JP3546208B2 - Antibacterial pharmaceutical composition with improved oral absorption - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経口吸収性が改善された抗菌性医薬組成物に関し、更に詳細には、非晶質セフジトレン ピボキシルを含んでなる抗菌性医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌性化合物であるセフジトレン（Ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ）は式（Ａ）：
【化１】

で表されるセフェム化合物である。その化学名は、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸である。この化合物は特公平３−６４５０３号公報（特許文献１）において、７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、シス異性体）の化学名で記載されている。
【０００３】
このセフェム化合物の経口投与時の消化管吸収性（以下、この意味で単に「経口吸収性」ということがある）を高めることを目的として、そのセフェム化合物の２位カルボン酸基がピバロイルオキシメチル基でエステル化させてあるセフジトレンのピバロイルオキシメチルエステルはセフジトレン ピボキシル（Ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ Ｐｉｖｏｘｉｌ）と呼ばれる。このプロドラック化合物は、式（Ｂ）：
【化２】

で表わされ、その化学名は（−）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エテニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸 ２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルである。このエステル化合物は酸型の元の薬物と比較して高い経口吸収性を示し得るものと一般に考えられている。しかしながら、セフジトレンのエステル化は必ずしも満足し得る程度に経口吸収性の増強または向上をもたらさなかった。
【０００４】
セフジトレン ピボキシルの経口吸収性を向上させるべく、シクロデキストリン、あるいは水溶性のセルロース系高分子誘導体であるヒドロキシプロピルセルロースをセフジトレン ピボキシルに配合した製剤が提案された（特公平６−７８２３４号公報（特許文献２）および特開平７−１７８６６号公報（特許文献３））。しかしながらセフジトレン ピボキシルへのシクロデキストリンの添加はセフジトレン ピボキシルに由来の苦味を非常に増強させることになり、またヒドロキシプロピルセルロースの添加により得られる錠剤または顆粒剤の製剤が嵩高くなって服用しづらくなるという問題が生じた。
【０００５】
これらの問題を解決すべく、水溶性カゼイン塩をセフジトレン ピボキシルに配合した製剤が近年に提案された（特許第２８３１１３５号公報（特許文献４））。しかしながら、カゼインが牛乳由来のタンパク質であるため、牛乳アレルギーを有する患者への投与はできなかった。
【０００６】
このように、セフジトレン ピボキシルを患者に安全に投与することが可能で、かつその薬効を期待するに十分な経口吸収性を確保する製剤が求められていた。
【０００７】
一方、難溶性薬物の経口吸収性を向上させる手段として、難溶性薬物を高分子基剤および非イオン性界面活性剤の存在下で非晶質化してなる固体組成物がＷＯ９６／１９２３９号公報（特許文献５）に開示されている。上記組成物は液体に分散したときに薬物の非晶質が維持され、イヌに経口投与した場合の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の増大が図られること、すなわち、経口吸収性の向上が図られることが記載されている。しかし、即効性の指標となる最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）の短縮は達成されていない。また、開示された固体組成物は、薬物、高分子基剤、および非イオン性界面活性剤が分子状態で混合していること、すなわち、固体分散体の状態であることが大きな特徴である。更にまた、このような製剤を製造するために噴霧乾燥法が使用されているが、噴霧乾燥法においてはジクロロメタン等の溶媒を使用する場合があり、その際には環境対策や安全性確保が必要となる。
【０００８】
また、特許第３２９０９７０号公報（特許文献６）には難溶性薬物の経口吸収性を向上させる手段として難溶性ＮＳＡＩＤｓと水溶性高分子基剤と非イオン性界面活性剤とを含有する固形製剤が開示され、その特徴として、難溶性ＮＳＡＩＤｓが結晶の形態であることが挙げられている。
【０００９】
更に、ＷＯ９９／３４８３２号公報（特許文献７）には結晶学的に安定な非晶質セファロスポリン組成物とその製造法が開示され、セファロスポリンを非晶質化することにより経口吸収性の改善が図られることが開示されている。また、特開２００１−１３１０７１号公報（特許文献８）には非晶質セフジトレン ピボキシルの製造法が開示され、セフジトレン ピボキシルを非晶質化することにより経口吸収性の改善が図られることが開示されている。更に、ＷＯ０２／８７５８８号公報（特許文献９）にはセフジトレン ピボキシル結晶に有機高分子を混合し、粉砕して非晶質組成物を製造する方法が開示されている。
【００１０】
【特許文献１】
特公平３−６４５０３号公報
【特許文献２】
特公平６−７８２３４号公報
【特許文献３】
特開平７−１７８６６号公報
【特許文献４】
特許第２８３１１３５号公報
【特許文献５】
ＷＯ９６／１９２３９号公報
【特許文献６】
特許第３２９０９７０号公報
【特許文献７】
ＷＯ９９／３４８３２号公報
【特許文献８】
特開２００１−１３１０７１号公報
【特許文献９】
ＷＯ０２／８７５８８号公報
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、本発明者らが確認したところ、セフジトレン ピボキシルの結晶を十分に懸濁させた懸濁液は非晶質の懸濁液と比較してイヌにおける経口吸収性が著しく低かった。このため特許第３２９０９７０号公報に開示された方法はセフジトレン ピボキシルには実用上適用できないことが分かった。その一方で、非晶質セフジトレン ピボキシルは溶液中で結晶に変化しやすいことから、非晶質セフジトレン ピボキシルを含んでなる抗菌性医薬組成物については依然として改良の余地があるといえる。
【００１２】
すなわち本発明は、患者に安全に投与することが可能であり、かつセフジトレン ピボキシルの濡れ性を改善するだけでなく、経口吸収性の高い非晶質粒子を液体中で長時間維持することにより消化管からの吸収性がより改善されたセフジトレン ピボキシル製剤の提供をその目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は今般、非晶質セフジトレン ピボキシルをショ糖脂肪酸エステルと単に混合することにより、非晶質セフジトレン ピボキシルの結晶化が抑制されることを見いだした。本発明者等はまた、非晶質セフジトレン ピボキシルとショ糖脂肪酸エステルとの物理的混合物を含んでなる固形組成物が、吸収性および即効性に優れていることを確認した。非晶質化した薬物を製剤化するに当たって、有効成分を単に混合した製剤は固体分散体やシクロデキストリン等との可溶性複合体よりも吸収性および即効性において劣ると認識されていたことから、この事実は驚くべきものであった。
【００１４】
すなわち本発明は、非晶質セフジトレン ピボキシルとショ糖脂肪酸エステルとを含んでなる医薬組成物であって、非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子をその粒子状態を維持したままショ糖脂肪酸エステルと混合または湿式造粒してなる医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
本発明による医薬組成物によれば、非晶質セフジトレン ピボキシルの非晶質の状態を長期にわたって維持することができ、セフジトレン ピボキシルの経口吸収性および即効性に優れている点で有利である。本発明による医薬組成物はまた、濡れ性に優れていることから水溶液に対する高い分散性や溶出性が期待できる。本発明による医薬組成物は、非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子をショ糖脂肪酸エステル等と単純に混合することにより製造でき、製剤化工程において溶媒が不要であることから、製造操作が簡便で、かつ安全面および環境面でも問題がない点で有利である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明による医薬組成物において、非晶質セフジトレン ピボキシルは粒子内に存在し、ショ糖脂肪酸エステルはその粒子外に存在する。このような粒子としては非晶質セフジトレン ピボキシルから実質的になる粒子や、非晶質セフジトレン ピボキシルと、ショ糖脂肪酸エステル以外の１種以上の薬学上許容される添加剤（例えば、水溶性高分子）との混合物から構成された粒子が挙げられる。
【００１７】
非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子は市販されているものを使用しても、公知の方法に従って製造したものを使用してもよい。非晶質セフジトレン ピボキシルから実質的になる粒子は特公平３−６４５０３号公報に記載される方法に従って製造できる。非晶質セフジトレン ピボキシルから実質的になる粒子はまた、例えば、セフジトレン ピボキシル溶液を低溶解性有機溶媒で沈殿することにより、セフジトレン ピボキシルの酢酸エチル溶液をイソプロピルエーテルで沈殿することにより、セフジトレン ピボキシル溶液を噴霧乾燥することにより、セフジトレン ピボキシル溶液を凍結乾燥することにより、あるいは結晶セフジトレン ピボキシルを粉砕することにより、製造することができる。このような粒子の製造にあたっては特開２００１−１３１０７１号公報を参照できる。非晶質セフジトレン ピボキシルと水溶性高分子との均質混合物から構成された粒子は、例えば、セフジトレン ピボキシルと水溶性高分子とを共沈殿させることにより製造することができる。このような粒子の製造に当たっては、ＷＯ９９／３４８３２号公報を参照できる。
【００１８】
本発明による医薬組成物に添加されるショ糖脂肪酸エステルは、市販されているものから選択して使用できる。
【００１９】
ショ糖脂肪酸エステルは、薬学上許容され、かつ非晶質セフジトレン ピボキシルの非晶質維持期間を延長するものであればその種類は特に限定されないが、ＨＬＢ値が高い親水性のものが好ましく、例えば、ＨＬＢ値が１０以上のもの、好ましくはＨＬＢ値が１１〜２０のものを用いることができる。ＨＬＢ値は日本油化学協会編「基準油脂分析試験法」（１９７１）に準じて算出することができる。ショ糖脂肪酸エステルは、１種または必要に応じて２種以上を混合して使用することができる。
【００２０】
ショ糖脂肪酸エステルの配合量はセフジトレン ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して０．１〜１００ｍｇとすることができ、好ましくは０．１〜５ｍｇである。
【００２１】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、薬学上許容される高分子を更に含んでいてもよい。薬学上許容される高分子をショ糖脂肪酸エステルとともに非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子に添加することにより非晶質セフジトレン ピボキシルの非晶質維持期間を著しく延長することができる。
【００２２】
本発明による医薬組成物に添加できる薬学上許容される高分子は、市販されているものから選択して使用できる。
【００２３】
高分子は非晶質セフジトレン ピボキシルの非晶質維持期間の延長を阻害しないもの、あるいは非晶質維持期間をより延長させるものであればその種類は特に限定されないが、好ましくは薬学上許容される水溶性高分子を使用できる。
【００２４】
使用できる高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が挙げられ、好ましくは、ＨＰＭＣ、ＭＣ、およびＨＥＣである。高分子は１種または必要に応じて２種以上を混合して使用することができる。
【００２５】
非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子への高分子の配合量はセフジトレン ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対して１〜１００ｍｇとすることができ、好ましくは１〜５０ｍｇである。
【００２６】
本発明による医薬組成物は、非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粉体または粒体をショ糖脂肪酸エステルおよび場合によっては薬学上許容される高分子および／または１種以上の薬学上許容される添加剤中に粒子を維持したまま存在させた混合物または湿式造粒物であることを特徴とする。すなわち本発明による医薬組成物は、有効成分をショ糖脂肪酸エステルを含む他の成分中に分子レベルで分散させた混合物、例えば、有効成分およびショ糖脂肪酸エステルを含む他の成分を溶媒に溶解させ、次いで溶媒を留去することにより得られた固体分散体、とは区別される。本発明による医薬組成物は、例えば、▲１▼粉体または粒体の各種成分をそのまま混合することによって、▲２▼固形状の各種成分を解砕しながら混合することによって、あるいは▲３▼有効成分以外の結合剤等を溶媒（例えば精製水）に溶解して得られた結合液を、有効成分を含む粉末混合物に加えて湿式造粒することによって、製造することができる。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、薬剤として経口投与に適した種々の剤形に処方することができる。経口投与に適した製剤としては、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤が挙げられる。経口投与に適した製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などの通常使用される１種以上の薬学上許容される添加剤を用いて常法により製造することができる。
【００２８】
医薬組成物中におけるセフジトレン ピボキシルの含有量はその剤形に応じて異なるが、全組成物中５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％とすることができる。細菌による感染症などの治療および予防のための投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当り約３００〜８００ｍｇ程度とするのがよく、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００２９】
【実施例】
以下の例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３０】
参考例１〜５および実施例１〜５
表１に示す配合比率で非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子と界面活性剤とを混合して均一な粉末混合物を得た。
【００３１】
なお、実施例で使用した非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子は、ＷＯ９９／３４８３２号公報に従って、セフジトレン ピボキシルと水溶性高分子とを共沈殿させることにより製造した。
【００３２】
【表１】

試験例１
非晶質セフジトレン ピボキシルの懸濁濃度が１０ｍｇ／ｍＬであり、表１に示す組成比となるように各添加物を添加した懸濁液を調製した。具体的には、水３５０ｍＬあるいは水３５０ｍＬに各界面活性剤を溶解した水溶液を、３．５ｇ力価相当量の非晶質セフジトレン ピボキシルに加え、懸濁液とした。調製した懸濁液について、非晶質維持期間を評価した。
【００３３】
非晶質維持期間は次のように測定した。すなわち、懸濁液を２５℃（気密）条件下で保存し、調製直後、１、２、３、５、７、１０、１４日後にサンプリングした。サンプリングした懸濁液を遠心分離し、残渣を減圧乾燥したものについて、粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】

ショ糖脂肪酸脂肪酸エステル以外の界面活性剤では、非晶質セフジトレン ピボキシルの結晶化が促進されているのに対し、ショ糖脂肪酸エステルでは、非晶質維持期間が延長された。
【００３５】
実施例６〜１３
表３に示す配合比率で非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子と界面活性剤と高分子とを混合して均一な粉末混合物を得た。
【００３６】
【表３】

試験例２
非晶質セフジトレン ピボキシルの懸濁濃度が１０ｍｇ／ｍＬであり、表３に示す組成比となるように各添加物を添加した懸濁液を調製した。具体的には、水３５０ｍＬにショ糖脂肪酸エステル（ＤＫエステルＳＳ）および各高分子を溶解し、この水溶液を３．５ｇ力価相当量の非晶質セフジトレン ピボキシルに加え、懸濁液とした。調製した懸濁液について、非晶質維持期間を評価した。
【００３７】
非晶質維持期間は次のように測定した。すなわち、懸濁液を２５℃（気密）条件下で保存し、調製直後、１、２、３、５、７、１０、１４日後にサンプリングした。サンプリングした懸濁液を遠心分離し、残渣を減圧乾燥したものについて、粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を表４に示す。
【００３８】
【表４】

ショ糖脂肪酸エステルは僅か０．１ｍｇの添加により非晶質維持期間の延長が認められた。また、各高分子の添加により、非晶質維持期間の更なる延長が認められた。
【００３９】
参考例６、７および実施例１４
表５に示す配合比率で錠剤を製造した。参考例６においては結合剤、参考例７においてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、実施例１４においてはショ糖脂肪酸エステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースを、それぞれ精製水に溶解し、結合液を得た。次いで残りの成分の粉末混合物に適量の上記結合液を加え、常法により湿式造粒した後、精製水を留去して顆粒を得た。この顆粒２００ｍｇを圧縮成型し、両面が平らな錠剤を得た。
【００４０】
【表５】

試験例３
参考例６、７、実施例１４で得た錠剤について濡れ性を評価した。得られた錠剤に水１０μＬを滴下し、水滴が完全に錠剤中に吸収されるまでの時間を測定した。結果を表６に示す。
【００４１】
【表６】

カゼインナトリウムおよびショ糖脂肪酸エステルを含有しない錠剤（参考例７）と比較し、カゼインナトリウムを含有する錠剤（参考例６）は水の浸透時間が速くなった。さらに、ショ糖脂肪酸エステルを含有する錠剤（実施例１４）は、カゼインナトリウムを含有する錠剤よりも顕著に水の浸透時間が短縮された。本発明による組成物は従来の濡れ性改善方法よりも顕著に濡れ性を改善することが判明した。
【００４２】
試験例４
参考例６および実施例１４で得た顆粒について、ヒトにおける経口吸収性を評価した。すなわち、健常成人２４名によるクロスオーバー試験を実施した。顆粒１０００ｍｇを絶食下、水１５０ｍＬで服用し、所定時間後に採血、ＨＰＬＣで血中濃度を測定した。結果を表７および８並びに図１に示す。
【００４３】
【表７】

【表８】

従来の経口吸収性が向上した顆粒（参考例６）と比較し、本発明による組成物（実施例１４）は最高血中濃度（Ｃｍａｘ）および血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が増大、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が短縮し、経口吸収性および即効性が顕著に向上した。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による医薬組成物（実施例１４）および参考例６の組成物を健常成人に経口投与したときの血中セフジトレン濃度推移（ｎ＝２４の平均±Ｓ．Ｄ．）を示した図である。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an antibacterial pharmaceutical composition having improved oral absorption, and more particularly to an antibacterial pharmaceutical composition comprising amorphous cefditoren pivoxil.
[0002]
[Prior art]
The antibacterial compound Cefditoren has the formula (A):
Embedded image

Is a cephem compound represented by Its chemical name is (+)-(6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-[(Z) -2 -(4-methylthiazol-5-yl) ethenyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid. This compound is disclosed in Japanese Patent Publication No. 3-64503 (Patent Literature 1), in which 7- [2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [2- (4-methylthiazole) is used. -5-yl) vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer, cis isomer).
[0003]
For the purpose of enhancing the gastrointestinal absorption of the cephem compound during oral administration (hereinafter sometimes simply referred to as “oral absorption”), the 2-carboxy group of the cephem compound is pivaloyloxy. The pivaloyloxymethyl ester of cefditoren esterified with a methyl group is called Cefditoren Pivoxil. This prodrug compound has the formula (B):
Embedded image

And its chemical name is (-)-(6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-[( Z) -2- (4-Methylthiazol-5-yl) ethenyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carboxylic acid 2,2- Dimethylpropionyloxymethyl ester. It is generally believed that the ester compound can exhibit a higher oral absorption compared to the original drug in acid form. However, esterification of cefditoren did not always provide satisfactory enhancement or improvement of oral absorption.
[0004]
In order to improve the oral absorption of cefditoren pivoxil, a formulation in which cyclodextrin or hydroxypropylcellulose, which is a water-soluble cellulose-based polymer derivative, is mixed with cefditoren pivoxil has been proposed (Japanese Patent Publication No. 6-78234). 2) and JP-A-7-17866 (Patent Document 3)). However, the addition of cyclodextrin to cefditoren pivoxil greatly enhances the bitterness derived from cefditoren pivoxil, and the addition of hydroxypropylcellulose makes the tablet or granule formulation bulky and difficult to take. A problem arose.
[0005]
In order to solve these problems, a formulation in which a water-soluble caseinate is blended with cefditoren pivoxil has recently been proposed (Japanese Patent No. 2831135 (Patent Document 4)). However, because casein is a protein derived from milk, it could not be administered to patients with milk allergy.
[0006]
Thus, there has been a need for a formulation that can safely administer cefditoren pivoxil to patients and that secures sufficient oral absorption to expect its efficacy.
[0007]
On the other hand, as a means for improving the oral absorption of a poorly soluble drug, WO96 / 19239 discloses a solid composition obtained by making a poorly soluble drug amorphous in the presence of a polymer base and a nonionic surfactant ( It is disclosed in Patent Document 5). The composition maintains an amorphous state of the drug when dispersed in a liquid, and increases the maximum blood concentration (Cmax) and the area under the blood concentration curve (AUC) when orally administered to a dog; That is, it is described that oral absorbability can be improved. However, shortening of the time to reach the maximum blood concentration (Tmax), which is an index of immediate effect, has not been achieved. Further, the disclosed solid composition is greatly characterized in that a drug, a polymer base, and a nonionic surfactant are mixed in a molecular state, that is, a solid dispersion state. Furthermore, a spray-drying method is used to manufacture such a preparation, but a solvent such as dichloromethane may be used in the spray-drying method, in which case environmental measures and safety assurance are required. It becomes.
[0008]
Japanese Patent No. 3290970 (Patent Document 6) discloses a solid preparation containing poorly soluble NSAIDs, a water-soluble polymer base, and a nonionic surfactant as a means for improving the oral absorption of a poorly soluble drug. It has been disclosed that the feature states that the sparingly soluble NSAIDs are in the form of crystals.
[0009]
Further, WO 99/34832 (Patent Document 7) discloses a crystallographically stable amorphous cephalosporin composition and a method for producing the same. Is disclosed. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-131071 (Patent Document 8) discloses a method for producing amorphous cefditoren pivoxil, and discloses that oral absorption can be improved by making cefditoren pivoxil amorphous. ing. Further, WO 02/87588 (Patent Document 9) discloses a method of mixing an organic polymer with cefditoren pivoxil crystal and pulverizing the same to produce an amorphous composition.
[0010]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 3-64503 [Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 6-78234 [Patent Document 3]
JP-A-7-17866 [Patent Document 4]
Japanese Patent No. 2831135 [Patent Document 5]
WO96 / 19239 [Patent Document 6]
Japanese Patent No. 3290970 [Patent Document 7]
WO 99/34832 [Patent Document 8]
JP 2001-131071 A [Patent Document 9]
WO 02/87588 [0011]
[Problems to be solved by the invention]
However, the present inventors have confirmed that a suspension in which crystals of cefditoren pivoxil were sufficiently suspended had significantly lower oral absorbability in dogs than an amorphous suspension. Therefore, it has been found that the method disclosed in Japanese Patent No. 3290970 cannot be practically applied to cefditoren pivoxil. On the other hand, since amorphous cefditoren pivoxil easily changes into crystals in a solution, it can be said that there is still room for improvement with respect to an antibacterial pharmaceutical composition containing amorphous cefditoren pivoxil.
[0012]
That is, the present invention not only improves the wettability of cefditoren pivoxil but can also be administered to a patient safely, and also maintains the orally absorbable amorphous particles in a liquid for a long time to digest. It is an object of the present invention to provide a cefditoren pivoxil preparation having improved absorption from a tube.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have now found that by simply mixing amorphous cefditoren pivoxil with sucrose fatty acid esters, crystallization of amorphous cefditoren pivoxil is suppressed. The present inventors have also confirmed that a solid composition comprising a physical mixture of amorphous cefditoren pivoxil and a sucrose fatty acid ester has excellent absorbability and immediate action. In formulating an amorphous drug, it was recognized that a formulation obtained by simply mixing an active ingredient was inferior in absorption and immediate action to a solid dispersion or a soluble complex with cyclodextrin or the like. The fact was surprising.
[0014]
That is, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising amorphous cefditoren pivoxil and a sucrose fatty acid ester, wherein the particles containing the amorphous cefditoren pivoxil are mixed with the sucrose fatty acid ester while maintaining the particle state. Alternatively, the present invention provides a pharmaceutical composition obtained by wet granulation.
[0015]
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the pharmaceutical composition by this invention, the amorphous state of amorphous cefditoren pivoxil can be maintained over a long period of time, and it is advantageous in that cefditoren pivoxil is excellent in oral absorption and immediate action. Since the pharmaceutical composition according to the present invention is excellent in wettability, high dispersibility and dissolution in an aqueous solution can be expected. The pharmaceutical composition according to the present invention can be manufactured by simply mixing particles containing amorphous cefditoren pivoxil with sucrose fatty acid ester and the like, and a solvent is not required in the formulation step, so that the manufacturing operation is simple. This is advantageous in that there is no problem in terms of safety and environment.
[0016]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the pharmaceutical composition according to the present invention, the amorphous cefditoren pivoxil is present inside the particles, and the sucrose fatty acid ester is present outside the particles. Examples of such particles include particles substantially composed of amorphous cefditoren pivoxil, amorphous cefditoren pivoxil, and one or more pharmaceutically acceptable additives other than sucrose fatty acid esters (eg, water-soluble polymer )) And particles composed of a mixture thereof.
[0017]
As the particles containing amorphous cefditoren pivoxil, commercially available particles or particles produced according to a known method may be used. Particles consisting essentially of amorphous cefditoren pivoxil can be produced according to the method described in JP-B-3-64503. Particles consisting essentially of amorphous cefditoren pivoxil can also be used to precipitate the cefditoren pivoxil solution with a low solubility organic solvent, thereby precipitating the cefditoren pivoxil solution in ethyl acetate with isopropyl ether, for example. It can be produced by spray drying, freeze-drying a cefditoren pivoxil solution, or pulverizing crystalline cefditoren pivoxil. For production of such particles, JP 2001-131071 A can be referred to. Particles composed of a homogeneous mixture of amorphous cefditoren pivoxil and a water-soluble polymer can be produced, for example, by co-precipitating cefditoren pivoxil and a water-soluble polymer. For production of such particles, reference can be made to WO 99/34832.
[0018]
The sucrose fatty acid ester added to the pharmaceutical composition according to the present invention can be selected from commercially available ones.
[0019]
The type of sucrose fatty acid ester is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and extends the amorphous maintenance period of amorphous cefditoren pivoxil, but a hydrophilic one having a high HLB value is preferable. , An HLB value of 10 or more, preferably an HLB value of 11 to 20 can be used. The HLB value can be calculated according to the “Standard Oil and Fat Analysis Test Method” edited by the Japan Oil Chemists' Society (1971). The sucrose fatty acid esters can be used alone or as a mixture of two or more as needed.
[0020]
The compounding amount of the sucrose fatty acid ester can be 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 5 mg, based on the equivalent amount of cefditoren pivoxil 100 mg.
[0021]
The pharmaceutical composition according to the present invention may preferably further comprise a pharmaceutically acceptable polymer. By adding a pharmaceutically acceptable polymer together with the sucrose fatty acid ester to the particles containing amorphous cefditoren pivoxil, the amorphous retention period of amorphous cefditoren pivoxil can be significantly extended.
[0022]
Pharmaceutically acceptable polymers that can be added to the pharmaceutical composition according to the present invention can be selected from commercially available ones.
[0023]
The type of the polymer is not particularly limited as long as it does not inhibit the extension of the amorphous maintenance period of amorphous cefditoren pivoxil, or the type of the polymer is not particularly limited as long as it extends the amorphous maintenance period, but is preferably pharmaceutically acceptable Water-soluble polymers can be used.
[0024]
Polymers that can be used include hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), hydroxyethylcellulose (HEC), polyvinylpyrrolidone (PVP), hydroxypropylcellulose (HPC), preferably HPMC, MC, and HEC It is. The polymer can be used singly or as a mixture of two or more as needed.
[0025]
The amount of the polymer to be added to the particles containing amorphous cefditoren pivoxil can be 1 to 100 mg, preferably 1 to 50 mg, based on the equivalent of 100 mg of cefditoren pivoxil.
[0026]
Pharmaceutical compositions according to the present invention may comprise a powder or granules containing amorphous cefditoren pivoxil, which may be obtained by converting sucrose fatty acid esters and optionally pharmaceutically acceptable polymers and / or one or more pharmaceutically acceptable additives. It is characterized by being a mixture or a wet-granulated material in which particles are maintained in the agent. That is, the pharmaceutical composition according to the present invention is a mixture in which an active ingredient is dispersed at a molecular level in another ingredient containing a sucrose fatty acid ester, for example, by dissolving another ingredient containing an active ingredient and a sucrose fatty acid ester in a solvent. And then a solid dispersion obtained by distilling off the solvent. The pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared, for example, by (1) mixing various components of powder or granules as they are, (2) mixing while disintegrating various solid components, or (3). The binder can be produced by dissolving a binder or the like other than the active ingredient in a solvent (for example, purified water), adding a binding liquid obtained to the powder mixture containing the active ingredient, and performing wet granulation.
[0027]
The pharmaceutical composition according to the present invention can be formulated as various medicaments suitable for oral administration. Formulations suitable for oral administration include powders, fine granules, granules, tablets, capsules. Formulations suitable for oral administration include excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, dissolution aids, preservatives, flavoring It can be produced by a conventional method using one or more commonly used pharmaceutically acceptable additives such as an agent, a soothing agent, a stabilizer and the like.
[0028]
The content of cefditoren pivoxil in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but can be 5 to 90% by weight, preferably 10 to 80% by weight in the total composition. The dose for the treatment and prevention of bacterial infections and the like is appropriately determined in consideration of the usage, the age of the patient, gender, degree of symptoms, and the like. Usually, the dose is about 300 to 800 mg per adult per day. It can be administered once or several times a day.
[0029]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0030]
Reference Examples 1 to 5 and Examples 1 to 5
The particles containing amorphous cefditoren pivoxil and the surfactant were mixed at the compounding ratio shown in Table 1 to obtain a uniform powder mixture.
[0031]
The particles containing amorphous cefditoren pivoxil used in the examples were produced by co-precipitating cefditoren pivoxil and a water-soluble polymer according to WO99 / 34832.
[0032]
[Table 1]

Test example 1
A suspension was prepared by adding each additive so that the suspension concentration of amorphous cefditoren pivoxil was 10 mg / mL and the composition ratio shown in Table 1 was obtained. Specifically, 350 mL of water or an aqueous solution in which each surfactant was dissolved in 350 mL of water was added to 3.5 g of amorphous cefditoren pivoxil equivalent to a titer to form a suspension. The prepared suspension was evaluated for the amorphous retention period.
[0033]
The amorphous maintenance period was measured as follows. That is, the suspension was stored under a condition of 25 ° C. (airtight), and sampled 1, 2, 3, 5, 7, 10, and 14 days immediately after preparation. The sampled suspension was centrifuged, and the residue was dried under reduced pressure, and powder X-ray diffraction measurement was performed. Table 2 shows the results.
[0034]
[Table 2]

Surfactants other than sucrose fatty acid fatty acid esters promoted crystallization of amorphous cefditoren pivoxil, whereas sucrose fatty acid esters prolonged the amorphous retention period.
[0035]
Examples 6 to 13
Particles containing amorphous cefditoren pivoxil, a surfactant and a polymer were mixed at the compounding ratio shown in Table 3 to obtain a uniform powder mixture.
[0036]
[Table 3]

Test example 2
A suspension was prepared by adding each additive so that the suspension concentration of amorphous cefditoren pivoxil was 10 mg / mL and the composition ratio was as shown in Table 3. Specifically, sucrose fatty acid ester (DK ester SS) and each polymer were dissolved in 350 mL of water, and this aqueous solution was added to 3.5 g of amorphous cefditoren pivoxil equivalent to a titer to form a suspension. The prepared suspension was evaluated for the amorphous retention period.
[0037]
The amorphous maintenance period was measured as follows. That is, the suspension was stored under a condition of 25 ° C. (airtight), and sampled 1, 2, 3, 5, 7, 10, and 14 days immediately after preparation. The sampled suspension was centrifuged, and the residue was dried under reduced pressure, and powder X-ray diffraction measurement was performed. Table 4 shows the results.
[0038]
[Table 4]

The addition of only 0.1 mg of sucrose fatty acid ester prolonged the amorphous maintenance period. Further, it was confirmed that the addition of each polymer further extended the amorphous maintenance period.
[0039]
Reference Examples 6, 7 and Example 14
Tablets were produced at the compounding ratios shown in Table 5. A binder was dissolved in purified water in Reference Example 6, hydroxypropylmethylcellulose in Reference Example 7, and sucrose fatty acid ester and hydroxypropylmethylcellulose in Example 14 were dissolved in purified water to obtain a binding solution. Next, an appropriate amount of the binding solution was added to the powder mixture of the remaining components, and the mixture was wet-granulated by a conventional method, and purified water was distilled off to obtain granules. The granules (200 mg) were compression-molded to obtain tablets having flat surfaces on both sides.
[0040]
[Table 5]

Test example 3
The tablets obtained in Reference Examples 6, 7 and Example 14 were evaluated for wettability. 10 μL of water was dropped on the obtained tablet, and the time until the water droplet was completely absorbed in the tablet was measured. Table 6 shows the results.
[0041]
[Table 6]

Compared with the tablet containing no caseinate and sucrose fatty acid ester (Reference Example 7), the tablet containing sodium caseinate (Reference Example 6) had a faster water penetration time. Furthermore, the tablets containing the sucrose fatty acid ester (Example 14) had significantly shorter water penetration times than the tablets containing sodium caseinate. It has been found that the composition according to the present invention significantly improves the wettability over the conventional wettability improving method.
[0042]
Test example 4
The oral absorbability in humans of the granules obtained in Reference Example 6 and Example 14 was evaluated. That is, a crossover test was performed by 24 healthy adults. 1000 mg of the granules were taken with 150 mL of water under fasting conditions, blood was collected after a predetermined time, and the blood concentration was measured by HPLC. The results are shown in Tables 7 and 8 and FIG.
[0043]
[Table 7]

[Table 8]

Compared with the conventional granules having improved oral absorbability (Reference Example 6), the composition according to the present invention (Example 14) has an increased maximum blood concentration (Cmax) and an area under the blood concentration curve (AUC). The time to reach the blood concentration (Tmax) was shortened, and the oral absorption and immediate effect were significantly improved.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows changes in blood cefditoren concentration (mean ± SD of n = 24) when the pharmaceutical composition according to the present invention (Example 14) and the composition of Reference Example 6 were orally administered to healthy adults. FIG.

Claims (6)

非晶質セフジトレン ピボキシルとショ糖脂肪酸エステルとを含んでなる医薬組成物であって、非晶質セフジトレン ピボキシルを含有する粒子をその粒子状態を維持したままショ糖脂肪酸エステルと混合または湿式造粒してなる、医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising amorphous cefditoren pivoxil and a sucrose fatty acid ester, wherein the particles containing the amorphous cefditoren pivoxil are mixed or wet-granulated with the sucrose fatty acid ester while maintaining the particle state. A pharmaceutical composition comprising: ショ糖脂肪酸エステルをセフジトレン ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対し、０．１〜１００ｍｇ含有する、請求項１に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition contains 0.1 to 100 mg of a sucrose fatty acid ester based on an equivalent of 100 mg of cefditoren pivoxil. 薬学上許容される水溶性高分子を更に含んでなる、請求項１または２に記載の医薬組成物。3. The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, further comprising a pharmaceutically acceptable water-soluble polymer. 水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルセルロースから選択される１種または２種以上の水溶性高分子である、請求項３に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein the water-soluble polymer is one or more water-soluble polymers selected from hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and hydroxypropylcellulose. 高分子をセフジトレン ピボキシル１００ｍｇ力価相当量に対し、１〜１００ｍｇ含有する、請求項３または４に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 3 or 4, wherein the polymer is contained in an amount of 1 to 100 mg relative to a cefditoren pivoxil 100 mg equivalent. １種以上の薬学上許容される添加剤を更に含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, further comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients.

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