid (I). Oxidation can be carried out directly or stepwise, and oxidizers for directly oxidizing aromatic primary alcohols to the corresponding carboxylic acids include chromic acids (Synthesis. 1986, 285-288), Potassium manganate (J. Org. Chem., 18, 806-809 (1953), ruthenium oxides (JC S. Chem. Comm., 1979, 58-59), etc. However, reaction time In addition to the fact that it requires a detoxification treatment of the oxidant after the reaction, the reagent is unstable and / or the operation is complicated, there are problems in terms of yield.
[0039]
On the other hand, a stepwise oxidation method in which a primary alcohol is oxidized to an aldehyde and then derived into a carboxylic acid may be advantageous in terms of yield. Usually, an oxidation reaction from alcohol to aldehyde is carried out by using a chromic acid-based oxidant such as Johns reagent (J. Org. Chem., 40, 1664-1665 (1975)), Collins reagent (JC S. Chem. Comm., 1972 1126), pyridinium chlorochromate (Tetrahedron Lett., 2647-2650 (1975)). In addition, swann oxidation (J. Org. Chem., 43, 2480-2482 (1978)) using manganese dioxide (Helv. Chim. Acta., 39, 858-862 (1956)) or dimethyl sulfoxide is also known. However, these conventional methods have the following problems. That is, since chromic acids are metals harmful to the human body, they need to be rendered harmless after use. Also, swarnic acid oxidation using dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride needs to be performed at a low temperature of, for example, −50 ° C. to −78 ° C. in addition to the generation of carbon monoxide harmful to workers and the smell derived from sulfur. Therefore, it is not suitable for mass synthesis.
[0040]
In addition, the alcohol (IV) is prepared in the presence of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (TEMPO) in the manner described in the literature (eg, J. Org. Chem., 52, 2559-2562 ( According to 1987)), by applying an oxidation method using an oxidant such as a halogen oxo acid, the problems of the conventional method can be solved, and aldehyde (IV ′) can be obtained almost quantitatively. As TEMPOs (for example, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-methoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-acetylamino-2, 2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl, 4-cyano-2,2,6,6-tetramethylpiperidine As the halogen oxoacid, for example, sodium hypochlorite, sodium hypobromite, sodium bromite, highly bleached powder, etc. are used. For example, the pH may be adjusted to 8.5 to 9.5 with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an oxidizing agent solution may be added in the presence of sodium bicarbonate. To ethyl acetate, acetonitrile, dichloromethane, is achieved in several minutes to several ten minutes at room temperature under ice-cooling.
[0041]
Next, when the reaction solution of the generated aldehyde (IV ′) is acidified and sodium chlorite and hydrogen peroxide are added to the solution, it is converted into carboxylic acid in tens of minutes to several hours under ice cooling. .
[0042]
Further, if desired, the 5-hydroxy protecting group may be deprotected and / or led to a reactive derivative of the 3-carboxyl group. Such reactive derivatives include the corresponding halides (eg, chloride, bromide, iodide), acid anhydrides (eg, mixed anhydrides with formic acid or acetic acid), active esters (eg, succinimide esters). And generally includes acylating agents used for acylation of amino groups. For example, when an acid halide is used, the carboxylic acid is known as thionyl halide (eg, thionyl chloride), phosphorus halide (eg, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride), oxalyl halide (eg, oxalyl chloride), etc. [Example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14, p. 1787 (1978); Synthesis 852-854 (1986); New Experimental Chemistry Course Vol. 22, p. 115 (1992)].
[0043]
Method II
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(Wherein R and R²Follows the above definition)
[0044]
(First step)
This step is a step of protecting the hydroxy group at the 5-position of compound (7).
The starting material (7) of this step is described in the literature (J. Am. Chem. Soc., 57, 1611-1616 (1935), Ann. Chem., 527, 83-114 (1938), J. Am. Chem. Soc., 78, 5351-5357 (1956), J. Org. Chem., 41, 1118-1124 (1976)). The hydroxyl group of this compound is appropriately protected in the same manner as described in the first step of Method I. For example, when protecting with a benzenesulfonyl group, it is added to benzenesulfonyl chloride in the presence of an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or an organic base such as triethylamine or tripropylamine. As the solvent, acetone, ethyl acetate, and tetrahydrofuran are desirable. This reaction can be accomplished within a few minutes to a few hours from room temperature to the boiling point of the solvent. Compound (VII) is generally referred to as a Schotten-Baumann reaction, and can also be synthesized according to a widely used method.
[0045]
(Second step)
This step is a step of introducing an acetyl group into the 3-position of compound (VII) by Friedel-Craft reaction. For example, acetyl chloride or acetyl bromide is introduced in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, ferric chloride, zinc chloride, tin chloride or boron trifluoride as a catalyst. As the solvent, carbon disulfide, nitrobenzene or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and ethylene chloride are used. Usually, the reaction is accomplished in several hours from ice-cooling to room temperature. A 2-position acetyl compound produced as a by-product in a small amount can be easily removed by a recrystallization method.
[0046]
(Third step)
This step is a step in which the acetyl group of compound (VIII) is oxidized to carboxylic acid (I) or a reactive derivative thereof in the presence of a hypohalite. As the hypohalite, an alkali metal or alkaline earth metal salt of hypohalous acid is preferable, and a potassium, sodium or calcium salt of hypochlorous acid or hypobromite is particularly preferable.
[0047]
Although oxidation proceeds at a relatively low temperature in an aqueous solution of these salts, dioxane or 1,2-dimethoxyethane may be used as a solvent in order to increase the solubility of the oxidant. The reaction is carried out at room temperature or warmed for several hours to several tens of hours.
[0048]
Method III
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(In the formula, R and X are in accordance with the above definition, and the double bond represents an E configuration or a Z configuration)
[0049]
This step is a step of reacting a compound represented by the formula (V) with a compound represented by the formula (I) or a reactive derivative thereof obtained by the method I or the method II to obtain a compound represented by the formula (VI). It is.
Compound (V) in this reaction method can be produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 6-23170.
[0050]
The reaction can be carried out in accordance with the conditions for a usual amino group acylation reaction. For example, when a halide of carboxylic acid is used, it is generally performed by a method widely used as a Schotten-Baumann reaction. That is, an amine that is acylated in an aqueous alkali solution is usually reacted with dropwise addition of a carboxylic acid halide under cooling and stirring, and the generated acid is removed with an alkali. Further, when the carboxylic acid is used as it is without being a reactive derivative, a condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-ethyl) is used for the condensation reaction between the amine and the carboxylic acid. In the presence of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole)
[0051]
Method IV
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(In the formula, R and X are in accordance with the above definition, and the double bond represents an E configuration or a Z configuration)
[0052]
(First step)
This step is a step of reacting a carboxylic acid represented by formula (I) or a reactive derivative thereof with a compound represented by formula (V ′) or a salt thereof to form a compound represented by formula (IX). It can be produced in the same manner as III. For some of the compounds represented by the formula (V ′), the production method thereof is described in Chem. Pharm. Bull. Vol. 37, no. 6 1524-1533 (1989).
[0053]
(Second step)
This step is a step of oxidizing the compound represented by the formula (IX) into an aldehyde compound represented by the formula (X). In this step, for example, a chromic acid-based oxidant such as Jones reagent, Collins reagent, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride, etc. The reaction may be carried out in a solvent such as dichloromethane, ether-based ethyl ether, tetrahydrofuran or acetone, benzene, etc., under cooling or at room temperature for several hours.
[0054]
(Third step)
In this step, the compound represented by the formula (X) and ylide (Ph₃P = CH (CH₂)₃COOH) is a reaction to generate a double bond. What is necessary is just to perform the reaction which produces | generates a double bond in accordance with the conventional method of a Witchhi reaction. The ylide used in the reaction is synthesized by treating a phosphonium salt synthesized from triphenylphosphine and an alkyl halide having an alkyl to be condensed, for example, 5-bromopentanoic acid, in the presence of a base. Examples of the base include dimmyl sodium, dimmyl potassium, sodium hydride, n-butyllithium, potassium-3-butoxide, lithium diisopropylamide and the like. This reaction is completed for several hours at room temperature using, for example, ether, tetrahydrofuran, n-hexane, 1,2-dimethoxyethane or dimethyl sulfoxide as a solvent.
[0055]
(4th process)
This step is a step in which, when R is a hydroxy protecting group, the hydroxy protecting group of compound (VI) is removed, if desired, and further led to compound (VI-1). This step can be performed according to a conventional method. As the catalyst, hydrochloric acid, sulfuric acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or the like is used. It is completed by heating for several tens of minutes to several hours with methanol-water, ethanol-water, acetone-water, acetonitrile-water, preferably dimethyl sulfoxide-water as a solvent.
[0056]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but these do not limit the present invention. The meanings of the abbreviations in this example are as follows.
Ph: phenyl; Ac: acetyl; TEMPO; 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl
[0057]
【Example】
Example 1
(1) First step 4- (2-propyn-1-ylthio) phenyl benzenesulfonate (2)
Embedded image

[0058]
4-mercaptophenol (1) (37.85 g, 300 mmol) and propargyl bromide (42.82 g, 360 mmol) were dissolved in ethyl acetate (757 ml). To the solution, triethylamine (42.5 g, 420 mmol) was added dropwise over 25 minutes while stirring on ice. After stirring for 1.5 hours at the same temperature, triethylamine (42.5 g, 420 mmol) was added all at once, and then benzenesulfonyl chloride (63.58 g, 360 mmol) was added dropwise over 20 minutes. After 1 hour at the same temperature, the cooling bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ice water (500 ml) and 2N hydrochloric acid (110 ml) were added to separate the two layers. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (200 ml). The organic layers were combined, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 100.04 g of the title compound (2) as an oil. Crude yield 109%.
[0059]
IR (CHCl₃3306, 3071, 3031, 3019, 3009, 1585, 1486, 1449, 1378 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 2.23 (1H, t, J = 2.7 Hz), 3.56 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.94 and 7.34 (each 2H, each d, J = 8.7 Hz), 7.51 to 7.56 (2H, m), 7.68 (1H, m), 7.82 to 7.85 (2H, m)
[0060]
(2) Second step 4- (2-propyn-1-ylthio) phenyl benzenesulfonate (3)
Embedded image

[0061]
Compound (2) (60.8 g, 183 mmol) obtained in (1) above is dissolved in formic acid (30.4 ml) and methanol (122 ml), and then 31% hydrogen peroxide solution (26.29 g, 240 mmol) is added. It was. After 3.5 hours, ice water (240 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (300 ml). The organic layers were combined, washed with 5% aqueous sodium carbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 65.47 g of the title compound (3) as an oil. Crude yield 117%.
[0062]
IR (CHCl₃3305, 3066, 3032, 3012, 1586, 1486, 1449, 1382 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 2.34 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.58 and 3.68 (each 1H, each dd, J = 3.9 and 23.7 Hz), 7.18 and 7. 67 (each 2H, each d, J = 9.9 Hz), 7.51 to 7.59 (2H, m), 7. 66 (1H, m), 7.82-7.87 (2H, m)
[0063]
(3) Third step 5-Benzenesulfonyloxy-3-hydroxymethylbenzo [b] thiophene (4)
Embedded image

[0064]
The compound (3) obtained in (2) (65.47 g, 183 mmol) was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (1.6 L), and the solution was refluxed for 4 hours, and then water (64 ml) and p-toluene were added. Sulfonic acid monohydrate (19.2 g, 100 mmol) was added, and the mixture was further refluxed for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water (200 ml) was added to the obtained oil, and the mixture was extracted with ethyl acetate (300 ml). The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 60.18 g of the title compound (4) as an oil. Crude yield 103%.
[0065]
IR (CHCl₃3609, 3067, 3033, 3013, 2935, 2878, 1589, 1566, 1449, 1435, 1376 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 4.78 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4 and 8.7 Hz), 7.26 (1H, s), 7.43 ˜7.45 (2H, m), 7.50 to 7.55 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 ~ 7.86 (2H, m)
[0066]
(4) Fourth step 5-Benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (6)
Embedded image

[0067]
Compound (4) (51.26 g, 155 mmol) obtained in (3) above was dissolved in acetonitrile (1.54 L), and TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl 250 mg, 0.01 Equivalent) was added. While maintaining the internal temperature at -1 ° C. to 8 ° C., 0.81 N sodium hypochlorite aqueous solution (1.63 N sodium hypochlorite aqueous solution (150 ml) was diluted with water (75 ml), A solution prepared by adjusting the pH to 8.6 to 300 ml in total was added dropwise over 15 minutes. After stirring at the same temperature for 25 minutes, 1N aqueous sodium sulfite solution (32 ml) was added. Subsequently, 79% sodium chlorite (27.48 g, 240 mmol) and 31% hydrogen peroxide solution (23.26 g, 212 mmol) were added under ice cooling, the cooling bath was removed, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was diluted with water (1.5 L), adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were filtered and washed twice with water (200 ml) and acetonitrile (50 ml) to obtain 32.4 g of crude crystals. . The crude crystals (32.4 g) were suspended in acetonitrile (224 ml) and refluxed for 15 minutes, and then ice-cooled. The crystals were filtered and washed with acetonitrile (65 ml) to give 26.79 g of the title compound (6). Obtained. Yield 51.7%, mp 202-203 [deg.] C.
[0068]
IR (Nujol): 3102, 2925, 2854, 2744, 2640, 2577, 1672, 1599, 1558, 1500, 1460, 1451 cm^-1
NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 7.16 (1H, dd, J = 2.7 and 9.0 Hz), 7.55 to 7.61 (2H, m), 7.73 (1H, m), 7.81 (1H) , D, J = 9.0 Hz), 7.90-7.94 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.60 (1H, s)
Elemental analysis (C₁₅H₁₀O₅S₂As)
Calculated (%): C, 53.88; H, 3.01; S, 19.18.
Found (%): C, 53.73; H, 3.24; S, 19.09
[0069]
Example 2
(1) First Step 5-Benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene (8)
Embedded image

[0070]
Compound (7) [J. Am. Chem. Soc. , 57, 1611-1616 (1935); Ann. Chem. , 52, 83-114 (1938), J. Am. Am. Chem. Soc. 78, 5351-5357 (1956); Org. Chem. , 41, 1118-1124 (1976)] (1.36 g, 9.05 mmol) and triethylamine (1.89 ml, 13.6 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and then benzenesulfonyl chloride (1.92 g, 10.5 mmol). 9 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) was added dropwise. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with toluene. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 5: 1) and recrystallized from hexane containing a small amount of ethyl acetate to obtain 2.28 g of the title compound (8). Yield 86.8%, mp 80-81 ° C.
[0071]
IR (Nujol): 1599, 1579, 1564, 1497, 1448, 1440, 1415, 1352 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃); 300 MHz; 6.92 (1H, dd, J = 2.4 and 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 0.9 and 5.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.52 to 7.55 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.74 (1H, d. J = 8.7 Hz), 7.83 to 7.87 (2H, m)
Elemental analysis (C₁₄H₁₀O₃S₂As)
Calculated (%): C, 57.91; H, 3.47; S, 22.09
Found (%): C, 57.72; H, 3.45; S, 21.98.
[0072]
(2) Second step 3-acetyl-5-benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene (9)
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[0073]
Powdered aluminum chloride (1.34 g, 10 mmol) was suspended in dichloromethane (10 ml), and acetyl chloride (1.02 ml, 14.3 mmol) was added dropwise over 5 minutes with ice-cooling and stirring. Subsequently, the dichloromethane (6 ml) solution of previously obtained compound (8) (2.075 g, 7.2 mmol) was dripped in 15 minutes. After stirring at the same temperature for 2 hours and then at room temperature for 2.5 hours, the mixture was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate (3 ml) and hexane (3 ml) to obtain 2.01 g of the title compound (9). Yield 84.4% mp 129-130 ° C.
[0074]
IR (Nujol): 3094, 1672, 1619, 1596, 1556, 1494, 1450, 1437, 1428, 1369 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃300 MHz; 2.58 (3 H, s), 7.22 (1 H, ddd, J = 0.6, 2.4 and 9.0 Hz), 7.52 to 7.58 (2 H, m), 7 .69 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87-7.91 (2H, m), 8.27 (1H, dd, J = 0.6 and 2.4 Hz), 8.31 (1H, s)
Elemental analysis (C₁₆H₁₂O₄S₂As)
Calculated (%): C, 57.82; H, 3.64; S, 19.29
Found (%): C, 57.62; H, 3.71; S, 19.23
[0075]
(3) Third step 5-Benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (6)
Embedded image

[0076]
The compound (9) (6.65 g, 20 mmol) obtained in (2) above was dissolved in dioxane (50 ml) and kept at 10-12 ° C., 10% sodium hypochlorite (46.2 ml) was added for 20 minutes. With stirring. After 7 hours, the reaction mixture was diluted with ice water (80 ml) and acidified with concentrated hydrochloric acid (5.2 ml). The precipitated crystals were filtered, washed with water and dried to obtain 5.84 g of crude crystals. 5.84 g of the crude crystals were recrystallized from methanol (66 ml) and water (16 ml) to obtain 5.51 g of the title compound (6). Yield 82.4%. mp 203-204 ° C.
This compound is the same compound as the compound (6) obtained in Example 1.
[0077]
Reference Example 1 5-Benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene-3-carbonyl chloride (10)
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[0078]
5-Benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (6) (5.582 g, 16.7 mmol) obtained in the examples was added to dimethylformamide (1 drop), thionyl chloride (3.57 ml, 50 mmol) and After refluxing with toluene (22 ml) for 1.5 hours, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 5.89 g of the title compound (10).
[0079]
Reference example 2
(1) First Step 5-Hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (11)
Embedded image

[0080]
5-Benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (6) (100 mg, 0.3 mmol) obtained in Examples was dissolved in 1N sodium hydroxide (1.2 ml), and the mixture was heated at 40 ° C. for 8 hours. Stir with warming. 1N Hydrochloric acid (1.2 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were filtered, washed with water and dried to give 58 mg of the title compound (11). Yield 96.6% mp 262-263 ° C.
This compound (11) Martin-Smith et al. J. et al. Chem. Soc (C), 1899-1905 (1967) is the same compound as 5-hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid.
[0081]
(2) Second Step 5-Acetoxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (12)
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[0082]
5-Hydroxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (11) (1,140 mg) obtained in (1) above is dissolved in acetic anhydride (2 ml) and pyridine (4 ml). After 3 hours, water is added. Then, stirring was continued for 1.5 hours under ice cooling. The precipitated crystals were filtered, washed with water and dried to obtain 1,349 mg of the title compound (12). Yield 97.3% mp 239-240 ° C.
¹H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 2.37 (H, s), 7.20 (1H, dd, J = 2.4 and 8.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, s)
[0083]
(3) Third step 5-acetoxybenzo [b] thiophene-3-carbonyl chloride (13)
Embedded image

[0084]
5-Acetoxybenzo [b] thiophene-3-carboxylic acid (12) (1,349 mg) obtained above was mixed with dimethylformamide (1 drop), thionyl chloride (1.22 ml), toluene (25 ml) for 1.5 hours. After refluxing, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1,454 mg of the title compound (13).
[0085]
Example 3 (5Z) -7-[(1R, 2R, 3S, 5S) -2- (5-hydroxybenzo [b] thiophen-3-ylcarbonylamino) -10-norpinan-3-yl] -5 Heptenoic acid (17)
Embedded image

[0086]
(1) First Step Benzenesulfonic acid [3-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3- (2-hydroxyethyl) -10-norpinan-2-yl] carbamoylbenzo [b] thiophen-5-yl Production of ester (14)
(+)-2-[(1R, 2R, 3R, 5S) -2-amino-10-norpinan-3-yl] ethanol benzoate (Chem. Pharm. Bull. Vol. 37, No. 6 1524-1533 (V'-1)) (5.1 g, 16.7 mmol) described in (1989) is suspended in water (10 ml), 1N hydrochloric acid (17 ml) is added, and the precipitated benzoic acid is extracted with ethyl acetate. Excluded. The organic layer was washed with water (10 ml). The aqueous layers were combined, 4N sodium hydroxide (9.2 ml, 36.8 mmol) was added under ice cooling, and then 5-benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophene-3-carbonyl chloride (10) (5.89 g). , 16.7 mmol) in tetrahydrofuran (36 ml) was added dropwise over 15 minutes with stirring. After stirring at the same temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (4 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. 8.00 g (95.6%) of the colorless amorphous title compound (14) was obtained.
[0087]
¹H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 0.96 (1H, d, J = 9.9 Hz), 1.12 and 1.26 (each 3H, each), 1. 50-2.42 (9H, m), 3.69-3.82 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7. 06 (1H, dd, J = 2.4 and 8.7 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8 .7Hz), 7.85-7.88 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz). [Α]_D ²⁵+ 35.7 ° (c = 1.00%, CH₃OH)
[0088]
(2) Second Step Benzenesulfonic acid [3-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3-formylmethyl-10-norpinan-2-yl] carbamoylbenzo [b] thiophen-5-yl] ester (15 )Manufacturing of
Dimethyl sulfoxide (3.16 ml, 44.5 mmol) was dissolved in dimethoxyethane (50 ml), oxalyl chloride (1.91 ml, 21.9 mmol) was added under cooling to −60 ° C. to −65 ° C., and then compound ( 14) A solution of (7.352 g, 14.7 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (58 ml) was added dropwise at the same temperature. The mixture was stirred at −55 ° C. to −60 ° C. for 30 minutes, triethylamine (6.1 ml) was added, and after 30 minutes, the cooling bath was removed and the temperature was returned to room temperature. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with toluene. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 5-4: 6) to obtain 7.32 g (100%) of the colorless amorphous title compound (15).
[0089]
IR (CHCl₃3443, 3093, 3066, 3030, 3016, 2925, 2871, 2828, 2729, 1720,
1655, 1599, 1558, 1513, 1377 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 0.97 (1H, d, J = 10.2 Hz), 1.17 and 1.28 (each 3H, each), 1.46 (1H, m), 2.03 (1H, m ), 2.22 (1H, m), 2.36-2.60 (3H, m), 2.69 (1H, ddd, J = 1.2, 8.7 and 17.4 Hz), 3.14. (1H, dd, J = 4.5 and 17.4 Hz), 4.28 (1H, m), 6.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4 and 8.7 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85- 7.89 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.03 (1H d, J = 2.4Hz), 9.80 (1H, d, J = 1.2Hz) [α]_D ²³+ 31.8 ° (c = 1.00%, CH₃OH)
[0090]
(3) Third step (5Z) -7-[(1R, 2R, 3S, 5S) -2- (5-benzenesulfonyloxybenzo [b] thiophen-3-ylcarbonylamino) -10-norpinane-3- Yl] -5-heptenoic acid (16)
4-Carboxybutyltriphenylphosphonium bromide (12.17 g, 27.5 mmol) and potassium t-butoxide (7.19 g, 64.1 mmol) were suspended in tetrahydrofuran (64 ml) and stirred for 1 hour under ice cooling. To the reaction mixture, a solution of compound (15) obtained in (2) (9.11 g, 18.3 mmol) in tetrahydrofuran (27 ml) was added in 15 minutes, and stirring was continued for 2 hours at the same temperature. The reaction was diluted with water (80 ml) and washed twice with toluene (105 ml). The aqueous layer was adjusted to pH 8.1 with 5N hydrochloric acid (4.8 ml), anhydrous calcium chloride (8.1 g, 73 mmol) was dissolved in water (16 ml) and then extracted twice with ethyl acetate (100 ml). did. Water (100 ml) was added to the organic layer, the aqueous layer was adjusted to pH 2 or lower with 5N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 11.06 g of compound (16). Used directly in the next reaction without purification.
[0091]
(4) Fourth step (5Z) -7-[(1R, 2R, 3S, 5S) -2- (5-hydroxybenzo [b] thiophen-3-ylcarbonylamino) -10-norpinan-3-yl] Production of -5-heptenoic acid (17 (Compound A))
Compound (16) obtained in (3) above (11.06 g, 18.3 mmol) is dissolved in dimethyl sulfoxide (22 ml), 4N sodium hydroxide (27.5 ml) is added, and the mixture is heated at 55 ° C. for 2 hours. Stir warm. The reaction was diluted with water (130 ml) and washed twice with toluene (65 ml). The aqueous layer was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 8.26 g of a crude target compound. This was dissolved in methanol (40 ml) and water (16 ml), seed nuclei were added, and the mixture was gradually cooled with stirring. The precipitated crystals were filtered and washed with water: methanol (2: 5) to obtain 6.35 g of the target compound. Yield 78.6%. After dissolving the crystals in methanol (40 ml), water (12 ml) was added with stirring for 7 minutes, then seed nuclei were added and stirring was continued at 25 ° C. for 1 hour. Furthermore, water (7 ml) was added in 40 minutes, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours. The precipitated crystals were filtered and washed with water: methanol (3: 5) (8 ml) to obtain 6.14 g of almost colorless target compound (17). Yield 76.0%, mp 145-146 ° C.
[0092]
IR (Nujol); 3313, 3096, 3059, 3001, 1717, 1627, 1603, 1548, 1469, 1440 cm^-1
1H NMRδ (CDCl₃), 300 MHz; 1.02 (1H, d, J = 10.2 Hz), 1.12 and 1.24 (each 3H, each), 1.56-2.55 (14H, m), 4.29 (1H, m), 5.32-5.51 (2H, m), 6.20 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.4 and 9. 0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz)
[Α]_D ²⁴+ 50.7 ° (c = 1.01, CH₃OH)
Elemental analysis (C₂₅H₃₁NO₄As S)
Calculated (%): C, 68.00; H, 7.08; N, 3.17; S, 7.26
Found (%): C, 67.84; H, 7.08; N, 3.24; S, 7.31

Claims (4)

５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンを保護反応に供して、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ²はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩ）をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化アセチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ²はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、該化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を酸化し、所望により、脱保護することを特徴とする式（Ｉ）

（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその３−カルボキシル基のハロゲン化物、酸無水物又はスクシンイミドエステルの製造法。5-Hydroxybenzo [b] thiophene is subjected to a protection reaction to obtain a compound of formula (VII):

(Wherein R ² represents a hydroxy protecting group)
And the compound (VII) is reacted with an acetyl halide under the conditions of the Friedel-Crafts reaction to give a compound of the formula (VIII):

(Wherein R ² represents a hydroxy protecting group)
A compound represented by formula (I) is obtained, wherein the acetyl group of the compound (VIII) is oxidized and optionally deprotected.

(Wherein R represents hydrogen or a hydroxy protecting group)
Or a 3-carboxyl group halide, acid anhydride, or succinimide ester thereof . Ｒ²で示されるヒドロキシ保護基がアルキル、アルコキシアルキル、アシル、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキル置換シリル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニルである請求項１記載の製造法。The production according to claim 1, wherein the hydroxy protecting group represented by R ² is alkyl, alkoxyalkyl, acyl, aralkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkyl-substituted silyl, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or tetrahydropyranyl. Law. Ｒ²で示されるヒドロキシ保護基がアリールスルホニルである請求項１記載の製造法。The process according to claim 1, wherein the hydroxy protecting group represented by R ² is arylsulfonyl. ５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンを保護反応に供して、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ｒ²はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩ）をフリーデルクラフツ反応の条件下、ハロゲン化アセチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ｒ²はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物を得、化合物（ＶＩＩＩ）のアセチル基を酸化し、所望により、脱保護して式（Ｉ）

（式中、Ｒは水素又はヒドロキシ保護基を表す）
で示される化合物又はその３−カルボキシル基のハロゲン化物、酸無水物又はスクシンイミドエステルを得、化合物（Ｉ）又はその３−カルボキシル基のハロゲン化物、酸無水物又はスクシンイミドエステルを、
（１）式（Ｖ）：

（式中、Ｘは上記定義に従う）
で示される化合物と反応させるか、又は
（２）式（Ｖ’）：

で示される化合物又はその塩と反応させ、次いで酸化し、ウイッチヒ反応の条件
下、イリドと反応させ、
（３）所望により、脱保護することを特徴とする式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ及びＸは上記定義に従い、二重結合はＥ配置又はＺ配置を表す）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩又はそれらの水和物の製造法。5-Hydroxybenzo [b] thiophene is subjected to a protection reaction to obtain a compound of formula (VII):

(Wherein R ² represents a hydroxy protecting group)
And the compound (VII) is reacted with an acetyl halide under the conditions of the Friedel-Crafts reaction to give a compound of the formula (VIII):

(Wherein R ² represents a hydroxy protecting group)
To obtain a compound represented by formula (I), wherein the acetyl group of compound (VIII) is oxidized and, optionally, deprotected.

(Wherein R represents hydrogen or a hydroxy protecting group)
Or a 3-carboxyl group halide, acid anhydride, or succinimide ester , and compound (I) or a 3-carboxyl group halide, acid anhydride, or succinimide ester ,
(1) Formula (V):

(Where X is as defined above)
Or (2) Formula (V ′):

And then oxidized, reacted with ylide under the conditions of Wittig reaction,
(3) Formula (VI) characterized by deprotection if desired:

(In the formula, R and X are in accordance with the above definition, and the double bond represents an E configuration or a Z configuration)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.