JP3598327B2 - 芳香族フッ素化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は芳香族フッ素化合物の製造方法に関するものである。芳香族フッ素化合物は医薬、農薬、染料の合成中間体として有用である。
【0002】
【従来の技術】
従来、芳香族フッ素化合物の製造方法としては、(i)芳香族化合物をニトロ化し、還元してアミノ基へ変換し、さらにジアゾ化してジアゾニウム塩とした後熱分解する、いわゆるシーマン法、また(ii)ニトロ基などの電子吸引基を有する塩素化芳香族化合物を非プロトン性極性溶媒中高温でフッ化アルカリ金属でフッ素化する、いわゆるハロゲン変換法が知られている。
しかしこれらの方法は、反応工程数が多く、目的物の全収量が低く、特に前者の方法は不安定なジアゾニウム塩を取り扱わなければならないこと、また後者の場合は高い電子密度を有する芳香族化合物では目的とする反応が進行しないなどの欠点がある。
【0003】
さらに、(iii)電解フッ素化法、(iv)高次フッ化金属によるフッ素化法も知られているが、いずれも反応の制御において難点があり、ポリフッ化物が生成する。
また(v)フッ素ガスによる芳香族化合物の直接フッ素化法が報告されている〔J.Org.Chem.,35,732(1970);米国特許第4,524,032号参照〕。しかしながらこの方法は、フッ素ガスの激しい反応性のため反応の制御が困難な上、タール状の副生成物が生じ目的物の収率は低い。
【0004】
(vi)フッ素ガスの激しい反応性を抑制する目的で、フッ素ガスに代わる種々の親電子型フッ素化剤を用いる方法が提案されている。芳香族化合物のフッ素化剤としては次のものが知られている。
(1) XeF2〔Israel Journal of Chemistry,17,71(1978)参照〕
(2) CF3OF〔Chem.Commun.,1968,806参照〕
(3) CH3COOF〔J.Org.Chem.,49,806(1984)参照〕
(4) FClO3〔Chem.Ber.,102,1944(1969)参照〕
(5)
【0005】
【化7】
【0006】
(R7=t−ブチル,エキソ−2−ノルボルニル、又はネオペンチル基)〔J.Am. Chem.Soc.,106,452(1984)参照〕
しかしこれらの方法は、試剤が高価であること、不安定であること、爆発性であること、目的物の収率が低いこと等のいずれかの欠点を有し、工業的な方法として望ましいとは言い難い。
また(vii)アセトニトリル中ピリジン・F2 化合物を用いるウラシル又はウラシル誘導体のフッ素化反応が提案されている〔Z.Chem.,12,292(1972)参照〕。しかしながら本方法は収率が低い上に、フッ素化剤であるピリジン・F2 化合物が不安定で−2℃以上では爆発的に分解するため、工業的製法としては採用しがたい。このようにピリジン・F2化合物は−2℃以上では爆発的に分解を起こすため、その温度以上でフッ素化試剤として用いることは不可能であり、このことがフッ素化反応の適用範囲を著しく狭いものにしていた。
さらに、これらの欠点を克服すべく、さきに出願人らは次の一般式〔III〕のN−フルオロビリジニウム塩が有機化合物のフッ素化剤として有用であることを見いだした(特公平2−33707号公報)。
【0007】
【化8】
【0008】
さらにこれが芳香族フッ素化合物の製造方法として有用であることを提案した(特開昭62−207229号)。また、ヴァン・ダー・ブイ・マイケルらは、次の一般式〔IV〕で表されるN−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラートを見いだした(特表平4−501424号)。
【0009】
【化9】
【0010】
また、アール・エリック・バンクスらは、一般式〔V〕で表されるN−フルオロトリエチレンジアミン類を見いだした(J.Org.Chem.,58,2791(1993), USP 5,086,178)。
【化10】
【0011】
その他のN−F結合を持つ親電子型フッ素化剤については、フリン(Furin)が成書(L.German, S.Zemskov編集 ”New Fluorinating Agents in Organic Synthesis, Springer−Verlag, Berlin (1989)”)にまとめている。
しかしながら、これらを用いる芳香族化合物のフッ素化反応においても収率が低い、反応時間が長いなどの問題点があり、十分に満足できるものではなかった。
【0012】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはこれらの欠点を克服すべく鋭意研究を重ねた結果、N−フルオロピリジニウム塩、N−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジラートあるいはN−フルオロトリエチレンジアミン類を芳香族化合物と反応させる際、有機酸を添加することにより、芳香族フッ素化合物の収率が向上することを見いだし、本発明を完成するに至った。
【0013】
【問題点を解決するための手段】
すなわち本発明は、一般式〔I〕
【0014】
【化11】
ArH 〔I〕
【0015】
で表される芳香族化合物と、一般式〔III〕で表されるN−フルオロピリジニウム塩、
【0016】
【化12】
【0017】
または一般式〔IV〕で表されるN−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート
【0018】
【化13】
【0019】
または、一般式〔V〕で表されるN−フルオロトリエチレンジアミン類
【0020】
【化14】
【0021】
とを反応させることにより、一般式〔II〕
【0022】
【化15】
Ar−F 〔II〕
【0023】
の芳香族フッ素化合物を製造する方法において、反応系に有機酸を添加することを特徴とする、芳香族フッ素化合物の製法を提供するものである。
上記の式中、Arは芳香族基であり、R1、R2、R3、R4およびR5は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カルバモイル基またはアミド基であり、X−はブレンステッド酸の共役塩基(ただしハロゲン化水素の共役塩基F−、Cl−、Br−およびI−は除く)である;R1、R2、R3、R4およびR5は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在して又は非介在で環状構造をしていてもよい;またX−はR1、R2、R3、R4およびR5と種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合していてもよい;またR6はアルキル基、CH2Cl基またはCH2CF3基であり、Y−またはZ−はそれぞれBF4 −、CF3SO3 −、F−または
【0024】
【化16】
【0025】
である。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
(N−フルオロピリジニウム塩)
本発明で使用される一般式〔 III 〕のN−フルオロピリジニウム塩は、例えば特公平2−33707号公報に記載されているように、ピリジン化合物をブレンステッド酸またはルイス酸の存在下に、フッ素ガスと反応させることによって得られるN−フルオロピリジニウム塩を使用することができる。これを製造するための反応としては、例えば次のようなものがある。
【0026】
【化17】
【0027】
ここでは、ピリジンとトリフルオロメタンスルホン酸を、アセトニトリル中に加え−20℃に冷却する。その後撹拌しながら、フッ素と窒素の混合ガスを導入し反応させる。反応後、溶媒を溜去し、エーテルで結晶化しN−フルオロピリジニウム トリフルオロメタンスルホナートを得ることができる。
【0028】
(N−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート)
本発明で使用される一般式〔 I V〕のN−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラートは、例えば特表平4−501424号公報に記載されているように、フッ素を溶剤に溶解したピリジン−3フッ化ホウ素と反応させることによっても得ることができる。
【0029】
(N−フルオロトリエチレンジアミン類)
本発明で使用される一般式〔V〕のN−フルオロトリエチレンジアミン類は、例えば米国特許第5,086,178号に記載されているように、トリエチレンジアミンのモノ4級アンモニウム塩をホウフッ化ナトリウム(NaBF4)の存在下フッ素ガスと反応させることによっても得ることができる。
【0030】
【化18】
【0031】
(芳香族化合物)
前記一般式(I)で表される芳香族化合物 ArH は、工業的に入手容易な、又は容易に製造できる化合物であり、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラメチルベンゼン、ペンタメチルベンゼン、フェノール、クロルフェノール、メチルフェノール、ブチルフェノール、カテコール、レゾルシノール、ヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシベンズアルデヒド、ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル、サルチル酸、サルチル酸メチル、アニソール、メチルアニソール、ジメトキシベンゼン、メトキシフェニル酢酸エチルエステル、フェニル酢酸メチルエステル、2−フェニルプロピオン酸エチルエステル、ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル、アセトアニリド、メチルアセトアニリド、ビス(アセチルアミノ)ベンゼン、N−メタンスルホニルアニリン、フェニルウレタン、メチルフェニルウレタン、(メトキシカルボニルメチル)フェニルウレタン、N−アセチルドーパミン、N−アセチルドーパメチルエステル、N−アセチル−2−(ジヒドロキシフェニル)エチルアミン、フルオロベンゼン、クロルベンゼン、エステロン(ester−one)、エステロンメチルエーテル、β−エストラジオール(estradiol)、ビフェニル、ジフェニルエーテル、フェノキシ酢酸メチルエステル、等の置換又は未置換ベンゼン、ナフタレン、ナフトール、N−アセチルナフチルアミン、メトキシナフタレン、メチルナフタレン、ナフチルウレタン、等の置換又は未置換ナフタレン、アントラセン、ピレン、フェナントレン等の置換又は未置換の多核縮合芳香族化合物、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、メチルフラン、メチルチオフェン、ピロール、アセチルピロール、フルフラール、チエニル酢酸メチルエステル、N−メチルピロール、等の置換又は未置換のヘテロ芳香族化合物、等を例示することができる。
【0032】
(有機酸)
本発明において添加する有機酸は、有機スルホン酸、有機酸カルボン酸が望ましく、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を例示することができる。添加量は特に限定されるものではないが、収率、経済性等を考慮すると、被フッ素化物に対して0.3〜3.0倍モル程度が望ましく、さらに好ましくは0.5〜2.0倍モルである。
【0033】
(溶媒)
本発明に使用される溶媒は、とくに限定されるものではないが、ジクロロメタン、1,2−ジクロロメタン、1,1,3−トリクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、ヘキサフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒や、アセトニトリル等を用いることができる。
【0034】
反応は大気圧下で、室温から200℃付近の温度で、一般的な有機合成の装置、手法を用いて行うことができる。被フッ素化物とフッ素化剤のモル比、溶媒量は、それぞれの反応の条件、収率等によって設定することができる。
【0035】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。
実施例 1
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ19%、17%であることがわかった。(フッ素化収率=36%であった。)
物性値(19F−NMR,CFCl3内部基準)
o−フルオロアニソール 135ppm
p−フルオロアニソール 124ppm
【0036】
比較例 1
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールに相当するシグナルは観察されなかった。
【0037】
実施例 2および3
p−トルエンスルホン酸・一水和物の量以外は実施例1と同様にして実施例2および3を行った。その結果を表1に示す。
【0038】
【表1】
【0039】
実施例 4
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸150mg(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ13%、12%であることがわかった。(フッ素化収率=25%であった。)
【0040】
実施例 5
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)とトリフルオロ酢酸167mg(1.46mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ8%、7%であることがわかった。(フッ素化収率=15%であった。)
【0041】
実施例 6
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)とメタンスルホン酸159mg(1.62mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ9%、9%であることがわかった。(フッ素化収率=18%であった。)
【0042】
実施例 7
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム トリフラート0.247g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ27%、25%であることがわかった。(フッ素化収率=52%であった。)
【0043】
比較例 2
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム トリフラート0.247g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ14%、13%であることがわかった。(フッ素化収率=27%であった。)
【0044】
実施例 8
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロ−2,4,6−トリメチルビリジニウム テトラフルオロボラート0.227g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ16%、14%であることがわかった。(フッ素化収率=30%であった。)
【0045】
比較例 3
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロ−2,4,6−トリメチルビリジニウム テトラフルオロボラート0.227g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールのシグナルは19F−NMRより観測されなかった。
【0046】
実施例 9
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロ−2,6−ジクロロピリジニウム テトラフルオロボラート0.254g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)をジクロロメタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で40℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソール、o,p−ジフルオロアニソールの収率はそれぞれ35%、35%、6%であることがわかった。(フッ素化収率=82%であった。)
【0047】
比較例 4
アニソール0.108g(1.0mmol)とN−フルオロ−2,6−ジクロロピリジニウム テトラフルオロボラート0.254g(1.0mmol)をジクロロメタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で40℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ22%、20%であり、o,p−ジフルオロアニソールは生成していないことがわかった。(フッ素化収率=42%であった。)
【0048】
実施例 10
フェノール0.094g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロフェノール、p−フルオロフェノールの収率はそれぞれ27%、12%であった。(フッ素化収率=39%であった。)
【0049】
比較例 5
フェノール0.094g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.184g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロフェノール、p−フルオロフェノールはそれぞれ収率が12%、5%であることがわかった。(フッ素化収率=17%であった。)
【0050】
実施例 11
1−ナフトール0.146g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.188g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.192g(1.0mmol)を1,2−ジクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で60℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、2−フルオロ−1−ナフトール、4−フルオロ−1−ナフトールの収率はそれぞれ43%、9%であった。(フッ素化収率=52%であった。)
【0051】
比較例 6
1−ナフトール0.148g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム テトラフルオロボラート0.186g(1.0mmol)を1,2−ジクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で60℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRより、2−フルオロ−1−ナフトール、4−フルオロ−1−ナフトールの収率はそれぞれ15%、4%であった。(フッ素化収率=19%であった。)
【0052】
実施例 12
4−クロロアニソール0.145g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラート0.186g(1.0mmol)を1,2−ジクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で80℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、4−クロロ−2−フルオロアニソールの収率は45%であることがわかった。
実施例 13
【0053】
【化19】
【0054】
アニソール0.110g(1.0mmol)と1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾビシクロ〔2,2,2〕オクタン ビステトラフルオロボラート0.355g(1.0mmol)と、p−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,2−ジクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で80℃、2時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソール、o,p−ジフルオロアニソールの収率はそれぞれ32%、28%、2%であることがわかった。(フッ素化収率=64%であった。)
【0055】
比較例 7
アニソール0.108g(1.0mmol)と1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾビシクロ〔2.2.2〕オクタン ビステトラフルオロボラート0.355g(1.0mmol)を1,2−ジクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で80℃、2時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソール、o,p−ジフルオロアニソールは生成していないことがわかった。
【0056】
実施例 14
アニソール0.110g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム−2−スルホナート0.176g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソール、o,p−ジフルオロアニソールの収率はそれぞれ29%、29%、4%であることがわかった。(フッ素化収率=66%であった。)
【0057】
比較例 8
アニソール0.107g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム−2−スルホナート0.176g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソール、o,p−ジフルオロアニソールのシグナルは19F−NMRにより観測されなかった。
【0058】
実施例 15
アニソール0.107g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート0.333g(1.0mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物0.190g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールの収率はそれぞれ18%、16%であることがわかった。(フッ素化収率=34%であった。)
【0059】
比較例 9
アニソール0.110g(1.0mmol)とN−フルオロピリジニウム ピリジン ヘプタフルオロジボラート0.333g(1.0mmol)を1,1,2,2−テトラクロロエタン4mlに加え、アルゴン雰囲気下で120℃、18時間加熱した。反応後、19F−NMRの積分値より定量したところ、o−フルオロアニソール、p−フルオロアニソールに相当するシグナルは観察されなかった。
【0060】
【発明の効果】
本発明は上記のように構成したので、芳香族化合物に対して良好な収率でフッ素を導入して、芳香族フッ素化合物を製造することができる。
Claims (4)
- 一般式〔I〕
【化1】
ArH 〔I〕
で表される芳香族化合物と、
一般式〔III〕で表される N−フルオロピリジニウム塩
一般式〔II〕
【化5】
Ar−F 〔II〕
の芳香族フッ素化合物を製造する方法において、反応系に有機酸を添加することを特徴とする、芳香族フッ素化合物の製造方法。
〔式中、Arは芳香族基であり、R1、R2、R3、R4およびR5は水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アシルチオ基、スルホニルオキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、カルバモイル基、またはアミド基であり、X−はブレンステッド酸の共役塩基(ただしハロゲン化水素の共役塩基F−、Cl−、Br−およびI−は除く)である;R1、R2、R3、R4およびR5は種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で環状構造をしていてもよい;またX−はR1、R2、R3、R4およびR5と種々の組み合わせでヘテロ原子を介在してまたは非介在で結合していてもよい;またR6はアルキル基、CH2Cl基またはCH2CF3基であり、Y−またはZ−はそれぞれBF4 −、CF3SO3 −、F−または
- 有機酸を被フッ素化物に対して0.2〜3.0倍モル添加することを特徴とする、請求項1に記載の製造方法。
- 有機酸が、有機スルホン酸または有機カルボン酸であることを特徴とする、請求項1または2に記載の製造方法。
- 有機酸が、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸であることを特徴とする、請求項3に記載の製造方法。
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