JP3568881B2 - 皮膚疾患治療用外用剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、次式
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜４の整数を表す）
で示されるニトロイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を主成分として含有する単剤、又はこの主成分に加えて既知の皮膚疾患用治療物質を補助成分として含有する複合剤である皮膚疾患特にアトピー性皮膚疾患の治療・予防のための外用剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
現在、医療機関等では皮膚疾患の治療には主にステロイド剤を投与している。このステロイド剤は優れた薬物であるがその反面、副作用も多々発生している。副作用の少ない非ステロイド剤である外用剤もあるが、ステロイド剤と比べてその効果は非常に見劣りしている（例えば、ベンダザック、ブフェキサマクなど）。特に、アトピー性皮膚炎に関しては新聞、雑誌などでも社会問題として取り上げられ、本等出版物においてステロイド剤の使用が問題視されている。ステロイド剤の副作用に悩み医療機関等で治癒しない皮膚疾患を患っている患者は、ワセリン、保湿剤等で皮膚を保護し長い年月を掛けて自己治癒により症状を改善するしかなく、また、民間療法や宗教等において数々の問題も発生している。そのためにステロイド剤を使用するに当たりその使用方法についてのガイドライン「アトピー性皮膚炎治療ガイドライン」（平成８年度厚生省長期慢性疾患総合研究事業アレルギー総合研究及び平成９・１０年度厚生省科学研究：分担研究「アトピー性皮膚炎治療ガイドラインの作成」より（１９９９年発行））が一部の医療機関に配布されているように研究班まで存在している。
【０００３】
近年、温泉治療というものが、本、雑誌、テレビ等で脚光を溶びているが治療に要する期間は１〜２年（軽い疾患では約半年）という長期にわたっている。温泉治療に行くために長期にわたって会社、学校等を休める方ではそれでも良いが、また、治療にかかる金銭も大変な負担となっている。また、長期間治療を受けても完治しない場合もある。
【０００４】
特にアトピー性皮膚炎、化膿性、潰瘍性皮膚疾患などの難治性の皮膚疾患は複数の菌やウイルス等によっても起こることが知られているが、疾病の出現、症状などは、ヒトにより、また個所等によりそれぞれ違っている（同じ人物であっても）。ニキビなども手で触れたことにより細菌が入り悪化することもある。症状が悪化した皮膚には例えば、代表的なものではＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＣＮＳ、Ｍ．Ｆｕｒｆｕｒ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ）などの菌やウイルス等の存在が認められる。医療機関等ではそれら皮膚疾患の症状にあわせて多種多様な副腎皮質ホルモン剤を使用してきたが現在のところその治療効果が現れても根治的なものではなくむしろ複雑な副作用等に悩まされているのが現状である。
【０００５】
メトロニダゾールが一部選択された皮膚疾患に外用剤として使用されうることは公知である（特表平１０−５００７００、２−５０３００４、１−５０３０６１）。また、チニダゾールが湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、座瘡（ａｃｎｅ）、酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）、脂漏性湿疹（ｓｅｂｏｒｈｏｅｉｃ ｔｕｐｅ ｅｃｚｅｍａ）のような皮膚症状、かび状腫瘍（ｆｕｎｇａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｕｒｓ）、皮膚潰瘍（ｂｅｎｉｇｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｕｌｃｅｒｓ）等に外用適用できることも公知である（ＷＯ９８／２７９６０， ＷＯ９３／２０８１７）。
【０００６】
チニダゾールは、経口的に使用されていた化学療法剤であるメトロニダゾールよりもさらに強力な作用を有し、しかも毒性が低い化合物として、１９６６年にアメリカのフアイザー社により合成されたものであり、主として抗トリコモナス作用を有する。したがってこれまで、膣トリコモナスによる感染症のみならず、外陰部、子宮頸管内、尿路系、直腸などに感染しているＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｖａｇｉｎａｌｉｓに対して優れた効果を有するばかりでなく、嫌気性菌に対しても抗菌力を有する化合物として、臨床的に使用されてきたものである。その作用機序は、チニダゾールのニトロ基が微生物により還元されて、この還元体が微生物のＤＮＡの二重鎖切断などの機能障害を起こし、微生物の***増殖を制御するためであると考えられている。したがって、チニダゾールは毒性の弱い化合物であり、その一方で強力な殺菌作用を有している。
【０００７】
しかし、皮膚疾患、特にアトピー性皮膚疾患は複合的な原因にもとづくものがほとんどであり、上記のような有用性が示唆されたからといって、同一薬剤であっても他の皮膚疾患に有効かどうかは不明であり、ましてや化学構造の主用部位において差異を有する化合物間（例えばメトロニダゾールとチニダゾール）では、その有用性、投与量、配合割合は全く異なる様相であり、個別に究明していかなくてはその有用性は不明である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ニトロイミダゾール系化合物のうちスルフォン基をもつチニダゾールで代表される薬剤の新規な適用特にアトピー性皮膚疾患に対する外用剤を提供することを目的とし、その組成、配合量、製剤等を選択することにより、アトピー性皮膚疾患に対して、治療効果がより良きものであり更に副作用がない治療、予防および改善用の外用剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）に示す化合物の外用剤がアトピー性皮膚炎の皮膚疾患に対し副腎皮質ホルモン剤と何ら変わりない治療効果を見いだした。さらに本発明は、式（１）に示す化合物と副腎皮質ホルモン剤、抗真菌剤等の他の既知皮膚疾患用薬剤を配合した複合剤とすることにより、既知の皮膚疾患用薬剤の単剤としての有効量より微量（例えば１０〜２０分の１）であっても有効な治療効果を有し、更に複合剤による副作用もみられないということを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
つまり、本発明は次式
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖の置換していてもよい低級アルキル基を、ｎは１〜４の整数を表す）で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を主成分として含有する単剤、又はこの主成分に加えて既知の皮膚疾患用薬剤を補助成分として含有する複合剤であるアトピー性皮膚疾患用外用剤を提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の主成分は、式（１）で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である。式中、Ｒｌは炭素原子数１〜６の置換していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を、Ｒ２は炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を、ｎは１〜４の整数を意味する。
【００１２】
本発明において、ＲｌおよびＲ２で示される炭素原子数１〜６の置換していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシル等の低級アルキル基を挙げることができる。そのなかでも、本発明の主成分としては、Ｒｌがエチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、ｎが２の整数を有する化合物（チニダゾール）が、特に好ましいものである。又、置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基及びハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。保護基は、各カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基の保護基として使用し得る全ての基を含む。
【００１３】
上式（１）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩が例示でき、水酸基に他の保護基を有する場合も本発明に含まれる。例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、酪酸などの有機酸等またはそれらの塩を挙げることができる。
【００１４】
（主成分の単剤外用剤）
本発明の態様の一は、式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を主成分として配合した単剤外用剤であり、その主成分の配合量は、外用製剤の重量に対して、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは１．５〜１０重量％、特に好ましくは１．５〜５重量％配合するのがよい。この配合量は、チニダゾールが有する治療効果に基づき、ヒトのアトピー性皮膚炎の治療を目的とし、それぞれの製剤からの薬剤の放出性などを考慮し、外用剤全重量に対して上記の量を配合することで、十分にその目的とする薬理効果が認められることにより決定される。
【００１５】
（製剤のｐＨ）
本発明の外用剤にあっては、皮膚への適用ならびに上記の量で配合される式（１）の化合物等が、外用剤中に融解、溶解、分散、配合されるために、その製剤のｐＨが２．０〜９．０、より好ましくは４．０〜７．５の範囲内であることが必要である。このｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、乳酸などの酸、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアルカリを適宜配合するのがよい。
【００１６】
製剤のｐＨが２．０より低い場合には、外用製剤自体が不安定化し、また、皮膚に対し、皮膚細胞を損傷するおそれがあり好ましいものではない。また、製剤のｐＨが９．０より高い場合には、皮膚に対し損傷のおそれや刺激作用等が発生し好ましいものではない。
【００１７】
（補助成分を含む複合外用剤）
本発明の別の態様は前記主成分に加えて補助成分を含む複合外用剤である。複合剤として用いる場合の、主薬剤である式（１）の化合物、その薬理学的に許容される塩の配合量は、単剤の場合と略同等でよいが、例えば製剤重量を基準として０．１〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％を含有し、より好ましくは１．５〜３重量％である。
【００１８】
（補助成分の種類）
本発明の補助成分は、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤等の既知皮膚疾患用治療剤であり、これらの少なくとも１種類似上の薬剤成分を含有させることが可能である。
【００１９】
（補助成分の配合量）
補助成分の配合量は、種類、薬剤等により、またそれらの副作用や薬理学的な薬理効果の所見に基づいて変わるが、既存または市販の薬剤に含有される量より少ない量である各々以下の配合量から選択し、個々配合される。抗真菌剤の配合量は製剤重量を基準として０．０００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、また副腎皮質ホルモン剤の配合量は製剤重量を基準として０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また抗菌剤の配合量は製剤重量に対して０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、サルファ剤の配合量は製剤重量の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、また抗ヒスタミン剤の配合量は製剤重量の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、また抗アレルギー剤の配合量は製剤重量の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、また抗炎症剤の配合量は製剤重量の０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜０．５重量％、また抗生物質の配合量は製剤重量の０．０００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また局所麻酔剤の配合量は製剤重量の０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、抗ウイルス剤の配合量は製剤重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％、代謝拮抗剤の配合量は製剤重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、毛髪用剤の配合量は製剤重量の０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜２重量％、組織修復促進剤の配合量は０．１〜２０重量％、好ましく０．１〜５重量％である。免疫抑制剤は０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％である。ビタミンＤ３群類は、０．００００１〜０．０１重量％、好ましくは０．０００１〜０．０１重量％である。
【００２０】
（複合剤のｐＨ）
本発明の複合外用剤は、ｐＨが３〜９、好ましくは４〜８の範囲であることが必要である。ヒトにより皮膚刺激の発現はまちまちであるが、ｐＨが４以下またはｐＨが８以上であると一般に皮膚疾患を患っている患者は皮膚組織の破損、皮膚組織の機能の低下等が推測されるので皮膚刺激等が発現する可能性があるので好ましくない。
【００２１】
（抗真菌剤）
抗真菌剤は例えば塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコナゾール等を含むイミダゾール系化合物や塩酸アモロルフィン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、シクロピロクスオラミン、トルシクラート、トルナフタート等、またはそれらの誘導体など抗菌剤であればよい。
【００２２】
（副腎皮質ホルモン剤）
副腎皮質ホルモン剤は例えばアムシノニド、オキシメトロン、カンレノ酸カリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メテノロン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロンゲル、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸べクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム等、またはそれらの誘導体などの副腎皮質ホルモン剤（ステロイド剤）であればよい。
【００２３】
（抗菌剤）
抗菌剤は例えばエノキサシン、塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン等、またはそれらの誘導体などの抗菌剤であればよい。
【００２４】
（サルファ剤）
サルファ剤はアセチルスルファメトキサゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファチアゾール、スルファフェナゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトピラジン、スルファメトミジン、スルファメチゾール、スルファメラジン、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウム、ホモスルファミン等、またはそれらの誘導体などのサルファ剤化合物であればよい。
【００２５】
（抗ヒスタミン剤）
抗ヒスタミン剤は例えば塩酸シプロへプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファモチジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン等、またはそれらの誘導体などの抗ヒスタミン剤であればよい。
【００２６】
（抗アレルギー剤）
抗アレルギー剤は例えばアステミゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エビナスチン、塩酸オザグレル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、テルフェナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プランルカスト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナスト等、またはそれらの誘導体などの抗アレルギー剤であればよい。
【００２７】
（抗炎症剤）
抗炎症剤は例えばアクタリット、アズレン、アセメタシン、アスピリン、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナクナトリウム、アンピロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ウフェナマート、エトドラク、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナム、オキサプロジン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナクナトリウム、スプロフェン、スリンダク、チアプロフェン、テノキシカム、トリメチンナトリウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロキシカム、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェノプロフェンカルシウム、フェルビナク、フェンブフェン、ブコローム、ブフェキサマク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジン、ベンダザック、ヘパリン類似物質、マレイン酸プログルメタシン、メクロフェナム、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物等、またはそれらの誘導体などの抗炎症剤であればよい。
【００２８】
（抗生物質）
抗生物質は例えばアセチルキタサマイシン、アセチルスピラマイシン、アムホチリシンＢ、アモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、塩酸アクラルビシン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフォチアムへキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキシム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブメシリナム、塩酸プレオマイシン、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシン、塩酸レナンピシリン、カルベニシリンナトリウム、キタサマイシン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、クロキサシンナトリウム、クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、シクラシリン、ジクロキサシリンナトリウム、シッカニン、ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、スルベニシリンナトリウム、セファクロル、セファゾリン、セファトリジンプロピレングリコール、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドールナトリウム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジン、セフィキシム、セフォキシチンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォペラゾンナトリウム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフスロジンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフビラミドナトリウム、セフブペラゾンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフメタゾールナトリウム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、チカルシリンナトリウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシリン、トブラマイシン、トリコマイシン、ナイスタチン、バリオチン、パルミチン酸クロラムフェニコール、ピペラシリンナトリウム、ピマリシン、ファロペネムナトリウム、プロピオン酸ジョサマイシン、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシンカルシウム、マイトマイシンＣ、ミデカマイシン、メタリン酸テトラサイクリン、ラタモキセフナトリウム、リファンピシン、硫酸アストロマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジべカシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸べカナマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマイシン、リン酸クリンダマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン等、またはそれらの誘導体などの抗生物質化合物であればよい。
【００２９】
（局所麻酔剤）
局所麻酔剤は例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカイン等、またはそれらの誘導体などの局所麻酔剤化合物であればよい。
【００３０】
（抗ウイルス剤）
抗ウイルス剤は例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、サニルブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジン、リトナビル、硫酸インジナビル等、またはそれらの塩の付加および置換物などの抗ウイルス剤であればよい。
【００３１】
（代謝拮抗剤）
代謝拮抗剤は例えば、アクチノマイシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、ウべニメクス、ウラシル、エトポシド、エノシタビン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリノテカン、塩酸エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾール水和物、塩酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、カルボプラチン、カルモフール、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、シクロホスファミド、シスプラチン、シゾフイラン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、ジノスタチンスチマラマー、酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサン、チオテパ、テガフール、ドキシフルリジン、ドセタキセル水和物、トレチノイン、ネオカルチノスタチン、ネダプラチン、パクリタキセル、ビカルタミド、ヒドロキシカルバミド、ホスフェストロール、ブスルファン、フルオロウラシル、フルタミド、プロピルチオウラシル、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、メチルテストステロン、メピチオスタン、Ｇ−メルカプトプリンリポシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、メルファラン、溶連菌抽出物、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、レンチナン等、またはそれらの誘導体などの代謝拮抗剤であればよい。
【００３２】
（毛髪用剤）
毛髪用剤は例えば、アスナロン、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等、またはそれらの誘導体などの毛髪用剤であればよい。
【００３３】
（組織修復促進剤）
組織修復促進剤は例えば、幼牛血液抽出物等であればよい。
【００３４】
（免疫抑制剤）
免疫抑制剤は、サイクロスポリン、タクロリムス、塩酸グリペリムス、ミゾリビン等、又はそれらの誘導体などがある。
【００３５】
（ビタミンＤ３群類）
ビタミンＤ３群類は、タカルシトール等、又はそれらの誘導体などがある。
【００３６】
（単剤及び複合剤の剤型）
本発明の外用剤の剤型は、公知・周知の軟膏剤・クリーム剤・ジェル剤・パスタ剤・ゲル剤・シェービングクリーム・ファンデーション・パック剤・乳液などの半固形物、ローション剤・リンス剤・シャンプー剤・化粧水・コロンなどの液剤、貼付剤・石鹸剤等の固形物などの皮膚科学的に考え得ることができる全ての外用剤の形態である。剤型は、使用皮膚疾患の部位・症状に応じて随時最適のものが選択される。例えば頭部のアトピー性皮膚炎を患っている患者の皮膚疾患の治療には、従来または公知のクリームや軟膏などは使用しえないため、シャンプー、ジェル、リンスなどの外用剤は極めて有用である。
【００３７】
（基剤）
本発明の外用剤の基剤としては、式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される塩が、又はこれら主薬剤と選択された補助成分が基剤中に均一に融解・配合・分散されうるものであれば格別に限定されない。かかる基剤としては、製剤学的に汎用されている外用基剤を用いることができる。なお以下のものに限定されないが、例を挙げれば油脂、例えばオリーブ油、ヒマシ油など；ロウ類、例えば、ミツロウ、ラノリン、ホホバ油など；炭化水素、例えば、流動パラフィン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリン ワックス、スクワランなど；高級脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸など；エステル類、例えば、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなど；高級アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコールなど；界面活性剤、例えば、非イオン性であれば、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテルなど；陰イオン性であれば、セチル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウムなど；低級アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノールなど；精製水、蒸留水、水など従来、もしくは公知の皮膚科学的に使用でき得る基剤等が挙げられる。
【００３８】
（補足的添加物）
この発明の外用剤においては、必要に応じて酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど；防腐剤、例えば、デヒドロ酢酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チモールなど；保湿剤、例えば、グリセリン、ラノリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、尿素、ヒアルロン酸ナトリウムなど；増粘剤、例えば、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシプロピルセルロースなど；緩衝剤・ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、乳酸、塩酸、ホウ酸などの酸、また、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアルカリ；賦形剤、例えば、カオリン、ベントナイトなどの、従来の外用剤において使用されている公知の製剤成分を添加することができる。
【００３９】
（基剤その他の配合量）
基剤及びその他の成分の外用剤中における配合量は例えば、０〜９０重量％の炭化水素、０〜９０重量％の保湿剤、０〜９０重量％の界面活性剤、０〜５０重量％の増粘剤、０〜８０重量％の蒸留水、精製水などの水、０〜２重量％の防腐剤、０〜５重量％の緩衝剤またはｐＨ調整剤、０．５〜２０重量％の高級脂肪酸、０〜５０重量％の低級アルコール、０〜３０重量％の高級アルコール、また目的に応じて微量の香料、着色剤等が例示される。これらはその目的に応じた外用製剤により変化することができるので、これに限定する物ではない。
【００４０】
（製剤の調剤法）
本発明の外用製剤の製造に際しては、従来の製剤学的に公知の製法に準じて製造することができる。
【００４１】
（補足的添加薬剤）
なお加えるに、本発明の外用剤は、本発明のアトピー性皮膚疾患外用剤としての効果を損なわない限り、所望により他の薬効成分を含んでもよい。これらの薬効成分としては、公知の清涼成分、ビタミン剤、角質剥離剤、皮質抑制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮痒剤等、また、皮膚疾患に用いることのできる薬剤を例示することができ、具体的には、メントール、ビタミンＡ，Ｂ群，Ｃ，Ｄ，Ｅ剤等、サリチル酸、エストラジオール、グリチルリチン酸、塩化ベンザルコニウム、フェノール、カンフル等が挙げられる。また、上記以外の薬剤、例えば、麻薬および覚醒剤類例えば、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、塩酸メタンフェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レバロルファン等；局所殺菌剤例えば、ポビドンヨード、ヨードホルム等；酵素製剤例えば、塩化リゾチーム、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼトリプシン、デオキシリボヌクレアーゼ等；生薬類例えば、シコンエキス、ロートエキス等；大腸菌死菌、エピジヒドロコレステリン、トリベノシド等の痔用薬；止血剤例えば、トロンビン、酸化セルロース、アルギン酸ナトリウムなどをも組み合わせた皮膚科学的に応用できる複合外用剤もこの発明に属するものである。
【００４２】
（本発明製剤の使用の形態）
以上のようにして供給される本発明のアトピー性皮膚疾患治療用外用剤は、アトピー性皮膚疾患に対し、例えば、１日２回ないし３回程度皮膚に適用する。
式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を主成分とする単剤からなる外用剤は、アトピー性皮膚疾患における効果において塗布後、治癒までの期間や治癒率はステロイド外用剤と変わらず、また、ステロイド外用剤の治療後における色素沈着、瘢痕、角質の硬化等の副作用やリバウンドのような副作用はみられない。
【００４３】
本発明は、式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を主成分とする単剤外用剤よりも速効性及び効果の向上を望む場合、他の補助成分を配合した複合剤からなるアトピー性皮膚疾患用外用剤として適用される。この複合剤は、式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の単剤外用剤と同じく副作用の発現が認められないアトピー性皮膚疾患用外用剤である。
【００４４】
本発明の単剤と複合剤の使い分けは、チニダゾールで代表される化合物のアトピー性皮膚治療効果を基礎として、チニダゾール等が覆いきれない菌やウイルス等の殺菌作用、抗炎症作用、皮膚改善効果等を補助、増強させるために、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤のいずれか１種類似上の薬剤を選択して配合使用する。例えば、同じアトピー性皮膚炎に罹患している同一人物でも罹患場所により化膿している部位がある場合にはチニダゾールと抗生物質との組み合わせた複合剤である外用剤を、化膿していない部位にはチニダゾール単剤の外用剤を投与する。
【００４５】
本発明で使用する補助成分である各抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤は、現在市販されている製剤または薬理学的に考えられる量より少ない量においては副作用はほとんど認められないが、皮膚疾患に対して効果的な治療も望めない。
【００４６】
本発明のチニダゾール等を主成分とし、さらに補助成分を含有した複合剤である外用剤中の補助成分の含有量は、各薬剤の製剤である市販または薬理学的な治療効果の所見に基づいた成分の含有量に比べて通常考えられない程度の微量である。例えば、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤の量は、市販のものに比べて１０〜２０分の１程度であるがその効果は各種選択された皮膚疾患に対して優れた薬理効果が現れ、しかも副作用もみられなかった。よって本発明は各種の皮膚疾患治療に対して効果のある、また副作用のないチニダゾール等を主成分とし、上記の補助成分である化学物質の微量を配合することで、相互の相乗効果により、ステロイド剤に変わるアトピー性皮膚疾患の治療に、副作用のないより良き最適な複合剤の外用剤を提供することに成功した。
【００４７】
特に重症又は難治性のアトピー性皮膚疾患の治療にはチニダゾール単剤の外用剤より、チニダゾールと抗真菌剤および微量の副腎皮質ホルモン剤の三剤、チニダゾールと抗生物質の二剤の組み合わせの複合剤がその治療にもっとも適していることを見出した。
【００４８】
なお、本発明の外用剤は、医薬品に限定されず、医薬部外品、化粧料等も含む。
【００４９】
【実施例】
以下に試験例、ならびに実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。Ａは単剤の調製とその臨床効果、Ｂは複合剤の調製とその臨床効果、以下の実施例においては、本発明の成分である式（１）のイミダゾール誘導体として、チニダゾールを例として説明するが、他の化合物であっても同様である。
【００５０】
Ａ． 単剤の調製とその臨床効果
【実施例１】
：外用軟膏剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、プロピレングリコール２８ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、白色ワセリン６５ｇ。
【００５１】
ｂ）製造方法：
白色ワセリンを加温、攪拌しながらプロピレングリコールを添加させ、それにチニダゾール、オクタン酸セチルを混合した物を添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。
【００５２】
【実施例２】
：外用軟膏剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール５ｇ、流動パラフィン２０ｇ、白色ワセリン６０ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５３】
ｂ）製造方法：
蒸留水、プロピレングリコールの７０℃の温度に混合調整したものを攪拌しながら、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、チニダゾール、流動パラフィン、白色ワセリンの７０℃の温度に混合調整したものを添加する。連続的に攪拌しながらゆっくりと約２５℃の温度に冷却させた後、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。
【００５４】
【実施例３】
：外用クリーム剤
ａ）処方：
チニダゾール１．８ｇ、ステアリン酸５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、セタノール５ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミツロウ１ｇ、グリセリン５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン５ｇ、塩酸２．７ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５５】
ｂ）製造方法：
油相であるステアリン酸、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、セタノール、オクタン酸セチル、流動パラフィン、ミツロウを、約７０〜７５℃の温度に融解し、攪拌する。この混合物中に、さらに蒸留水、グリセリン、１，３−ブチレングリコールおよびトリエタノールアミンの溶解した溶液を約７０℃の温度に保ちゆっくり添加する。次いで蒸留水、チニダゾールおよび塩酸の溶解した溶液を約７０℃の温度に加温しゆっくり添加する。生じた乳化液を連続攪拌しながら約２５℃の温度に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を得た。
【００５６】
【実施例４】
：外用クリーム剤
ａ）処方：
チニダゾール１．８ｇ、ステアリン酸３ｇ、モノステアリン酸グリコール４ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール１ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、セタノール５ｇ、流動パラフィン１０ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、パラオキシ安息香酸エステル０．３ｇ、シリコン１ｇ、ミツロウ１．５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール７ｇ、グリセリン５ｇ、水酸化ナトリウムを適量、塩酸を適量、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５７】
ｂ）製造方法：
蒸留水、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンの溶解物に、チニダゾールを添加し、塩酸をチニダゾールが完全に溶解するまで添加する。この液を約７０℃の温度に加温し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．９にする。これを油相であるステアリン酸、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、セタノール、流動パラフィン、オクタン酸セチル、パラオキシ安息香酸エステル、シリコン、ミツロウの約７０〜７５℃の温度に調整、融解した液に攪拌しながらゆっくり添加する。生じた乳化液を連続攪拌しながら約２５℃の温度に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を得た。
【００５８】
【実施例５】
：外用クリーム剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、ｎ−オクタデシルアルコール５ｇ、ステアリン酸５ｇ、トリエタノールアミン５ｇ、流動パラフィン８ｇ、エデト酸二ナトリウム０．２ｇ、グリセリン１０ｇ、チモール０．２ｇ、塩酸を適量、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５９】
ｂ）製造方法：
ｎ−オクタデシルアルコール、ステアリン酸、流動パラフィンの混合物を撹拌しながら加温融解し、約７０℃の温度に調整し、次にチニダゾールを添加し、蒸留水、グリセリン、トリエタノールアミンの溶解物を約７０℃の温度に調整したものを攪拌しながらゆっくり添加する。塩酸でｐＨ６．８に調整した後、連続的に攪拌しながらエデト酸二ナトリウム、チモールを添加し、約２５℃の温度まで冷却したのち、適当な容器に採取し、外用クリーム剤を得た。
【００６０】
【実施例６】
：外用ローション剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、ステアリン酸３ｇ、セタノール１ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、トリエタノールアミン０．２ｇ、グリセリン５ｇ、イソプロパノール１０ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６１】
ｂ）製造方法：
セタノール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、ステアリン酸、チニダゾールを攪拌しながら加温融解し、さらにトリエタノールアミン、蒸留水、グリセリンの混合融解物を添加する。次に４０℃の温度に冷却したのち、イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら約２５℃の温度まで急冷する。冷却後、適当な容器に採取し、外用ローション剤を得た。
【００６２】
【実施例７】
：外用ローション剤
ａ）処方：
チニダゾール１．８ｇ、イソプロパノール１０ｇ、ｎ−オクタデシルアルコール１０ｇ、セタノール５ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０は２ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６３】
ｂ）製造方法：
ｎ−オクタデシルアルコール、セタノールを加温融解し、これを蒸留水、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ８０、１，３−ブチレングリコール、チニダゾールの加温混合物にゆっくり添加させる。次いで約４０℃の温度に冷却し、イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら約２５℃に冷却したのち、適当な容器に採取し、外用ローション剤を得た。
【００６４】
【実施例８】
：含水性貼付剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、カオリン５ｇ、流動パラフィン１０ｇ、グリセリン１５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｇ、クロタミトン１．５ｇ、酸化亜鉛２ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０は２ｇ、ゼラチン５ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６５】
ｂ）製造方法：
蒸留水に、カルボキシメチルセルロースナトリウムとゼラチンの加温融解したものを添加しカオリンを加え分散し、これを酸化亜鉛、ポリアクリル酸ナトリウム、流動パラフィンを攪拌、分散させたものに攪拌しながら添加する。また、さらにこれにチニダゾール、クロタミトン、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ ８０を攪拌、加温し、約６０℃の温度に調整したものを攪拌加温しながら添加する。この得られた膏体を不織布に１ｍ２当たり１０００ｇで展延し、１０ｃｍ ｘ １４ｃｍの大きさ（膏体１４ｇあたりチニダゾール２８０ｍｇを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。
【００６６】
【実施例９】
：含水性貼付剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、モノオレイン酸ソルビタン０．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．５ｇ、ヒマシ油１ｇ、クロタミトン１ｇ、ゼラチン１ｇ、カオリン１２ｇ、メタリン酸ナトリウム０．１５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール５ｇ、アクリル酸デンプン３００は２ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー４ｇ、Ｄ−ソルビトール液（７０％）５０ｇ、酒石酸１．７ｇ、酸化チタン１ｇ、水酸化アルミナマグネシウム０．２５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６７】
ｂ）製造方法：
蒸留水適量、Ｄ−ソルビトール液適量を混合融解し、酸化チタンを添加し、次いでカオリン、Ｄ−ソルビトール液適量を攪拌しながら添加する。これにゼラチン、次いでメタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマーを添加し、さらにこれに、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン３００、水酸化アルミナマグネシウム、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油の混合溶解物とチニダゾール、クロタミトン、ジブチルヒドロキシトルエンの加温分散物とモノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの混合物を撹拌混合したものを撹拌しながら添加する。次いで、メタリン酸ナトリウムを蒸留水適量に溶解したものを加え、最後に残ったＤ−ソルビトール液と酒石酸の約６０℃の温度に調整した混合物を攪拌しながら添加する。この得られた膏体を不織布に１ｍ２あたり１０００ｇで展延し、１０ｃｍ ｘ １４ｃｍの大きさ（膏体１４ｇあたりチニダゾール２８０ｍｇを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。
【００６８】
【実施例１０】
：水を含まない貼付剤（プラスター剤）
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、流動パラフィン８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、クロタミトン１ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール２ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）１．８ｇ、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー５ｇ、ミリスチルアルコール８ｇ、天然ゴムラテックス（固形物として）２０ｇ、合成ゴムＳＢＲラテックス（固形物として）３７ｇ、ポリブデン１５ｇ。
【００６９】
ｂ）製造方法：
チニダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、クロタミトンを攪拌しながら加温分散させ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、ミリスチルアルコールを加えて加温混合する。これをメタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー、天然ゴムラテックス、ＳＢＲ合成ラテックスの加温融解した混合物に連続的に攪拌しながら添加する。また、さらにこれに流動パラフィンおよびポリブデンを連続的に攪拌しながら添加する。この得られた膏体を不織布または織布に１ｍ２あたり１００ｇで展延し、乾燥させた後、１０ｃｍ ｘ １４ｃｍの大きさ（膏体１．４ｇあたりチニダゾール２８ｍｇを含有する）に裁断し、プラスター剤を得た。
【００７０】
【試験例】
【試験例１】
：安定性試験
上記実施例１で製造した外用軟膏剤と実施例４で製造した外用クリーム剤を、それぞれ室温および４０℃に保存し、その外観、ｐＨ、含有量ならびに粘度の変化を６ケ月にわたり観察した。その結果を下記表１に表す。
【００７１】
【表１】
【００７２】
その結果、本発明の外用剤は、外観、ｐＨに変化はなく、含有量および粘度にも大きな変化は認められなかった。したがって、本発明が提供する外用剤は、薬剤学的に安定なものであることが判明した。
【００７３】
【試験例２】
：臨床試験例
上記実施例１で製造された軟膏剤を、実際のアトピー性皮膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。
【００７４】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ａ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢１歳の小児（男児）
対象患者Ｂ：アトピー性皮膚炎に躍思している年齢２歳の小児（男児）
対象患者Ｃ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３５歳の女性
対象患者Ｄ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５４歳の女性
対象患者Ｅ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２７歳の男性
【００７５】
ａ）方法：
対象患者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄに対しては、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、１日２回実施例１で製造した外用軟膏を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、対象患者Ｅに対しては、アトピー性皮膚炎症の激しい下腿部から踝部までの患部に、１日２回実施例１で製造した外用軟膏を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。
【００７６】
治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状と、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化して評価した。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。
【００７７】
なお、評価スコアは以下の通りである。
５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、掻痒感が非常にあり、無意識のうちに皮膚表面を掻いてしまい、それによる傷の存在も見られる。
４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、掻痒感があるが、評価５ほどのことはない。
３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認でき、掻痒感が気になる程度。
２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。
１：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、掻痒感もなく、正常な皮膚状態である。
【００７８】
ｂ）結果：
その結果を下記表２にまとめた。
【００７９】
【表２】
【００８０】
以上の結果からも明らかなように、本発明の外用軟膏剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後３〜７日で皮膚炎症状の改善が見られ、３〜４週間後には完全に正常皮膚と変わりない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかった。
【００８１】
【試験例３】
：臨床試験例
上記実施例４で製造されたクリーム剤を実際のアトピー性皮膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。
【００８２】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ｆ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２歳の小児（男児）
対象患者Ｇ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢６歳の小児（男児）
対象患者Ｈ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５３歳の女性
対象患者Ｉ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５８歳の女性
対象患者Ｊ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３５歳の男性
【００８３】
ａ）方法：
対象患者Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊに対して、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、１日２回実施例４で製造した外用クリームを、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。
【００８４】
治療効果は、上記試験例２と同様に、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価した。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。なお、評価スコアは、上記試験例３における評価スコアを用いた。
【００８５】
ｂ）結果：
その結果を下記表３にまとめた。
【００８６】
【表３】
【００８７】
以上の結果から明らかなように、本発明の外用クリーム剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後３〜７日で皮膚炎症状の改善が見られ、３〜４週間後には完全に正常皮膚と変わらない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウンド等は認められなかった。
【００８８】
【発明の効果】
単剤
本発明の単剤からなる外用剤は、ステロイド系外用剤に代わるアトピー性皮膚炎またはその関連する皮膚疾患の治療に極めて有意な外用剤であり、ステロイド系外用剤に見られるような副作用（リバウンド等）の懸念もなく、治療効果もステロイド剤と何等隔たりなく、製剤学的に極めて良好なものであり、その医学的な貢献は多大なものである。
【００８９】
Ｂ．複合剤の調製とその臨床効果
【実施例Ｉ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、クロトリマゾール０．１ｇ、プロピオン酸クロベタゾール０．００２ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【００９０】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９１】
【実施例ＩＩ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール１ｇ、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．００５ｇ、（ｂ）油相モノステアリン酸グリコール８ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン１０ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【００９２】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９３】
【実施例ＩＩＩ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、クロラムフェニコール０．００１ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．００１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール８ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン１０ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【００９４】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９５】
【実施例ＩＶ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．５ｇ、塩酸アゼラスチン０．０２ｇ、酢酸プレドニゾロン０．００１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール５ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル２ｇ、セタノール５ｇ、白色ワセリン３・５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．１５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール７ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．１５ｇ、蒸留水を全量で１００ｇとなる量。
【００９６】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９７】
【実施例Ｖ】
：クリーム基剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．０ｇ、トルナフタート０．０５ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸５ｇ、ステアリルアルコール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１ｇ、スパン６０は１．２ｇ、チモール０．２ｇ、（ｃ）水相、ツイーン６０は０．７ｇ、プロピレングリコール６ｇ、トリエタノールアミン０．４ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。
【００９８】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９９】
【実施例ＶＩ】
：クリーム基剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．Ｏｇ、アシクロビル０．２ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸５ｇ、ステアリルアルコール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１ｇ、スパン６０は１．２ｇ、チモール０．２ｇ、（ｃ）：水相、ツィーン６０は０．７ｇ、プロピレングリコール６ｇ、トリエタノールアミン０．４ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。
【０１００】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【０１０１】
【実施例ＶＩＩ】
：外用軟膏剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ジクロフェナクナトリウム０．０５ｇ、クロタミトン１ｇ、フルオシノロンアセトニド０．００１ｇ、（ｂ）油相、白色ワセリン４５ｇ、セタノール２０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５ｇ、ツイーン８０は２ｇ、流動パラフィン５ｇ、バラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇ、（ｃ）水相、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、蒸留水を全量が１００ｇになる量。
【０１０２】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取する。
【０１０３】
【実施例ＶＩＩＩ】
：外用軟膏剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、幼牛血液抽出物１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、リドカイン０．１ｇ、（ｂ）油相、ステアリルアルコール７ｇ、セタノール３ｇ、白色ワセリン３０ｇ、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、スパン８０は１．５ｇ、流動パラフィン５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール５ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０は１ｇ、蒸留水全量で１００ｇとなる量。
【０１０４】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取する。
【０１０５】
【実施例ＩＸ】
：外用軟膏剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、硫酸ゲンタマイシン０．００５ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１５ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール３ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル２ｇ、セタノール５ｇ、ミツロウ５ｇ、白色ワセリン２０ｇ、（ｃ）水相、蒸留水を全量で１００ｇとなる量。
【０１０６】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取する。
【０１０７】
【実施例Ｘ】
：ローション剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ノフロキサシン０．００５ｇ、クロトリマゾール０．０５ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸２ｇ、セタノール１．５ｇ、白色ワセリン４ｇ、スクワラン５ｇ、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン２ｇ、モノオレイン酸ソルビタン２ｇ、ポリエチレングリコール５ｇ、（ｃ）水相、ジプロピレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン０．７ｇ、精製水６０ｇ、（ｄ）水相、イソプロパノール１０ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【０１０８】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約７０℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、連続的に攪拌しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相を添加し攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたローション剤を適当な気密容器に採取する。
【０１０９】
【実施例ＸＩ】
：貼付剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、クロタミトン１ｇ、プレドニゾロン０．０５ｇ、（ｂ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）３０ｇ、精製水９ｇ、カオリン１３ｇ、酸化チタン１ｇ、（ｃ）基剤、ゼラチン１ｇ、精製水４ｇ、（ｄ）基剤、メタリン酸ナトリウム０．１ｇ、精製水１ｇ、（ｅ）基剤、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、アクリル酸デンプン３００は１ｇ、プロピレングリコール５ｇ、ヒマシ油１ｇ、水酸化アルミナマグネシウム０．２５ｇ、モノオレイン酸ソルビタン０．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．５ｇ、（ｆ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）１４ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、（ｇ）基剤、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−プチルコポリマー３ｇ、（ｈ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）４．９ｇ、酒石酸１．５ｇ。
【０１１０】
製造方法：（ｂ）基剤を約４０℃の温度に調整し攪拌しながら（ｄ）基剤を約６０℃の温度に調整したものを添加し、（ｃ）基剤を添加し攪拌しながら、（ｇ）基剤を添加する。これに（ａ）成分および（ｅ）基剤の良く混合したものを添加し、（ｆ）基剤を加え、攪拌しながら（ｈ）基剤を添加する。生じた膏体のうち１４ｇを量り、１０ｃｍｘ１４ｃｍ不織布に均一に塗布し貼付剤を得た。
【０１１１】
【実施例ＸＩＩ】
：貼付剤（プラスター剤）
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、インドメタシン１ｇ、（ｂ）基剤、流動パラフィン７ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３ｇ、ポリブデン１５ｇ、１，３ペンタジエン共重合樹脂２６ｇ、（ｃ）基剤、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１．５ｇ、酸化亜鉛３ｇ、酸化チタン２ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、クロタミトン１ｇ、（ｄ）基剤、カオリン６ｇ、（ｅ）基剤、天然ゴムラテックス（固形分として）１５ｇ、合成ゴムＳＢＲ（固形分として）１７ｇ、（ｆ）基剤、グリセリン０．２５ｇ、精製水１ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム０．０５ｇ。
【０１１２】
製造方法：（ｂ）基剤の約１１０℃の温度で混合融解したものを約９０℃の温度に調整し、（ａ）成分を添加し、約７０℃の温度に調整後、これに（ｃ）基剤と（ｄ）基剤を混合したものを添加する。これに（ｆ）基剤を添加し約７０℃の温度で（ｅ）基剤を添加する。生じた膏体を不織布または織布等に１平方メートル当たり１００ｇで展延し、１０ｃｍＸ１４ｃｍの大きさに切断する。
【０１１３】
【実施例ＸＩＩＩ】
：ジェル剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、ベタメサゾン０．０１ｇ、塩化カルプロニウム０．２ｇ（ｂ）油相、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル１ｇ、（ｃ）水相、ポリエチレングリコール１５００は６ｇ、ポリオキシエチレングリコール４００は２ｇ、ＥＤＴＡ二ナトリウム０．２ｇ、（ｄ）水相、ジプロピレングリコール８ｇ、（ｅ）水相、水酸化カリウム０．１ｇ、（ｆ）水相、カルボキシビニルポリマー０．５ｇ、メチルセルロース０．２ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【０１１４】
製造方法：（ｆ）水相を均一に溶解させた後、（ｃ）水相を添加し、（ａ）成分を加え加温し、溶解、分散させる。これに（ｄ）水相に（ｂ）油相を加え約６０℃の温度に加温融解したものを添加する。これを攪拌しながら（ｅ）水相を加え中和させ、約２５℃の温度に冷却する。生じたジェル剤を適当な容器に採取する。
【０１１５】
【実施例ＸＩＶ】
：外用クリーム剤
実施例ＩＩの外用クリーム剤にフルオロウラシル０．０２ｇを含有しその分精製水を減らした外用クリーム剤。
【０１１６】
【試験例】
上記で調製した複合剤からなる皮膚疾患外用剤を使って以下臨床試験を実施した。試験例は本発明の最良の態様の一を示すものであり、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
【試験例Ｉ】
：臨床試験例
実際のアトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。
【０１１８】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ａ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３０歳の女性
対象患者Ｂ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２８歳の女性
対象患者Ｃ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２６歳の女性
【０１１９】
方法：
対象患者Ａへ、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、１日２回チニダゾール単剤の外用クリーム剤を、連続３〜４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、対象患者Ｂ及びＣへは、アトピー性皮膚炎症の顔面に、１日２回実施例Ｉで製造した外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価を行つた。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。
【０１２０】
なお、評価のスコアと皮膚の状態は以下のとおりである。
５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患っている。
４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しいが、評価５ほどのことはない。
３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認できるが評価４ほどのことはない。
２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。
１：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態である。
【０１２１】
評価のスコアと皮膚の掻痒感は以下のとおりである。
３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。
２：少々掻痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくことができる状態。
１：全く掻痒感を感じない状態。
【０１２２】
その結果を下記表４にまとめた。
【０１２３】
【表４】
【０１２４】
以上のように、４週後には患者Ａ、Ｂ、Ｃともに健康な人と変わらない皮膚状態になったが、チニダゾール単独の外用剤を塗布した患者Ａより本発明の複合剤である実施例Ｉの外用クリーム剤を塗布した患者Ｂ及びＣの患者が早めに掻痒感がなくなり、また、皮膚の改善も早かった。なお、患者Ｃは第２週の時点でアトピー性皮膚炎の症状が確認できなかったため、本人の希望により第２週の時点で塗布を終了した。
【０１２５】
また、臨床試験の結果、患者Ａより患者ＢおよびＣの方がステロイド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが本発明による外用剤を使用したことにより、より減少または消失したことを確認できた。
【０１２６】
なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかった。
【０１２７】
【試験例ＩＩ】
：臨床試験例
アトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。
【０１２８】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ｄ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢４０歳の男性
【０１２９】
方法：
対象患者Ｄのアトピー性皮膚炎症を罹患している左腕へ、１日２回チニダゾール外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、同一対象患者Ｄのアトピー性皮膚炎症を罹患している右腕へ、１日２回 実施例ＩＩＩで製造した外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。
【０１３０】
治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価を行つた。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。
【０１３１】
なお、評価のスコアと皮膚の状態は以下のとおりである。
５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患っている。
４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しいが、評価５ほどのことはない。
３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認できるが評価４ほどのことはない。
２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。
１：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態である。
【０１３２】
評価のスコアと皮膚の掻痒感は以下のとおりである。
３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。
２：少々掻痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくことができる状態。
１：全く掻痒感を感じない状態。
【０１３３】
その結果を下記表５にまとめた。
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
以上のように、同人物である患者Ｄの同症状において左・右腕の皮膚状態は４週後には改善されたが、チニダゾール単独の外用剤を塗布した左腕より本発明の複合剤である実施例ＩＩＩの外用クリーム剤を塗布した右腕の方が早めに掻痒感がなくなり、また、皮膚の改善も早かった。この対象者Ｄの方は約３０年ぐらい罹患し、全身にアトピー性皮膚炎を患っていて大学病院、総合病院、開業医などを十数件めぐって治療を行っていたが治癒しないままであった。
【０１３６】
また、臨床試験の結果、ステロイド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが本発明による外用剤を使用したことにより、より健康人に近い皮膚状態になったことを確認し、さらに塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかった。
【０１３７】
【発明の効果】
複合剤
以上記載のとおり、本発明の複合剤からなる外用剤である、チニダゾールを代表とする式（１）の化合物等と補助成分である抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤のうち１種類似上を含有する外用剤、特にチニダゾールを代表とする式（１）の化合物等と抗真菌剤および／又は副腎皮質ホルモン剤の複合剤は式（１）の化合物等の単剤の外用剤を塗布したものより治療効果がより良きものであった。
【０１３８】
複合剤とすることの理由は、それぞれ市販されている皮膚疾患外用剤とチニダゾール等の単剤の外用剤とを混合させても上記の試験結果の様な効果は得られなかったので、本発明においては製剤化をチニダゾール等の主成分と補助成分を同時に混合し基剤を統一することにより上記の様な試験結果を得ることができた。現在市販されている抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗生物質等含有されている外用剤は治療効果もそれなりにあるが、副作用が発現する場合もある。本発明のチニダゾール等を主成分とする複合剤は、他の薬剤の含有量が市販されているものより微量な量でそれら複合剤の相互作用により、治療効果が顕著に現れるばかりでなく、副作用も確認できなかった。
【０１３９】
よって、ステロイド系外用剤に代わる皮膚疾患の治療にチニダゾール等を含む外用剤は極めて有用なアトピー性皮膚疾患外用剤であるが、チニダゾール等を主成分とし更に補助成分を配合した複合剤はさらに有用なアトピー性皮膚疾患外用剤であり、その医学的、皮膚科学的な貢献は多大なもので、現時点ではアトピー性皮膚疾患における治療上に最も利用価値があるものと思える。
【発明の属する技術分野】
本発明は、次式
【化２】
で示されるニトロイミダゾール誘導体若しくはその薬理学的に許容される塩を主成分として含有する単剤、又はこの主成分に加えて既知の皮膚疾患用治療物質を補助成分として含有する複合剤である皮膚疾患特にアトピー性皮膚疾患の治療・予防のための外用剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
現在、医療機関等では皮膚疾患の治療には主にステロイド剤を投与している。このステロイド剤は優れた薬物であるがその反面、副作用も多々発生している。副作用の少ない非ステロイド剤である外用剤もあるが、ステロイド剤と比べてその効果は非常に見劣りしている（例えば、ベンダザック、ブフェキサマクなど）。特に、アトピー性皮膚炎に関しては新聞、雑誌などでも社会問題として取り上げられ、本等出版物においてステロイド剤の使用が問題視されている。ステロイド剤の副作用に悩み医療機関等で治癒しない皮膚疾患を患っている患者は、ワセリン、保湿剤等で皮膚を保護し長い年月を掛けて自己治癒により症状を改善するしかなく、また、民間療法や宗教等において数々の問題も発生している。そのためにステロイド剤を使用するに当たりその使用方法についてのガイドライン「アトピー性皮膚炎治療ガイドライン」（平成８年度厚生省長期慢性疾患総合研究事業アレルギー総合研究及び平成９・１０年度厚生省科学研究：分担研究「アトピー性皮膚炎治療ガイドラインの作成」より（１９９９年発行））が一部の医療機関に配布されているように研究班まで存在している。
【０００３】
近年、温泉治療というものが、本、雑誌、テレビ等で脚光を溶びているが治療に要する期間は１〜２年（軽い疾患では約半年）という長期にわたっている。温泉治療に行くために長期にわたって会社、学校等を休める方ではそれでも良いが、また、治療にかかる金銭も大変な負担となっている。また、長期間治療を受けても完治しない場合もある。
【０００４】
特にアトピー性皮膚炎、化膿性、潰瘍性皮膚疾患などの難治性の皮膚疾患は複数の菌やウイルス等によっても起こることが知られているが、疾病の出現、症状などは、ヒトにより、また個所等によりそれぞれ違っている（同じ人物であっても）。ニキビなども手で触れたことにより細菌が入り悪化することもある。症状が悪化した皮膚には例えば、代表的なものではＭＲＳＡ、ＭＳＳＡ、ＣＮＳ、Ｍ．Ｆｕｒｆｕｒ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ）などの菌やウイルス等の存在が認められる。医療機関等ではそれら皮膚疾患の症状にあわせて多種多様な副腎皮質ホルモン剤を使用してきたが現在のところその治療効果が現れても根治的なものではなくむしろ複雑な副作用等に悩まされているのが現状である。
【０００５】
メトロニダゾールが一部選択された皮膚疾患に外用剤として使用されうることは公知である（特表平１０−５００７００、２−５０３００４、１−５０３０６１）。また、チニダゾールが湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、座瘡（ａｃｎｅ）、酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）、脂漏性湿疹（ｓｅｂｏｒｈｏｅｉｃ ｔｕｐｅ ｅｃｚｅｍａ）のような皮膚症状、かび状腫瘍（ｆｕｎｇａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｕｒｓ）、皮膚潰瘍（ｂｅｎｉｇｎ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｕｌｃｅｒｓ）等に外用適用できることも公知である（ＷＯ９８／２７９６０， ＷＯ９３／２０８１７）。
【０００６】
チニダゾールは、経口的に使用されていた化学療法剤であるメトロニダゾールよりもさらに強力な作用を有し、しかも毒性が低い化合物として、１９６６年にアメリカのフアイザー社により合成されたものであり、主として抗トリコモナス作用を有する。したがってこれまで、膣トリコモナスによる感染症のみならず、外陰部、子宮頸管内、尿路系、直腸などに感染しているＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｖａｇｉｎａｌｉｓに対して優れた効果を有するばかりでなく、嫌気性菌に対しても抗菌力を有する化合物として、臨床的に使用されてきたものである。その作用機序は、チニダゾールのニトロ基が微生物により還元されて、この還元体が微生物のＤＮＡの二重鎖切断などの機能障害を起こし、微生物の***増殖を制御するためであると考えられている。したがって、チニダゾールは毒性の弱い化合物であり、その一方で強力な殺菌作用を有している。
【０００７】
しかし、皮膚疾患、特にアトピー性皮膚疾患は複合的な原因にもとづくものがほとんどであり、上記のような有用性が示唆されたからといって、同一薬剤であっても他の皮膚疾患に有効かどうかは不明であり、ましてや化学構造の主用部位において差異を有する化合物間（例えばメトロニダゾールとチニダゾール）では、その有用性、投与量、配合割合は全く異なる様相であり、個別に究明していかなくてはその有用性は不明である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ニトロイミダゾール系化合物のうちスルフォン基をもつチニダゾールで代表される薬剤の新規な適用特にアトピー性皮膚疾患に対する外用剤を提供することを目的とし、その組成、配合量、製剤等を選択することにより、アトピー性皮膚疾患に対して、治療効果がより良きものであり更に副作用がない治療、予防および改善用の外用剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（１）に示す化合物の外用剤がアトピー性皮膚炎の皮膚疾患に対し副腎皮質ホルモン剤と何ら変わりない治療効果を見いだした。さらに本発明は、式（１）に示す化合物と副腎皮質ホルモン剤、抗真菌剤等の他の既知皮膚疾患用薬剤を配合した複合剤とすることにより、既知の皮膚疾患用薬剤の単剤としての有効量より微量（例えば１０〜２０分の１）であっても有効な治療効果を有し、更に複合剤による副作用もみられないということを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
つまり、本発明は次式
【化３】
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の主成分は、式（１）で示されるイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である。式中、Ｒｌは炭素原子数１〜６の置換していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を、Ｒ２は炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基を、ｎは１〜４の整数を意味する。
【００１２】
本発明において、ＲｌおよびＲ２で示される炭素原子数１〜６の置換していてもよい直鎖または分枝鎖の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−へキシル、イソへキシル等の低級アルキル基を挙げることができる。そのなかでも、本発明の主成分としては、Ｒｌがエチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、ｎが２の整数を有する化合物（チニダゾール）が、特に好ましいものである。又、置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアルキルアミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、アルケニル基及びハロゲン原子で置換されたアルキル基が挙げられる。保護基は、各カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基の保護基として使用し得る全ての基を含む。
【００１３】
上式（１）で示される化合物の薬理学的に許容される塩としては、無機酸塩、有機酸塩が例示でき、水酸基に他の保護基を有する場合も本発明に含まれる。例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、プロパン酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、酪酸などの有機酸等またはそれらの塩を挙げることができる。
【００１４】
（主成分の単剤外用剤）
本発明の態様の一は、式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を主成分として配合した単剤外用剤であり、その主成分の配合量は、外用製剤の重量に対して、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは１．５〜１０重量％、特に好ましくは１．５〜５重量％配合するのがよい。この配合量は、チニダゾールが有する治療効果に基づき、ヒトのアトピー性皮膚炎の治療を目的とし、それぞれの製剤からの薬剤の放出性などを考慮し、外用剤全重量に対して上記の量を配合することで、十分にその目的とする薬理効果が認められることにより決定される。
【００１５】
（製剤のｐＨ）
本発明の外用剤にあっては、皮膚への適用ならびに上記の量で配合される式（１）の化合物等が、外用剤中に融解、溶解、分散、配合されるために、その製剤のｐＨが２．０〜９．０、より好ましくは４．０〜７．５の範囲内であることが必要である。このｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、乳酸などの酸、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアルカリを適宜配合するのがよい。
【００１６】
製剤のｐＨが２．０より低い場合には、外用製剤自体が不安定化し、また、皮膚に対し、皮膚細胞を損傷するおそれがあり好ましいものではない。また、製剤のｐＨが９．０より高い場合には、皮膚に対し損傷のおそれや刺激作用等が発生し好ましいものではない。
【００１７】
（補助成分を含む複合外用剤）
本発明の別の態様は前記主成分に加えて補助成分を含む複合外用剤である。複合剤として用いる場合の、主薬剤である式（１）の化合物、その薬理学的に許容される塩の配合量は、単剤の場合と略同等でよいが、例えば製剤重量を基準として０．１〜２０重量％、好ましくは１〜５重量％を含有し、より好ましくは１．５〜３重量％である。
【００１８】
（補助成分の種類）
本発明の補助成分は、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤等の既知皮膚疾患用治療剤であり、これらの少なくとも１種類似上の薬剤成分を含有させることが可能である。
【００１９】
（補助成分の配合量）
補助成分の配合量は、種類、薬剤等により、またそれらの副作用や薬理学的な薬理効果の所見に基づいて変わるが、既存または市販の薬剤に含有される量より少ない量である各々以下の配合量から選択し、個々配合される。抗真菌剤の配合量は製剤重量を基準として０．０００５〜２重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、また副腎皮質ホルモン剤の配合量は製剤重量を基準として０．００１〜１重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また抗菌剤の配合量は製剤重量に対して０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、サルファ剤の配合量は製剤重量の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、また抗ヒスタミン剤の配合量は製剤重量の０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、また抗アレルギー剤の配合量は製剤重量の、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、また抗炎症剤の配合量は製剤重量の０．００１〜５重量％、好ましくは０．００５〜０．５重量％、また抗生物質の配合量は製剤重量の０．０００１〜５重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、また局所麻酔剤の配合量は製剤重量の０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、抗ウイルス剤の配合量は製剤重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％、代謝拮抗剤の配合量は製剤重量の０．０１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、毛髪用剤の配合量は製剤重量の０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜２重量％、組織修復促進剤の配合量は０．１〜２０重量％、好ましく０．１〜５重量％である。免疫抑制剤は０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％である。ビタミンＤ３群類は、０．００００１〜０．０１重量％、好ましくは０．０００１〜０．０１重量％である。
【００２０】
（複合剤のｐＨ）
本発明の複合外用剤は、ｐＨが３〜９、好ましくは４〜８の範囲であることが必要である。ヒトにより皮膚刺激の発現はまちまちであるが、ｐＨが４以下またはｐＨが８以上であると一般に皮膚疾患を患っている患者は皮膚組織の破損、皮膚組織の機能の低下等が推測されるので皮膚刺激等が発現する可能性があるので好ましくない。
【００２１】
（抗真菌剤）
抗真菌剤は例えば塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコナゾール等を含むイミダゾール系化合物や塩酸アモロルフィン、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、シクロピロクスオラミン、トルシクラート、トルナフタート等、またはそれらの誘導体など抗菌剤であればよい。
【００２２】
（副腎皮質ホルモン剤）
副腎皮質ホルモン剤は例えばアムシノニド、オキシメトロン、カンレノ酸カリウム、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、酢酸クロルマジノン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メテノロン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ファルネシル酸プレドニゾロンゲル、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオロメトロン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸べクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム等、またはそれらの誘導体などの副腎皮質ホルモン剤（ステロイド剤）であればよい。
【００２３】
（抗菌剤）
抗菌剤は例えばエノキサシン、塩化メチルロザニリン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシン等、またはそれらの誘導体などの抗菌剤であればよい。
【００２４】
（サルファ剤）
サルファ剤はアセチルスルファメトキサゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファチアゾール、スルファフェナゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトピラジン、スルファメトミジン、スルファメチゾール、スルファメラジン、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウム、ホモスルファミン等、またはそれらの誘導体などのサルファ剤化合物であればよい。
【００２５】
（抗ヒスタミン剤）
抗ヒスタミン剤は例えば塩酸シプロへプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸ヒドロキシジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、シメチジン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、パモ酸ヒドロキシジン、ファモチジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン等、またはそれらの誘導体などの抗ヒスタミン剤であればよい。
【００２６】
（抗アレルギー剤）
抗アレルギー剤は例えばアステミゾール、アンレキサノクス、イブジラスト、エバスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸エビナスチン、塩酸オザグレル、塩酸セチリジン、オキサトミド、クロモグリク酸ナトリウム、セラトロダスト、タザノラスト、テルフェナジン、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プランルカスト水和物、ペミロラストカリウム、レピリナスト等、またはそれらの誘導体などの抗アレルギー剤であればよい。
【００２７】
（抗炎症剤）
抗炎症剤は例えばアクタリット、アズレン、アセメタシン、アスピリン、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナクナトリウム、アンピロキシカム、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ウフェナマート、エトドラク、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ペンタゾシン、エンフェナム、オキサプロジン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジフルニサル、ジクロフェナクナトリウム、スプロフェン、スリンダク、チアプロフェン、テノキシカム、トリメチンナトリウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ピロキシカム、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェノプロフェンカルシウム、フェルビナク、フェンブフェン、ブコローム、ブフェキサマク、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、メシル酸ジメトチアジン、メチアジン、ベンダザック、ヘパリン類似物質、マレイン酸プログルメタシン、メクロフェナム、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ナトリウム、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出物等、またはそれらの誘導体などの抗炎症剤であればよい。
【００２８】
（抗生物質）
抗生物質は例えばアセチルキタサマイシン、アセチルスピラマイシン、アムホチリシンＢ、アモキシシリン、アンピシリン、一硫酸カナマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、塩酸アクラルビシン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル、塩酸セフォチアムへキセチル、塩酸セフカペンピボキシル、塩酸セフメノキシム、塩酸タランピシリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ドキソルビシン、塩酸バカンピシリン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、塩酸バンコマイシン、塩酸ピブメシリナム、塩酸プレオマイシン、塩酸ミノサイクリン、塩酸リンコマイシン、塩酸レナンピシリン、カルベニシリンナトリウム、キタサマイシン、クラブラン酸カリウム、クラリスロマイシン、グリセオフルビン、クロキサシンナトリウム、クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、サイクロセリン、酢酸ミデカマイシン、シクラシリン、ジクロキサシリンナトリウム、シッカニン、ジョサマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、スルベニシリンナトリウム、セファクロル、セファゾリン、セファトリジンプロピレングリコール、セファドロキシル、セファピリン、セファマンドールナトリウム、セファレキシン、セファロチンナトリウム、セファロリジン、セフィキシム、セフォキシチンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォペラゾンナトリウム、セフジトレンピボキシル、セフジニル、セフスロジンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフチブテン、セフテラムピボキシル、セフビラミドナトリウム、セフブペラゾンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフメタゾールナトリウム、セフラジン、セフロキサジン、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、チカルシリンナトリウム、テトラサイクリン、トシル酸スルタミシリン、トブラマイシン、トリコマイシン、ナイスタチン、バリオチン、パルミチン酸クロラムフェニコール、ピペラシリンナトリウム、ピマリシン、ファロペネムナトリウム、プロピオン酸ジョサマイシン、フェネチシリンカリウム、フェノキシメチルペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンカリウム、ベンジルペニシリンベンザチン、ホスホマイシンカルシウム、マイトマイシンＣ、ミデカマイシン、メタリン酸テトラサイクリン、ラタモキセフナトリウム、リファンピシン、硫酸アストロマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ジべカシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸べカナマイシン、硫酸ペプロマイシン、硫酸ポリミキシンＢ、硫酸ミクロノマイシン、硫酸リボスタマイシン、リン酸クリンダマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン等、またはそれらの誘導体などの抗生物質化合物であればよい。
【００２９】
（局所麻酔剤）
局所麻酔剤は例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸オキシブプロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸プロカイン、塩酸メピバカイン、塩酸リドカイン、オキセサゼイン、リドカイン等、またはそれらの誘導体などの局所麻酔剤化合物であればよい。
【００３０】
（抗ウイルス剤）
抗ウイルス剤は例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、サニルブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ジドブジン、ネビラピン、メシル酸サキナビル、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジン、リトナビル、硫酸インジナビル等、またはそれらの塩の付加および置換物などの抗ウイルス剤であればよい。
【００３１】
（代謝拮抗剤）
代謝拮抗剤は例えば、アクチノマイシンＤ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、ウべニメクス、ウラシル、エトポシド、エノシタビン、塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸イリノテカン、塩酸エピルビシン、塩酸ドウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ファドロゾール水和物、塩酸ブレオマイシン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、カルボプラチン、カルモフール、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、シクロホスファミド、シスプラチン、シゾフイラン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、ジノスタチンスチマラマー、酒石酸ビノレルビン、ソブゾキサン、チオテパ、テガフール、ドキシフルリジン、ドセタキセル水和物、トレチノイン、ネオカルチノスタチン、ネダプラチン、パクリタキセル、ビカルタミド、ヒドロキシカルバミド、ホスフェストロール、ブスルファン、フルオロウラシル、フルタミド、プロピルチオウラシル、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、メチルテストステロン、メピチオスタン、Ｇ−メルカプトプリンリポシド、メルカプトプリン、メトトレキサート、メルファラン、溶連菌抽出物、硫酸ペプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、レンチナン等、またはそれらの誘導体などの代謝拮抗剤であればよい。
【００３２】
（毛髪用剤）
毛髪用剤は例えば、アスナロン、塩化カルプロニウム、ミノキシジル等、またはそれらの誘導体などの毛髪用剤であればよい。
【００３３】
（組織修復促進剤）
組織修復促進剤は例えば、幼牛血液抽出物等であればよい。
【００３４】
（免疫抑制剤）
免疫抑制剤は、サイクロスポリン、タクロリムス、塩酸グリペリムス、ミゾリビン等、又はそれらの誘導体などがある。
【００３５】
（ビタミンＤ３群類）
ビタミンＤ３群類は、タカルシトール等、又はそれらの誘導体などがある。
【００３６】
（単剤及び複合剤の剤型）
本発明の外用剤の剤型は、公知・周知の軟膏剤・クリーム剤・ジェル剤・パスタ剤・ゲル剤・シェービングクリーム・ファンデーション・パック剤・乳液などの半固形物、ローション剤・リンス剤・シャンプー剤・化粧水・コロンなどの液剤、貼付剤・石鹸剤等の固形物などの皮膚科学的に考え得ることができる全ての外用剤の形態である。剤型は、使用皮膚疾患の部位・症状に応じて随時最適のものが選択される。例えば頭部のアトピー性皮膚炎を患っている患者の皮膚疾患の治療には、従来または公知のクリームや軟膏などは使用しえないため、シャンプー、ジェル、リンスなどの外用剤は極めて有用である。
【００３７】
（基剤）
本発明の外用剤の基剤としては、式（１）の化合物またはその薬理学的に許容される塩が、又はこれら主薬剤と選択された補助成分が基剤中に均一に融解・配合・分散されうるものであれば格別に限定されない。かかる基剤としては、製剤学的に汎用されている外用基剤を用いることができる。なお以下のものに限定されないが、例を挙げれば油脂、例えばオリーブ油、ヒマシ油など；ロウ類、例えば、ミツロウ、ラノリン、ホホバ油など；炭化水素、例えば、流動パラフィン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリン ワックス、スクワランなど；高級脂肪酸、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸など；エステル類、例えば、乳酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなど；高級アルコール、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ラウリルアルコールなど；界面活性剤、例えば、非イオン性であれば、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、プロピレングリコールモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテルなど；陰イオン性であれば、セチル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸ナトリウムなど；低級アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノールなど；精製水、蒸留水、水など従来、もしくは公知の皮膚科学的に使用でき得る基剤等が挙げられる。
【００３８】
（補足的添加物）
この発明の外用剤においては、必要に応じて酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど；防腐剤、例えば、デヒドロ酢酸、サリチル酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チモールなど；保湿剤、例えば、グリセリン、ラノリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、尿素、ヒアルロン酸ナトリウムなど；増粘剤、例えば、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシプロピルセルロースなど；緩衝剤・ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、乳酸、塩酸、ホウ酸などの酸、また、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミンなどのアルカリ；賦形剤、例えば、カオリン、ベントナイトなどの、従来の外用剤において使用されている公知の製剤成分を添加することができる。
【００３９】
（基剤その他の配合量）
基剤及びその他の成分の外用剤中における配合量は例えば、０〜９０重量％の炭化水素、０〜９０重量％の保湿剤、０〜９０重量％の界面活性剤、０〜５０重量％の増粘剤、０〜８０重量％の蒸留水、精製水などの水、０〜２重量％の防腐剤、０〜５重量％の緩衝剤またはｐＨ調整剤、０．５〜２０重量％の高級脂肪酸、０〜５０重量％の低級アルコール、０〜３０重量％の高級アルコール、また目的に応じて微量の香料、着色剤等が例示される。これらはその目的に応じた外用製剤により変化することができるので、これに限定する物ではない。
【００４０】
（製剤の調剤法）
本発明の外用製剤の製造に際しては、従来の製剤学的に公知の製法に準じて製造することができる。
【００４１】
（補足的添加薬剤）
なお加えるに、本発明の外用剤は、本発明のアトピー性皮膚疾患外用剤としての効果を損なわない限り、所望により他の薬効成分を含んでもよい。これらの薬効成分としては、公知の清涼成分、ビタミン剤、角質剥離剤、皮質抑制剤、抗脂漏剤、消炎剤、殺菌剤、鎮痒剤等、また、皮膚疾患に用いることのできる薬剤を例示することができ、具体的には、メントール、ビタミンＡ，Ｂ群，Ｃ，Ｄ，Ｅ剤等、サリチル酸、エストラジオール、グリチルリチン酸、塩化ベンザルコニウム、フェノール、カンフル等が挙げられる。また、上記以外の薬剤、例えば、麻薬および覚醒剤類例えば、塩酸エチルモルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、塩酸メタンフェタミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、酒石酸レバロルファン等；局所殺菌剤例えば、ポビドンヨード、ヨードホルム等；酵素製剤例えば、塩化リゾチーム、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼトリプシン、デオキシリボヌクレアーゼ等；生薬類例えば、シコンエキス、ロートエキス等；大腸菌死菌、エピジヒドロコレステリン、トリベノシド等の痔用薬；止血剤例えば、トロンビン、酸化セルロース、アルギン酸ナトリウムなどをも組み合わせた皮膚科学的に応用できる複合外用剤もこの発明に属するものである。
【００４２】
（本発明製剤の使用の形態）
以上のようにして供給される本発明のアトピー性皮膚疾患治療用外用剤は、アトピー性皮膚疾患に対し、例えば、１日２回ないし３回程度皮膚に適用する。
式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を主成分とする単剤からなる外用剤は、アトピー性皮膚疾患における効果において塗布後、治癒までの期間や治癒率はステロイド外用剤と変わらず、また、ステロイド外用剤の治療後における色素沈着、瘢痕、角質の硬化等の副作用やリバウンドのような副作用はみられない。
【００４３】
本発明は、式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩を主成分とする単剤外用剤よりも速効性及び効果の向上を望む場合、他の補助成分を配合した複合剤からなるアトピー性皮膚疾患用外用剤として適用される。この複合剤は、式（１）の化合物又はその薬理学的に許容される塩の単剤外用剤と同じく副作用の発現が認められないアトピー性皮膚疾患用外用剤である。
【００４４】
本発明の単剤と複合剤の使い分けは、チニダゾールで代表される化合物のアトピー性皮膚治療効果を基礎として、チニダゾール等が覆いきれない菌やウイルス等の殺菌作用、抗炎症作用、皮膚改善効果等を補助、増強させるために、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤のいずれか１種類似上の薬剤を選択して配合使用する。例えば、同じアトピー性皮膚炎に罹患している同一人物でも罹患場所により化膿している部位がある場合にはチニダゾールと抗生物質との組み合わせた複合剤である外用剤を、化膿していない部位にはチニダゾール単剤の外用剤を投与する。
【００４５】
本発明で使用する補助成分である各抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤、サルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤は、現在市販されている製剤または薬理学的に考えられる量より少ない量においては副作用はほとんど認められないが、皮膚疾患に対して効果的な治療も望めない。
【００４６】
本発明のチニダゾール等を主成分とし、さらに補助成分を含有した複合剤である外用剤中の補助成分の含有量は、各薬剤の製剤である市販または薬理学的な治療効果の所見に基づいた成分の含有量に比べて通常考えられない程度の微量である。例えば、抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤の量は、市販のものに比べて１０〜２０分の１程度であるがその効果は各種選択された皮膚疾患に対して優れた薬理効果が現れ、しかも副作用もみられなかった。よって本発明は各種の皮膚疾患治療に対して効果のある、また副作用のないチニダゾール等を主成分とし、上記の補助成分である化学物質の微量を配合することで、相互の相乗効果により、ステロイド剤に変わるアトピー性皮膚疾患の治療に、副作用のないより良き最適な複合剤の外用剤を提供することに成功した。
【００４７】
特に重症又は難治性のアトピー性皮膚疾患の治療にはチニダゾール単剤の外用剤より、チニダゾールと抗真菌剤および微量の副腎皮質ホルモン剤の三剤、チニダゾールと抗生物質の二剤の組み合わせの複合剤がその治療にもっとも適していることを見出した。
【００４８】
なお、本発明の外用剤は、医薬品に限定されず、医薬部外品、化粧料等も含む。
【００４９】
【実施例】
以下に試験例、ならびに実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。Ａは単剤の調製とその臨床効果、Ｂは複合剤の調製とその臨床効果、以下の実施例においては、本発明の成分である式（１）のイミダゾール誘導体として、チニダゾールを例として説明するが、他の化合物であっても同様である。
【００５０】
Ａ． 単剤の調製とその臨床効果
【実施例１】
：外用軟膏剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、プロピレングリコール２８ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、白色ワセリン６５ｇ。
【００５１】
ｂ）製造方法：
白色ワセリンを加温、攪拌しながらプロピレングリコールを添加させ、それにチニダゾール、オクタン酸セチルを混合した物を添加し、連続攪拌しながら加温し分散させる。次いで、ゆっくりと約２５℃の温度に冷却させたのち、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。
【００５２】
【実施例２】
：外用軟膏剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール５ｇ、流動パラフィン２０ｇ、白色ワセリン６０ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５３】
ｂ）製造方法：
蒸留水、プロピレングリコールの７０℃の温度に混合調整したものを攪拌しながら、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、チニダゾール、流動パラフィン、白色ワセリンの７０℃の温度に混合調整したものを添加する。連続的に攪拌しながらゆっくりと約２５℃の温度に冷却させた後、適当な容器に入れ、外用軟膏剤を得た。
【００５４】
【実施例３】
：外用クリーム剤
ａ）処方：
チニダゾール１．８ｇ、ステアリン酸５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、セタノール５ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミツロウ１ｇ、グリセリン５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン５ｇ、塩酸２．７ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５５】
ｂ）製造方法：
油相であるステアリン酸、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、セタノール、オクタン酸セチル、流動パラフィン、ミツロウを、約７０〜７５℃の温度に融解し、攪拌する。この混合物中に、さらに蒸留水、グリセリン、１，３−ブチレングリコールおよびトリエタノールアミンの溶解した溶液を約７０℃の温度に保ちゆっくり添加する。次いで蒸留水、チニダゾールおよび塩酸の溶解した溶液を約７０℃の温度に加温しゆっくり添加する。生じた乳化液を連続攪拌しながら約２５℃の温度に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を得た。
【００５６】
【実施例４】
：外用クリーム剤
ａ）処方：
チニダゾール１．８ｇ、ステアリン酸３ｇ、モノステアリン酸グリコール４ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール１ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、セタノール５ｇ、流動パラフィン１０ｇ、オクタン酸セチル５ｇ、パラオキシ安息香酸エステル０．３ｇ、シリコン１ｇ、ミツロウ１．５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール７ｇ、グリセリン５ｇ、水酸化ナトリウムを適量、塩酸を適量、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５７】
ｂ）製造方法：
蒸留水、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンの溶解物に、チニダゾールを添加し、塩酸をチニダゾールが完全に溶解するまで添加する。この液を約７０℃の温度に加温し、水酸化ナトリウムでｐＨ６．９にする。これを油相であるステアリン酸、モノステアリン酸グリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（１２Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、セタノール、流動パラフィン、オクタン酸セチル、パラオキシ安息香酸エステル、シリコン、ミツロウの約７０〜７５℃の温度に調整、融解した液に攪拌しながらゆっくり添加する。生じた乳化液を連続攪拌しながら約２５℃の温度に冷却した後、適当な容器に採取し、クリーム剤を得た。
【００５８】
【実施例５】
：外用クリーム剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、ｎ−オクタデシルアルコール５ｇ、ステアリン酸５ｇ、トリエタノールアミン５ｇ、流動パラフィン８ｇ、エデト酸二ナトリウム０．２ｇ、グリセリン１０ｇ、チモール０．２ｇ、塩酸を適量、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００５９】
ｂ）製造方法：
ｎ−オクタデシルアルコール、ステアリン酸、流動パラフィンの混合物を撹拌しながら加温融解し、約７０℃の温度に調整し、次にチニダゾールを添加し、蒸留水、グリセリン、トリエタノールアミンの溶解物を約７０℃の温度に調整したものを攪拌しながらゆっくり添加する。塩酸でｐＨ６．８に調整した後、連続的に攪拌しながらエデト酸二ナトリウム、チモールを添加し、約２５℃の温度まで冷却したのち、適当な容器に採取し、外用クリーム剤を得た。
【００６０】
【実施例６】
：外用ローション剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、ステアリン酸３ｇ、セタノール１ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）０．５ｇ、トリエタノールアミン０．２ｇ、グリセリン５ｇ、イソプロパノール１０ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６１】
ｂ）製造方法：
セタノール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、ステアリン酸、チニダゾールを攪拌しながら加温融解し、さらにトリエタノールアミン、蒸留水、グリセリンの混合融解物を添加する。次に４０℃の温度に冷却したのち、イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら約２５℃の温度まで急冷する。冷却後、適当な容器に採取し、外用ローション剤を得た。
【００６２】
【実施例７】
：外用ローション剤
ａ）処方：
チニダゾール１．８ｇ、イソプロパノール１０ｇ、ｎ−オクタデシルアルコール１０ｇ、セタノール５ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０は２ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６３】
ｂ）製造方法：
ｎ−オクタデシルアルコール、セタノールを加温融解し、これを蒸留水、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｔｗｅｅｎ ８０、１，３−ブチレングリコール、チニダゾールの加温混合物にゆっくり添加させる。次いで約４０℃の温度に冷却し、イソプロパノールを添加し、連続的に攪拌しながら約２５℃に冷却したのち、適当な容器に採取し、外用ローション剤を得た。
【００６４】
【実施例８】
：含水性貼付剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、カオリン５ｇ、流動パラフィン１０ｇ、グリセリン１５ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｇ、クロタミトン１．５ｇ、酸化亜鉛２ｇ、Ｔｗｅｅｎ ８０は２ｇ、ゼラチン５ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６５】
ｂ）製造方法：
蒸留水に、カルボキシメチルセルロースナトリウムとゼラチンの加温融解したものを添加しカオリンを加え分散し、これを酸化亜鉛、ポリアクリル酸ナトリウム、流動パラフィンを攪拌、分散させたものに攪拌しながら添加する。また、さらにこれにチニダゾール、クロタミトン、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ ８０を攪拌、加温し、約６０℃の温度に調整したものを攪拌加温しながら添加する。この得られた膏体を不織布に１ｍ２当たり１０００ｇで展延し、１０ｃｍ ｘ １４ｃｍの大きさ（膏体１４ｇあたりチニダゾール２８０ｍｇを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。
【００６６】
【実施例９】
：含水性貼付剤
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、モノオレイン酸ソルビタン０．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．５ｇ、ヒマシ油１ｇ、クロタミトン１ｇ、ゼラチン１ｇ、カオリン１２ｇ、メタリン酸ナトリウム０．１５ｇ、ｌ，３−ブチレングリコール５ｇ、アクリル酸デンプン３００は２ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー４ｇ、Ｄ−ソルビトール液（７０％）５０ｇ、酒石酸１．７ｇ、酸化チタン１ｇ、水酸化アルミナマグネシウム０．２５ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、蒸留水を全量が１００ｇとなる量。
【００６７】
ｂ）製造方法：
蒸留水適量、Ｄ−ソルビトール液適量を混合融解し、酸化チタンを添加し、次いでカオリン、Ｄ−ソルビトール液適量を攪拌しながら添加する。これにゼラチン、次いでメタアクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマーを添加し、さらにこれに、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸デンプン３００、水酸化アルミナマグネシウム、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油の混合溶解物とチニダゾール、クロタミトン、ジブチルヒドロキシトルエンの加温分散物とモノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの混合物を撹拌混合したものを撹拌しながら添加する。次いで、メタリン酸ナトリウムを蒸留水適量に溶解したものを加え、最後に残ったＤ−ソルビトール液と酒石酸の約６０℃の温度に調整した混合物を攪拌しながら添加する。この得られた膏体を不織布に１ｍ２あたり１０００ｇで展延し、１０ｃｍ ｘ １４ｃｍの大きさ（膏体１４ｇあたりチニダゾール２８０ｍｇを含有する）に裁断し、貼付剤を得た。
【００６８】
【実施例１０】
：水を含まない貼付剤（プラスター剤）
ａ）処方：
チニダゾール２ｇ、流動パラフィン８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、クロタミトン１ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール２ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）１．８ｇ、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー５ｇ、ミリスチルアルコール８ｇ、天然ゴムラテックス（固形物として）２０ｇ、合成ゴムＳＢＲラテックス（固形物として）３７ｇ、ポリブデン１５ｇ。
【００６９】
ｂ）製造方法：
チニダゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、クロタミトンを攪拌しながら加温分散させ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）、ミリスチルアルコールを加えて加温混合する。これをメタアクリル酸・アクリル酸ｎ−コポリマー、天然ゴムラテックス、ＳＢＲ合成ラテックスの加温融解した混合物に連続的に攪拌しながら添加する。また、さらにこれに流動パラフィンおよびポリブデンを連続的に攪拌しながら添加する。この得られた膏体を不織布または織布に１ｍ２あたり１００ｇで展延し、乾燥させた後、１０ｃｍ ｘ １４ｃｍの大きさ（膏体１．４ｇあたりチニダゾール２８ｍｇを含有する）に裁断し、プラスター剤を得た。
【００７０】
【試験例】
【試験例１】
：安定性試験
上記実施例１で製造した外用軟膏剤と実施例４で製造した外用クリーム剤を、それぞれ室温および４０℃に保存し、その外観、ｐＨ、含有量ならびに粘度の変化を６ケ月にわたり観察した。その結果を下記表１に表す。
【００７１】
【表１】
その結果、本発明の外用剤は、外観、ｐＨに変化はなく、含有量および粘度にも大きな変化は認められなかった。したがって、本発明が提供する外用剤は、薬剤学的に安定なものであることが判明した。
【００７３】
【試験例２】
：臨床試験例
上記実施例１で製造された軟膏剤を、実際のアトピー性皮膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。
【００７４】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ａ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢１歳の小児（男児）
対象患者Ｂ：アトピー性皮膚炎に躍思している年齢２歳の小児（男児）
対象患者Ｃ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３５歳の女性
対象患者Ｄ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５４歳の女性
対象患者Ｅ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２７歳の男性
【００７５】
ａ）方法：
対象患者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄに対しては、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、１日２回実施例１で製造した外用軟膏を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、対象患者Ｅに対しては、アトピー性皮膚炎症の激しい下腿部から踝部までの患部に、１日２回実施例１で製造した外用軟膏を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。
【００７６】
治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状と、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化して評価した。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。
【００７７】
なお、評価スコアは以下の通りである。
５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、掻痒感が非常にあり、無意識のうちに皮膚表面を掻いてしまい、それによる傷の存在も見られる。
４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、掻痒感があるが、評価５ほどのことはない。
３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認でき、掻痒感が気になる程度。
２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。
１：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、掻痒感もなく、正常な皮膚状態である。
【００７８】
ｂ）結果：
その結果を下記表２にまとめた。
【００７９】
【表２】
以上の結果からも明らかなように、本発明の外用軟膏剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後３〜７日で皮膚炎症状の改善が見られ、３〜４週間後には完全に正常皮膚と変わりない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかった。
【００８１】
【試験例３】
：臨床試験例
上記実施例４で製造されたクリーム剤を実際のアトピー性皮膚炎症患者に適用して、その治療効果を検討した。
【００８２】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ｆ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２歳の小児（男児）
対象患者Ｇ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢６歳の小児（男児）
対象患者Ｈ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５３歳の女性
対象患者Ｉ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢５８歳の女性
対象患者Ｊ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３５歳の男性
【００８３】
ａ）方法：
対象患者Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊに対して、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、１日２回実施例４で製造した外用クリームを、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。
【００８４】
治療効果は、上記試験例２と同様に、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価した。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。なお、評価スコアは、上記試験例３における評価スコアを用いた。
【００８５】
ｂ）結果：
その結果を下記表３にまとめた。
【００８６】
【表３】
以上の結果から明らかなように、本発明の外用クリーム剤は、アトピー性皮膚炎の治療に際し、塗布開始後３〜７日で皮膚炎症状の改善が見られ、３〜４週間後には完全に正常皮膚と変わらない状態になった。なお、塗布に際しても製剤的な刺激は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるような副作用などのリバウンド等は認められなかった。
【００８８】
【発明の効果】
単剤
本発明の単剤からなる外用剤は、ステロイド系外用剤に代わるアトピー性皮膚炎またはその関連する皮膚疾患の治療に極めて有意な外用剤であり、ステロイド系外用剤に見られるような副作用（リバウンド等）の懸念もなく、治療効果もステロイド剤と何等隔たりなく、製剤学的に極めて良好なものであり、その医学的な貢献は多大なものである。
【００８９】
Ｂ．複合剤の調製とその臨床効果
【実施例Ｉ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、クロトリマゾール０．１ｇ、プロピオン酸クロベタゾール０．００２ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン９ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【００９０】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９１】
【実施例ＩＩ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール１ｇ、吉草酸酢酸プレドニゾロン０．００５ｇ、（ｂ）油相モノステアリン酸グリコール８ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン１０ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【００９２】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９３】
【実施例ＩＩＩ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、クロラムフェニコール０．００１ｇ、酢酸ヒドロコルチゾン０．００１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール８ｇ、セタノール７ｇ、流動パラフィン１０ｇ、白色ワセリン３．５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール６．５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【００９４】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９５】
【実施例ＩＶ】
：外用クリーム剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．５ｇ、塩酸アゼラスチン０．０２ｇ、酢酸プレドニゾロン０．００１ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール５ｇ、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル２ｇ、セタノール５ｇ、白色ワセリン３・５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、ミリスチン酸オクチルドデシル３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．１５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール７ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．１５ｇ、蒸留水を全量で１００ｇとなる量。
【００９６】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９７】
【実施例Ｖ】
：クリーム基剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．０ｇ、トルナフタート０．０５ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸５ｇ、ステアリルアルコール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１ｇ、スパン６０は１．２ｇ、チモール０．２ｇ、（ｃ）水相、ツイーン６０は０．７ｇ、プロピレングリコール６ｇ、トリエタノールアミン０．４ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。
【００９８】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【００９９】
【実施例ＶＩ】
：クリーム基剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２．Ｏｇ、アシクロビル０．２ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸５ｇ、ステアリルアルコール５ｇ、流動パラフィン５ｇ、ミリスチン酸イソプロピル１ｇ、スパン６０は１．２ｇ、チモール０．２ｇ、（ｃ）：水相、ツィーン６０は０．７ｇ、プロピレングリコール６ｇ、トリエタノールアミン０．４ｇ、精製水を全量が１００ｇとなる量。
【０１００】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じたクリームを適当な容器に採取する。
【０１０１】
【実施例ＶＩＩ】
：外用軟膏剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ジクロフェナクナトリウム０．０５ｇ、クロタミトン１ｇ、フルオシノロンアセトニド０．００１ｇ、（ｂ）油相、白色ワセリン４５ｇ、セタノール２０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５ｇ、ツイーン８０は２ｇ、流動パラフィン５ｇ、バラオキシ安息香酸プロピル０．１ｇ、（ｃ）水相、パラオキシ安息香酸メチル０．１ｇ、蒸留水を全量が１００ｇになる量。
【０１０２】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｃ）水相を（ｂ）油相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取する。
【０１０３】
【実施例ＶＩＩＩ】
：外用軟膏剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、幼牛血液抽出物１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、リドカイン０．１ｇ、（ｂ）油相、ステアリルアルコール７ｇ、セタノール３ｇ、白色ワセリン３０ｇ、モノステアリン酸グリコール１０ｇ、スパン８０は１．５ｇ、流動パラフィン５ｇ、（ｃ）水相、プロピレングリコール５ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０は１ｇ、蒸留水全量で１００ｇとなる量。
【０１０４】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取する。
【０１０５】
【実施例ＩＸ】
：外用軟膏剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、硫酸ゲンタマイシン０．００５ｇ、（ｂ）油相、モノステアリン酸グリコール１５ｇ、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール３ｇ、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル２ｇ、セタノール５ｇ、ミツロウ５ｇ、白色ワセリン２０ｇ、（ｃ）水相、蒸留水を全量で１００ｇとなる量。
【０１０６】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約８５℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、約２５℃の温度に冷却する。生じた軟膏を適当な容器に採取する。
【０１０７】
【実施例Ｘ】
：ローション剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール２ｇ、ノフロキサシン０．００５ｇ、クロトリマゾール０．０５ｇ、（ｂ）油相、ステアリン酸２ｇ、セタノール１．５ｇ、白色ワセリン４ｇ、スクワラン５ｇ、トリ（カプリル酸・カプリン酸）グリセリン２ｇ、モノオレイン酸ソルビタン２ｇ、ポリエチレングリコール５ｇ、（ｃ）水相、ジプロピレングリコール５ｇ、トリエタノールアミン０．７ｇ、精製水６０ｇ、（ｄ）水相、イソプロパノール１０ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【０１０８】
製造方法：（ｂ）油相、（ｃ）水相をそれぞれ約７０℃の温度に保ち、（ｂ）油相を（ｃ）水相に加え攪拌しながら（ａ）成分を添加する。その後、連続的に攪拌しながら約４０℃の温度に冷却後、（ｄ）水相を添加し攪拌しながら約２５℃の温度に冷却する。生じたローション剤を適当な気密容器に採取する。
【０１０９】
【実施例ＸＩ】
：貼付剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、クロタミトン１ｇ、プレドニゾロン０．０５ｇ、（ｂ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）３０ｇ、精製水９ｇ、カオリン１３ｇ、酸化チタン１ｇ、（ｃ）基剤、ゼラチン１ｇ、精製水４ｇ、（ｄ）基剤、メタリン酸ナトリウム０．１ｇ、精製水１ｇ、（ｅ）基剤、ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、アクリル酸デンプン３００は１ｇ、プロピレングリコール５ｇ、ヒマシ油１ｇ、水酸化アルミナマグネシウム０．２５ｇ、モノオレイン酸ソルビタン０．５ｇ、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．５ｇ、（ｆ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）１４ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、（ｇ）基剤、メタアクリル酸・アクリル酸ｎ−プチルコポリマー３ｇ、（ｈ）基剤、Ｄ−ソルビトール（７０％）４．９ｇ、酒石酸１．５ｇ。
【０１１０】
製造方法：（ｂ）基剤を約４０℃の温度に調整し攪拌しながら（ｄ）基剤を約６０℃の温度に調整したものを添加し、（ｃ）基剤を添加し攪拌しながら、（ｇ）基剤を添加する。これに（ａ）成分および（ｅ）基剤の良く混合したものを添加し、（ｆ）基剤を加え、攪拌しながら（ｈ）基剤を添加する。生じた膏体のうち１４ｇを量り、１０ｃｍｘ１４ｃｍ不織布に均一に塗布し貼付剤を得た。
【０１１１】
【実施例ＸＩＩ】
：貼付剤（プラスター剤）
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、インドメタシン１ｇ、（ｂ）基剤、流動パラフィン７ｇ、ミリスチン酸イソプロピル３ｇ、ポリブデン１５ｇ、１，３ペンタジエン共重合樹脂２６ｇ、（ｃ）基剤、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１．５ｇ、酸化亜鉛３ｇ、酸化チタン２ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．２ｇ、クロタミトン１ｇ、（ｄ）基剤、カオリン６ｇ、（ｅ）基剤、天然ゴムラテックス（固形分として）１５ｇ、合成ゴムＳＢＲ（固形分として）１７ｇ、（ｆ）基剤、グリセリン０．２５ｇ、精製水１ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム０．０５ｇ。
【０１１２】
製造方法：（ｂ）基剤の約１１０℃の温度で混合融解したものを約９０℃の温度に調整し、（ａ）成分を添加し、約７０℃の温度に調整後、これに（ｃ）基剤と（ｄ）基剤を混合したものを添加する。これに（ｆ）基剤を添加し約７０℃の温度で（ｅ）基剤を添加する。生じた膏体を不織布または織布等に１平方メートル当たり１００ｇで展延し、１０ｃｍＸ１４ｃｍの大きさに切断する。
【０１１３】
【実施例ＸＩＩＩ】
：ジェル剤
処方：（ａ）有効成分、チニダゾール３ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．２ｇ、ベタメサゾン０．０１ｇ、塩化カルプロニウム０．２ｇ（ｂ）油相、ポリオキシエチレンオレイルアルコールエーテル１ｇ、（ｃ）水相、ポリエチレングリコール１５００は６ｇ、ポリオキシエチレングリコール４００は２ｇ、ＥＤＴＡ二ナトリウム０．２ｇ、（ｄ）水相、ジプロピレングリコール８ｇ、（ｅ）水相、水酸化カリウム０．１ｇ、（ｆ）水相、カルボキシビニルポリマー０．５ｇ、メチルセルロース０．２ｇ、精製水を全量で１００ｇとなる量。
【０１１４】
製造方法：（ｆ）水相を均一に溶解させた後、（ｃ）水相を添加し、（ａ）成分を加え加温し、溶解、分散させる。これに（ｄ）水相に（ｂ）油相を加え約６０℃の温度に加温融解したものを添加する。これを攪拌しながら（ｅ）水相を加え中和させ、約２５℃の温度に冷却する。生じたジェル剤を適当な容器に採取する。
【０１１５】
【実施例ＸＩＶ】
：外用クリーム剤
実施例ＩＩの外用クリーム剤にフルオロウラシル０．０２ｇを含有しその分精製水を減らした外用クリーム剤。
【０１１６】
【試験例】
上記で調製した複合剤からなる皮膚疾患外用剤を使って以下臨床試験を実施した。試験例は本発明の最良の態様の一を示すものであり、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
【試験例Ｉ】
：臨床試験例
実際のアトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。
【０１１８】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ａ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢３０歳の女性
対象患者Ｂ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２８歳の女性
対象患者Ｃ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢２６歳の女性
【０１１９】
方法：
対象患者Ａへ、アトピー性皮膚炎症の激しい顔面に、１日２回チニダゾール単剤の外用クリーム剤を、連続３〜４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、対象患者Ｂ及びＣへは、アトピー性皮膚炎症の顔面に、１日２回実施例Ｉで製造した外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価を行つた。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。
【０１２０】
なお、評価のスコアと皮膚の状態は以下のとおりである。
５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患っている。
４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しいが、評価５ほどのことはない。
３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認できるが評価４ほどのことはない。
２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。
１：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態である。
【０１２１】
評価のスコアと皮膚の掻痒感は以下のとおりである。
３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。
２：少々掻痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくことができる状態。
１：全く掻痒感を感じない状態。
【０１２２】
その結果を下記表４にまとめた。
【０１２３】
【表４】
以上のように、４週後には患者Ａ、Ｂ、Ｃともに健康な人と変わらない皮膚状態になったが、チニダゾール単独の外用剤を塗布した患者Ａより本発明の複合剤である実施例Ｉの外用クリーム剤を塗布した患者Ｂ及びＣの患者が早めに掻痒感がなくなり、また、皮膚の改善も早かった。なお、患者Ｃは第２週の時点でアトピー性皮膚炎の症状が確認できなかったため、本人の希望により第２週の時点で塗布を終了した。
【０１２５】
また、臨床試験の結果、患者Ａより患者ＢおよびＣの方がステロイド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが本発明による外用剤を使用したことにより、より減少または消失したことを確認できた。
【０１２６】
なお、塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかった。
【０１２７】
【試験例ＩＩ】
：臨床試験例
アトピー性皮膚炎症患者に本発明の外用剤を適用してその治療効果を検討した。
【０１２８】
対象患者として、以下の患者に適用した。
対象患者Ｄ：アトピー性皮膚炎に罹患している年齢４０歳の男性
【０１２９】
方法：
対象患者Ｄのアトピー性皮膚炎症を罹患している左腕へ、１日２回チニダゾール外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。また、同一対象患者Ｄのアトピー性皮膚炎症を罹患している右腕へ、１日２回 実施例ＩＩＩで製造した外用クリーム剤を、連続４週間にわたり塗布し、その炎症の状態を観察した。
【０１３０】
治療効果は、治療開始時の赤疹、湿疹等の皮膚炎症状、その後の経時的治癒状況を、３日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後にスコア化し評価を行つた。また、４週間後における皮膚表面の掻痒感の有無、皮膚状態を評価した。
【０１３１】
なお、評価のスコアと皮膚の状態は以下のとおりである。
５：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しく、疼痛さえも患っている。
４：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が激しいが、評価５ほどのことはない。
３：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状が確認できるが評価４ほどのことはない。
２：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状はわずかに確認できるが、それほど一般の正常な皮膚と変わらない程度。
１：赤疹、湿疹等の皮膚炎症状がなく、正常な皮膚状態である。
【０１３２】
評価のスコアと皮膚の掻痒感は以下のとおりである。
３：激しい掻痒感があり、無意識に皮膚を掻く状態。
２：少々掻痒感があるが、皮膚を掻くのを留めおくことができる状態。
１：全く掻痒感を感じない状態。
【０１３３】
その結果を下記表５にまとめた。
【０１３４】
【表５】
以上のように、同人物である患者Ｄの同症状において左・右腕の皮膚状態は４週後には改善されたが、チニダゾール単独の外用剤を塗布した左腕より本発明の複合剤である実施例ＩＩＩの外用クリーム剤を塗布した右腕の方が早めに掻痒感がなくなり、また、皮膚の改善も早かった。この対象者Ｄの方は約３０年ぐらい罹患し、全身にアトピー性皮膚炎を患っていて大学病院、総合病院、開業医などを十数件めぐって治療を行っていたが治癒しないままであった。
【０１３６】
また、臨床試験の結果、ステロイド剤などの副腎質ホルモンを使用していた患者の皮膚状態にみられる肝斑、雀卵斑などの色素沈着、瘢痕などが本発明による外用剤を使用したことにより、より健康人に近い皮膚状態になったことを確認し、さらに塗布に際しても製剤的な刺激性は全くなかった。また、投与中止後もステロイド系の外用剤に見られるようなリバウンド等は認められなかった。
【０１３７】
【発明の効果】
複合剤
以上記載のとおり、本発明の複合剤からなる外用剤である、チニダゾールを代表とする式（１）の化合物等と補助成分である抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗菌剤またはサルファ剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗生物質、局所麻酔剤、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、毛髪用剤、組織修復促進剤のうち１種類似上を含有する外用剤、特にチニダゾールを代表とする式（１）の化合物等と抗真菌剤および／又は副腎皮質ホルモン剤の複合剤は式（１）の化合物等の単剤の外用剤を塗布したものより治療効果がより良きものであった。
【０１３８】
複合剤とすることの理由は、それぞれ市販されている皮膚疾患外用剤とチニダゾール等の単剤の外用剤とを混合させても上記の試験結果の様な効果は得られなかったので、本発明においては製剤化をチニダゾール等の主成分と補助成分を同時に混合し基剤を統一することにより上記の様な試験結果を得ることができた。現在市販されている抗真菌剤、副腎皮質ホルモン剤、抗生物質等含有されている外用剤は治療効果もそれなりにあるが、副作用が発現する場合もある。本発明のチニダゾール等を主成分とする複合剤は、他の薬剤の含有量が市販されているものより微量な量でそれら複合剤の相互作用により、治療効果が顕著に現れるばかりでなく、副作用も確認できなかった。
【０１３９】
よって、ステロイド系外用剤に代わる皮膚疾患の治療にチニダゾール等を含む外用剤は極めて有用なアトピー性皮膚疾患外用剤であるが、チニダゾール等を主成分とし更に補助成分を配合した複合剤はさらに有用なアトピー性皮膚疾患外用剤であり、その医学的、皮膚科学的な貢献は多大なもので、現時点ではアトピー性皮膚疾患における治療上に最も利用価値があるものと思える。
Claims (11)
- 式
- 主成分がチニダゾール（Ｒ1＝エチル、Ｒ2＝メチル、ｎ＝２）である請求項１の外用剤。
- 主成分含有量が製剤に対し０．１〜２０重量％である請求項１〜２の何れか一に記載の外用剤。
- 主成分含有量が製剤に対し１．５〜１０重量％である請求項３に記載の外用剤。
- 主成分に加えて既知の皮膚疾患用治療物質を補助薬剤として含有する複合剤であって、補助成分が次の化合物の少なくとも一から選択される請求項１〜４の何れか一に記載の外用剤。
１） 抗真菌剤
２） 副腎皮質ホルモン剤
３） 抗菌剤
４） サルファ剤
５） 抗ヒスタミン剤
６） 抗アレルギー剤
７） 抗炎症剤
８） 抗生物質
９） 局所麻酔剤
１０）抗ウイルス剤
１１）代謝拮抗剤
１２）毛髪用剤
１３）組織修復促剤
１４）免疫抑制剤
１５）ビタミンＤ３群類 - 補助成分の含有量が次の少なくとも一から選択される請求項５に記載の外用剤。
１） 抗真菌剤０．０００５〜２重量％
２） 副腎皮質ホルモン剤０．０００１〜１重量％
３） 抗菌剤０．００１〜５重量％
４） サルファ剤０．００１〜５重量％
５） 抗ヒスタミン剤０．００１〜１０重量％
６） 抗アレルギー剤０．００１〜５重量％
７） 抗炎症剤０．００１〜５重量％
８） 抗生物質０．０００１〜５重量％
９） 局所麻酔剤０．００１〜５重量％
１０）抗ウイルス剤０．０１〜５重量％
１１）代謝拮抗剤０．０１〜５重量％
１２）毛髪用剤０．０１〜１０重量％
１３） 組織修復促進剤０．１〜２０重量％
１４）免疫抑制剤０．００１〜０．１重量％
１５）ビタミンＤ３群類０．００００１〜０．０１重量％ - 製剤のｐHが２．０〜９．０の範囲である請求項１〜６の何れか一に記載の外用剤。
- 製剤のｐHが３．０〜９．０の範囲である請求項７の外用剤。
- 製剤のｐHが４．０〜９．０の範囲である請求項８の外用剤。
- 製剤が次の一から選択される請求項７〜９の何れか一に記載の外用剤。
１） 軟膏剤
２） クリーム剤
３） ローション剤
４） 貼付剤
５） シャンプー剤
６） ジェル剤
７） リンス剤
８） 液剤
９） 石鹸
１０） 化粧水
１１）乳液
１２）パスタ
１３）シェービングクリーム
１４）ファンデーション
１５）コロン
１６）パック剤 - 顔面のアトピー性皮膚炎の治療剤である請求項１〜１０のいずれか一に記載の外用剤。
以上
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