JP3619874B2

JP3619874B2 - 温度応答性ポリマー及び温度応答性ゲル状ポリマー

Info

Publication number: JP3619874B2
Application number: JP2002196732A
Authority: JP
Inventors: 浩宇山; 四郎小林
Original assignee: Kyoto University
Current assignee: Kyoto University
Priority date: 2002-07-05
Filing date: 2002-07-05
Publication date: 2005-02-16
Anticipated expiration: 2022-07-05
Also published as: JP2004035791A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はポリアミノ酸を基盤とする温度応答性ポリマーと温度応答性ゲル、及びそれらの製造方法に関する。さらに詳しくは、薬物徐放材料、メカノケミカル材料、温度センサー、分離膜、保水剤などに利用される温度応答性高分子材料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、刺激応答性材料の開発が活発に行われている。ある種の高分子化合物は溶液状態においてある温度以下では均一に溶解した状態にあるが、ある温度以上では組成の異なる二相に相分離を起こすことが知られている。このように一定温度で相転移を示す高分子化合物を一般に温度応答性ポリマーと総称している。さらにこのような高分子化合物の架橋により得られるゲルは、相転移温度以下で膨潤し、相転移温度以上で媒体を放出して急激に体積収縮する。そのため、温度応答性ゲルは温度応答性の薬物徐放等の材料としての応用が期待されている。
【０００３】
温度応答性ポリマーの代表例として、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（メチルビニルエーテル）などのビニルモノマー型ポリマーが挙げられる。特に前者は相転移温度が室温に近い約３２℃であるため、生医学分野の用途が研究されている。また、近年ではポリ乳酸とポリエチレングリコールから構成されるブロックポリマー型の生分解性温度応答性ポリマーも開発されている（例えば、Ｂ．Ｊｅｏｎｇｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８８，８６０（１９９７））。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、ビニルモノマー型ポリマーは生分解しないため、生医学分野での利用範囲が限られてしまうという欠点を有する。しかもポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）の場合、モノマーであるＮ−アルキルアクリルアミドが強い臭気を発する上、神経毒性を有しているため応用範囲が限定される。また、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドを主モノマーとする共重合法による温度制御が試みられているが、幅広い温度制御は難しく、鋭敏な温度応答を示さなくなる場合も多々見られる。
【０００５】
更にまた、従来のビニルモノマー型温度応答性ポリマーは、官能基や機能性団を導入すると、相転移を示さなくなる。具体的には例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドにアクリル酸を共重合することにより側鎖にカルボン酸をもつ温度応答性ポリマーを合成しようとしても、少量のアクリル酸を共重合するだけで温度応答性が鋭敏でなくなり、１０モル％を超えると温度応答性を示さなくなる。従って、ビニルモノマー型の温度応答性ポリマーを機能化することは困難であり、薬物徐放材料、メカノケミカル材料、温度センサーなどへの用途開発が限定されていた。
【０００６】
次に、上記ブロックポリマー型の温度応答性ポリマーは、末端にしか官能基をもたず、機能化が困難であるうえ、その構成単位のうちポリ乳酸は生分解性であるがポリエチレングリコールは非生分解性であるため、完全な生分解性とは言えない。
それ故、この発明の課題は、生分解性を有し、容易に機能化もできる新しい温度応答性ポリマーを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
その課題を解決するために、この発明の温度応答性ポリマーは、
下記一般式（１）で表される繰り返し単位（Ａ）と下記一般式（２）で表される繰り返し単位（Ｂ）を構成成分とするランダム共重合体からなることを特徴とする。
【化５】

【化６】

（式中、Ｒ^１はヒドロキシアルキル基、Ｒ^２はＲ^１と異なるヒドロキシアルキル基、アルキル基またはアリール基を表す。）
【０００８】
この発明の温度応答性ポリマーは、繰り返し単位（Ａ）、（Ｂ）がともに窒素上に置換基を有するα／β−アスパラギン誘導体ユニットである。その化学構造からして、生医学用材料として既に幅広く用いられている従来のポリアミノ酸と同様に、生体適合性、生分解性に優れていることは明らかである。念のため詳述すると、ポリアクリル酸の代用を目指した生分解性ポリマーとして良く知られたポリ（α／β−アスパラギン酸ナトリウム）は、アスパラギン酸を熱重合し、得られたポリコハク酸イミドをアルカリ加水分解して得られる。この発明の温度応答性ポリマーは、そのアルカリの代わりにアミンを反応させることにより得られるものだからである。
【０００９】
ここでもう一つ重要な事は、Ｒ^２がＲ^１と異なるという限定事項である。即ち、Ｒ^１がヒドロキシアルキル基であって、Ｒ^２はアルキル基もしくはアリール基であるかまたはＲ^１と異なるヒドロキシアルキル基であることを要する。これにより温度応答性を示すからである。ちなみにＲ^２がＲ^１と同一であるポリマーが既に合成されているが（例えばＧ．Ｃａｌｄｗｅｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，６６，９１１（１９９７））、これは温度応答性を示さない。
【００１０】
更にもう一つ重要なことは、少なくともＲ^１がヒドロキシアルキル基である点である。これにより、繰り返し単位（Ａ）毎に様々な官能基や機能性団をそこに導入し、ポリマーを機能化することができるからである。
Ｒ^１及びＲ^２の組み合わせとして好ましいのは、Ｒ^１が４‐ヒドロキシブチル基、５‐ヒドロキシペンチル基及び６‐ヒドロキシヘキシル基のうちから選ばれる１種、Ｒ^２が３‐ヒドロキシプロピル基、４‐ヒドロキシブチル基、５‐ヒドロキシペンチル基、６‐ヒドロキシヘキシル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉ−プロピル基のうちから選ばれる１種である。この組み合わせである場合、特に鋭敏な温度応答性を示すからである。
【００１１】
また、前記繰り返し単位（Ａ）と（Ｂ）の好ましいモル組成比は、９５：５〜５：９５である。尚、Ｒ^１及びＲ^２がともにヒドロキシアルキル基である場合、炭素数の少ないヒドロキシアルキル基を有する繰り返し単位の割合が増すほど相転移温度が高くなる。特にＲ^１が５−ヒドロキシペンチル基、Ｒ^２が６−ヒドロキシヘキシル基であって、繰り返し単位（Ａ）と（Ｂ）のモル組成比が５０：５０〜３０：７０の範囲であるとき、２５℃〜４０℃で温度応答性を示す。
【００１２】
この発明の温度応答性ポリマーの好ましい数平均分子量は１，０００〜１，０００，０００の範囲である。１，０００に満たないと材料強度が不十分であり、１，０００，０００を超えると完全に生分解するまでに著しい長時間を要するからである。
【００１３】
次にこの発明の温度応答性ポリマーを製造する適切な方法は、Ｒ^１がヒドロキシアルキル基、Ｒ^２がＲ^１と異なるヒドロキシアルキル基、アルキル基またはアリール基を表すとするとき、ポリコハク酸イミド、Ｒ^１ＮＨ_２及びＲ^２ＮＨ_２を有機溶媒中で混合することを特徴とする。原料となるポリコハク酸イミドは、アスパラギン酸を熱重合することによって得られるが、市販されていれば、それを用いても良い。この方法によれば、Ｒ^１ＮＨ_２及びＲ^２ＮＨ_２の混合比によって、得られる温度応答性ポリマー中の繰り返し単位（Ａ）と（Ｂ）の比率を制御することができる。
【００１４】
上記のランダム共重合体を多官能性化合物で架橋するとゲル化し、温度応答性ゲル状ポリマーとなる。そして、この多官能性化合物がα、ω−アルキレンジイソシアネートなどのジイソシアネート類であると、下記一般式で示される架橋構成単位を有する、生分解性を維持した温度応答性ゲル状ポリマーとなる。
【００１５】
【化７】

【００１６】
（式中、Ｘ及びＺは前記Ｒ^１またはＲ^２から水酸基を除いた残基、Ｙはアルキレン基を表す。）
上記のようにこの発明の温度応答性ゲル状ポリマーは、Ｒ^１及びＲ^２の組み合わせと、繰り返し単位（Ａ）と（Ｂ）の比率とによって人体に対して適温で鋭敏な温度応答性を示すことから、これを薬物徐放材料として用いることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の繰り返し単位（Ａ）と（Ｂ）は温度応答性を示すものならば、任意に組み合わせることができる。繰り返し単位（Ａ）において、Ｒ^１の具体例として２‐ヒドロキシエチル基、３‐ヒドロキシプロピル基、２‐ヒドロキシプロピル基、４‐ヒドロキシブチル基、２‐ヒドロキシブチル基、２‐（ヒドロキシメチル）プロピル基、２‐ヒドロキシペンチル基、３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル基、３‐ヒドロキシペンチル基、５‐ヒドロキシペンチル基、６‐ヒドロキシヘキシル基、２‐ヒドロキシヘキシル基、７‐ヒドロキシヘプチル基、８‐ヒドロキシオクチル基等のヒドロキシアルキル基が挙げられる。鋭敏な温度応答性を発現させるためには、前記の通り適度な親水性を有する４‐ヒドロキシブチル基、５‐ヒドロキシペンチル基、６‐ヒドロキシヘキシル基等が望ましい。
【００１８】
繰り返し単位（Ｂ）におけるＲ^２は、繰り返し単位（Ａ）のＲ^１と異なる構造である。Ｒ^２の具体例として、２‐ヒドロキシエチル基、３‐ヒドロキシプロピル基、２‐ヒドロキシプロピル基、４‐ヒドロキシブチル基、２‐ヒドロキシブチル基、２‐（ヒドロキシメチル）プロピル基、２‐ヒドロキシペンチル基、３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチルプロピル基、３‐ヒドロキシペンチル基、５‐ヒドロキシペンチル基、６‐ヒドロキシヘキシル基、２‐ヒドロキシヘキシル基、７‐ヒドロキシヘプチル基、８‐ヒドロキシオクチル基等のヒドロキシアルキル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−オクタデシル基などのアルキル基、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などのアリール基が挙げられる。鋭敏な温度応答性を発現させるためには、前記の通り適度な親水性を有する３‐ヒドロキシプロピル基、４‐ヒドロキシブチル基、５‐ヒドロキシペンチル基、６‐ヒドロキシヘキシル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基等が望ましい。
【００１９】
上記の温度応答性ポリマーを、ポリコハク酸イミドと二種類のアミンとを有機溶媒中で反応させることにより合成する場合、アミンの量はモル当量でポリコハク酸イミドより多ければ特に限定されないが、１．１〜１０倍が好ましい。用いる有機溶媒は両基質を溶解する溶媒であれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応温度、反応時間は用いるアミン種により異なるが、０〜１５０℃、１分〜１２０時間、好ましくは３０〜８０℃、３０分〜４８時間の範囲である。
【００２０】
繰り返し単位（Ａ）及び（Ｂ）を構成成分とするランダム共重合体から温度応答性ゲルを作製する方法としては種々の方法があるが、一般には前記の通りランダム共重合体の側鎖アルコールと架橋剤との反応により達成可能である。架橋剤としてはアルコールと反応する多官能性化合物であれば、特に限定されない。一般に生分解性温度応答性ゲルの作製においてはジイソシアネートが用いられ、その具体例としては、１，２−エタンジイソシアネート、１，３−プロパンジイソシアネート、１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、１，６−ヘキサンジイソシアネート、１，８−オクタンジイソシアネート、１，１０−デカンジイソシアネート、１，１２−ドデカンジイソシアネート、１，３−トルイジンジイソシアネート、１，２−フェニレンジイソシアネート、１，３−フェニレンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、コハク酸クロリド、グルタル酸クロリド、アジピン酸クロリド、セバシン酸クロリド、フタル酸クロリド、テレフタル酸クロリド等が挙げられる。このゲルに鋭敏な温度応答性を発現させる架橋剤としてはジイソシアネートが好ましく、特に適度な親水性を有する１，４−ブタンジイソシアネート、１，５−ペンタンジイソシアネート、１，６−ヘキサンジイソシアネート、１，８−オクタンジイソシアネート等が望ましい。
【００２１】
架橋剤の使用量は繰り返し単位（Ａ）及び（Ｂ）の合計量に対して０．１〜５０モル％、好ましくは２〜３０モル％である。用いる有機溶媒は上記ランダム共重合体が溶解し、イソシアネート基と反応しないものであれば、特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反応温度、反応時間は用いるジイソシアネート種により異なるが、０〜１５０℃、１時間〜１２０時間、好ましくは３０〜８０℃、３時間〜４８時間の範囲である。
【００２２】
【実施例】
ここで、本発明の一実施例を説明するが、本発明は、下記の実施例に限定して解釈されるものではない。また、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更することが可能であることは言うまでもない。
【００２３】
−実施例１−
５０ミリリットルナスフラスコに、ポリコハク酸イミド（０．４９グラム、５．０ｍｍｏｌモノマーユニット）、５−アミノペンタノール（０．５２グラム、５．０ｍｍｏｌ）、６−アミノヘキサノール（０．５９グラム、５．０ｍｍｏｌ）を取り、７．５ミリリットルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて室温で攪拌し、溶解させた。その後、５０℃で２４時間反応させた。反応溶液を排除分子量千の透析膜を用いて、水からの透析によりポリマーを単離した。収量０．９２グラム（収率８９％）。ポリマーの構造は４００ＭＨｚ ^１ＨＮＭＲにより確認し、仕込み比通りのポリマーとなっていることを確認した。
【００２４】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，ｐｐｍ）１．２−１．６（ｂｒ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），２．９−３．１（ｂｒ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２），３．３−３．６（ｂｒ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＣ（＝Ｏ）），４．２−４．８（ｂｒ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨＣ（＝Ｏ），ＣＨ_２ＯＨ），７．５−８．５（ｂｒ，ＮＨ）．
分子量は溶離剤として０．１ＭＬｉＣｌ／ＤＭＦを使用してＧＰＣによって決定した。その結果、数平均分子量が２２０００、分子量分布が３．１であった。
【００２５】
［相転移温度の測定その１］
上記ポリマーの１重量％濃度の溶液を調製し、その溶液を１℃／分で昇温（あるいは降温）し、温度調整機能付きのＵＶ−可視分光光度計を用いて昇温（あるいは降温）中における波長５００ｎｍでの透過率を測定した。横軸に溶液の温度、縦軸に透過率をとって測定結果を表したグラフを図１に示す。図１に見られるように、この実施例のポリマーは昇温時、降温時いずれでも鋭敏な温度応答性を示した。昇温時の透過率９０％を示す温度を相転移温度と定めると、２３℃であった。
【００２６】
［相転移温度の測定その２］
上記ポリマーの０．１重量％水溶液を用いて、動的光散乱装置（大塚電子製ＤＬＳ７０００）で粒子径を測定した。結果を図２に示す。２５℃以下では粒子径は１０ｎｍ以下であったが、３０℃以上で粒子径が約２５０ｎｍとなり、ポリマーが凝集していることが明らかとなった。従って、この方法でも相転移温度が２５℃付近であることが認められた。
【００２７】
−実施例２〜４−
実施例２〜４では、５−アミノペンタノールと６−アミノヘキサノールの使用量を変えた以外は実施例１と同一条件でポリマーを製造した。各条件毎のポリマーの収率、数平均分子量、分子量分布及び相転移温度の結果を実施例１の結果を併せて表１に示す。
【００２８】
【表１】

【００２９】
いずれも場合も得られたポリマーは、仕込み比の通りの組成比を有していた。また、実施例２〜４で得られたポリマーの昇温時の相転移挙動を図３に示す。いずれのポリマーも鋭敏な温度応答性を示し、しかも５−アミノペンタノールの導入量が高い試料ほど相転移温度が上昇した。
【００３０】
−比較例１−
５−アミノペンタノール（０．５２グラム、５．０ｍｍｏｌ）及び６−アミノヘキサノール（０．５９グラム、５．０ｍｍｏｌ）に代えて５−アミノペンタノール（１．０４グラム、１０．０ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１と同一条件でポリマーを製造した。得られたポリマーの水溶液は、０〜１００℃で相転移を示さなかった。
【００３１】
−比較例２−
５−アミノペンタノール（０．５２グラム、５．０ｍｍｏｌ）及び６−アミノヘキサノール（０．５９グラム、５．０ｍｍｏｌ）に代えて６−アミノヘキサノール（１．１８グラム、１０．０ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１と同一条件でポリマーを製造した。得られたポリマーは、０〜１００℃で水に溶解しなかった。
【００３２】
−実施例５−
［ゲルの作製］
５−アミノペンタノール（０．５２グラム、５．０mmol）及び６−アミノヘキサノール（０．５９グラム、５．０mmol）に代えて、４−アミノブタノール（５．０mmol）及び５−アミノペンタノール（５．０mmol）とした以外は実施例１と同一条件でポリマーを製造した。このポリマー０．６グラムと、1,6−ヘキサンジイソシアネート４５μＬ（１０モル％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解させた。この溶液を３ｍｍの間隔を有する二枚の板（材質：テトラフルオロエチレン重合体）の間に封入し液膜とした。このまま６０℃、２４時間反応させて、その後純水で洗浄し、定量的にゲル状ポリマーを得た。
【００３３】
［膨潤度の測定］
このゲル状ポリマーを５℃〜７０℃の所定温度の水中で５時間保持し、膨潤させた。この膨潤ゲル状ポリマーを取り出して重量を測定し、乾燥時の重量との比を膨潤度と定めた。膨潤度の温度応答性を図４に示す。このゲル状ポリマーは２０℃までは８倍程度膨順したが、温度をあげるにつれて膨潤度が低下し、４０℃以上ではほとんど膨潤せず、膨潤度が一定となった。これより、本ゲル状ポリマーは温度応答性を示すことが明らかとなった。
【００３４】
［徐放性評価］
ブリリアントブルーFFの0.2％水溶液に実施例５のゲル状ポリマーを一週間漬け、その後表面に付いたブリリアントブルーFFを水でよく洗い流した。このブリリアントブルーFF含有ゲルを所定温度の水につけ、漏れ出たブリリアントブルーFF量をUV-可視分光光度計を用い、波長630nmの吸光度変化から求めた。結果を図５に示す。５０℃でのブリリアントブルーFFの放出は３０℃より早いことがわかった。これは図４に示されるように、５０℃ではゲル状ポリマーが収縮するためにブリリアントブルーFFの放出が早まったことによる。この結果より、本ゲル状ポリマーが温度により徐放性を制御できることが明らかとなった。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の温度応答性ポリマー及び温度応答性ゲル状ポリマーは、ポリアミノ酸を基盤とするので生分解性を示す。また温度応答性ポリマーは側鎖に修飾可能な水酸基を有するので、種々の機能化も可能である。従って、本発明の温度応答性ポリマー及び温度応答性ゲル状ポリマーは、薬物徐放材料、メカノケミカル材料、温度センサー、分離膜、保水剤等の用途として極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１のポリマー溶液の透過率と温度との関係を示すグラフである。
【図２】実施例１のポリマー溶液中のポリマーの粒径と温度との関係を示すグラフである。
【図３】実施例１〜４の各ポリマー溶液の透過率と温度との関係を示すグラフである。
【図４】実施例５のゲルの膨潤度と温度との関係を示すグラフである。
【図５】実施例５のゲルによる薬剤の徐放性を示すグラフである。

Claims

下記一般式（１）で表される繰り返し単位（A）と下記一般式（２）で表される繰り返し単位（B）を構成成分とするランダム共重合体からなることを特徴とする温度応答性ポリマー。

（式中、Ｒ^１はヒドロキシアルキル基、Ｒ^２はＲ^１と異なるヒドロキシアルキル基、アルキル基またはアリール基を表す。）
Ｒ^１が4‐ヒドロキシブチル基、5‐ヒドロキシペンチル基及び6‐ヒドロキシヘキシル基のうちから選ばれる１種、Ｒ^２が3‐ヒドロキシプロピル基、4‐ヒドロキシブチル基、5‐ヒドロキシペンチル基、6‐ヒドロキシヘキシル基、メチル基、エチル基、n-プロピル基及びi-プロピル基のうちから選ばれる１種である請求項１に記載の温度応答性ポリマー。
前記繰り返し単位（A）と（B）のモル組成比が９５：５〜５：９５である請求項１または２に記載の温度応答性ポリマー。
数平均分子量が１，０００〜１，０００，０００の範囲である請求項１〜３のいずれかに記載の温度応答性ポリマー。
Ｒ^１がヒドロキシアルキル基、Ｒ^２がＲ^１と異なるヒドロキシアルキル基、アルキル基またはアリール基を表すとするとき、ポリコハク酸イミド、Ｒ^１ＮＨ_２及びＲ^２ＮＨ_２を有機溶媒中で混合することを特徴とする温度応答性ポリマーの製造方法。
下記一般式（１）で表される繰り返し単位（A）と下記一般式（２）で表される繰り返し単位（B）を構成成分とするランダム共重合体を多官能性化合物で架橋したことを特徴とする温度応答性ゲル状ポリマー。

（式中、Ｒ^１はヒドロキシアルキル基、Ｒ^２はＲ^１と異なるヒドロキシアルキル基、アルキル基またはアリール基を表す。）
前記多官能性化合物がジイソシアネート類である請求項６に記載の温度応答性ゲル状ポリマー。
前記多官能性化合物がα、ω−アルキレンジイソシアネートである請求項６に記載の温度応答性ゲル状ポリマー。
請求項６〜８のいずれかに記載の温度応答性ゲル状ポリマーからなる薬物徐放材料。