JP3556757B2 - 吸収促進性糖類組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、吸収促進性糖類組成物に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成においても組成物中の糖類が消化管等から良好に吸収される食品、医薬品または飼料等の糖類組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
食餌中の多糖類は、膵液中および小腸微絨毛膜表面の加水分解酵素によりグルコース、ガラクトース、フラクトース等の単糖に分解され、生成したグルコース、ガラクトースは能動輸送により、またフラクトースは促進拡散により消化管から吸収される。グルコース、ガラクトースの糖輸送担体は、ナトリウム依存型グルコース・トランスポーターと呼ばれ、小腸刷子縁膜上に存在する。ナトリウム依存型グルコース・トランスポーターは、腸管内腔と細胞内のナトリウムイオン濃度差により、ナトリウムイオン１分子とグルコース１分子を共輸送する。生体外においては、ナトリウム依存型グルコース・トランスポーターの糖輸送速度は細胞外液のナトリウムイオン濃度に依存する［ アニュアル・レビュー・オブ・フィジオロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ） 、第５５巻、第５７５〜５８９ページ、１９９３年］ 。
【０００３】
しかしながら、生体内におけるグルコースの吸収は、ナトリウムイオン依存性がなく、グルコース濃度が０．１％（重量。以下、生存率を除き、特に断りのない限り同じ）以上ならば、ナトリウムイオンが存在しなくても吸収に大きな影響がないことが報告されている［ ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ） 、第４７巻、第１１３３ページ、１９６８年］ 。グルコースの吸収が、食餌中のナトリウム濃度に依存しないという同様の報告は多数存在するが、この発明の発明者らの研究によれば、グルコース濃度が高く、かつナトリウム濃度が低い組成物を動物に摂取させた場合、糖吸収の不良が生じることが判明した。このように、ナトリウム濃度が低いために糖吸収の不良が危惧される食品等としては、乳児が摂取する育児用調製粉乳、スポーツ用ドリンク、経腸栄養剤または流動食等を例示することができる。
【０００４】
たとえば、育児用調製粉乳の場合には、ナトリウム濃度は調乳時において２０ｍｇ／１００ｍｌ（０．０２％）程度と低値である。マクリーン（ＭａｃＬｅａｎ） らの研究によれば、市販の育児用粉乳を新生児に投与した場合、投与した乳糖の２／３は小腸で吸収されず、大腸で腸内細菌の発酵を受け、産生した短鎖脂肪酸として吸収される［ ペディアトリクス・リサーチ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ）、第１７巻、第６２９〜６３３ページ、１９８３年］ 。未熟児の場合も同様の報告がある［ ジャーナル・オブ・ペディアトリクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）、第９７巻、第３８９〜３９３ページ、１９８０年］ 。そのため、乳児はアミノ酸であるアラニンをグルコ−スに変換し、必要とする糖の５０％を補っている［ バイオロジー・オブ・ザ・ネオネイト（Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｏｎａｔｅ）、第５０巻、第２３７〜２５８ページ、１９８６年］ 。
【０００５】
この発明の発明者らの研究によれば、育児用調製粉乳にナトリウム塩を付加すれば糖吸収の向上が期待できるが、乳児の腎機能は未熟なためにミネラルの負荷は重篤な腎障害を惹起することが知られている。
また、スポーツ用ドリンクは運動中または運動直後の水分補給を目的とした清涼飲料であるが、糖を含有する水溶液が胃から排出される速度は水に比べて著しく遅く、運動中または運動直後の水分補給には不適当であると考えられている（小平修平監訳、「スポーツ指導者のためのスポーツ栄養学」、南江堂、１９９２年）。従って、スポーツ用ドリンクは、水分補給よりもむしろ、運動により消失したグリコーゲン、即ち、炭水化物の急速な補給を目的として運動直後またはゲーム中の休憩時間に利用される。このような炭水化物の補給は、次のゲームにおける運動能力の向上、疲労回復等に貢献するものと考えられている。
【０００６】
しかしながら、この発明の発明者らの研究によれば、市販のスポーツ用ドリンクの組成は、糖濃度が４〜７％であるのに対して、ナトリウム濃度は０．０１〜０．０３％と低く、急速な糖吸収は期待できず、また糖吸収の促進を考慮した市販製品も存在しない。
さらに、たとえば市販の流動食の組成は、糖質濃度が１５％前後と極めて高値であるが、ナトリウム濃度は５０〜１４０ｍｇ／１００ｍｌ（０．０５〜０．１４％）と低値であり、糖類の吸収は良好ではない。経腸栄養剤または流動食は、意識障害者または術後患者にとって貴重な栄養源であるが、これらの患者の多くはチューブ・フィーディングにより栄養剤または流動食を投与されており、その投与量には限界があるため、糖吸収の向上がもたらす栄養学的な意義は大きい。
【０００７】
また、経腸栄養剤または流動食における糖吸収を改善することにより、糖吸収不良による下痢の発生を防止することも可能となる。すなわち、既存の流動食はエネルギー密度が高く、栄養素の吸収不良による下痢を惹起する可能性が高いため、流動食を２〜３倍に希釈し、吸収不良を防止している病院もある。そこで、たとえば、管−供給されている患者における下痢防止のためにエネルギー密度の低い流動食を提供することを目的とした低カロリー密度の経腸調合物が提案されている（特開平６−５６６９３号公報）が、糖の吸収不良を改善できるならば、このような問題は根本から解決されるものと期待される。
【０００８】
このような状況から、糖吸収の向上がもたらす栄養学的、医学的恩恵は計り知れないものがある。この点について、インスリン、トリヨードチロニン等のホルモンが消化管を発達させて糖吸収を促進することが従来より知られている。しかしながら、育児用調製粉乳、スポーツ用ドリンク、経腸栄養剤または流動食等における用途・対象の特殊性を考慮した場合には、組成物中にこれらのホルモンを含有させることは効果がなく、またホルモンによって事前に使用者の消化管を発達させるための処置を施すことは現実的ではない。しかも、低ナトリウムによる糖吸収の不良は、消化管を発達させることによっては解決することができない。
【０００９】
従って、低ナトリウム含量の食品における糖吸収の不良を解決するためには、糖吸収そのものを促進する物質、または低ナトリウムによる糖吸収不良を改善する物質が求められているが、そのような物質は現在まで知られていない。
一方、ラクトフェリンは涙、唾液、抹消血、乳汁中に含まれている鉄結合性糖蛋白質であり、従来より、大腸菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に対して抗菌作用を示すことが知られている［ ジャーナル・オブ・ペディアトリクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ）、第９４巻、第１〜９ページ、１９７９年］ 。そして、このラクトフェリンの加水分解物から得られる抗菌性ペプチドと、このペプチドを含有した抗菌剤が発明され、既に特許出願されている（特開平５−９２９９４号公報）。この抗菌性ペプチドは他の抗菌性物質と比較して副作用がないことから、今後広く応用されるものと考えられる。しかしながら、この抗菌性ペプチドは、５０ｍｇのウシ・ラクトフェリンから、僅か３ｍｇが調製されるにすぎず（特開平５−９２９９４号公報）、極めて高価であり、この抗菌性ペプチドを利用するうえでの大きな障害となっている。
【００１０】
従って、この抗菌性ペプチドを分離した残渣の用途が開発されるならば、ペプチド製造に要するコストが補償され、ラクトフェリン加水分解物の利用上の障害を除去し得るのである。このような観点から、この発明の発明者らは、ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを除去した残渣から感染防御作用を有する糖ペプチドを発明し、既に特許出願した（特願平７−９４８９３号）。
【００１１】
しかしながら、前記のラクトフェリン、その加水分解物、その加水分解物から単離された抗菌性ペプチドおよび糖ペプチドの生理作用はいずれも微生物に対する作用であり、これらの物質がヒトおよび動物の消化吸収を調節する作用を有するという報告は、従来皆無である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
この発明の発明者らは、低ナトリウム含量の食品等における糖吸収の不良を解決するために、糖吸収そのものを促進する物質、または低ナトリウムによる糖吸収不良を改善する物質について鋭意研究を重ねた結果、ラクトフェリンの加水分解物から調製されるペプチド混合物が、糖吸収促進作用を有することを見い出した。
【００１３】
従って、この発明は、ラクトフェリンの加水分解物から調製されるペプチド混合物を利用することによって、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成おいても糖吸収が良好な新しい組成物を提供することを目的としている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
この発明は、前記の課題を解決するものとして、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成においても組成中の糖類が生体内で良好に吸収される組成物であって、ラクトフェリン加水分解物から分画した次の性質を有するペプチド混合物を含有することを特徴とする吸収促進性糖類組成物を提供する。
ａ）ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物であること。
ｂ）生体外で抗菌活性を示さないこと。
ｃ）生体内および生体外で糖類の吸収を促進する活性を有すること。
【００１５】
以下、この発明の実施の形態および好ましい態様について詳しく説明する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
この発明の組成物に使用する糖類は、ナトリウム依存型グルコーストランスポーターが運搬できる単糖類、それから構成される多糖類、またはそれらの混合物である。具体的には、グルコース、ガラクトース等の単糖類、グルコース、ガラクトースの少なくとも一方を構成成分とする多糖類であって、ヒトまたは動物に経口投与した際に消化酵素で分解されて、グルコースまたはガラクトースを遊離するものである。このような多糖類として、ラクトース、スクロース、マルトース、イソマルトース、デキストリン等を例示できる。
【００１７】
この発明の組成物は、これらの糖類を摂取時において少なくとも３％、好ましくは３〜２０％含有している。
この発明の組成物に含有されるペプチド混合物は、特開平５−９２９９４号に開示されている方法により、ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを分画した残渣であり、具体的には、次の方法で得ることができる。
【００１８】
先ず、ラクトフェリン加水分解物を調製する。すなわち、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、スイギュウ、ウマ、ヤギ、ヒツジ等）のラクトフェリンを０．５〜２０％の濃度で精製水に溶解し、次いで、ラクトフェリン水溶液のｐＨを加水分解に使用する酵素の至適ｐＨ付近に調整し、ラクトフェリン重量に対して０．１〜５．０％重量のエンドペプチダーゼ［例えば、豚ペプシン（１：１０，０００。和光純薬工業社製）、モルシンＦ（盛進製薬社製）、スミチームＡＰ（新日本化学社製）、アマノＡ（天野製薬社製）、トリプシン（ノボ社製）等］をラクトフェリン水溶液に添加し、３０〜６０℃で、３０〜６００分間保持してラクトフェリンを加水分解する。その後、反応液をそのまま、または中和し、常法により酵素を加熱失活させる。
【００１９】
次に、得られたラクトフェリン加水分解物から公知のクロマトグラフ法を用いて、抗菌性ペプチドと残渣とを分画する。具体的には、例えば、ＴＳＫゲルＯＤＳ１２０Ｔ（東ソー社製）を用いた高速液体クロマトグラフ法では、アセトニトリルのグラジエントで所定の分画に溶出させ、抗菌性ペプチドと残渣を分画できる。また、予め精製水により平衡化したブチルトヨパール（東ソー社製）を用いた疎水性クロマトグラフィー法では、抗菌性ペプチドをブチルトヨパールに吸着させ、未吸着の流出画分を残渣として得ることができる。
【００２０】
この発明の組成物は、以上のようにして得たペプチド混合物を、摂取時において少なくとも０．００１％、好ましくは０．０１〜０．５％含有している。
この発明の組成物は、食品、医薬品または飼料として加工することができ、具体的には、食品としては育児用調製粉乳、清涼飲料、乳飲料、流動食等、医薬品としては経腸栄養剤、成分栄養剤等、飼料としては家畜育成用調製粉乳（仔ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ等に投与する）等を例示することができる。
【００２１】
この発明の組成物は、組成中のナトリウム濃度が０．２１％以下、さらに詳しくは０．０２〜０．２１％の低ナトリウム含量であっても、糖類が消化管から良好に吸収される。もちろん、ナトリウムを含まない組成であっても糖類の吸収が損なわれることはない。なお、ナトリウムを含む場合には、例えば、食品学的または薬理学的に許容されるナトリウム塩、または、原料に由来するナトリウム塩等を前記の範囲で含有させることができる。
【００２２】
この発明の組成物は、そのままヒトまたは動物に摂取させることができる。具体的には、組成物が液状の場合はそのまま、また固体状の場合は液状に調製し、糖吸収部位である小腸に到達する投与方法、より具体的には経口または経管投与によって摂取させる。
次に、試験例を示してこの発明の組成物の効果を詳しく説明する。
試験例１
この試験は、ウシ・ラクトフェリンの酵素加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物のグルコース吸収促進活性を調べるために行った。（１）材料
▲１▼反転小腸の調製
市販固形飼料Ｆ−２（船橋農場製）で飼育したＳＰＦマウス（Ｂａｌｂ／ｃ）を屠殺し、小腸を摘出した。幽門部の５ｃｍ下から１０ｃｍまでの小腸を用いて反転小腸を調製した。両端を結紮し、内部に生理的食塩水０．５ｍｌを注入した。
▲２▼試料の調製
特開平５−９２９９４号に開示されている方法を用いて、ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドおよび残渣からなるペプチド混合物を次のとおり調製した。
【００２３】
市販のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５００ｍｇを精製水９ｍｌに溶解し、０．１Ｍ塩酸でｐＨを２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社製）１０ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、透明な上清を得た。この上清を精製水により約２％に希釈し、その１００μｌを、予め、０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む２０％アセトニトリル溶液で平衡化したＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ（４．６×１５０ｍｍ）を用いたクロマトグラフィーにかけ、０．８ｍｌ／分の流速で１０分後から３０分間、０．０５％のＴＦＡを含む２０から６０％のアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出し、溶出液採取後２４〜２５分の画分（抗菌性ペプチド画分）と、これ以外の画分（以下、残渣画分と記載する）を得た。この操作を反復し、両画分を真空乾燥し、抗菌性ペプチド画分約３０ｍｇおよび残渣画分約４００ｍｇを得た。
▲３▼被検液の調製
３０ｍＭ塩化ナトリウム、１２０ｍＭ塩化コリンおよび５ｍＭグルコースを含有する１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に、▲２▼で得た抗菌性ペプチドまたは残渣画分のペプチド混合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、被検液を調製した。
（２）試験方法
被検液１０ｍｌが入った５０ｍｌ容三角フラスコに反転小腸を入れ、９５％酸素、５％二酸化炭素混合気体を注入して密栓し、３７℃で１時間保持した。正確に１時間後、反転小腸を取り出し、生理食塩水で洗浄し、内液を取り出し、内液中のグルコース濃度をＦ−キット・グルコース（ベーリンガーマンハイム社製）を用いて測定し、反転小腸組織１ｇ当りのグルコース取込速度を算出した。
（３）試験結果
算出したグルコース取込速度は、試料を何も添加していない対照が３．４５±１．０２μｍｏｌ／時／ｇ小腸組織（平均値±標準偏差で示す。以下、単位は同じ。）であったのに対し、抗菌性ペプチドを添加した被検液中では３．３０±０．８５、残渣画分のペプチド混合物を添加した被検液中では７．０３±１．０６であり、残渣画分のペプチド混合物にのみグルコース吸収促進効果が認められた。なお、他の方法によって調製したペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例２
この試験は、ウシ・ラクトフェリンの酵素加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物の抗菌活性を調べるために行った。
（１）試料の調製
試験例１と同一の方法により調製した残渣画分のペプチド混合物を用いた。また、対照として同じく試験例１と同一の方法により調製した抗菌性ペプチドおよび未分解のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）を用いた。
（２）試験方法
１％バクトペプトン（ディフコ・ラボラトリー社製）の液体培地２ｍｌに、０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で各試料を添加し、対数増殖期のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉＯ１１１ （東京大学医科学研究所より分譲）を１０６ ／ｍｌの生菌数濃度で接種し、３７℃で１６〜２０時間培養し、培養後の供試菌の発育状態を６６０ｎｍの吸光度で測定した。
（３）試験結果
抗菌性試験の結果、残渣画分のペプチド混合物は、いずれの濃度で添加した場合にも供試菌の増殖を抑制しなかった。一方、対照として用いた未分解のウシ・ラクトフェリンは２ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で供試菌の増殖を完全に阻止し、抗菌性ペプチド画分は５μｇ／ｍｌ以上の濃度で供試菌の増殖を完全に阻止した。
【００２４】
以上の結果から、ラクトフェリンの加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物は、抗菌活性を示さないことが確認された。なお、他の方法によって調製したペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例３
この試験は、ペプチド混合物の糖吸収促進活性と糖濃度との関係を調べるために行った。
（１）試料の調製
参考例と同一の方法により調製した残渣画分を２０％の濃度で精製水に溶解し、滅菌フィルター（コーニング社製）を用いて濾過滅菌した。育児用無糖粉乳ＭＣ−１（森永乳業社製）１７１ｇ、デキストリン（ナカライテスク社製）２９ｇ、８６ｇ、１４３ｇ、２８６ｇ、５７１ｇおよび８５７ｇを精製水１８００ｇ、１７４３ｇ、１６８６ｇ、１５４３ｇ、１２５８ｇおよび９７２ｇにそれぞれ溶解し、１５０ｋｇ／ｃｍ２ の圧力で均質化し、７００ｇづつ１リットル容三角フラスコに分注し、１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した。この調製乳に、残渣画分が０％または２％の割合となるように前記の滅菌試料を添加し、さらに滅菌水を添加し、各試験飼料の全体の重量を１，０００ｇに調整し、デキストリン濃度１％、３％、５％、１０％、２０％および３０％の飼料を調製した。試料の調製はクリーンベンチ内で行い、微生物による汚染を防止した。
（２）試験方法
各試料を、ビニルアイソレーター内で飼育した５週齢の無菌マウス（Ｂａｌｂ／ｃ）、各５匹に１週間自由摂取させた。飼育１週間後、無菌マウスをビニルアイソレータから出し、屠殺し、盲腸内容物を摘出した。盲腸内容物に、９倍量の２％過塩素酸を添加してホモゲネートし、遠心分離し、上清中の糖含量を測定した。なお、グルコースはＦキットグルコース（ベーリンガーマンハイム社製）を用い、デキストリンはＦキットスターチ（ベーリンガーマンハイム社製）を用いてそれぞれ定量した。
（３）試験結果
各試験飼料を投与した無菌マウスの盲腸内容物中に残留した未吸収の糖濃度を測定した結果は、表１に示すとおりである。
【００２５】
この試験の結果から、ペプチド混合物は、同一組成中の糖濃度が３％以上の場合に糖の吸収を促進することが判明した。また、糖濃度が２０％を越えた場合には糖吸収促進作用が低下することが判明した。グルコース、ガラクトース、乳糖についても同様の試験を行い、ペプチド混合物は糖濃度３％以上、好ましくは３〜２０％で糖吸収を促進することが確認された。なお、他のペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
【００２６】
【表１】
【００２７】
試験例４
この試験は、ペプチド混合物の糖吸収促進活性とナトリウム濃度との関係を調べるために行った。
（１）試料の調製
５ｍＭグルコース、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、塩化ナトリウムを０〜１５０ｍＭに変化させ、イオン強度を一定に保つため塩化コリンを添加し、塩化ナトリウムおよび塩化コリンを合わせた濃度を常に１５０ｍＭに被検液を調製した。この被検液にペプチド混合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加した。
（２）試験方法
試験例１と同一の方法によりグルコース吸収試験を行った。
（３）試験結果
各被検液についてグルコース吸収試験を行なった結果は、表２に示すとおりである。この結果、ペプチド混合物はナトリウム濃度０〜９０ｍＭ（０〜０．２１％）の範囲、特に１０〜９０ｍＭ（０．０２〜０．２１％）でグルコースの吸収を促進することが判明した。なお、他のペプチド混合物を用いた場合もほぼ同様の結果が得られた。
【００２８】
【表２】
【００２９】
試験例５
この試験は、ペプチド混合物の適切な添加量を調べるために行った。
（１）試料の調製
３０ｍＭ塩化ナトリウム、１２０ｍＭ塩化コリン、５ｍＭグルコース、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に、ペプチド混合物を０〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、被検液を調製した。
（２）試験方法
試験例１と同一の方法によりグルコース吸収試験を行った。
（３）試験結果
各被検液についてグルコース吸収試験を行なった結果は、表３に示すとおりである。この結果、ペプチド混合物は少なくとも１０μｇ／ｍｌ（０．００１％）、好ましくは１００〜５０００μｇ／ｍｌ（０．０１〜０．５％）の濃度で、グルコース吸収を促進することが判明した。なお、他のペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
【００３０】
【表３】
【００３１】
試験例６
マウスに育児用調製粉乳を投与すると、激しい下痢を起こし死亡することが知られているので、この試験は、ペプチド混合物の糖吸収促進活性が、下痢を防止することを確認するために行った。
（１）試験方法
市販の育児用調製粉乳に、試験例１と同一の方法により調製したペプチド混合物を、最終濃度１００μｇ／ｍｌの割合いで添加し、調製乳（試験試料）を調製した。対照としてペプチド混合物を添加していない調製乳（対照試料）を用いた。
【００３２】
この２種類の試料を、５週齢のＳＰＦマウス（Ｂａｌｂ／ｃ） 、各５匹に１週間自由摂取させた。毎朝１０時にケージ内を点検し、糞便の状態を確認し、死亡したマウスを除去した。
（２）試験結果
試験の結果は、図１に示すとおりである。図１は、飼育期間と生存率との関係を示し、縦軸および横軸は、それぞれ飼育期間（日）および生存率（％）を示し、□および■は、それぞれ試験試料投与群および対照試料投与群を示す。図１から明らかなとおり、対照試料投与群では、激しい下痢を発生し、４日以内に全数死亡した。これに対して、試験試料投与群では、下痢を発生せず、全数正常であった。なお、他のペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。試験例７
この試験は、健常者の血糖に与えるペプチド混合物の効果を調べるために行った。
（１）試料の調製
実施例１と同一の方法によりスポーツ用ドリンク（試験試料）を調製した。また、ペプチド混合物を含まないことを除き、実施例１と同一のスポーツ用ドリンク（対照試料）を調製した。
（２）試験方法
前記スポーツ用ドリンクを、ボランティアの健常成人５名に次の方法により投与し、経口糖負荷試験を行った。すなわち、一晩絶食した被験者に前記スポーツ用ドリンク３５０ｍｌを経口投与し、投与直後から６分間隔で採血し、血糖値を常法により測定した。さらに、１週間後に同一被験者に対照試料を経口投与し、血糖値を常法により測定した。
（３）試験結果
この試験の結果は図２に示すとおりである。図２は、試料摂取後の経時的血糖値の変化を示し、縦軸および横軸は、それぞれ血糖値（ｍｇ／ｄｌ）および時間（分）を示し、□および■は、それぞれ試験試料投与群および対照試料投与群を示す。図２から明らかなとおり、ペプチド混合物を含有するスポーツ用ドリンクは、対照のスポーツ用ドリンクと比較して速やかに血糖が上昇し、糖吸収を促進していることが確認された。なお、他のペプチド混合物を用いて同様の試験を行ったが、ほぼ同様な結果が得られた。
参考例
牛乳から分離した市販のラクトフェリン（森永乳業社製）１ｋｇを精製水９リットルに溶解し、１Ｎ塩酸を添加してｐＨを３．０に調整し、市販のブタペプシン（１：１０，０００。和光純薬工業社製）３０ｇを添加して均一に混合し、３７℃に４時間保持し、８５℃で１０分間加熱して酵素を失活させた。次いで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを７．０に調整し、不溶物を濾過して除去し、ラクトフェリン分解物溶液を得た。このラクトフェリン分解物溶液を凍結乾燥し、ラクトフェリン分解物の粉末約９６０ｇを得た。前記粉末８００ｇを精製水２０ｌに溶解し、ブチルトヨパール（東ソー社製）６５０Ｍを充填し、予め精製水で平衡化したカラム（直径３６ｃｍ×高さ１５ｃｍ）に流速０．２リットル／分で通液し、流出液の２８０ｎｍにおける吸光度が０．０１以下になるまで０．６リットル／分の流速で精製水を通液して洗浄した。得られたブチルトヨパールに未吸着の流出画分約６０リットルを逆浸透膜（旭化成社製）により濃縮し、さらに凍結乾燥し、ペプチド混合物の粉末約７２０ｇを得た。
【００３３】
得られたペプチド混合物について、試験例１および試験例２と同様の方法によりグルコース吸収性試験と抗菌性試験を実施した結果、抗菌性は認めらなかったが、グルコース吸収促進効果は認められた。
次に実施例を示してこの発明をさらに詳しく説明するが、この発明は以下の例に限定されるものではない。
【００３４】
【実施例】
実施例１
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成のスポーツ用ドリンクを常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３５】
砂糖 ２．０００（％）
果糖ぶどう糖液糖 ４．０００
クエン酸 ０．１００
塩化ナトリウム ０．０４０
ビタミンＣ ０．０１５
塩化カリウム ０．０４０
香料 ０．０１０
ペプチド混合物 ０．５００
水道水 ９３．２９５
実施例２
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の育児用調製粉乳を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３６】
精製乳糖 ３４．０００（％）
ペプチド混合物 ０．０７７
カゼイン消化物 ６．０００
ホエー消化物 ２６．０００
精製調製脂肪 ３０．０００
ビタミンＡ１ 脂肪酸エステル ０．０１８
チアミン塩酸塩 ０．００１
リボフラビンリン酸エステルナトリウム ０．００１
ピリドキシン塩酸塩 ０．００１
Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム ０．２００
コレカルシフェノール ０．０１０
ビタミンＥ ０．０１０
ニコチン酸アミド ０．０１０
葉酸 ０．００１
イノシット ０．０５０
パントテン酸カルシウム ０．０１０
タウリン ０．０５０
大豆リン脂質 １．２００
炭酸カルシウム １．０００
塩化マグネシウム ０．５００
塩化カルシウム ０．３００
塩化カリウム ０．３００
リン酸水素二カリウム ０．２００
硫酸第一鉄 ０．０５０
硫酸銅 ０．００１
硫酸亜鉛 ０．０１０
この育児用調製粉乳は使用時、１３％の濃度で水に溶解して使用した。なお、溶解時のペプチド混合物濃度は０．０１％であった。
実施例３
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の乳飲料を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３７】
脱脂乳 ９９．６（％）
炭酸カルシウム ０．２
ペプチド混合物 ０．１
増粘多糖類 ０．１
実施例４
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の経腸栄養剤を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３８】
カゼインナトリウム ３．０００（％）
大豆蛋白分解物 ２．０００
ペプチド混合物 ０．５００
デキストリン １４．０００
蔗糖 ３．０００
結晶セルロース ０．５００
トウモロコシ油 ２．６００
ココナッツ油 ０．５００
大豆リン脂質 ０．１６０
ビタミンＡ１ 脂肪酸エステル ０．００１
酢酸トコフェロール ０．００３
アスコルビン酸 ０．０１５
塩酸チアミン ０．００１
リボフラビン ０．００１
塩酸ピリドキシン ０．００１
塩化コリン ０．０５０
葉酸 ０．００１
ニコチン酸アミド ０．００１
パントテン酸カルシウム ０．００１
ビオチン ０．００１
塩化マグネシウム ０．１５０
クエン酸カリウム ０．１５０
第三リン酸カルシウム ０．１００
塩化カリウム ０．１００
クエン酸ナトリウム ０．１５０
硫酸亜鉛 ０．００８
硫酸鉄 ０．００６
塩化マンガン ０．００１
硫酸銅 ０．００１
水酸化カリウム ０．０１０
クエン酸 ０．０１０
蒸留水 ７２．９７８
実施例５
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の消化態経腸栄養剤を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３９】
卵白加水分解物 ４．５００（％）
ペプチド混合物 ０．２００
デキストリン ２０．０００
大豆油 ０．７００
トウモロコシ油 ０．７００
硫酸マンガン ０．００１
硫酸亜鉛 ０．００２
グルコン酸鉄 ０．００７
塩化カリウム ０．０３０
塩化マグネシウム ０．１００
グリセロリン酸カルシウム ０．３００
硫酸銅 ０．００１
アスコルビン酸 ０．０５０
ニコチン酸アミド ０．００３
パントテン酸カルシウム ０．００１
葉酸 ０．００１
塩化コリン ０．００５
イノシトール ０．００５
蒸留水 ７３．３９４
実施例６
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の成分栄養剤を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４０】
Ｌ−グルタミン １．０００（％）
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ０．４００
Ｌ−セリン ０．４００
Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム ０．３５０
Ｌ−ロイシン ０．３００
Ｌ−フェニルアラニン ０．３００
塩化リジン ０．３００
Ｌ−アラニン ０．３００
Ｌ−イソロイシン ０．２００
Ｌ−メチオニン ０．２００
Ｌ−バリン ０．２００
Ｌ−ヒスチジン塩酸塩 ０．２００
アミノ酢酸 ０．２００
Ｌ−プロリン ０．２００
Ｌ−トレオニン ０．１５０
Ｌ−トリプトファン ０．０５０
Ｌ−チロシン ０．０２０
ペプチド混合物 ０．０１０
デキストリン ３０．０００
トウモロコシ油 ０．３００
クエン酸ナトリウム ０．１００
塩化カリウム ０．０５０
グリセロリン酸カルシウム ０．３００
グルコン酸鉄 ０．００５
硫酸亜鉛 ０．００２
硫酸マンガン ０．００１
硫酸銅 ０．００１
パントテン酸カルシウム ０．００１
ニコチン酸アミド ０．００１
塩化コリン ０．０１０
アスコルビン酸 ０．００５
酢酸レチノール ０．００５
酢酸トコフェロール ０．００７
蒸留水 ６４．４３２
実施例７
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の実験用マウス用液体飼料を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４１】
カゼインナトリウム ４．０００（％）
ペプチド混合物 ０．５００
Ｌ−システイン ０．０５０
ＤＬ−メチオニン ０．０３０
トウモロコシ油 ０．８５０
オリーブ油 ２．８５０
ビタミン混合 ０．５００
ミネラル混合 １．０００
蔗糖 １２．０００
カラギーナン ０．０３０
酢酸トコフェロール ０．００３
蒸留水 ７８．１８７
実施例８
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の哺乳期子牛育成用代用粉乳を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４２】
脱脂粉乳 ７４．７３３（％）
ペプチド混合物 ０．０６７
動物性油脂 ２０．０００
フィッシュソリブル ４．０００
ビタミン混合 ０．５００
ミネラル混合 ０．７００
この哺乳期子牛育成用代用粉乳は、１５％の濃度で水に溶解して使用した。なお、溶解時のペプチド混合物濃度は０．０１％であった。
実施例９
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の哺乳期子牛育成用代用粉乳を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４３】
脱脂粉乳 ８２．２６７（％）
ペプチド混合物 １．３３３
動物性油脂 １１．２００
フィッシュソリブル ４．０００
ビタミン混合 ０．５００
ミネラル混合 ０．７００
この哺乳期子牛育成用代用粉乳は、１５％の濃度で水に溶解して使用した。なお、溶解時のペプチド混合物濃度は０．２０％であった。
【００４４】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成であっても組成物中の糖類が良好に吸収される糖類組成物が提供される。この組成物は、ナトリウム摂取を制限される高血圧、心疾患、腎疾患患者用の食品および医薬品として利用することができる。また、元来ナトリウム濃度の低い育児用調製粉乳、家畜用粉乳、スポーツ用ドリンク等に利用することにより、糖の吸収を促進し、発育促進、疲労回復、糖吸収不良による下痢の防止等の効果を付与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】マウスに育児用調製粉乳を投与した試験における生存率の経日変化を示す。
【図２】ヒトにスポーツ用ドリンクを投与した試験における血糖値の経時変化を示す。
【発明の属する技術分野】
この発明は、吸収促進性糖類組成物に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成においても組成物中の糖類が消化管等から良好に吸収される食品、医薬品または飼料等の糖類組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
食餌中の多糖類は、膵液中および小腸微絨毛膜表面の加水分解酵素によりグルコース、ガラクトース、フラクトース等の単糖に分解され、生成したグルコース、ガラクトースは能動輸送により、またフラクトースは促進拡散により消化管から吸収される。グルコース、ガラクトースの糖輸送担体は、ナトリウム依存型グルコース・トランスポーターと呼ばれ、小腸刷子縁膜上に存在する。ナトリウム依存型グルコース・トランスポーターは、腸管内腔と細胞内のナトリウムイオン濃度差により、ナトリウムイオン１分子とグルコース１分子を共輸送する。生体外においては、ナトリウム依存型グルコース・トランスポーターの糖輸送速度は細胞外液のナトリウムイオン濃度に依存する［ アニュアル・レビュー・オブ・フィジオロジー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ） 、第５５巻、第５７５〜５８９ページ、１９９３年］ 。
【０００３】
しかしながら、生体内におけるグルコースの吸収は、ナトリウムイオン依存性がなく、グルコース濃度が０．１％（重量。以下、生存率を除き、特に断りのない限り同じ）以上ならば、ナトリウムイオンが存在しなくても吸収に大きな影響がないことが報告されている［ ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ） 、第４７巻、第１１３３ページ、１９６８年］ 。グルコースの吸収が、食餌中のナトリウム濃度に依存しないという同様の報告は多数存在するが、この発明の発明者らの研究によれば、グルコース濃度が高く、かつナトリウム濃度が低い組成物を動物に摂取させた場合、糖吸収の不良が生じることが判明した。このように、ナトリウム濃度が低いために糖吸収の不良が危惧される食品等としては、乳児が摂取する育児用調製粉乳、スポーツ用ドリンク、経腸栄養剤または流動食等を例示することができる。
【０００４】
たとえば、育児用調製粉乳の場合には、ナトリウム濃度は調乳時において２０ｍｇ／１００ｍｌ（０．０２％）程度と低値である。マクリーン（ＭａｃＬｅａｎ） らの研究によれば、市販の育児用粉乳を新生児に投与した場合、投与した乳糖の２／３は小腸で吸収されず、大腸で腸内細菌の発酵を受け、産生した短鎖脂肪酸として吸収される［ ペディアトリクス・リサーチ（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ）、第１７巻、第６２９〜６３３ページ、１９８３年］ 。未熟児の場合も同様の報告がある［ ジャーナル・オブ・ペディアトリクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ）、第９７巻、第３８９〜３９３ページ、１９８０年］ 。そのため、乳児はアミノ酸であるアラニンをグルコ−スに変換し、必要とする糖の５０％を補っている［ バイオロジー・オブ・ザ・ネオネイト（Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｏｎａｔｅ）、第５０巻、第２３７〜２５８ページ、１９８６年］ 。
【０００５】
この発明の発明者らの研究によれば、育児用調製粉乳にナトリウム塩を付加すれば糖吸収の向上が期待できるが、乳児の腎機能は未熟なためにミネラルの負荷は重篤な腎障害を惹起することが知られている。
また、スポーツ用ドリンクは運動中または運動直後の水分補給を目的とした清涼飲料であるが、糖を含有する水溶液が胃から排出される速度は水に比べて著しく遅く、運動中または運動直後の水分補給には不適当であると考えられている（小平修平監訳、「スポーツ指導者のためのスポーツ栄養学」、南江堂、１９９２年）。従って、スポーツ用ドリンクは、水分補給よりもむしろ、運動により消失したグリコーゲン、即ち、炭水化物の急速な補給を目的として運動直後またはゲーム中の休憩時間に利用される。このような炭水化物の補給は、次のゲームにおける運動能力の向上、疲労回復等に貢献するものと考えられている。
【０００６】
しかしながら、この発明の発明者らの研究によれば、市販のスポーツ用ドリンクの組成は、糖濃度が４〜７％であるのに対して、ナトリウム濃度は０．０１〜０．０３％と低く、急速な糖吸収は期待できず、また糖吸収の促進を考慮した市販製品も存在しない。
さらに、たとえば市販の流動食の組成は、糖質濃度が１５％前後と極めて高値であるが、ナトリウム濃度は５０〜１４０ｍｇ／１００ｍｌ（０．０５〜０．１４％）と低値であり、糖類の吸収は良好ではない。経腸栄養剤または流動食は、意識障害者または術後患者にとって貴重な栄養源であるが、これらの患者の多くはチューブ・フィーディングにより栄養剤または流動食を投与されており、その投与量には限界があるため、糖吸収の向上がもたらす栄養学的な意義は大きい。
【０００７】
また、経腸栄養剤または流動食における糖吸収を改善することにより、糖吸収不良による下痢の発生を防止することも可能となる。すなわち、既存の流動食はエネルギー密度が高く、栄養素の吸収不良による下痢を惹起する可能性が高いため、流動食を２〜３倍に希釈し、吸収不良を防止している病院もある。そこで、たとえば、管−供給されている患者における下痢防止のためにエネルギー密度の低い流動食を提供することを目的とした低カロリー密度の経腸調合物が提案されている（特開平６−５６６９３号公報）が、糖の吸収不良を改善できるならば、このような問題は根本から解決されるものと期待される。
【０００８】
このような状況から、糖吸収の向上がもたらす栄養学的、医学的恩恵は計り知れないものがある。この点について、インスリン、トリヨードチロニン等のホルモンが消化管を発達させて糖吸収を促進することが従来より知られている。しかしながら、育児用調製粉乳、スポーツ用ドリンク、経腸栄養剤または流動食等における用途・対象の特殊性を考慮した場合には、組成物中にこれらのホルモンを含有させることは効果がなく、またホルモンによって事前に使用者の消化管を発達させるための処置を施すことは現実的ではない。しかも、低ナトリウムによる糖吸収の不良は、消化管を発達させることによっては解決することができない。
【０００９】
従って、低ナトリウム含量の食品における糖吸収の不良を解決するためには、糖吸収そのものを促進する物質、または低ナトリウムによる糖吸収不良を改善する物質が求められているが、そのような物質は現在まで知られていない。
一方、ラクトフェリンは涙、唾液、抹消血、乳汁中に含まれている鉄結合性糖蛋白質であり、従来より、大腸菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に対して抗菌作用を示すことが知られている［ ジャーナル・オブ・ペディアトリクス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ）、第９４巻、第１〜９ページ、１９７９年］ 。そして、このラクトフェリンの加水分解物から得られる抗菌性ペプチドと、このペプチドを含有した抗菌剤が発明され、既に特許出願されている（特開平５−９２９９４号公報）。この抗菌性ペプチドは他の抗菌性物質と比較して副作用がないことから、今後広く応用されるものと考えられる。しかしながら、この抗菌性ペプチドは、５０ｍｇのウシ・ラクトフェリンから、僅か３ｍｇが調製されるにすぎず（特開平５−９２９９４号公報）、極めて高価であり、この抗菌性ペプチドを利用するうえでの大きな障害となっている。
【００１０】
従って、この抗菌性ペプチドを分離した残渣の用途が開発されるならば、ペプチド製造に要するコストが補償され、ラクトフェリン加水分解物の利用上の障害を除去し得るのである。このような観点から、この発明の発明者らは、ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを除去した残渣から感染防御作用を有する糖ペプチドを発明し、既に特許出願した（特願平７−９４８９３号）。
【００１１】
しかしながら、前記のラクトフェリン、その加水分解物、その加水分解物から単離された抗菌性ペプチドおよび糖ペプチドの生理作用はいずれも微生物に対する作用であり、これらの物質がヒトおよび動物の消化吸収を調節する作用を有するという報告は、従来皆無である。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
この発明の発明者らは、低ナトリウム含量の食品等における糖吸収の不良を解決するために、糖吸収そのものを促進する物質、または低ナトリウムによる糖吸収不良を改善する物質について鋭意研究を重ねた結果、ラクトフェリンの加水分解物から調製されるペプチド混合物が、糖吸収促進作用を有することを見い出した。
【００１３】
従って、この発明は、ラクトフェリンの加水分解物から調製されるペプチド混合物を利用することによって、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成おいても糖吸収が良好な新しい組成物を提供することを目的としている。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
この発明は、前記の課題を解決するものとして、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成においても組成中の糖類が生体内で良好に吸収される組成物であって、ラクトフェリン加水分解物から分画した次の性質を有するペプチド混合物を含有することを特徴とする吸収促進性糖類組成物を提供する。
ａ）ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物であること。
ｂ）生体外で抗菌活性を示さないこと。
ｃ）生体内および生体外で糖類の吸収を促進する活性を有すること。
【００１５】
以下、この発明の実施の形態および好ましい態様について詳しく説明する。
【００１６】
【発明の実施の形態】
この発明の組成物に使用する糖類は、ナトリウム依存型グルコーストランスポーターが運搬できる単糖類、それから構成される多糖類、またはそれらの混合物である。具体的には、グルコース、ガラクトース等の単糖類、グルコース、ガラクトースの少なくとも一方を構成成分とする多糖類であって、ヒトまたは動物に経口投与した際に消化酵素で分解されて、グルコースまたはガラクトースを遊離するものである。このような多糖類として、ラクトース、スクロース、マルトース、イソマルトース、デキストリン等を例示できる。
【００１７】
この発明の組成物は、これらの糖類を摂取時において少なくとも３％、好ましくは３〜２０％含有している。
この発明の組成物に含有されるペプチド混合物は、特開平５−９２９９４号に開示されている方法により、ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを分画した残渣であり、具体的には、次の方法で得ることができる。
【００１８】
先ず、ラクトフェリン加水分解物を調製する。すなわち、哺乳類（例えば、ヒト、ウシ、スイギュウ、ウマ、ヤギ、ヒツジ等）のラクトフェリンを０．５〜２０％の濃度で精製水に溶解し、次いで、ラクトフェリン水溶液のｐＨを加水分解に使用する酵素の至適ｐＨ付近に調整し、ラクトフェリン重量に対して０．１〜５．０％重量のエンドペプチダーゼ［例えば、豚ペプシン（１：１０，０００。和光純薬工業社製）、モルシンＦ（盛進製薬社製）、スミチームＡＰ（新日本化学社製）、アマノＡ（天野製薬社製）、トリプシン（ノボ社製）等］をラクトフェリン水溶液に添加し、３０〜６０℃で、３０〜６００分間保持してラクトフェリンを加水分解する。その後、反応液をそのまま、または中和し、常法により酵素を加熱失活させる。
【００１９】
次に、得られたラクトフェリン加水分解物から公知のクロマトグラフ法を用いて、抗菌性ペプチドと残渣とを分画する。具体的には、例えば、ＴＳＫゲルＯＤＳ１２０Ｔ（東ソー社製）を用いた高速液体クロマトグラフ法では、アセトニトリルのグラジエントで所定の分画に溶出させ、抗菌性ペプチドと残渣を分画できる。また、予め精製水により平衡化したブチルトヨパール（東ソー社製）を用いた疎水性クロマトグラフィー法では、抗菌性ペプチドをブチルトヨパールに吸着させ、未吸着の流出画分を残渣として得ることができる。
【００２０】
この発明の組成物は、以上のようにして得たペプチド混合物を、摂取時において少なくとも０．００１％、好ましくは０．０１〜０．５％含有している。
この発明の組成物は、食品、医薬品または飼料として加工することができ、具体的には、食品としては育児用調製粉乳、清涼飲料、乳飲料、流動食等、医薬品としては経腸栄養剤、成分栄養剤等、飼料としては家畜育成用調製粉乳（仔ウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ等に投与する）等を例示することができる。
【００２１】
この発明の組成物は、組成中のナトリウム濃度が０．２１％以下、さらに詳しくは０．０２〜０．２１％の低ナトリウム含量であっても、糖類が消化管から良好に吸収される。もちろん、ナトリウムを含まない組成であっても糖類の吸収が損なわれることはない。なお、ナトリウムを含む場合には、例えば、食品学的または薬理学的に許容されるナトリウム塩、または、原料に由来するナトリウム塩等を前記の範囲で含有させることができる。
【００２２】
この発明の組成物は、そのままヒトまたは動物に摂取させることができる。具体的には、組成物が液状の場合はそのまま、また固体状の場合は液状に調製し、糖吸収部位である小腸に到達する投与方法、より具体的には経口または経管投与によって摂取させる。
次に、試験例を示してこの発明の組成物の効果を詳しく説明する。
試験例１
この試験は、ウシ・ラクトフェリンの酵素加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物のグルコース吸収促進活性を調べるために行った。（１）材料
▲１▼反転小腸の調製
市販固形飼料Ｆ−２（船橋農場製）で飼育したＳＰＦマウス（Ｂａｌｂ／ｃ）を屠殺し、小腸を摘出した。幽門部の５ｃｍ下から１０ｃｍまでの小腸を用いて反転小腸を調製した。両端を結紮し、内部に生理的食塩水０．５ｍｌを注入した。
▲２▼試料の調製
特開平５−９２９９４号に開示されている方法を用いて、ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドおよび残渣からなるペプチド混合物を次のとおり調製した。
【００２３】
市販のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）５００ｍｇを精製水９ｍｌに溶解し、０．１Ｍ塩酸でｐＨを２．５に調整し、のち市販のブタペプシン（シグマ社製）１０ｍｇを添加し、３７℃で６時間加水分解した。次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整し、８０℃で１０分間加熱して酵素を失活させ、室温に冷却し、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、透明な上清を得た。この上清を精製水により約２％に希釈し、その１００μｌを、予め、０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む２０％アセトニトリル溶液で平衡化したＴＳＫゲルＯＤＳ−１２０Ｔ（４．６×１５０ｍｍ）を用いたクロマトグラフィーにかけ、０．８ｍｌ／分の流速で１０分後から３０分間、０．０５％のＴＦＡを含む２０から６０％のアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出し、溶出液採取後２４〜２５分の画分（抗菌性ペプチド画分）と、これ以外の画分（以下、残渣画分と記載する）を得た。この操作を反復し、両画分を真空乾燥し、抗菌性ペプチド画分約３０ｍｇおよび残渣画分約４００ｍｇを得た。
▲３▼被検液の調製
３０ｍＭ塩化ナトリウム、１２０ｍＭ塩化コリンおよび５ｍＭグルコースを含有する１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に、▲２▼で得た抗菌性ペプチドまたは残渣画分のペプチド混合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、被検液を調製した。
（２）試験方法
被検液１０ｍｌが入った５０ｍｌ容三角フラスコに反転小腸を入れ、９５％酸素、５％二酸化炭素混合気体を注入して密栓し、３７℃で１時間保持した。正確に１時間後、反転小腸を取り出し、生理食塩水で洗浄し、内液を取り出し、内液中のグルコース濃度をＦ−キット・グルコース（ベーリンガーマンハイム社製）を用いて測定し、反転小腸組織１ｇ当りのグルコース取込速度を算出した。
（３）試験結果
算出したグルコース取込速度は、試料を何も添加していない対照が３．４５±１．０２μｍｏｌ／時／ｇ小腸組織（平均値±標準偏差で示す。以下、単位は同じ。）であったのに対し、抗菌性ペプチドを添加した被検液中では３．３０±０．８５、残渣画分のペプチド混合物を添加した被検液中では７．０３±１．０６であり、残渣画分のペプチド混合物にのみグルコース吸収促進効果が認められた。なお、他の方法によって調製したペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例２
この試験は、ウシ・ラクトフェリンの酵素加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物の抗菌活性を調べるために行った。
（１）試料の調製
試験例１と同一の方法により調製した残渣画分のペプチド混合物を用いた。また、対照として同じく試験例１と同一の方法により調製した抗菌性ペプチドおよび未分解のウシ・ラクトフェリン（シグマ社製）を用いた。
（２）試験方法
１％バクトペプトン（ディフコ・ラボラトリー社製）の液体培地２ｍｌに、０〜５０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で各試料を添加し、対数増殖期のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉＯ１１１ （東京大学医科学研究所より分譲）を１０６ ／ｍｌの生菌数濃度で接種し、３７℃で１６〜２０時間培養し、培養後の供試菌の発育状態を６６０ｎｍの吸光度で測定した。
（３）試験結果
抗菌性試験の結果、残渣画分のペプチド混合物は、いずれの濃度で添加した場合にも供試菌の増殖を抑制しなかった。一方、対照として用いた未分解のウシ・ラクトフェリンは２ｍｇ／ｍｌ以上の濃度で供試菌の増殖を完全に阻止し、抗菌性ペプチド画分は５μｇ／ｍｌ以上の濃度で供試菌の増殖を完全に阻止した。
【００２４】
以上の結果から、ラクトフェリンの加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物は、抗菌活性を示さないことが確認された。なお、他の方法によって調製したペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例３
この試験は、ペプチド混合物の糖吸収促進活性と糖濃度との関係を調べるために行った。
（１）試料の調製
参考例と同一の方法により調製した残渣画分を２０％の濃度で精製水に溶解し、滅菌フィルター（コーニング社製）を用いて濾過滅菌した。育児用無糖粉乳ＭＣ−１（森永乳業社製）１７１ｇ、デキストリン（ナカライテスク社製）２９ｇ、８６ｇ、１４３ｇ、２８６ｇ、５７１ｇおよび８５７ｇを精製水１８００ｇ、１７４３ｇ、１６８６ｇ、１５４３ｇ、１２５８ｇおよび９７２ｇにそれぞれ溶解し、１５０ｋｇ／ｃｍ２ の圧力で均質化し、７００ｇづつ１リットル容三角フラスコに分注し、１２１℃で２０分間オートクレーブ滅菌した。この調製乳に、残渣画分が０％または２％の割合となるように前記の滅菌試料を添加し、さらに滅菌水を添加し、各試験飼料の全体の重量を１，０００ｇに調整し、デキストリン濃度１％、３％、５％、１０％、２０％および３０％の飼料を調製した。試料の調製はクリーンベンチ内で行い、微生物による汚染を防止した。
（２）試験方法
各試料を、ビニルアイソレーター内で飼育した５週齢の無菌マウス（Ｂａｌｂ／ｃ）、各５匹に１週間自由摂取させた。飼育１週間後、無菌マウスをビニルアイソレータから出し、屠殺し、盲腸内容物を摘出した。盲腸内容物に、９倍量の２％過塩素酸を添加してホモゲネートし、遠心分離し、上清中の糖含量を測定した。なお、グルコースはＦキットグルコース（ベーリンガーマンハイム社製）を用い、デキストリンはＦキットスターチ（ベーリンガーマンハイム社製）を用いてそれぞれ定量した。
（３）試験結果
各試験飼料を投与した無菌マウスの盲腸内容物中に残留した未吸収の糖濃度を測定した結果は、表１に示すとおりである。
【００２５】
この試験の結果から、ペプチド混合物は、同一組成中の糖濃度が３％以上の場合に糖の吸収を促進することが判明した。また、糖濃度が２０％を越えた場合には糖吸収促進作用が低下することが判明した。グルコース、ガラクトース、乳糖についても同様の試験を行い、ペプチド混合物は糖濃度３％以上、好ましくは３〜２０％で糖吸収を促進することが確認された。なお、他のペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
【００２６】
【表１】
試験例４
この試験は、ペプチド混合物の糖吸収促進活性とナトリウム濃度との関係を調べるために行った。
（１）試料の調製
５ｍＭグルコース、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、塩化ナトリウムを０〜１５０ｍＭに変化させ、イオン強度を一定に保つため塩化コリンを添加し、塩化ナトリウムおよび塩化コリンを合わせた濃度を常に１５０ｍＭに被検液を調製した。この被検液にペプチド混合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度で添加した。
（２）試験方法
試験例１と同一の方法によりグルコース吸収試験を行った。
（３）試験結果
各被検液についてグルコース吸収試験を行なった結果は、表２に示すとおりである。この結果、ペプチド混合物はナトリウム濃度０〜９０ｍＭ（０〜０．２１％）の範囲、特に１０〜９０ｍＭ（０．０２〜０．２１％）でグルコースの吸収を促進することが判明した。なお、他のペプチド混合物を用いた場合もほぼ同様の結果が得られた。
【００２８】
【表２】
試験例５
この試験は、ペプチド混合物の適切な添加量を調べるために行った。
（１）試料の調製
３０ｍＭ塩化ナトリウム、１２０ｍＭ塩化コリン、５ｍＭグルコース、１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に、ペプチド混合物を０〜５ｍｇ／ｍｌの濃度で添加し、被検液を調製した。
（２）試験方法
試験例１と同一の方法によりグルコース吸収試験を行った。
（３）試験結果
各被検液についてグルコース吸収試験を行なった結果は、表３に示すとおりである。この結果、ペプチド混合物は少なくとも１０μｇ／ｍｌ（０．００１％）、好ましくは１００〜５０００μｇ／ｍｌ（０．０１〜０．５％）の濃度で、グルコース吸収を促進することが判明した。なお、他のペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。
【００３０】
【表３】
試験例６
マウスに育児用調製粉乳を投与すると、激しい下痢を起こし死亡することが知られているので、この試験は、ペプチド混合物の糖吸収促進活性が、下痢を防止することを確認するために行った。
（１）試験方法
市販の育児用調製粉乳に、試験例１と同一の方法により調製したペプチド混合物を、最終濃度１００μｇ／ｍｌの割合いで添加し、調製乳（試験試料）を調製した。対照としてペプチド混合物を添加していない調製乳（対照試料）を用いた。
【００３２】
この２種類の試料を、５週齢のＳＰＦマウス（Ｂａｌｂ／ｃ） 、各５匹に１週間自由摂取させた。毎朝１０時にケージ内を点検し、糞便の状態を確認し、死亡したマウスを除去した。
（２）試験結果
試験の結果は、図１に示すとおりである。図１は、飼育期間と生存率との関係を示し、縦軸および横軸は、それぞれ飼育期間（日）および生存率（％）を示し、□および■は、それぞれ試験試料投与群および対照試料投与群を示す。図１から明らかなとおり、対照試料投与群では、激しい下痢を発生し、４日以内に全数死亡した。これに対して、試験試料投与群では、下痢を発生せず、全数正常であった。なお、他のペプチド混合物を用いた場合も、ほぼ同様の結果が得られた。試験例７
この試験は、健常者の血糖に与えるペプチド混合物の効果を調べるために行った。
（１）試料の調製
実施例１と同一の方法によりスポーツ用ドリンク（試験試料）を調製した。また、ペプチド混合物を含まないことを除き、実施例１と同一のスポーツ用ドリンク（対照試料）を調製した。
（２）試験方法
前記スポーツ用ドリンクを、ボランティアの健常成人５名に次の方法により投与し、経口糖負荷試験を行った。すなわち、一晩絶食した被験者に前記スポーツ用ドリンク３５０ｍｌを経口投与し、投与直後から６分間隔で採血し、血糖値を常法により測定した。さらに、１週間後に同一被験者に対照試料を経口投与し、血糖値を常法により測定した。
（３）試験結果
この試験の結果は図２に示すとおりである。図２は、試料摂取後の経時的血糖値の変化を示し、縦軸および横軸は、それぞれ血糖値（ｍｇ／ｄｌ）および時間（分）を示し、□および■は、それぞれ試験試料投与群および対照試料投与群を示す。図２から明らかなとおり、ペプチド混合物を含有するスポーツ用ドリンクは、対照のスポーツ用ドリンクと比較して速やかに血糖が上昇し、糖吸収を促進していることが確認された。なお、他のペプチド混合物を用いて同様の試験を行ったが、ほぼ同様な結果が得られた。
参考例
牛乳から分離した市販のラクトフェリン（森永乳業社製）１ｋｇを精製水９リットルに溶解し、１Ｎ塩酸を添加してｐＨを３．０に調整し、市販のブタペプシン（１：１０，０００。和光純薬工業社製）３０ｇを添加して均一に混合し、３７℃に４時間保持し、８５℃で１０分間加熱して酵素を失活させた。次いで１Ｎ水酸化ナトリウムを添加してｐＨを７．０に調整し、不溶物を濾過して除去し、ラクトフェリン分解物溶液を得た。このラクトフェリン分解物溶液を凍結乾燥し、ラクトフェリン分解物の粉末約９６０ｇを得た。前記粉末８００ｇを精製水２０ｌに溶解し、ブチルトヨパール（東ソー社製）６５０Ｍを充填し、予め精製水で平衡化したカラム（直径３６ｃｍ×高さ１５ｃｍ）に流速０．２リットル／分で通液し、流出液の２８０ｎｍにおける吸光度が０．０１以下になるまで０．６リットル／分の流速で精製水を通液して洗浄した。得られたブチルトヨパールに未吸着の流出画分約６０リットルを逆浸透膜（旭化成社製）により濃縮し、さらに凍結乾燥し、ペプチド混合物の粉末約７２０ｇを得た。
【００３３】
得られたペプチド混合物について、試験例１および試験例２と同様の方法によりグルコース吸収性試験と抗菌性試験を実施した結果、抗菌性は認めらなかったが、グルコース吸収促進効果は認められた。
次に実施例を示してこの発明をさらに詳しく説明するが、この発明は以下の例に限定されるものではない。
【００３４】
【実施例】
実施例１
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成のスポーツ用ドリンクを常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３５】
砂糖 ２．０００（％）
果糖ぶどう糖液糖 ４．０００
クエン酸 ０．１００
塩化ナトリウム ０．０４０
ビタミンＣ ０．０１５
塩化カリウム ０．０４０
香料 ０．０１０
ペプチド混合物 ０．５００
水道水 ９３．２９５
実施例２
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の育児用調製粉乳を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３６】
精製乳糖 ３４．０００（％）
ペプチド混合物 ０．０７７
カゼイン消化物 ６．０００
ホエー消化物 ２６．０００
精製調製脂肪 ３０．０００
ビタミンＡ１ 脂肪酸エステル ０．０１８
チアミン塩酸塩 ０．００１
リボフラビンリン酸エステルナトリウム ０．００１
ピリドキシン塩酸塩 ０．００１
Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム ０．２００
コレカルシフェノール ０．０１０
ビタミンＥ ０．０１０
ニコチン酸アミド ０．０１０
葉酸 ０．００１
イノシット ０．０５０
パントテン酸カルシウム ０．０１０
タウリン ０．０５０
大豆リン脂質 １．２００
炭酸カルシウム １．０００
塩化マグネシウム ０．５００
塩化カルシウム ０．３００
塩化カリウム ０．３００
リン酸水素二カリウム ０．２００
硫酸第一鉄 ０．０５０
硫酸銅 ０．００１
硫酸亜鉛 ０．０１０
この育児用調製粉乳は使用時、１３％の濃度で水に溶解して使用した。なお、溶解時のペプチド混合物濃度は０．０１％であった。
実施例３
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の乳飲料を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３７】
脱脂乳 ９９．６（％）
炭酸カルシウム ０．２
ペプチド混合物 ０．１
増粘多糖類 ０．１
実施例４
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の経腸栄養剤を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３８】
カゼインナトリウム ３．０００（％）
大豆蛋白分解物 ２．０００
ペプチド混合物 ０．５００
デキストリン １４．０００
蔗糖 ３．０００
結晶セルロース ０．５００
トウモロコシ油 ２．６００
ココナッツ油 ０．５００
大豆リン脂質 ０．１６０
ビタミンＡ１ 脂肪酸エステル ０．００１
酢酸トコフェロール ０．００３
アスコルビン酸 ０．０１５
塩酸チアミン ０．００１
リボフラビン ０．００１
塩酸ピリドキシン ０．００１
塩化コリン ０．０５０
葉酸 ０．００１
ニコチン酸アミド ０．００１
パントテン酸カルシウム ０．００１
ビオチン ０．００１
塩化マグネシウム ０．１５０
クエン酸カリウム ０．１５０
第三リン酸カルシウム ０．１００
塩化カリウム ０．１００
クエン酸ナトリウム ０．１５０
硫酸亜鉛 ０．００８
硫酸鉄 ０．００６
塩化マンガン ０．００１
硫酸銅 ０．００１
水酸化カリウム ０．０１０
クエン酸 ０．０１０
蒸留水 ７２．９７８
実施例５
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の消化態経腸栄養剤を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００３９】
卵白加水分解物 ４．５００（％）
ペプチド混合物 ０．２００
デキストリン ２０．０００
大豆油 ０．７００
トウモロコシ油 ０．７００
硫酸マンガン ０．００１
硫酸亜鉛 ０．００２
グルコン酸鉄 ０．００７
塩化カリウム ０．０３０
塩化マグネシウム ０．１００
グリセロリン酸カルシウム ０．３００
硫酸銅 ０．００１
アスコルビン酸 ０．０５０
ニコチン酸アミド ０．００３
パントテン酸カルシウム ０．００１
葉酸 ０．００１
塩化コリン ０．００５
イノシトール ０．００５
蒸留水 ７３．３９４
実施例６
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の成分栄養剤を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４０】
Ｌ−グルタミン １．０００（％）
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ０．４００
Ｌ−セリン ０．４００
Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム ０．３５０
Ｌ−ロイシン ０．３００
Ｌ−フェニルアラニン ０．３００
塩化リジン ０．３００
Ｌ−アラニン ０．３００
Ｌ−イソロイシン ０．２００
Ｌ−メチオニン ０．２００
Ｌ−バリン ０．２００
Ｌ−ヒスチジン塩酸塩 ０．２００
アミノ酢酸 ０．２００
Ｌ−プロリン ０．２００
Ｌ−トレオニン ０．１５０
Ｌ−トリプトファン ０．０５０
Ｌ−チロシン ０．０２０
ペプチド混合物 ０．０１０
デキストリン ３０．０００
トウモロコシ油 ０．３００
クエン酸ナトリウム ０．１００
塩化カリウム ０．０５０
グリセロリン酸カルシウム ０．３００
グルコン酸鉄 ０．００５
硫酸亜鉛 ０．００２
硫酸マンガン ０．００１
硫酸銅 ０．００１
パントテン酸カルシウム ０．００１
ニコチン酸アミド ０．００１
塩化コリン ０．０１０
アスコルビン酸 ０．００５
酢酸レチノール ０．００５
酢酸トコフェロール ０．００７
蒸留水 ６４．４３２
実施例７
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の実験用マウス用液体飼料を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４１】
カゼインナトリウム ４．０００（％）
ペプチド混合物 ０．５００
Ｌ−システイン ０．０５０
ＤＬ−メチオニン ０．０３０
トウモロコシ油 ０．８５０
オリーブ油 ２．８５０
ビタミン混合 ０．５００
ミネラル混合 １．０００
蔗糖 １２．０００
カラギーナン ０．０３０
酢酸トコフェロール ０．００３
蒸留水 ７８．１８７
実施例８
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の哺乳期子牛育成用代用粉乳を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４２】
脱脂粉乳 ７４．７３３（％）
ペプチド混合物 ０．０６７
動物性油脂 ２０．０００
フィッシュソリブル ４．０００
ビタミン混合 ０．５００
ミネラル混合 ０．７００
この哺乳期子牛育成用代用粉乳は、１５％の濃度で水に溶解して使用した。なお、溶解時のペプチド混合物濃度は０．０１％であった。
実施例９
参考例と同一の方法により調製したペプチド混合物を用いて、次の組成の哺乳期子牛育成用代用粉乳を常法により製造した。なお、使用した原料は、ペプチド混合物を除き、いずれも市販品である。
【００４３】
脱脂粉乳 ８２．２６７（％）
ペプチド混合物 １．３３３
動物性油脂 １１．２００
フィッシュソリブル ４．０００
ビタミン混合 ０．５００
ミネラル混合 ０．７００
この哺乳期子牛育成用代用粉乳は、１５％の濃度で水に溶解して使用した。なお、溶解時のペプチド混合物濃度は０．２０％であった。
【００４４】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この発明によって、低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成であっても組成物中の糖類が良好に吸収される糖類組成物が提供される。この組成物は、ナトリウム摂取を制限される高血圧、心疾患、腎疾患患者用の食品および医薬品として利用することができる。また、元来ナトリウム濃度の低い育児用調製粉乳、家畜用粉乳、スポーツ用ドリンク等に利用することにより、糖の吸収を促進し、発育促進、疲労回復、糖吸収不良による下痢の防止等の効果を付与することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】マウスに育児用調製粉乳を投与した試験における生存率の経日変化を示す。
【図２】ヒトにスポーツ用ドリンクを投与した試験における血糖値の経時変化を示す。
Claims (4)
- 低ナトリウム含量またはナトリウムを含まない組成においても組成物中の糖類が生体内で良好に吸収される組成物であって、ラクトフェリン加水分解物から分画した次の性質を有するペプチド混合物を含有することを特徴とする吸収促進性糖類組成物、
ａ）ラクトフェリン加水分解物から抗菌性ペプチドを分離した残余のペプチド混合物であること
ｂ）生体外で抗菌活性を示さないこと
ｃ）生体内および生体外で糖類の吸収を促進する活性を有すること。 - 糖類の含有量が少なくとも３％（重量）である請求項１の吸収促進性糖類組成物。
- ペプチド混合物の含有量が少なくとも０．００１％（重量）である請求項１または２の吸収促進性糖類組成物。
- 食品、医薬品または飼料である請求項１、２または３の吸収促進性糖類組成物。
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