JP3569495B2 - ドフェチリド多形 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、ドフェチリド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）として知られる化合物の多形に関する。より詳しくは、本発明は、Ｐ１６２、Ｐ１６２ａおよびＰ１４３として表される新規ドフェチリド多形、およびこのような多形の製造方法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【０００２】
ドフェチリド、すなわちＮ−［４−（２−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−Ｎ１−メチルエチルアミノ］エチル）フェニル］メタンスルホンアミドは、次の構造を有する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
ドフェチリドは、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号に、心筋および伝導組織において活動電位の期間を延長し、それによって早発刺激への不応性を増加させる抗不整脈薬として開示されている。したがって、それは、Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ の分類（“Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｃｔｉｏｎ”Ｅ．Ｍ．Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８０）によるクラスＩＩＩ抗不整脈薬である。それは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ および ｉｎ ｖｉｖｏ 両方の心房、心室および伝導組織において有効であり、したがって、心房および心室細動を含めた種々の心室および上室不整脈の予防および治療に有用でありうると考えられる。それは、インパルスが伝導される速度を変化させないので、それは、不整脈を早く生じさせるまたは悪化させる傾向が他の抗不整脈薬（主にクラスＩ）よりも少なく、神経学的副作用を生じることも少ない。それは負の変力作用もないので、心臓ポンプ機能に欠陥がある患者において他の抗不整脈薬にまさる利点を与える。
【０００５】
心不全、特に、うっ血性心不全を治療する場合のドフェチリドの使用は、欧州特許出願第９８３０６１８８．８号に記載されており、その内容は本明細書中に援用される。
【０００６】
ドフェチリドのカプセル製剤は、現在のところ好適である。ドフェチリドは極めて強力な薬物であり、したがって、極めて少ない用量で用いられる。カプセル製剤には極めて低い薬物負荷が要求されるので、その活性成分は、確実に均一ブレンドになるように小さい粒度を有することが不可欠である。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号に記載されている従来知られているドフェチリドを製造する方法は、再現するのが難しく、ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａ、Ｐ１６２ｂ／Ｐ１３６またはＰ１６２ｂ／Ｐ１３６／Ｐ１４３の混合物かまたは、ほとんどドフェチリド多形Ｐ１３６またはＰ１６２ｂを生じていて、それらは全て、必要な小粒度を得るために（例えば、微粉砕または超微粉砕によって）解凝集されなければならないであろう凝集体で結晶化する性質がある。したがって、これら生成物には、直接的にカプセル製剤で用いるのに適していると考えられるものはない。
【０００８】
本発明の目的は、カプセル製剤で用いるのに必要な小粒度を有する、好ましくは、製造工程中に必要な薬物の微粉砕を全く伴うことなく、容易に、経済的に、および再現性をもって製造することができるドフェチリドの適当な、実質的に純粋な結晶性の多形体を提供することである。
【０００９】
ここで、驚くべきことに、この目的は、Ｐ１６２として知られるドフェチリドの実質的に純粋な結晶性多形体およびそれを製造する発明の方法を提供する本発明によって達成されることが判明した。ドフェチリド多形Ｐ１６２は、水性アセトニトリルから、一貫して小粒度分布を有するフレーク／板状粉として結晶し、それら粒子の９０％は４５μｍ未満の寸法である。したがって、この形は、カプセル製剤で用いる前の微粉砕を必要としない。それは、広範囲の相対湿度にわたって非吸湿性でもあり、化学的および物理的に安定であり、ｉｎ ｖｉｖｏ で速やかに吸収されるし、しかもそれは本明細書中に記載の結晶化法によって商業的な量で日常的におよび再現性をもって製造することができる。
【００１０】
したがって、本発明は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２であって、約１６２℃で吸熱現象を示す上記ドフェチリド多形Ｐ１６２を提供する。
【００１１】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって更に特徴付けられ、ｄÅ２１．３０３、１０．５９７、７．０５３、５．２８８、５．０８８、４．８５６、４．７９３、４．５６９、４．５０４、４．４３０、４．２５６、４．２３０、４．１３３、３．９５６、３．９１１、３．８６６、３．６７４、３．６０６、３．５２４、３．４２４、３．３８４、３．３０９、３．２５５、３．１７１、３．０８３、３．０３８、３．０２１、２．８９３、２．８４２、２．７７６、２．６７９、２．５９８、２．５５７、２．５０３、２．４８２、２．４３６、２．４１９、２．３９９、２．３４５および２．３２３の面間隔で主要ピークを示す。
【００１２】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、ヌジョールマルとして赤外（ＩＲ）スペクトルによってまた更に特徴付けられ、３２４６、３０１３、２８０７、２７７６、１９０７、１６１１、１５９３、１５１０、１３９８、１３６６、１３５７、１３２１、１３００、１２７７、１２５１、１２２０、１１７１、１１４６、１１０６、１０９１、１０５１、１０３１、１０２３、９９４、９６６、９３４、９２５、９０３、８５１、８２５、８０８、７７４、７２３、６５７、６０３、５８６、５５９、５３８、５２８、５０９、４９９、４６１および４３１ｃｍ−１で吸収バンドを示す。
【００１３】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、ドフェチリドの任意の他の形の水性アセトニトリルからの結晶化がこの多形を生成物として生じるという驚くべき知見によって入手可能にされている。
【００１４】
本発明は、更に、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２ａおよびＰ１４３を提供する。これら多形が、水性アセトニトリルからの結晶化によってドフェチリド多形Ｐ１６２まで更に処理することができる合成中間体と考えられるだけでなく、それらと同様の治療的性質も有するということは理解されるであろう。しかしながら、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａおよびＰ１４３、およびＰ１６２ｂおよびＰ１３６は、主に、必要な粒度を得るための微粉砕がしばしば必要とされるという理由のために、薬物のカプセル製剤を製造する場合に用いるのにドフェチリド多形Ｐ１６２程適してはいない。ドフェチリド多形Ｐ１６２ａおよび１６２ｂは、ドフェチリド多形Ｐ１６２と同様のＰＸＲＤパターンおよびＩＲスペクトルを有するが、異なったＤＳＣ特性値を有する。これら多形の融点の違いは、それら多形の結晶構造内の不規則のいろいろな程度に依る。
【００１５】
実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、ＤＳＣによって特徴付けられ、約１６０℃で吸熱現象を示す。
【００１６】
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られるＰＸＲＤパターンによって更に特徴付けられ、ｄÅ２１．３０６、１０．６０３、７．０５４、５．２８９、５．１１４、５．０９４、４．８６０、４．５７２、４．４３１、４．２６０、４．２４７、４．２２８、４．１５３、４．１３６、３．９５５、３．８７０、３．６７６、３．６０７、３．５２４、３．４３５、３．４２１、３．３８４、３．１７６、３．０３８、２．８９５、２．７７８、２．６８４、２．５５９、２．５０１、２．４８６、２．４３３、２．３２６、２．２８３、２．２４８、２．２１６、２．１７１、２．１１９、２．０５１、１．９８９および１．９４８の面間隔で主要ピークを示す。
【００１７】
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、ヌジョールマルとしてＩＲスペクトルによってまた更に特徴付けられ、３２４６、３０１３、２８０７、２７７６、１９０７、１６１１、１５９３、１５１０、１３９７、１３６６、１３５７、１３２１、１３００、１２７７、１２５１、１２２０、１１７１、１１４６、１１０６、１０９１、１０５１、１０３１、１０２３、９９４、９６６、９３４、９２６、９０３、８５１、８２５、８０７、７７４、７２６、６５７、６０２、５８６、５５９、５３８、５２８、５０９、４９９、４６１および４３０ｃｍ−１で吸収バンドを示す。
【００１８】
実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１４３は、ＤＳＣによって特徴付けられ、約１４４℃で吸熱現象を示す。
【００１９】
ドフェチリド多形Ｐ１４３は、銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られるＰＸＲＤパターンによって更に特徴付けられ、ｄÅ１０．９９３、９．００６、８．２４３、６．７６９、５．８０７、５．５３０、５．３７５、５．１０４、４．９９８、４．７３５、４．５７５、４．５３９、４．２３７、４．１７９、４．１５９、４．０１９、３．８５４、３．７０５、３．６８２、３．６０１、３．５６２、３．４８２、３．３９２、３．３４３、３．３３１、３．２６３、３．２２７、３．１７３、３．１３５、３．０８２、３．００９、２．９４６、２．９０５、２．８５９、２．８３０、２．８０３、２．７６９、２．６７２、２．６０８および２．５６７の面間隔で主要ピークを示す。
【００２０】
ドフェチリド多形Ｐ１４３は、ヌジョールマルとしてＩＲスペクトルによって更に特徴付けられ、３２６６、３１２３、３１０７、３０４１、３０２７、３０１３、２７６６、２７２３、２６１０、１８９５、１６１４、１６０７、１５８７、１５１１、１４１４、１３９５、１３３７、１３１９、１３０１、１２８７、１２４８、１２３０、１２１５、１２０２、１１８７、１１５７、１１４８、１１３０、１１１０、１０６０、１０４２、１０１８、１００５、９８０、９７５、９５９、９４０、９１７、８５３、８４４、８３１、８０３、７８５、７６６、７５２、７４３、７１８、６４０、６１３、５５３、５３６、５２６、５０９、４９９、４５５および４２９ｃｍ−１で吸収バンドを示す。
【００２１】
Ｐ１６２、Ｐ１６２ａおよびＰ１４３に関連して用いられる場合の“実質的に純粋な”という表現は、少なくとも９５重量％純度を意味する。より好ましくは、“実質的に純粋な”は、少なくとも９８重量％純度を意味し、そして最も好ましくは、少なくとも９９重量％純度を意味する。
【００２２】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、ドフェチリドの多形混合物を含めた任意の他の形の水性アセトニトリルからの結晶化によって製造することができる。好ましくは、９８．５：１．５〜９９．５：０．５容量のアセトニトリル：水を結晶化溶媒として用いる。最も好ましくは、約９９：１容量のアセトニトリル：水を用いる。
【００２３】
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、ドフェチリドの任意の他の形を水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の水溶液中に溶解させ、適当な鉱酸、例えば、塩酸を用いてその溶液を約ｐＨ８．５に調整し、生成物を集めることによって製造することができる。この方法において、水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いる場合、塩化ナトリウムを不純物として共沈殿させることができる。
【００２４】
ドフェチリド多形Ｐ１４３は、ドフェチリドの任意の他の形をメタノール中に溶解させ、その得られた溶液をシリカカラムに加え、メタノールを用いてそのカラムを溶離し、その溶離された溶液を減圧下で濃縮乾固させて結晶性生成物を与えることによって製造することができる。
【００２５】
ドフェチリドを製造する合成経路は、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号および本参考例部分に記載されている。
【００２６】
ドフェチリド多形の抗不整脈薬理作用の評価には、イヌから分離された心臓組織を用いる。右心室肉柱、乳頭筋またはプルキンエ線維を両心室から分離し、生理食塩水溶液が入っている器官浴中に置き、電気的に刺激する。細胞内微小電極を用いて得られる活動電位を記録する。活動電位期および不応期（ＥＲＰ）に対する浴溶液中の多形の濃度増加の効果を評価する。ＥＲＰは、特別な刺激を用いて、その特別な刺激が活動電位を引き起こすことができなくなるまで次第に短くなる刺激間隔で組織を刺激することによって測定される。本質的には、それら用いられる方法は、Ｇｗｉｌｔ，Ｍ．， Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｅ．， Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ Ｋ．Ｊ． ら，“ＵＫ−６８７９８．Ａ ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｌａｓｓ ＩＩＩ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔ ｗｈｉｃｈ ｂｌｏｃｋｓ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｃｅｌｌｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２５６，３１８−２４（１９９１） によって記載の通りである。
【００２７】
心不全を治療する場合のドフェチリド多形の活性を評価する方法は、欧州特許出願第９８３０６１８８．８号に記載されている。
【００２８】
ドフェチリド多形は、単独で投与することができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択される薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それらは、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独でかまたは賦形剤との混合物でのカプセル剤で、または着香剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。それらは、非経口で、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与用には、それらは、他の溶質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。
【００２９】
ドフェチリド多形は、好ましくは、カプセル製剤として投与される。このような製剤は、ドフェチリド多形を、微結晶性セルロース、乾燥トウモロコシデンプン、コロイド二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムなどの適当な担体または賦形剤と一緒に混合することによって製造することができる。
【００３０】
心房および心室細動を含めた心室および上室不整脈のような心臓異常の治療におけるヒトへの投与に関して、式（Ｉ）の化合物の経口用量は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に１日に２回までの分割用量で毎日与えられる０．１２５〜１ｍｇ、好ましくは、０．２５〜１ｍｇの範囲内であると考えられる。したがって、典型的な成人患者用に、個々の錠剤またはカプセル剤は、例えば、０．１２５〜０．５ｍｇの活性化合物を適当な薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含有してよい。医療の実務家に知られているように、治療される患者の体重および症状によって変更はあり得る。
【００３１】
心不全を治療するためのドフェチリド多形の適当な用量は、欧州特許出願第９８３０６１８８．８号に記載されている。
【００３２】
医学的処置の意味が、治癒的、待期的または予防的処置を意味することは理解されるであろう。
【００３３】
本発明は、したがって、
（ｉ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３；
（ｉｉ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３の製造方法；
（ｉｉｉ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；
（ｉｖ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬カプセル組成物；
（ｖ）薬剤として用いるための実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３；
（ｖｉ）抗不整脈薬の製造のための実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３の使用；
（ｖｉｉ）心臓不整脈を治療する方法であって、このような治療を必要としているヒトを含めた動物に、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、またはその薬学的に許容しうる組成物の有効量を投与することを含む上記方法；
（ｖｉｉｉ）心不全、特に、うっ血性心不全を治療する薬剤の製造のための実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３の使用；
（ｉｘ）心不全、特に、うっ血性心不全を治療する方法であって、このような治療を必要としているヒトを含めた動物に、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、またはその薬学的に許容しうる組成物の有効量を投与することを含む上記方法
を提供する。
【００３４】
実施例１〜８
次の実施例は、新規ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａおよびＰ１４３、および既知のドフェチリド多形Ｐ１６２ｂの製造を詳しく説明する。これら多形の典型的な試料についてのＰＸＲＤ、ＩＲ、ＤＳＣおよび粒度分析データを表１〜５に示す。
【００３５】
実施例１
ドフェチリド多形Ｐ１６２
アセトニトリル（１８リットル）および水（１８０ｍｌ）の撹拌溶液に、ドフェチリド１（３．６２ｋｇ）を加え、その混合物を加熱して固形物を完全に溶解させた。
【００３６】
その熱溶液を、ＣＬＡＲＣＥＬ−ＦＬＯ（商標）濾過助剤のパッド（下の脚注１に記載のように調製される）を介して濾過し、そのパッドをアセトニトリルで洗浄した。その濾液を撹拌し、周囲温度まで冷却した。その懸濁液を周囲温度で１８時間造粒し、その固体を濾過によって集め、アセトニトリル（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、その生成物を減圧下において７０℃で乾燥させて、標題化合物（３．０４３ｋｇ）を得た。
【００３７】
脚注
１． 出発物質は、使用前に不純物を除去するために次の方法を用いて木炭で前処理されていてよい。
【００３８】
アセトニトリル（１０，１４５ｍｌ）および水（１０１ｍｌ）の撹拌溶液に、ドフェチリド（２０２８．９ｇ）を加え、その混合物を加熱して固形物を完全に溶解させた。脱色炭（ＢＤＨ［商標］，２０２．９ｇ）を加え、その混合物を還流しながら１５分間加熱した。予めコーティングされたフィルターパッドは、ＣＬＡＲＣＥＬ−ＦＬＯ（商標）濾過助剤（２００ｇ）をアセトニトリル（１０００ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を紙膜上に吸引濾過することによって調製された。その濾液を捨て、そのパッドを、濾液が透明になるまでアセトニトリル（１０００ｍｌ）で洗浄した。そのパッドを固くなるまで、しかし湿った状態のままに吸引し、その洗液を棄てた。
【００３９】
そのパッドを介して熱ドフェチリド溶液を吸引濾過し、その濾液を撹拌しながら周囲温度まで冷却した。懸濁液を周囲温度で１８時間造粒した。その固体を濾過によって集め、アセトニトリル（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、その生成物を減圧下において７０℃で乾燥させて、１５２５．６ｇの物質を得た。
【００４０】
実施例２
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａ
ドフェチリド（１００ｇ）を、水（１０００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２５ｇ）の溶液中に撹拌しながら溶解させた。その溶液を、脱色炭（５ｇ）を用いて周囲温度で３０分間処理し、その炭素を濾去した。その濾液を、濃塩酸を用いてｐＨ８．５に調整し、その混合物を９０分間造粒した。その固体を濾過によって集め、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その固体を、水（１０００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２５ｇ）の溶液中に溶解させ、脱色炭を用いる処理を前と同様に繰り返した。その濾液を前と同様にｐＨ８．５に調整し、その混合物を９０分間造粒した。その固体を濾去し、水で洗浄し、減圧下において７０℃で乾燥させて、標題化合物（９３．３ｇ）を生じた。
【００４１】
実施例３（参考として）
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ
ドフェチリド（３７．０ｇ）をアセトン（７５０ｍｌ）中に周囲温度で撹拌しながら溶解させ、その溶液を、ＣＬＡＲＣＥＬ−ＦＬＯ（商標）濾過助剤のパッドを介する濾過によって透明にした。その濾液を減圧下において温度が２０℃を越えないように確保しながらで蒸発させた。得られたシロップを結晶化させ、アセトン（１００ｍｌ）を加えた。その固体を濾過によって集め、減圧下において７０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（２９．１ｇ）を生じた。
【００４２】
実施例４（参考として）
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ
ドフェチリドをその融点より約５℃上まで加熱した後、周囲温度まで冷却して、非結晶性ガラス様固体を得た。次に、このガラスを７０〜１２５℃まで加熱して、標題化合物を結晶性固体として得た。
【００４３】
実施例５
ドフェチリド多形Ｐ１４３
ドフェチリド（６０ｇ）をメタノール（６０００ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させ、得られた溶液をシリカのカラム（ＷＯＥＬＭ ＴＳＣ型［商標］）（１０００ｇ）に加えた。そのカラムをメタノールで溶離し、その溶離液の最初の１２リットルを減圧下で濃縮乾固させて、減圧下において６０℃で乾燥させた粉末（５４．９ｇ）として標題化合物を得た。
【００４４】
実施例６
ドフェチリド多形Ｐ１６２
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａを、実施例１で用いられたのと同様の方法によって水性アセトニトリルから結晶化させて、ドフェチリド多形Ｐ１６２を得た。
【００４５】
実施例７
ドフェチリド多形Ｐ１６２
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂを、実施例１で用いられたのと同様の方法によって水性アセトニトリルから結晶化させて、ドフェチリド多形Ｐ１６２を得た。
【００４６】
実施例８
ドフェチリド多形Ｐ１６２
ドフェチリド多形Ｐ１４３を、実施例１で用いられたのと同様の方法によって水性アセトニトリルから結晶化させて、ドフェチリド多形Ｐ１６２を得た。
【００４７】
参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３、３Ａおよび４
次の参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３および３Ａでは、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７、１９、２０、２１および２２の結晶化条件を繰り返した。当業者は、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号に記載の実施例それぞれにおいてドフェチリドを製造するのに用いられた合成経路が、製造される多形／多形混合物に影響を与えないということを理解するであろう。これを決定するのは、用いられる結晶化条件だけである。融点は、ベンズアニリド対照標準と連結された Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ９１００装置を用いて測定された。
【００４８】
これら参考例の生成物についてのＰＸＲＤ、ＩＲ、ＤＳＣおよび粒度データを表１〜５に示す。
【００４９】
参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３および３Ａで、実質的に純粋なドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を与えるものはない。
【００５０】
参考例４は、実施例１〜５および参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３および３Ａにおいて出発物質として用いられるドフェチリドの製造を記載している。
【００５１】
参考例１（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例２１および２２を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物
ドフェチリド（５．０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に懸濁させ、その撹拌混合物を還流温度まで加熱した。還流下で１５分後、追加の酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、更に１５分後、更に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。その熱溶液を濾過し、冷却させたが、結晶化は起こらなかった。その溶液を還流下で加熱し、溶媒の蒸発によって約１００ｍｌの容量まで減少させ、冷却し、室温で一晩放置した。その結晶性生成物を濾過によって集め、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた（１．７ｇ）。ｍ．ｐ．１６０〜１℃＊。
【００５２】
＊ ベンズアニリド標準（文献値ｍ．ｐ．１６３℃）ｍ．ｐ．１６４〜５℃。
【００５３】
参考例１Ａ（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例２１および２２を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａ混合物
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例２１および２２の再現性の欠如は、ドフェチリド（２０．０ｇ）を用いて参考例１の結晶化条件を反復することで、ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａの混合物が得られたことによって示される。
【００５４】
参考例２（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例１９および２０を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物
ドフェチリド（５．０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に加え、その混合物を撹拌し、還流下で加熱して完全に溶解させた。その熱溶液を濾過し、その濾液をｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で処理した。白色沈殿が得られ、その懸濁液を室温で一晩造粒した。その固体を濾過によって集め、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（３．７ｇ）。ｍ．ｐ．１５８〜６０℃＊。
【００５５】
＊ ベンズアニリド標準（文献値ｍ．ｐ．１６３℃）ｍ．ｐ．１６４〜５℃。
【００５６】
参考例２Ａ（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例１９および２０を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ／Ｐ１４３混合物
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例１９および２０の再現性の欠如は、ドフェチリド（２０．０ｇ）を用いて参考例２の結晶化条件を反復することで、ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ／Ｐ１４３の混合物が得られたことによって示される。
【００５７】
参考例３（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６
ドフェチリド（１０．０ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、その混合物を撹拌し、還流下で加熱した。得られた懸濁液を、メタノールを１滴ずつ用いて、完全に溶解するまで処理した。その熱溶液を濾過し、冷却したが、結晶化は起こらなかった。その溶液を還流下で加熱して、結晶化が始まるまで溶媒を蒸発させた。その混合物を冷却し、４時間造粒し、濾過し、乾燥させた（２．６ｇ）。ｍ．ｐ．１４７〜８℃＊。
【００５８】
＊ ベンズアニリド標準（文献値ｍ．ｐ．１６３℃）ｍ．ｐ．１６４〜５℃。
【００５９】
参考例３Ａ（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７の再現性の欠如は、ドフェチリド（２０．０ｇ）を用いて参考例３の結晶化条件を反復することで、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂが得られたことによって示される。
【００６０】
参考例４
Ｎ−［４−（２−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−Ｎ １ −メチルエチルアミノ］エチル）フェニル］メタンスルホンアミド（ドフェチリド）
【００６１】
【化２】
【００６２】
（ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−４−ニトロフェネチルアミン
撹拌された脱イオン水（６０ｍｌ）に、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩１（２０．０ｇ）、４−（２−クロロエトキシ）ニトロベンゼン２（１８．６１ｇ）、無水炭酸カリウム（１４．０４ｇ）、ヨウ化カリウム（３．０６ｇ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．７０ｇ）を加えた。その混合物を還流下で３時間加熱し、約４０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。その有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を水３（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において（理論収率に基づいて）標題化合物１グラムにつき２ｍｌを含有する容量まで濃縮した後、２倍容量のエタノールを加えた。その混合物を撹拌し、周囲温度で一晩造粒し、その固体を濾過によって集め、エタノール（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させて、標題化合物（２１．３４ｇ，６７％）を生じた。
【００６３】
脚注
１． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，８７３−７（１９９０）。
【００６４】
２． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，３１１４−２１（１９８４）。
【００６５】
３． ブラインを用いてよい。
【００６６】
（ｉｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−４−アミノフェネチルアミン
メタノール（２０００ｍｌ）に、項目（ｉ）の化合物（２００ｇ）および５％ｗ／ｗ炭素上パラジウム（５０％の水を含有する）（２０ｇ）を加えた。その混合物を撹拌し、水素吸収が止むまで６０ｐ．ｓ．ｉ．（４１４ｋＰａ）で水素化した。その触媒を濾去し、メタノール（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で低容量まで蒸発させた。残留する溶媒を共沸蒸留によってトルエンと交換し、この工程の完了時に、トルエンを用いてその溶液の容量を約４００ｍｌに調整した（全部で約８００ｍｌのトルエンを用いた）。その溶液を周囲温度まで冷却し、約９０分間造粒した。その固体を濾過によって集め、トルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させて、標題化合物（１５２．３ｇ，９３％）を生じた。
【００６７】
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（２−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ ］−Ｎ １ −メチルエチルアミノ］エチル）フェニル］メタンスルホンアミド（ドフェチリド）
撹拌されたアセトニトリル（２３５ｍｌ）に、項目（ｉｉ）の化合物（５７．０ｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（５０．５ｇ）を加えた。この混合物に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（５７．２ｇ）の溶液を３０分間にわたって徐々に加えた１。その混合物を９０分間撹拌し、水（２００ｍｌ）を用いて急冷した。炭酸ナトリウム（２６．７ｇ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。その反応混合物を蒸留２によって半分の容量まで減少させ、水（２００ｍｌ）を加え、そして再度半分容量まで蒸留した。その混合物を冷却し、水酸化ナトリウムペレット（１６．０ｇ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した３。濃塩酸（３５ｍｌ）を１滴ずつ３０分間にわたって加え、その混合物を９０分間造粒した。その固体を濾過によって集め、水（２ｘ７０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において６０℃で乾燥させて、標題化合物４（８７．４ｇ，９９％）を得た。
【００６８】
脚注
１． その添加中、反応混合物の温度を５０℃より上昇させないようにした。
【００６９】
２． これは、減圧下での蒸発によって行われてもよい。
【００７０】
３． この時間の後、その混合物は確実にｐＨ＞１３であるべきである。そうでない場合、このｐＨに達するまで更に塩基を加えるべきである。
【００７１】
４． ＨＰＬＣは、この物質が＞９９％純度であることを示した。それは、炭素処理によって更に精製することができる（実施例１、脚注１を参照されたい）。
【００７２】
分析データ
（ａ）ＰＸＲＤ
粉末Ｘ線回折パターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション検出器を装備した Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて測定された。
【００７３】
それら試料は、シリコンウェファー試料取付台に分離された直径１２ｍｍ、深さ０．２５ｍｍキャビティ中に粉末を充填することによって分析用に調製された。それぞれの検体を回転させ、同時に、４０ｋＶ／４０ｍＡで操作されるＸ線管を用いて銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射した。それら分析は、ゴニオメーターを用いて０．０２゜ステップにつき５秒計数に設定されたステップ−走査モードで運転して２゜〜５５゜の２θ範囲にわたって行われた。
【００７４】
図１〜図７Ｄに示されているピークを表１に示すが、ｄÅは面間隔の測定値であり、Ｉ／Ｉｉは相対強度の測定値である。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
脚注
１． 塩化ナトリウム不純物によるピークは省略されている。
【００７８】
２． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００７９】
３． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００８０】
４． ドフェチリド多形Ｐ１３６。
【００８１】
【表３】
【００８２】
脚注
５． ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａ混合物。
【００８３】
６． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ／Ｐ１４３混合物。
【００８４】
４． ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ。
【００８５】
【表４】
【００８６】
（ｂ）ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、自動試料交換器を装備した Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７試験機を用いて行われた。約２ｍｇの各試料を５０マイクロリットルアルミニウム皿中に正確に秤量し、孔あきリッドを用いてクリンプシールした。
【００８７】
それら試料を、窒素ガスパージを用いて２０℃／分で４０℃〜２００℃の範囲まで加熱した。
【００８８】
図８〜図１４Ｄの熱現象を表２に要約する。
【００８９】
【表５】
【００９０】
【表６】
【００９１】
（ｃ）ＩＲ
赤外（ＩＲ）分光法は、ＭＣＴ−Ｂ検出器を装備した Ｎｉｃｏｌｅｔ ８００ＦＴ−ＩＲ分光計で行われた。スペクトルは全て、２ｃｍ−１分解能で得られた。それら試料はヌジョールマルとして調製され、スペクトルを得る前に２枚のＫＢｒプレートの間に置かれた。
【００９２】
図１５〜図２１に示されているピークを表３に示すが、それぞれのピークの波数（ｃｍ−１）が記録されている。
【００９３】
図１５〜図１８に示されているピークを表４にも示すが、それぞれのピークの波数（ｃｍ−１）および透過百分率（％Ｔ）両方が記録されている。
【００９４】
【表７】
【００９５】
【表８】
【００９６】
【表９】
【００９７】
脚注
１． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００９８】
２． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００９９】
３． ドフェチリド多形Ｐ１３６。
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
【表１１】
【０１０２】
【表１２】
【０１０３】
（ｄ）粒度
粒度分析は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ試験機を用いてレーザー光回折によって行われた。約０．５ｇの試料を１００ｍｌのプロパン−２−オールに加え、得られた飽和溶液を濾過し、追加の試料を加え、そして超音波処理後に撹拌によって分散させた。三重反復試験測定値から、Ｄ（ｖ，０．９）によって得られる粒度の平均値を計算した。
【０１０４】
ドフェチリド多形Ｐ１６２、および参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物それぞれについて得られる粒度分析を表５に示す。
【０１０５】
【表１３】
【０１０６】
脚注
１，２． ドフェチリド多形Ｐ１６２とは異なり、参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物はそれぞれ、微細物質および最大６〜８ｍｍまでの直径の大形塊の混合物を含有していた。参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物それぞれの飽和溶液中での音波処理後、多数の大形塊が参考例１Ａおよび２Ａの生成物中に残っていたが、これらは、実施された粒度分析に含まれなかった。その結果、参考例１Ａおよび２Ａの生成物について得られた粒度データは、より微細な画分のみが分析されたので、正確ではない。
【０１０７】
表５に示されている結果は、ドフェチリド多形Ｐ１６２の他には、参考例３Ａの生成物だけが、その４５μｍ未満の寸法の粒子を９０％有していたことを示している。しかしながら、参考例３Ａの生成物は、カプセル製剤での使用に適当であるには小さすぎると考えられる１４μｍ未満の粒子を９０％有していた。
【０１０８】
参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物から大形塊の物質を除去するためには、その製造法において、ドフェチリド多形Ｐ１６２には不必要である微粉砕工程が必要であろうということは留意されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ドフェチリド多形Ｐ１６２のＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】図２は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａのＰＸＲＤパターンを示す。
【図３】図３は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂのＰＸＲＤパターンを示す。
【図４】図４は、ドフェチリド多形Ｐ１４３のＰＸＲＤパターンを示す。
【図５】図５は、参考例１の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、参考例１Ａの生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図６】図６は、参考例２の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図６Ａ】図６Ａは、参考例２Ａの生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７】図７は、参考例３の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、参考例３Ａの生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例６の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、実施例７の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ｄ】図７Ｄは、実施例８の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図８】図８は、ドフェチリド多形Ｐ１６２のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】図９は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１０】図１０は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、ドフェチリド多形Ｐ１４３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】図１２は、参考例１のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、参考例１ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１３】図１３は、参考例２のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、参考例２ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４】図１４は、参考例３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、参考例３ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、実施例６のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、実施例７のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、実施例８のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】図１５は、ドフェチリド多形Ｐ１６２のＩＲスペクトルを示す。
【図１６】図１６は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａのＩＲスペクトルを示す。
【図１７】図１７は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂのＩＲスペクトルを示す。
【図１８】図１８は、ドフェチリド多形Ｐ１４３のＩＲスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、参考例１のＩＲスペクトルを示す。
【図２０】図２０は、参考例２のＩＲスペクトルを示す。
【図２１】図２１は、参考例３のＩＲスペクトルを示す。
本発明は、ドフェチリド（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）として知られる化合物の多形に関する。より詳しくは、本発明は、Ｐ１６２、Ｐ１６２ａおよびＰ１４３として表される新規ドフェチリド多形、およびこのような多形の製造方法、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【０００２】
ドフェチリド、すなわちＮ−［４−（２−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−Ｎ１−メチルエチルアミノ］エチル）フェニル］メタンスルホンアミドは、次の構造を有する。
【０００３】
【化１】
ドフェチリドは、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号に、心筋および伝導組織において活動電位の期間を延長し、それによって早発刺激への不応性を増加させる抗不整脈薬として開示されている。したがって、それは、Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ の分類（“Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ Ａｃｔｉｏｎ”Ｅ．Ｍ．Ｖａｕｇｈａｎ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８０）によるクラスＩＩＩ抗不整脈薬である。それは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ および ｉｎ ｖｉｖｏ 両方の心房、心室および伝導組織において有効であり、したがって、心房および心室細動を含めた種々の心室および上室不整脈の予防および治療に有用でありうると考えられる。それは、インパルスが伝導される速度を変化させないので、それは、不整脈を早く生じさせるまたは悪化させる傾向が他の抗不整脈薬（主にクラスＩ）よりも少なく、神経学的副作用を生じることも少ない。それは負の変力作用もないので、心臓ポンプ機能に欠陥がある患者において他の抗不整脈薬にまさる利点を与える。
【０００５】
心不全、特に、うっ血性心不全を治療する場合のドフェチリドの使用は、欧州特許出願第９８３０６１８８．８号に記載されており、その内容は本明細書中に援用される。
【０００６】
ドフェチリドのカプセル製剤は、現在のところ好適である。ドフェチリドは極めて強力な薬物であり、したがって、極めて少ない用量で用いられる。カプセル製剤には極めて低い薬物負荷が要求されるので、その活性成分は、確実に均一ブレンドになるように小さい粒度を有することが不可欠である。
【０００７】
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号に記載されている従来知られているドフェチリドを製造する方法は、再現するのが難しく、ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａ、Ｐ１６２ｂ／Ｐ１３６またはＰ１６２ｂ／Ｐ１３６／Ｐ１４３の混合物かまたは、ほとんどドフェチリド多形Ｐ１３６またはＰ１６２ｂを生じていて、それらは全て、必要な小粒度を得るために（例えば、微粉砕または超微粉砕によって）解凝集されなければならないであろう凝集体で結晶化する性質がある。したがって、これら生成物には、直接的にカプセル製剤で用いるのに適していると考えられるものはない。
【０００８】
本発明の目的は、カプセル製剤で用いるのに必要な小粒度を有する、好ましくは、製造工程中に必要な薬物の微粉砕を全く伴うことなく、容易に、経済的に、および再現性をもって製造することができるドフェチリドの適当な、実質的に純粋な結晶性の多形体を提供することである。
【０００９】
ここで、驚くべきことに、この目的は、Ｐ１６２として知られるドフェチリドの実質的に純粋な結晶性多形体およびそれを製造する発明の方法を提供する本発明によって達成されることが判明した。ドフェチリド多形Ｐ１６２は、水性アセトニトリルから、一貫して小粒度分布を有するフレーク／板状粉として結晶し、それら粒子の９０％は４５μｍ未満の寸法である。したがって、この形は、カプセル製剤で用いる前の微粉砕を必要としない。それは、広範囲の相対湿度にわたって非吸湿性でもあり、化学的および物理的に安定であり、ｉｎ ｖｉｖｏ で速やかに吸収されるし、しかもそれは本明細書中に記載の結晶化法によって商業的な量で日常的におよび再現性をもって製造することができる。
【００１０】
したがって、本発明は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２であって、約１６２℃で吸熱現象を示す上記ドフェチリド多形Ｐ１６２を提供する。
【００１１】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって更に特徴付けられ、ｄÅ２１．３０３、１０．５９７、７．０５３、５．２８８、５．０８８、４．８５６、４．７９３、４．５６９、４．５０４、４．４３０、４．２５６、４．２３０、４．１３３、３．９５６、３．９１１、３．８６６、３．６７４、３．６０６、３．５２４、３．４２４、３．３８４、３．３０９、３．２５５、３．１７１、３．０８３、３．０３８、３．０２１、２．８９３、２．８４２、２．７７６、２．６７９、２．５９８、２．５５７、２．５０３、２．４８２、２．４３６、２．４１９、２．３９９、２．３４５および２．３２３の面間隔で主要ピークを示す。
【００１２】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、ヌジョールマルとして赤外（ＩＲ）スペクトルによってまた更に特徴付けられ、３２４６、３０１３、２８０７、２７７６、１９０７、１６１１、１５９３、１５１０、１３９８、１３６６、１３５７、１３２１、１３００、１２７７、１２５１、１２２０、１１７１、１１４６、１１０６、１０９１、１０５１、１０３１、１０２３、９９４、９６６、９３４、９２５、９０３、８５１、８２５、８０８、７７４、７２３、６５７、６０３、５８６、５５９、５３８、５２８、５０９、４９９、４６１および４３１ｃｍ−１で吸収バンドを示す。
【００１３】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、ドフェチリドの任意の他の形の水性アセトニトリルからの結晶化がこの多形を生成物として生じるという驚くべき知見によって入手可能にされている。
【００１４】
本発明は、更に、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２ａおよびＰ１４３を提供する。これら多形が、水性アセトニトリルからの結晶化によってドフェチリド多形Ｐ１６２まで更に処理することができる合成中間体と考えられるだけでなく、それらと同様の治療的性質も有するということは理解されるであろう。しかしながら、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａおよびＰ１４３、およびＰ１６２ｂおよびＰ１３６は、主に、必要な粒度を得るための微粉砕がしばしば必要とされるという理由のために、薬物のカプセル製剤を製造する場合に用いるのにドフェチリド多形Ｐ１６２程適してはいない。ドフェチリド多形Ｐ１６２ａおよび１６２ｂは、ドフェチリド多形Ｐ１６２と同様のＰＸＲＤパターンおよびＩＲスペクトルを有するが、異なったＤＳＣ特性値を有する。これら多形の融点の違いは、それら多形の結晶構造内の不規則のいろいろな程度に依る。
【００１５】
実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、ＤＳＣによって特徴付けられ、約１６０℃で吸熱現象を示す。
【００１６】
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られるＰＸＲＤパターンによって更に特徴付けられ、ｄÅ２１．３０６、１０．６０３、７．０５４、５．２８９、５．１１４、５．０９４、４．８６０、４．５７２、４．４３１、４．２６０、４．２４７、４．２２８、４．１５３、４．１３６、３．９５５、３．８７０、３．６７６、３．６０７、３．５２４、３．４３５、３．４２１、３．３８４、３．１７６、３．０３８、２．８９５、２．７７８、２．６８４、２．５５９、２．５０１、２．４８６、２．４３３、２．３２６、２．２８３、２．２４８、２．２１６、２．１７１、２．１１９、２．０５１、１．９８９および１．９４８の面間隔で主要ピークを示す。
【００１７】
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、ヌジョールマルとしてＩＲスペクトルによってまた更に特徴付けられ、３２４６、３０１３、２８０７、２７７６、１９０７、１６１１、１５９３、１５１０、１３９７、１３６６、１３５７、１３２１、１３００、１２７７、１２５１、１２２０、１１７１、１１４６、１１０６、１０９１、１０５１、１０３１、１０２３、９９４、９６６、９３４、９２６、９０３、８５１、８２５、８０７、７７４、７２６、６５７、６０２、５８６、５５９、５３８、５２８、５０９、４９９、４６１および４３０ｃｍ−１で吸収バンドを示す。
【００１８】
実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１４３は、ＤＳＣによって特徴付けられ、約１４４℃で吸熱現象を示す。
【００１９】
ドフェチリド多形Ｐ１４３は、銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られるＰＸＲＤパターンによって更に特徴付けられ、ｄÅ１０．９９３、９．００６、８．２４３、６．７６９、５．８０７、５．５３０、５．３７５、５．１０４、４．９９８、４．７３５、４．５７５、４．５３９、４．２３７、４．１７９、４．１５９、４．０１９、３．８５４、３．７０５、３．６８２、３．６０１、３．５６２、３．４８２、３．３９２、３．３４３、３．３３１、３．２６３、３．２２７、３．１７３、３．１３５、３．０８２、３．００９、２．９４６、２．９０５、２．８５９、２．８３０、２．８０３、２．７６９、２．６７２、２．６０８および２．５６７の面間隔で主要ピークを示す。
【００２０】
ドフェチリド多形Ｐ１４３は、ヌジョールマルとしてＩＲスペクトルによって更に特徴付けられ、３２６６、３１２３、３１０７、３０４１、３０２７、３０１３、２７６６、２７２３、２６１０、１８９５、１６１４、１６０７、１５８７、１５１１、１４１４、１３９５、１３３７、１３１９、１３０１、１２８７、１２４８、１２３０、１２１５、１２０２、１１８７、１１５７、１１４８、１１３０、１１１０、１０６０、１０４２、１０１８、１００５、９８０、９７５、９５９、９４０、９１７、８５３、８４４、８３１、８０３、７８５、７６６、７５２、７４３、７１８、６４０、６１３、５５３、５３６、５２６、５０９、４９９、４５５および４２９ｃｍ−１で吸収バンドを示す。
【００２１】
Ｐ１６２、Ｐ１６２ａおよびＰ１４３に関連して用いられる場合の“実質的に純粋な”という表現は、少なくとも９５重量％純度を意味する。より好ましくは、“実質的に純粋な”は、少なくとも９８重量％純度を意味し、そして最も好ましくは、少なくとも９９重量％純度を意味する。
【００２２】
ドフェチリド多形Ｐ１６２は、ドフェチリドの多形混合物を含めた任意の他の形の水性アセトニトリルからの結晶化によって製造することができる。好ましくは、９８．５：１．５〜９９．５：０．５容量のアセトニトリル：水を結晶化溶媒として用いる。最も好ましくは、約９９：１容量のアセトニトリル：水を用いる。
【００２３】
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａは、ドフェチリドの任意の他の形を水酸化ナトリウムなどの適当な塩基の水溶液中に溶解させ、適当な鉱酸、例えば、塩酸を用いてその溶液を約ｐＨ８．５に調整し、生成物を集めることによって製造することができる。この方法において、水酸化ナトリウムおよび塩酸を用いる場合、塩化ナトリウムを不純物として共沈殿させることができる。
【００２４】
ドフェチリド多形Ｐ１４３は、ドフェチリドの任意の他の形をメタノール中に溶解させ、その得られた溶液をシリカカラムに加え、メタノールを用いてそのカラムを溶離し、その溶離された溶液を減圧下で濃縮乾固させて結晶性生成物を与えることによって製造することができる。
【００２５】
ドフェチリドを製造する合成経路は、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号および本参考例部分に記載されている。
【００２６】
ドフェチリド多形の抗不整脈薬理作用の評価には、イヌから分離された心臓組織を用いる。右心室肉柱、乳頭筋またはプルキンエ線維を両心室から分離し、生理食塩水溶液が入っている器官浴中に置き、電気的に刺激する。細胞内微小電極を用いて得られる活動電位を記録する。活動電位期および不応期（ＥＲＰ）に対する浴溶液中の多形の濃度増加の効果を評価する。ＥＲＰは、特別な刺激を用いて、その特別な刺激が活動電位を引き起こすことができなくなるまで次第に短くなる刺激間隔で組織を刺激することによって測定される。本質的には、それら用いられる方法は、Ｇｗｉｌｔ，Ｍ．， Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ Ｊ．Ｅ．， Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ Ｋ．Ｊ． ら，“ＵＫ−６８７９８．Ａ ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｌａｓｓ ＩＩＩ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔ ｗｈｉｃｈ ｂｌｏｃｋｓ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｃｅｌｌｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．， ２５６，３１８−２４（１９９１） によって記載の通りである。
【００２７】
心不全を治療する場合のドフェチリド多形の活性を評価する方法は、欧州特許出願第９８３０６１８８．８号に記載されている。
【００２８】
ドフェチリド多形は、単独で投与することができるが、一般的には、予定の投与経路および標準的な薬学的慣例に関して選択される薬学的に許容しうる希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。例えば、それらは、デンプンまたはラクトースのような賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独でかまたは賦形剤との混合物でのカプセル剤で、または着香剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。それらは、非経口で、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与用には、それらは、他の溶質、例えば、血液と等張の溶液にするのに充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。
【００２９】
ドフェチリド多形は、好ましくは、カプセル製剤として投与される。このような製剤は、ドフェチリド多形を、微結晶性セルロース、乾燥トウモロコシデンプン、コロイド二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウムなどの適当な担体または賦形剤と一緒に混合することによって製造することができる。
【００３０】
心房および心室細動を含めた心室および上室不整脈のような心臓異常の治療におけるヒトへの投与に関して、式（Ｉ）の化合物の経口用量は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に１日に２回までの分割用量で毎日与えられる０．１２５〜１ｍｇ、好ましくは、０．２５〜１ｍｇの範囲内であると考えられる。したがって、典型的な成人患者用に、個々の錠剤またはカプセル剤は、例えば、０．１２５〜０．５ｍｇの活性化合物を適当な薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤または担体と一緒に含有してよい。医療の実務家に知られているように、治療される患者の体重および症状によって変更はあり得る。
【００３１】
心不全を治療するためのドフェチリド多形の適当な用量は、欧州特許出願第９８３０６１８８．８号に記載されている。
【００３２】
医学的処置の意味が、治癒的、待期的または予防的処置を意味することは理解されるであろう。
【００３３】
本発明は、したがって、
（ｉ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３；
（ｉｉ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３の製造方法；
（ｉｉｉ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物；
（ｉｖ）実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬カプセル組成物；
（ｖ）薬剤として用いるための実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３；
（ｖｉ）抗不整脈薬の製造のための実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３の使用；
（ｖｉｉ）心臓不整脈を治療する方法であって、このような治療を必要としているヒトを含めた動物に、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、またはその薬学的に許容しうる組成物の有効量を投与することを含む上記方法；
（ｖｉｉｉ）心不全、特に、うっ血性心不全を治療する薬剤の製造のための実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３の使用；
（ｉｘ）心不全、特に、うっ血性心不全を治療する方法であって、このような治療を必要としているヒトを含めた動物に、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、またはその薬学的に許容しうる組成物の有効量を投与することを含む上記方法
を提供する。
【００３４】
実施例１〜８
次の実施例は、新規ドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａおよびＰ１４３、および既知のドフェチリド多形Ｐ１６２ｂの製造を詳しく説明する。これら多形の典型的な試料についてのＰＸＲＤ、ＩＲ、ＤＳＣおよび粒度分析データを表１〜５に示す。
【００３５】
実施例１
ドフェチリド多形Ｐ１６２
アセトニトリル（１８リットル）および水（１８０ｍｌ）の撹拌溶液に、ドフェチリド１（３．６２ｋｇ）を加え、その混合物を加熱して固形物を完全に溶解させた。
【００３６】
その熱溶液を、ＣＬＡＲＣＥＬ−ＦＬＯ（商標）濾過助剤のパッド（下の脚注１に記載のように調製される）を介して濾過し、そのパッドをアセトニトリルで洗浄した。その濾液を撹拌し、周囲温度まで冷却した。その懸濁液を周囲温度で１８時間造粒し、その固体を濾過によって集め、アセトニトリル（２ｘ４００ｍｌ）で洗浄し、その生成物を減圧下において７０℃で乾燥させて、標題化合物（３．０４３ｋｇ）を得た。
【００３７】
脚注
１． 出発物質は、使用前に不純物を除去するために次の方法を用いて木炭で前処理されていてよい。
【００３８】
アセトニトリル（１０，１４５ｍｌ）および水（１０１ｍｌ）の撹拌溶液に、ドフェチリド（２０２８．９ｇ）を加え、その混合物を加熱して固形物を完全に溶解させた。脱色炭（ＢＤＨ［商標］，２０２．９ｇ）を加え、その混合物を還流しながら１５分間加熱した。予めコーティングされたフィルターパッドは、ＣＬＡＲＣＥＬ−ＦＬＯ（商標）濾過助剤（２００ｇ）をアセトニトリル（１０００ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を紙膜上に吸引濾過することによって調製された。その濾液を捨て、そのパッドを、濾液が透明になるまでアセトニトリル（１０００ｍｌ）で洗浄した。そのパッドを固くなるまで、しかし湿った状態のままに吸引し、その洗液を棄てた。
【００３９】
そのパッドを介して熱ドフェチリド溶液を吸引濾過し、その濾液を撹拌しながら周囲温度まで冷却した。懸濁液を周囲温度で１８時間造粒した。その固体を濾過によって集め、アセトニトリル（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、その生成物を減圧下において７０℃で乾燥させて、１５２５．６ｇの物質を得た。
【００４０】
実施例２
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａ
ドフェチリド（１００ｇ）を、水（１０００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２５ｇ）の溶液中に撹拌しながら溶解させた。その溶液を、脱色炭（５ｇ）を用いて周囲温度で３０分間処理し、その炭素を濾去した。その濾液を、濃塩酸を用いてｐＨ８．５に調整し、その混合物を９０分間造粒した。その固体を濾過によって集め、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その固体を、水（１０００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２５ｇ）の溶液中に溶解させ、脱色炭を用いる処理を前と同様に繰り返した。その濾液を前と同様にｐＨ８．５に調整し、その混合物を９０分間造粒した。その固体を濾去し、水で洗浄し、減圧下において７０℃で乾燥させて、標題化合物（９３．３ｇ）を生じた。
【００４１】
実施例３（参考として）
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ
ドフェチリド（３７．０ｇ）をアセトン（７５０ｍｌ）中に周囲温度で撹拌しながら溶解させ、その溶液を、ＣＬＡＲＣＥＬ−ＦＬＯ（商標）濾過助剤のパッドを介する濾過によって透明にした。その濾液を減圧下において温度が２０℃を越えないように確保しながらで蒸発させた。得られたシロップを結晶化させ、アセトン（１００ｍｌ）を加えた。その固体を濾過によって集め、減圧下において７０℃で一晩乾燥させて、標題化合物（２９．１ｇ）を生じた。
【００４２】
実施例４（参考として）
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ
ドフェチリドをその融点より約５℃上まで加熱した後、周囲温度まで冷却して、非結晶性ガラス様固体を得た。次に、このガラスを７０〜１２５℃まで加熱して、標題化合物を結晶性固体として得た。
【００４３】
実施例５
ドフェチリド多形Ｐ１４３
ドフェチリド（６０ｇ）をメタノール（６０００ｍｌ）中に撹拌しながら溶解させ、得られた溶液をシリカのカラム（ＷＯＥＬＭ ＴＳＣ型［商標］）（１０００ｇ）に加えた。そのカラムをメタノールで溶離し、その溶離液の最初の１２リットルを減圧下で濃縮乾固させて、減圧下において６０℃で乾燥させた粉末（５４．９ｇ）として標題化合物を得た。
【００４４】
実施例６
ドフェチリド多形Ｐ１６２
ドフェチリド多形Ｐ１６２ａを、実施例１で用いられたのと同様の方法によって水性アセトニトリルから結晶化させて、ドフェチリド多形Ｐ１６２を得た。
【００４５】
実施例７
ドフェチリド多形Ｐ１６２
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂを、実施例１で用いられたのと同様の方法によって水性アセトニトリルから結晶化させて、ドフェチリド多形Ｐ１６２を得た。
【００４６】
実施例８
ドフェチリド多形Ｐ１６２
ドフェチリド多形Ｐ１４３を、実施例１で用いられたのと同様の方法によって水性アセトニトリルから結晶化させて、ドフェチリド多形Ｐ１６２を得た。
【００４７】
参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３、３Ａおよび４
次の参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３および３Ａでは、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７、１９、２０、２１および２２の結晶化条件を繰り返した。当業者は、ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号に記載の実施例それぞれにおいてドフェチリドを製造するのに用いられた合成経路が、製造される多形／多形混合物に影響を与えないということを理解するであろう。これを決定するのは、用いられる結晶化条件だけである。融点は、ベンズアニリド対照標準と連結された Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ９１００装置を用いて測定された。
【００４８】
これら参考例の生成物についてのＰＸＲＤ、ＩＲ、ＤＳＣおよび粒度データを表１〜５に示す。
【００４９】
参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３および３Ａで、実質的に純粋なドフェチリド多形Ｐ１６２、Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を与えるものはない。
【００５０】
参考例４は、実施例１〜５および参考例１、１Ａ、２、２Ａ、３および３Ａにおいて出発物質として用いられるドフェチリドの製造を記載している。
【００５１】
参考例１（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例２１および２２を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物
ドフェチリド（５．０ｇ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に懸濁させ、その撹拌混合物を還流温度まで加熱した。還流下で１５分後、追加の酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、更に１５分後、更に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。その熱溶液を濾過し、冷却させたが、結晶化は起こらなかった。その溶液を還流下で加熱し、溶媒の蒸発によって約１００ｍｌの容量まで減少させ、冷却し、室温で一晩放置した。その結晶性生成物を濾過によって集め、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた（１．７ｇ）。ｍ．ｐ．１６０〜１℃＊。
【００５２】
＊ ベンズアニリド標準（文献値ｍ．ｐ．１６３℃）ｍ．ｐ．１６４〜５℃。
【００５３】
参考例１Ａ（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例２１および２２を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａ混合物
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例２１および２２の再現性の欠如は、ドフェチリド（２０．０ｇ）を用いて参考例１の結晶化条件を反復することで、ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａの混合物が得られたことによって示される。
【００５４】
参考例２（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例１９および２０を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物
ドフェチリド（５．０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に加え、その混合物を撹拌し、還流下で加熱して完全に溶解させた。その熱溶液を濾過し、その濾液をｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で処理した。白色沈殿が得られ、その懸濁液を室温で一晩造粒した。その固体を濾過によって集め、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させた（３．７ｇ）。ｍ．ｐ．１５８〜６０℃＊。
【００５５】
＊ ベンズアニリド標準（文献値ｍ．ｐ．１６３℃）ｍ．ｐ．１６４〜５℃。
【００５６】
参考例２Ａ（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例１９および２０を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ／Ｐ１４３混合物
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例１９および２０の再現性の欠如は、ドフェチリド（２０．０ｇ）を用いて参考例２の結晶化条件を反復することで、ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ／Ｐ１４３の混合物が得られたことによって示される。
【００５７】
参考例３（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１３６
ドフェチリド（１０．０ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に加え、その混合物を撹拌し、還流下で加熱した。得られた懸濁液を、メタノールを１滴ずつ用いて、完全に溶解するまで処理した。その熱溶液を濾過し、冷却したが、結晶化は起こらなかった。その溶液を還流下で加熱して、結晶化が始まるまで溶媒を蒸発させた。その混合物を冷却し、４時間造粒し、濾過し、乾燥させた（２．６ｇ）。ｍ．ｐ．１４７〜８℃＊。
【００５８】
＊ ベンズアニリド標準（文献値ｍ．ｐ．１６３℃）ｍ．ｐ．１６４〜５℃。
【００５９】
参考例３Ａ（ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７を参照されたい）
ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ
ＥＰ−Ａ−０２４５９９７号の実施例７の再現性の欠如は、ドフェチリド（２０．０ｇ）を用いて参考例３の結晶化条件を反復することで、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂが得られたことによって示される。
【００６０】
参考例４
Ｎ−［４−（２−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ］−Ｎ １ −メチルエチルアミノ］エチル）フェニル］メタンスルホンアミド（ドフェチリド）
【００６１】
【化２】
（ｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］−４−ニトロフェネチルアミン
撹拌された脱イオン水（６０ｍｌ）に、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩１（２０．０ｇ）、４−（２−クロロエトキシ）ニトロベンゼン２（１８．６１ｇ）、無水炭酸カリウム（１４．０４ｇ）、ヨウ化カリウム（３．０６ｇ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．７０ｇ）を加えた。その混合物を還流下で３時間加熱し、約４０℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した。その有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を水３（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において（理論収率に基づいて）標題化合物１グラムにつき２ｍｌを含有する容量まで濃縮した後、２倍容量のエタノールを加えた。その混合物を撹拌し、周囲温度で一晩造粒し、その固体を濾過によって集め、エタノール（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させて、標題化合物（２１．３４ｇ，６７％）を生じた。
【００６３】
脚注
１． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，８７３−７（１９９０）。
【００６４】
２． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，３１１４−２１（１９８４）。
【００６５】
３． ブラインを用いてよい。
【００６６】
（ｉｉ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（４−アミノフェノキシ）エチル］−４−アミノフェネチルアミン
メタノール（２０００ｍｌ）に、項目（ｉ）の化合物（２００ｇ）および５％ｗ／ｗ炭素上パラジウム（５０％の水を含有する）（２０ｇ）を加えた。その混合物を撹拌し、水素吸収が止むまで６０ｐ．ｓ．ｉ．（４１４ｋＰａ）で水素化した。その触媒を濾去し、メタノール（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液および洗液を減圧下で低容量まで蒸発させた。残留する溶媒を共沸蒸留によってトルエンと交換し、この工程の完了時に、トルエンを用いてその溶液の容量を約４００ｍｌに調整した（全部で約８００ｍｌのトルエンを用いた）。その溶液を周囲温度まで冷却し、約９０分間造粒した。その固体を濾過によって集め、トルエン（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下において４０℃で乾燥させて、標題化合物（１５２．３ｇ，９３％）を生じた。
【００６７】
（ｉｉｉ）Ｎ−［４−（２−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェノキシ ］−Ｎ １ −メチルエチルアミノ］エチル）フェニル］メタンスルホンアミド（ドフェチリド）
撹拌されたアセトニトリル（２３５ｍｌ）に、項目（ｉｉ）の化合物（５７．０ｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（５０．５ｇ）を加えた。この混合物に、アセトニトリル（５０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（５７．２ｇ）の溶液を３０分間にわたって徐々に加えた１。その混合物を９０分間撹拌し、水（２００ｍｌ）を用いて急冷した。炭酸ナトリウム（２６．７ｇ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。その反応混合物を蒸留２によって半分の容量まで減少させ、水（２００ｍｌ）を加え、そして再度半分容量まで蒸留した。その混合物を冷却し、水酸化ナトリウムペレット（１６．０ｇ）を加え、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した３。濃塩酸（３５ｍｌ）を１滴ずつ３０分間にわたって加え、その混合物を９０分間造粒した。その固体を濾過によって集め、水（２ｘ７０ｍｌ）で洗浄し、減圧下において６０℃で乾燥させて、標題化合物４（８７．４ｇ，９９％）を得た。
【００６８】
脚注
１． その添加中、反応混合物の温度を５０℃より上昇させないようにした。
【００６９】
２． これは、減圧下での蒸発によって行われてもよい。
【００７０】
３． この時間の後、その混合物は確実にｐＨ＞１３であるべきである。そうでない場合、このｐＨに達するまで更に塩基を加えるべきである。
【００７１】
４． ＨＰＬＣは、この物質が＞９９％純度であることを示した。それは、炭素処理によって更に精製することができる（実施例１、脚注１を参照されたい）。
【００７２】
分析データ
（ａ）ＰＸＲＤ
粉末Ｘ線回折パターンは、自動試料交換器、θ−θゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーション検出器を装備した Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折計を用いて測定された。
【００７３】
それら試料は、シリコンウェファー試料取付台に分離された直径１２ｍｍ、深さ０．２５ｍｍキャビティ中に粉末を充填することによって分析用に調製された。それぞれの検体を回転させ、同時に、４０ｋＶ／４０ｍＡで操作されるＸ線管を用いて銅Ｋ−α１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を照射した。それら分析は、ゴニオメーターを用いて０．０２゜ステップにつき５秒計数に設定されたステップ−走査モードで運転して２゜〜５５゜の２θ範囲にわたって行われた。
【００７４】
図１〜図７Ｄに示されているピークを表１に示すが、ｄÅは面間隔の測定値であり、Ｉ／Ｉｉは相対強度の測定値である。
【００７５】
【表１】
【表２】
脚注
１． 塩化ナトリウム不純物によるピークは省略されている。
【００７８】
２． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００７９】
３． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００８０】
４． ドフェチリド多形Ｐ１３６。
【００８１】
【表３】
脚注
５． ドフェチリド多形Ｐ１６２／Ｐ１６２ａ混合物。
【００８３】
６． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ／Ｐ１４３混合物。
【００８４】
４． ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂ。
【００８５】
【表４】
（ｂ）ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、自動試料交換器を装備した Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７試験機を用いて行われた。約２ｍｇの各試料を５０マイクロリットルアルミニウム皿中に正確に秤量し、孔あきリッドを用いてクリンプシールした。
【００８７】
それら試料を、窒素ガスパージを用いて２０℃／分で４０℃〜２００℃の範囲まで加熱した。
【００８８】
図８〜図１４Ｄの熱現象を表２に要約する。
【００８９】
【表５】
【表６】
（ｃ）ＩＲ
赤外（ＩＲ）分光法は、ＭＣＴ−Ｂ検出器を装備した Ｎｉｃｏｌｅｔ ８００ＦＴ−ＩＲ分光計で行われた。スペクトルは全て、２ｃｍ−１分解能で得られた。それら試料はヌジョールマルとして調製され、スペクトルを得る前に２枚のＫＢｒプレートの間に置かれた。
【００９２】
図１５〜図２１に示されているピークを表３に示すが、それぞれのピークの波数（ｃｍ−１）が記録されている。
【００９３】
図１５〜図１８に示されているピークを表４にも示すが、それぞれのピークの波数（ｃｍ−１）および透過百分率（％Ｔ）両方が記録されている。
【００９４】
【表７】
【表８】
【表９】
脚注
１． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００９８】
２． ドフェチリド多形Ｐ１３６／Ｐ１６２ｂ混合物。
【００９９】
３． ドフェチリド多形Ｐ１３６。
【０１００】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
（ｄ）粒度
粒度分析は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ試験機を用いてレーザー光回折によって行われた。約０．５ｇの試料を１００ｍｌのプロパン−２−オールに加え、得られた飽和溶液を濾過し、追加の試料を加え、そして超音波処理後に撹拌によって分散させた。三重反復試験測定値から、Ｄ（ｖ，０．９）によって得られる粒度の平均値を計算した。
【０１０４】
ドフェチリド多形Ｐ１６２、および参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物それぞれについて得られる粒度分析を表５に示す。
【０１０５】
【表１３】
脚注
１，２． ドフェチリド多形Ｐ１６２とは異なり、参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物はそれぞれ、微細物質および最大６〜８ｍｍまでの直径の大形塊の混合物を含有していた。参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物それぞれの飽和溶液中での音波処理後、多数の大形塊が参考例１Ａおよび２Ａの生成物中に残っていたが、これらは、実施された粒度分析に含まれなかった。その結果、参考例１Ａおよび２Ａの生成物について得られた粒度データは、より微細な画分のみが分析されたので、正確ではない。
【０１０７】
表５に示されている結果は、ドフェチリド多形Ｐ１６２の他には、参考例３Ａの生成物だけが、その４５μｍ未満の寸法の粒子を９０％有していたことを示している。しかしながら、参考例３Ａの生成物は、カプセル製剤での使用に適当であるには小さすぎると考えられる１４μｍ未満の粒子を９０％有していた。
【０１０８】
参考例１Ａ、２Ａおよび３Ａの生成物から大形塊の物質を除去するためには、その製造法において、ドフェチリド多形Ｐ１６２には不必要である微粉砕工程が必要であろうということは留意されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ドフェチリド多形Ｐ１６２のＰＸＲＤパターンを示す。
【図２】図２は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａのＰＸＲＤパターンを示す。
【図３】図３は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂのＰＸＲＤパターンを示す。
【図４】図４は、ドフェチリド多形Ｐ１４３のＰＸＲＤパターンを示す。
【図５】図５は、参考例１の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、参考例１Ａの生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図６】図６は、参考例２の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図６Ａ】図６Ａは、参考例２Ａの生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７】図７は、参考例３の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、参考例３Ａの生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、実施例６の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ｃ】図７Ｃは、実施例７の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図７Ｄ】図７Ｄは、実施例８の生成物のＰＸＲＤパターンを示す。
【図８】図８は、ドフェチリド多形Ｐ１６２のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】図９は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１０】図１０は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、ドフェチリド多形Ｐ１４３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】図１２は、参考例１のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、参考例１ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１３】図１３は、参考例２のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１３Ａ】図１３Ａは、参考例２ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４】図１４は、参考例３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ａ】図１４Ａは、参考例３ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、実施例６のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、実施例７のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、実施例８のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１５】図１５は、ドフェチリド多形Ｐ１６２のＩＲスペクトルを示す。
【図１６】図１６は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ａのＩＲスペクトルを示す。
【図１７】図１７は、ドフェチリド多形Ｐ１６２ｂのＩＲスペクトルを示す。
【図１８】図１８は、ドフェチリド多形Ｐ１４３のＩＲスペクトルを示す。
【図１９】図１９は、参考例１のＩＲスペクトルを示す。
【図２０】図２０は、参考例２のＩＲスペクトルを示す。
【図２１】図２１は、参考例３のＩＲスペクトルを示す。
Claims (22)
- 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって１６２℃で吸熱現象を示し；
銅Ｋ−α1Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンが、ｄÅ２１．３０３、１０．５９７、７．０５３、５．２８８、５．０８８、４．８５６、４．７９３、４．５６９、４．５０４、４．４３０、４．２５６、４．２３０、４．１３３、３．９５６、３．９１１、３．８６６、３．６７４、３．６０６、３．５２４、３．４２４、３．３８４、３．３０９、３．２５５、３．１７１、３．０８３、３．０３８、３．０２１、２．８９３、２．８４２、２．７７６、２．６７９、２．５９８、２．５５７、２．５０３、２．４８２、２．４３６、２．４１９、２．３９９、２．３４５および２．３２３の面間隔で主要ピークを示し；そして
ヌジョールマルとして赤外（ＩＲ）スペクトルによって、３２４６、３０１３、２８０７、２７７６、１９０７、１６１１、１５９３、１５１０、１３９８、１３６６、１３５７、１３２１、１３００、１２７７、１２５１、１２２０、１１７１、１１４６、１１０６、１０９１、１０５１、１０３１、１０２３、９９４、９６６、９３４、９２５、９０３、８５１、８２５、８０８、７７４、７２３、６５７、６０３、５８６、５５９、５３８、５２８、５０９、４９９、４６１および４３１ｃｍ-1で吸収バンドを示すことを特徴とする、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２。 - 請求項１に記載のドフェチリド多形Ｐ１６２の製造方法であって、ドフェチリドの混合物を含めた任意の他の形の水性アセトニトリルからの結晶化を含む上記方法。
- ９８．５：１．５〜９９．５：０．５容量のアセトニトリル：水を用いる請求項２に記載の方法。
- ９９：１容量のアセトニトリル：水を用いる請求項３に記載の方法。
- 請求項１に記載のドフェチリド多形Ｐ１６２を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- カプセル剤形による投与に適している請求項５に記載の組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項１に記載のドフェチリド多形Ｐ１６２、または請求項５または６に記載のその薬学的に許容しうる組成物。
- 抗不整脈薬の製造のための、請求項１に記載のドフェチリド多形Ｐ１６２、または請求項５または６に記載のその薬学的に許容しうる組成物の使用。
- 心不全、特に、うっ血性心不全を治療する薬剤の製造のための、請求項１に記載のドフェチリド多形Ｐ１６２、または請求項５または６に記載のその薬学的に許容しうる組成物の使用。
- ＤＳＣによって１６０℃で吸熱現象を示し；銅Ｋ−α1Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られるＰＸＲＤパターンが、ｄÅ２１．３０６、１０．６０３、７．０５４、５．２８９、５．１１４、５．０９４、４．８６０、４．５７２、４．４３１、４．２６０、４．２４７、４．２２８、４．１５３、４．１３６、３．９５５、３．８７０、３．６７６、３．６０７、３．５２４、３．４３５、３．４２１、３．３８４、３．１７６、３．０３８、２．８９５、２．７７８、２．６８４、２．５５９、２．５０１、２．４８６、２．４３３、２．３２６、２．２８３、２．２４８、２．２１６、２．１７１、２．１１９、２．０５１、１．９８９および１．９４８の面間隔で主要ピークを示し；そして
ヌジョールマルとしてＩＲスペクトルによって、３２４６、３０１３、２８０７、２７７６、１９０７、１６１１、１５９３、１５１０、１３９７、１３６６、１３５７、１３２１、１３００、１２７７、１２５１、１２２０、１１７１、１１４６、１１０６、１０９１、１０５１、１０３１、１０２３、９９４、９６６、９３４、９２６、９０３、８５１、８２５、８０７、７７４、７２６、６５７、６０２、５８６、５５９、５３８、５２８、５０９、４９９、４６１および４３０ｃｍ-1で吸収バンドを示すことを特徴とする、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１６２ａ。 - 請求項１０に記載のドフェチリド多形Ｐ１６２ａの製造方法であって、ドフェチリドの混合物を含めた任意の他の形を塩基水溶液中に溶解させ、酸を用いて該溶液をｐＨ８．５に調整し、生成物を集めることを含む上記方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムである請求項１１に記載の方法。
- 酸が塩酸のような鉱酸である請求項１１または請求項１２に記載の方法。
- ＤＳＣによって１４４℃で吸熱現象を示し；
銅Ｋ−α1Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）を用いた照射によって得られるＰＸＲＤパターンが、ｄÅ１０．９９３、９．００６、８．２４３、６．７６９、５．８０７、５．５３０、５．３７５、５．１０４、４．９９８、４．７３５、４．５７５、４．５３９、４．２３７、４．１７９、４．１５９、４．０１９、３．８５４、３．７０５、３．６８２、３．６０１、３．５６２、３．４８２、３．３９２、３．３４３、３．３３１、３．２６３、３．２２７、３．１７３、３．１３５、３．０８２、３．００９、２．９４６、２．９０５、２．８５９、２．８３０、２．８０３、２．７６９、２．６７２、２．６０８および２．５６７の面間隔で主要ピークを示し；そして
ヌジョールマルとしてＩＲスペクトルによって、３２６６、３１２３、３１０７、３０４１、３０２７、３０１３、２７６６、２７２３、２６１０、１８９５、１６１４、１６０７、１５８７、１５１１、１４１４、１３９５、１３３７、１３１９、１３０１、１２８７、１２４８、１２３０、１２１５、１２０２、１１８７、１１５７、１１４８、１１３０、１１１０、１０６０、１０４２、１０１８、１００５、９８０、９７５、９５９、９４０、９１７、８５３、８４４、８３１、８０３、７８５、７６６、７５２、７４３、７１８、６４０、６１３、５５３、５３６、５２６、５０９、４９９、４５５および４２９ｃｍ-1で吸収バンドを示すことを特徴とする、実質的に純粋な結晶性ドフェチリド多形Ｐ１４３。 - 請求項１４に記載のドフェチリド多形Ｐ１４３の製造方法であって、ドフェチリドの混合物を含めた任意の他の形をメタノール中に溶解させ、該得られた溶液をシリカカラムに加え、メタノールを用いて該カラムを溶離し、該溶離された溶液を濃縮乾固させて生成物を与えることを含む上記方法。
- 請求項１０および請求項１４のいずれか１項にそれぞれ記載のドフェチリド多形Ｐ１６２ａまたはＰ１４３を薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項１０および請求項１４のいずれか１項にそれぞれ記載のドフェチリド多形Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、または請求項１６に記載のその薬学的に許容しうる組成物。
- 抗不整脈薬の製造のための、請求項１０および請求項１４のいずれか１項にそれぞれ記載のドフェチリド多形Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、または請求項１６に記載のその薬学的に許容しうる組成物の使用。
- 心不全、特に、うっ血性心不全を治療する薬剤の製造のための、請求項１０および請求項１４のいずれか１項にそれぞれ記載のドフェチリド多形Ｐ１６２ａまたはＰ１４３、または請求項１６に記載のその薬学的に許容しうる組成物の使用。
- 少なくとも９５重量％の純度を有する請求項１、１０または１４に記載の多形。
- 少なくとも９８重量％の純度を有する請求項２０に記載の多形。
- 少なくとも９９重量％の純度を有する請求項２１に記載の多形。
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