JP3542827B2 - Novel 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivatives - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体に関する。本発明の化合物は抗潰瘍作用を有しており、消化性潰瘍、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体はいくつか知られており、例えば特開平５−２７９３５１号公報には、除草活性を有する特定の５−置換又は４,５−ジ置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が開示されている。
【０００３】
一方、抗潰瘍作用を有する５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体としては、本発明者等の知る限りでは、わずかに特開昭６２−５９６４号公報においてＮ−（５,６,７,８−テトラヒドロ−５,８−メタノイソキノリン-３−イル）アミド誘導体が知られているに過ぎない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強力な抗潰瘍作用を示す特定の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ある種の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が強力な抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有することを見いだした。
【０００６】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】

【０００８】
式中、
Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ²は（ｉ）ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置換された低級アルキル基；
（ｉｉ）アミノ基；
（ｉｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｖｉ）−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又は
（ｖ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基を表わすか、或いは、
Ｒ¹とＲ²はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよく、
Ｒ³は（ａ）置換もしくは未置換のフェニル基；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する
複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又は（ｃ）フラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす、で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩が提供される。
【０００９】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１０】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。また、「低級アルコキシ基」の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等を挙げることができ、「低級アルケニルオキシ基」の例としては、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が挙げられる。「低級アルキレンジオキシ基」には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ基等が含まれ、「低級アルコキシカルボニル基」には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が包含される。
【００１１】
一方、「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ基等が挙げられ、「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が包含される。
【００１２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ²で表されうる「ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置換された低級アルキル基」としては、好ましくは、ヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基、好ましくは炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基を挙げることができる。かかる置換された低級アルキル基の具体例としては、例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、２−ピロリジノエチル、３−ピロリジノプロピル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル基等が挙げられる。
【００１３】
また、Ｒ²で表されうる「α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基」とは、α−Ｌ−アミノ酸又はα−Ｄ−アミノ酸からアミノ基を除いた残りの部分からなる基を意味し、ここでいうα−アミノ酸には、天然由来の蛋白質を構成するアミノ酸の他に、それらの官能基保護誘導体、それらのホモ又はノル誘導体、それらのデヒドロ誘導体等のあらゆる種類のα−アミノ酸が包含される。その中でも特に好適な基としては、天然由来の蛋白質を構成するα−Ｌ−又は−Ｄ−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニンからアミノ基を除いた残りの部分からなる基を挙げることができる。
【００１４】
ここで「該基中に存在するカルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる」という場合における塩の形態としては、好ましくは金属塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；亜鉛との塩；アルミニウムとの塩等を挙げることができ、エステルの形態としては、好ましくは低級アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル等を挙げることができ、アミドの形態としては、好ましくは未置換のアミド；モノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミド、例えばメチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド、ジ−ｎ−ペンチルアミド等を挙げることができる。
【００１５】
Ｒ²で表されうる「−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基」としては、例えば２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、５−カルボキシペンチル基等が挙げられる。
【００１６】
さらに、Ｒ²で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましい。該複素環は通常５又は６員環であることができ、さらに該複素環は、好ましくは、１個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００１７】
該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えばチエニル、フリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ピペリジニル等を挙げることができる。
【００１８】
一方、Ｒ¹とＲ²が「それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を含んでいてもよい複素環式基を形成していてもよい」という場合における該複素環式基としては、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよい、単環式で飽和している、特に５又は６員のものが好ましく、また該複素環式基は、好ましくは、低級アルキル基；低級アルコキシ基；フェニル基；カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
しかして、該複素環式基の置換基の具体例としては、例えばメチル、エチル、メトキシ、フェニル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基等が挙げられ、また、該複素環式基の環の具体例としては、例えば１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル等を挙げることができる。
【００２０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ³で表されうる「置換もしくは未置換のフェニル基」における該置換基としては、好ましくはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基等が挙げられ、これらの置換基は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個、該フェニル基に置換していることができる。該フェニル基において、置換基が置換している位置は特に制限はないが、薬理作用の面からみると３−位及び／又は４−位が特に好適である。
【００２１】
また、Ｒ³で表されうる「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する複素環式基」は、任意の置換基を有していてもよい単環又は多環、好ましくは単環又は二環式の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであってもよいが、一般には不飽和のもの（芳香系）が好ましく、また、単環の複素環にベンゼン環が縮合したものであってもよい。該複素環は通常５又は６員環であることができる。さらに該複素環式基の置換基としては、好ましくは、低級アルキル基及びオキソ基より選ばれる１個の置換基が挙げられる。さらに、該複素環式基はシクロプロパンとスピロ結合していてもよい。
【００２２】
さらに、Ｒ³で表されうる「フラニル基で置換された低級アルケニル基」としては、例えば２−（２−フリル）エテニル、２−（３−フリル）エテニル、３−（２−フリル）−２−プロペニル基等を挙げることができる。
【００２３】
本発明において、好ましい一群の化合物は、Ｒ¹が水素原子又はメチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
好ましい別の群の化合物は、Ｒ²がヒドロキシ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基；アミノ基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩、低級アルキルエステル又は未置換のアミドもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドの形態であることができる）；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し、さらに１個の低級アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
薬理作用の面から特に好ましいさらに別の群の化合物は、Ｒ²がヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基；２−カルボキシエチル基；又は窒素原子を１〜４個含有し、さらに１個のメチル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
好ましい他の群の化合物は、Ｒ¹とＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらにＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含んでいてもよく、さらに環が低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基、カルボキシル基及び低級アルコキシカルボニル基より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
薬理作用の面から特に好ましい他の群の化合物は、Ｒ¹とＲ²がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに酸素原子を１個含んでいてもよく、さらに環が１個のカルボキシル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
一方、基Ｒ³に関して、好ましい一群の化合物は、Ｒ³がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し、さらにベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員の単環又はニ環式の不飽和複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又はフラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
さらに、薬理作用の面から特に好ましい一群として、Ｒ³がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びジ−（低級アルキル）アミノ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含有する５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
【００３０】
本発明の前記式（Ｉ）の化合物は、また塩として存在することができ、かかる塩の例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等を挙げることができ、中でも、薬理学的に許容し得る塩が適している。
【００３１】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００３２】
３−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（２−フリル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（２,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（３−ピリジル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−［４−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジクロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−フリル）イソキサゾール、
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−［２−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール、
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（４−ジメチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（４−ジエチルアミノブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（５−ジメチルアミノペンチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（５−ジメチルアミノペンチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ピロリジノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール、
３−（２−ピペリジノエチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（２−ピペリジノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、３−ヒドラジノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−ヒドラジノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−ピリジル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−メチルブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール、
３−（３−カルボキシプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール、
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール、
３−（１,２,４−トリアゾール-３−イルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［４−（３−メチル-２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−［５−（１−メチルテトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チエニル）イソキサゾール、
３−モルホリノカルボニル−５−［４−（３−メチル-２−ブテニルオキシ）フェニル］イソキサゾール、
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール、
３−ピペリジノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール、
３−ピペリジノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール、
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール。
【００３３】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、式
【００３４】
【化３】

【００３５】
式中、Ｒ³は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体を、式
【００３６】
【化４】

【００３７】
式中、Ｒ¹及びＲ²は前記の意味を有する、
のアミン又はその反応性誘導体と反応させ、必要に応じて反応生成物を塩に変えることにより製造することができる。
【００３８】
本発明の方法によれば、前記式（ＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体が式（ＩＩＩ）のアミン又はその反応性誘導体によりアミド化される。
【００３９】
アミド化反応は、出発原料であるカルボン酸又はその反応性誘導体及びアミン又はその反応性誘導体の種類に応じたそれ自体既知の種々の方法に従って行うことができる。
【００４０】
例えば、出発原料として前記式（ＩＩ）のカルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としては、ペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してカルボキシル基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩＩ）のアミンとの反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４１】
（ｉ） 酸塩化物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、溶媒の不在下又はクロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン等の溶媒中、氷冷下乃至室温で塩化チオニル、ホスゲン、五塩化リン等を反応させ、生成する酸塩化物に式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。なお、本反応は必要に応じて水酸化ナトリウム、ピリジン等の塩基の存在下に行ってもよい。
【００４２】
（ii） アジド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステルを出発原料とし、まずメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温付近の反応温度でヒドラジンを反応させてヒドラジドに変え、次いでこれを塩酸又は塩酸と酢酸又はそれらとジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランの混合液に溶解し、室温付近で亜硝酸ナトリウムを反応させ生成したアジドに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４３】
（iii） カルボジイミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下にＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを反応させる。
【００４４】
（iｖ） エステル法；
式（ＩＩ）のカルボン酸の低級アルキルエステル、例えばメチルエステルを式（ＩＩＩ）のアミンと無溶媒下に加熱するか、或いは、式（ＩＩ）のカルボン酸に、ｐ−ニトロフェノール、クロルアセトニトリル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等を反応させて活性エステルに変え、次いで式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４５】
（ｖ） 混合酸無水物法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に、約−２０〜０℃の反応温度でクロル炭酸低級アルキル、オキシ塩化リン、リン酸ジベンジル等の酸誘導体を反応させて混合酸無水物を生成させ、これに式（ＩＩＩ）のアミンを反応させる。
【００４６】
（ｖi） 活性アミド法：
式（ＩＩ）のカルボン酸に、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、約−２０〜０℃の反応温度でＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールを反応させ、生成するイミダゾリドと式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる。
【００４７】
一方、出発原料として前記式（ＩＩＩ）のアミンの反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としてはペプチド化学の分野においてアミド化反応を行うに際してアミノ基の活性化に使用されているものはいずれも使用可能であり、それらの反応性誘導体と式（ＩＩ）のカルボン酸との反応には、例えば次のものが挙げられる。
【００４８】
（１） ホスファゾ法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ピリジン、トルエン−トリエチルアミン等の溶媒中、氷冷下に三塩化リンを反応させ、生成するホスファゾ化合物と式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。なお、三塩化リンの使用割合は、式（ＩＩＩ）のアミン１モルに対して三塩化リンは約０.５モルである。
【００４９】
（２） イソシアナート法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、トルエン、ピリジン等の溶媒中で加熱下にホスゲンを作用させ、生成するイソシアナートと式（ＩＩ）のカルボン酸とを反応させる。
【００５０】
（３） 亜リン酸エステル法：
式（ＩＩＩ）のアミンに、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ベンゾニトリル等の溶媒中、ピリジン等の塩基の存在下に、室温乃至還流下に、クロル亜リン酸ジエステル、例えばクロル亜リン酸ジエチル、クロル亜リン酸ｏ−フェニレン等を反応させ、次いで式（ＩＩ）のカルボン酸を反応させる。
【００５１】
また、アミド化反応は式（ＩＩ）のカルボン酸と式（ＩＩＩ）のアミンを直接縮合させることにより行うこともできる。反応は、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム等の溶媒中、室温乃至反応混合物の還流温度で、必要に応じて縮合剤、例えば四塩化珪素、四塩化チタン、トリクロロフェニルシラン等のルイス酸、アンバーライトＩＲ−１２０等の強酸性イオン交換樹脂等の存在下に行うことができる。
【００５２】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体が生成し、該化合物は必要に応じて前記した如き無機酸又は有機酸で処理することにより対応する塩に変えることができる。
【００５３】
以上述べたアミド化反応において出発原料として用いられる式（ＩＩ）のカルボン酸の大部分は既知の化合物であるが、一部の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従って合成することができる。
【００５４】
【化５】

【００５５】
上記反応式中、Ｒ³は前記の意味を有する。
【００５６】
上記反応式１における式（ＩＶ）の化合物と蓚酸ジメチルとの反応は、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基の存在下に、氷冷下乃至室温の反応温度で行うことができる。生成する上記式（Ｖ）の化合物は、次いでヒドロキシルアミンとの環化反応に付される。環化反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中、必要に応じて脱水剤、例えばポリリン酸、濃硫酸、ハロゲン化水素酸等の存在下に、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより行うことができる。反応温度は室温乃至反応混合物の還流温度が好ましく、塩酸ヒドロキシルアミンの使用割合は式（Ｖ）の化合物１モル当たり１〜１.５モル程度が好適である。
【００５７】
かくして、前記式（ＩＩ）の反応性誘導体の一つであるメチルエステル、すなわち式（ＩＩ−１）の化合物が得られる。得られる式（ＩＩ−１）の化合物は、必要に応じて加水分解することにより式（ＩＩ−２）の遊離カルボン酸に変えることができる。加水分解は、常法に従い、例えばメタノール、エタノール、等の不活性溶媒中、アルカリ例えば水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に行うことができる。
【００５８】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００５９】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸誘導体は、優れた抗ストレス潰瘍作用及び／又は胃酸分泌抑制作用を有しており、消化性潰瘍例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療に有効である。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の抗潰瘍作用は以下の動物実験により示される。
【００６１】
（１） 胃酸分泌抑制作用の測定
実験には７週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与１時間後、エーテル軽麻酔下にラットの幽門を結紮した。幽門結紮４時間後にラットを過量のエーテルで屠殺し、胃の内容物を目盛り付き試験管に回収した。回収した胃液は遠心処理により残渣と分離後、液量およびその酸度を計測した。酸度の計測はラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）社製の自動滴定装置により０.１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いて行った。薬物の効果は幽門結紮４時間における酸***量（酸度と液量の積）を指標に溶媒投与群の酸***量との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６２】
その結果を下記表１に示す。
【００６３】
表１
化合物 抑制率（％）
実施例６ ３８.３
実施例７ ３３.１
実施例８ ２９.７
実施例１１ ４２.１
実施例１５ ３４.７
実施例２１ ２３.６
実施例４２ ６０.７
実施例５２ ３５.３
実施例７５ ５８.９
実施例７７ ４２.２
実施例８０ ５５.２
実施例８６ ３７.９
実施例８７ ３８.４
実施例８８ ３１.７
実施例８９ ４８.９
（２） 抗ストレス潰瘍作用の測定
実験には９週齢の雄性ウイスター系ラットを用い、薬物投与前の一昼夜を絶食とした。薬物は２％アラビアゴム溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。薬物投与３０分後ラットを拘束ケ−ジに入れ、２１℃の恒温水槽に胸部剣状突起まで漬けた。水浸拘束６時間後、ラットを過量のエーテルで屠殺し胃を摘出した。組織像をビデオカメラより画像解析装置（ＬＡ−５５５、ピアス）に取り込み、障害部面積をコンピューターで算出した。薬物の効果は胃障害部面積を指標に溶媒投与群の胃障害部面積との比較で行い、抑制率（％）として示した。
【００６４】
その結果を下記表２に示す。
【００６５】
表２
化合物 抑制率（％）
実施例１ ８５.３
実施例３２ ６１.０
かくして、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、抗潰瘍剤として、人間その他の哺乳動物に対する治療、処置のため経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６６】
本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６７】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には０.１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０.０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６８】
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般に１日当たり、０.０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.５〜１０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６９】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに説明する。
【００７０】
実施例１
３−メトキシカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール３ｇと３−ジメチルアミノプロピルアミン５ｍｌを１３０℃で４０分加熱する。冷却後固化した生成物を酢酸エチルに溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、結晶を析出させる。得られた結晶を酢酸エチルより再結晶し、無色結晶の３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.７ｇを得た。
【００７１】
ｍ．ｐ．：１４６.７−１４８.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.７９（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.４０（２Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２（Ｍ⁺），２０６，１４９
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例１と同様に操作して、以下の実施例２〜６３の化合物を合成した。
【００７２】
実施例２
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：８３.６−８４.２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.６−２.０（２Ｈ，ｍ），２.３２（６Ｈ，ｓ），２.５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.４−７.６（３Ｈ，ｍ），７.７−７.９（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（Ｍ⁺），５８（ｂａｓｅ）
実施例３
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１１.４−１１２.２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.５−２.０（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.４０（３Ｈ，ｓ），２.４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），６.８９（１Ｈ，ｓ），７.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ⁺），５８（ｂａｓｅ）
実施例４
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１２.６−１１４.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.６−２.０（２Ｈ，ｍ），２.２９（６Ｈ，ｓ），２.３０（３Ｈ，ｓ），２.４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３.４−３.７（２Ｈ，ｍ），３.８６（３Ｈ，ｓ），６.８２（１Ｈ，ｓ），６.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，６.８Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１.０，６.６Ｈｚ），８.１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３（Ｍ⁺），５８（ｂａｓｅ）
実施例５
３−（３−ジメチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：７０.１−７１.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.８２（２Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），２.３４（６Ｈ，ｓ），２.５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），６.８０（１Ｈ，ｓ），７.０６−７.２３（１Ｈ，ｍ），７.４０−７.５９（２Ｈ，ｍ），８.２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６
３−（２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６４.７−１６５.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２.２７（６Ｈ，ｓ），２.５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ⁺），２２１
実施例７
３−（３−ジエチルアミノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１０９.８−１１１.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１.７９（２Ｈ，ｍ），２.４０（２Ｈ，ｍ），３.５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ⁺），２２１
実施例８
３−（２−ジエチルアミノエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４５.２−１４６.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），２.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ），２.７６（２Ｈ，ｍ），３.５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２１（Ｍ⁺）
実施例９
３−（３−ピペリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１５４.８−１５６.４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.３０−１.９５（８Ｈ，ｍ），２.３０−２.６０（６Ｈ，ｍ），３.５６（２Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７（Ｍ⁺），２０６，９８（ｂａｓｅ）
実施例１０
３−（３−ピロリジノプロピルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１３９.２−１４０.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.６０−１.９８（４Ｈ，ｍ），２.４０−２.８０（４Ｈ，ｍ），４.６７（２Ｈ，ｍ），６.９３（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３（Ｍ⁺），２０６，８４（ｂａｓｅ）
実施例１１
３−（４−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７０.５−１７３.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.３８−１.８５（４Ｈ，ｍ），３.５１（２Ｈ，ｍ），３.８４（２Ｈ，ｍ），６.９４（１Ｈ，ｓ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ⁺），２４９，１３９
実施例１２
３−ヒドラジノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９７.４−２０３.２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：７.０８（１Ｈ，ｓ），７.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３７（Ｍ⁺），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１３
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２３０.７−２３２.１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.２１（１Ｈ，ｍ），７.５９（１Ｈ，ｓ），７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８６（１Ｈ，ｍ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.０７（１Ｈ，ｍ），８.４０（１Ｈ，ｍ），１０.６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ⁺），１２１，７９（ｂａｓｅ）
実施例１４
３−（２−ピリジルアミノカルボニル）−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２２５.６−２２６.１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.０１（６Ｈ，ｓ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｓ），７.１５−７.２０（１Ｈ，ｍ）７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.９２（１Ｈ，ｍ），８.１３（１Ｈ，ｍ），８.３９（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ⁺），１２１，７８（ｂａｓｅ）
実施例１５
３−（２−ピリミジルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６０.８−２６２.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：７.０−７.２（２Ｈ，ｍ），７.４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，９.０Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.８Ｈｚ），８.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ），９.３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ⁺），７９（ｂａｓｅ）
実施例１６
３−（１,２,４−トリアゾール−３−イルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３００℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.５９（１Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｓ），７.９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ⁺），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３００.７−３０１.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.６３（１Ｈ，ｓ），７.６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），１２.７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０（Ｍ⁺），２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例１８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０.０−２８２.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.５−７.７（５Ｈ，ｍ），７.９−８.１（２Ｈ，ｍ），１２.７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６（Ｍ⁺），１９９，１０５（ｂａｓｅ）
実施例１９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８１.２−２８４.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８５（３Ｈ，ｓ），７.１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.４３（１Ｈ，ｓ），７.８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６（Ｍ⁺），２０２，１３５（ｂａｓｅ）
実施例２０
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７３.３−２７７.４℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８７（３Ｈ，ｓ），４.００（３Ｈ，ｓ），６.７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.０，２.４Ｈｚ），６.７８（１Ｈ，ｓ），７.２８（１Ｈ，ｓ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例２１
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,５−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.０−２７９.４℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８２（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），７.１０−７.２３（２Ｈ，ｍ），７.３６−７.５１（２Ｈ，ｍ），１２.７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例２２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２,６−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.６−２７４.０℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８２（６Ｈ，ｓ），６.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.１４（１Ｈ，ｓ），７.５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
実施例２３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６８.１−２７０.６℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８５（３Ｈ，ｓ），３.８８（３Ｈ，ｓ），７.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４２−７.６３（２Ｈ，ｍ），７.４９（１Ｈ，ｓ）
実施例２４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,５−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.３−２８０.１℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８５（６Ｈ，ｓ），６.６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.６４（１Ｈ，ｓ）
実施例２５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.６−２７４.１℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.７５（３Ｈ，ｓ），３.９０（６Ｈ，ｓ），７.２５（２Ｈ，ｓ），７.６１（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−イソプロポキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７０.４−２７４.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.７３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｓ），７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），１２.７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４（Ｍ⁺），２０１，１２１（ｂａｓｅ）
実施例２７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７４.２−２７７.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：５.２１（２Ｈ，ｓ），７.２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２０−７.５０（６Ｈ，ｍ），７.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６２（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例２８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３,４−メチレンジオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７２.３−２７６.４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：６.１４（２Ｈ，ｓ），７.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４４（１Ｈ，ｓ），７.４０−７.６０（２Ｈ，ｍ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００（Ｍ⁺），２１６，１４９（ｂａｓｅ）
実施例２９
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７５.２−２７７.１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：２.３９（３Ｈ，ｓ），７.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.５０（１Ｈ，ｓ），７.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），１２.８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７０（Ｍ⁺），１１９（ｂａｓｅ）
実施例３０
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８１.７−２８４.１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.０１（６Ｈ，ｓ），６.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９９（Ｍ⁺），１５９，１４８（ｂａｓｅ）
実施例３１
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３−アリル−４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２５７.７−２５９.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），３.８８（３Ｈ，ｓ），４.９−５.２（２Ｈ，ｍ），５.７−６.３（１Ｈ，ｍ），７.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝８.６，２.２Ｈｚ），１２.０−１３.０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ⁺），１７５（ｂａｓｅ）
実施例３２
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０.４−２８３.１℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.１５−７.３６（１Ｈ，ｍ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.７０−７.９６（２Ｈ，ｍ）
実施例３３
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（３−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２７６.６−２８７.１℃ 分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.４１（１Ｈ，ｓ），７.５３−７.８９（２Ｈ，ｍ），８.２０−８.３７（１Ｈ，ｍ）
実施例３４
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−フリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８０℃ 以上（ｓｕｂｌｉｍ．）
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：６.７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ），７.２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.３２（１Ｈ，ｓ），８.０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
実施例３５
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６８.３−２７４.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：２.４６（３Ｈ，ｓ），７.３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，０.９Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），７.２１（１Ｈ，ｓ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ⁺），１０９（ｂａｓｅ）
実施例３６
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（２−チアゾリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３０３.４−３０４.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.６７（１Ｈ，ｓ），８.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ），８.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３（Ｍ⁺），１７９，１５１，１１２（ｂａｓｅ）
実施例３７
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−ピリジル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２９１.４−２９２.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.８２（１Ｈ，ｓ），７.９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.０，１.８Ｈｚ），８.８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５７（Ｍ⁺），１７３，１０６（ｂａｓｅ）
実施例３８
３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：３１０℃以上
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：６.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８,３．３Ｈｚ），６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ），６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），７.１６（１Ｈ，ｓ），７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ），１３.１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例３９
３−［５−（１−メチルテトラゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２５３.５−２５６.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.９８（３Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ），７.６９（１Ｈ，ｓ），７.９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，１.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４（Ｍ⁺），１３９（ｂａｓｅ）
実施例４０
３−（２−チアゾリルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２８７.１−２８８.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.６０（１Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，９.２Ｈｚ），７.９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０５（Ｍ⁺），１２７（ｂａｓｅ）
実施例４１
３−［２−（１,３,４−チアジアゾリル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６９.５−２７１.４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：７.６１（１Ｈ，ｓ），７.６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），９.２７（１Ｈ，ｓ），１３.５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６（Ｍ⁺＋１），１３９，１２８（ｂａｓｅ）
実施例４２
３−［Ｎ−［５−（１−メチルテトラゾリル）］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１３６.２−１３７.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.５９（３Ｈ，ｓ），４.３２（３Ｈ，ｓ），６.８６（１Ｈ，ｓ），７.４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８（Ｍ⁺），２４８，１３９（ｂａｓｅ）
実施例４３
３−モルホリノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.４−１６３.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６５−３.８４（２Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８９−４.０９（２Ｈ，ｍ），６.８４（１Ｈ，ｓ），７.４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
実施例４４
３−モルホリノカルボニル−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.３−１６４.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６５−３.８９（２Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），３.８９−４.１０（２Ｈ，ｍ），６.８５（１Ｈ，ｓ），７.３１−７.５６（３Ｈ，ｍ），７.６５−７.８９（２Ｈ，ｍ）
実施例４５
３−モルホリノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１５.１−１１６.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６４−４.１０（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.８７（３Ｈ，ｓ），６.７１（１Ｈ，ｓ），６.９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
実施例４６
３−モルホリノカルボニル−５−（２,６−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１０１.６−１０２.１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６３−４.１３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.８４（６Ｈ，ｓ），６.６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.８４（１Ｈ，ｓ），７.３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
実施例４７
３−モルホリノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２９.７−１３３.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.７０−４.０３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.９４（３Ｈ，ｓ），３.９５（３Ｈ，ｓ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ），７.３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ）
実施例４８
３−モルホリノカルボニル−５−（４−イソプロポキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１０.５−１１１.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），３.６５−４.１０（４Ｈ，ｍ），４.６２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.６９（１Ｈ，ｓ），６.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ⁺），２７３
実施例４９
３−モルホリノカルボニル−５−（３,４−ジクロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７５.１−１７９.１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６２−４.０８（４Ｈ，ｍ），３.８１（４Ｈ，ｓ），６.８８（１Ｈ，ｓ），７.５２−７.６２（２Ｈ，ｍ），７.８２−７.９０（１Ｈ，ｍ）
実施例５０
３−モルホリノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２３.７−１２４.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２.４１（３Ｈ，ｓ），３.６６−３.８５（２Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），３.９０−４.０９（２Ｈ，ｍ），６.７８（１Ｈ，ｓ），７.２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１３Ｈｚ）
実施例５１
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ニトロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０８.９−２１１.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.５５−３.７８（８Ｈ，ｍ），７.５４（１Ｈ，ｓ），８.１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
実施例５２
３−モルホリノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１８６.２−１８７.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.０８（６Ｈ，ｓ），３.６５−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.６９（１Ｈ，ｓ），７.０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ⁺），１１４，７０（ｂａｓｅ）
実施例５３
３−モルホリノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２１.４−１３１.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６９−４.０３（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），６.７０（１Ｈ，ｓ），７.０９−７.１９（１Ｈ，ｍ），７.４５−７.５７（２Ｈ，ｍ）
実施例５４
３−モルホリノカルボニル−５−（２−フリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１００.２−１０１.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６３−４.１６（４Ｈ，ｍ），３.８０（４Ｈ，ｓ），６.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.５，１.８Ｈｚ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
実施例５５
３−モルホリノカルボニル−５−［２−（５−メチルフリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９７.１−１０３.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２.３９（３Ｈ，ｓ），３.６０−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.３，０.９Ｈｚ），６.６５（１Ｈ，ｓ），６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ⁺），１７６，１４９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５６
３−モルホリノカルボニル−５−［２−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９４.７−９９.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６０−４.１０（８Ｈ，ｍ），３.８７（３Ｈ，ｓ），６.２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３.７，２.４Ｈｚ），６.５５（１Ｈ，ｓ），６.５０−６.８０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６２（Ｍ⁺），１４９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５７
３−モルホリノカルボニル−５−［３−（１−メチルピロリル）］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：９９.８−１００.２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.７１（３Ｈ，ｓ），３.７０−４.１０（８Ｈ，ｍ），６.４３（１Ｈ，ｓ），６.６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ⁺），１７５，８６，７０（ｂａｓｅ）
実施例５８
３−モルホリノカルボニル−５−（２−チアゾリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４３.２−１４５.２℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６８−４.１２（８Ｈ，ｍ），７.１５（１Ｈ，ｓ），７.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ），８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５（Ｍ⁺），１７９，７０（ｂａｓｅ）
実施例５９
３−モルホリノカルボニル−５−（３−ピリジル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１５９.７−１６１.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.６５（４Ｈ，ｓ），３.６９（４Ｈ，ｓ），７.４２（１Ｈ，ｓ），７.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.１，７.３Ｈｚ），８.３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ），８.７０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ），９.１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６０
３−モルホリノカルボニル−５−（２−インドリル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４３.２−１５１.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.６５−４.１２（８Ｈ，ｍ），６.７５（１Ｈ，ｓ），７.２０−７.５５（３Ｈ，ｍ），７.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ），７.９５（１Ｈ，ｍ），８.７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７（Ｍ⁺），２１１，１８４，７０（ｂａｓｅ）
実施例６１
３−モルホリノカルボニル−５−［（Ｅ）−２−（２−フリル）エテニル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１１６.０−１１６.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.５６−４.０８（４Ｈ，ｍ），３.７９（４Ｈ，ｓ），６.３９−６.５９（２Ｈ，ｍ），６.５３（１Ｈ，ｓ），６.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ）
実施例６２
３−ピペリジノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６８.４−１７０.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.３３−１.８０（６Ｈ，ｍ），３.３３−３.７５（４Ｈ，ｍ），７.２６（１Ｈ，ｓ），７.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）
実施例６３
３−（４−フェニルピペラジノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.４−１６４.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.０５−３.３８（４Ｈ，ｍ），３.６３−３.９６（４Ｈ，ｍ），６.５７−７.３３（５Ｈ，ｍ），７.３４（１Ｈ，ｓ），７.６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
実施例６４
（ａ） ３−カルボキシ−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール３.０ｇとグリシンエチルエステル塩酸塩１.８７ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液を氷冷し、トリエチルアミン３.７３ｍｌ、シアノリン酸ジエチル２.４３ｇを加え、一夜攪拌する。生成物をエーテルで抽出し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をエーテルより再結晶し、無色結晶の３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.６ｇを得た。
【００７３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃δ）：１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），４.００−４.３０（４Ｈ，ｍ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８（Ｍ⁺），１４９（ｂａｓｅ）
（ｂ） ３−エトキシカルボニルメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール２.６ｇのメタノール溶液３０ｍｌを氷冷し、１Ｎ−水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え、一夜攪拌する。メタノールを留去し、残った水溶液を１Ｎ−塩酸で弱酸性とし、析出する固体を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をエーテルより再結晶し、無色結晶の３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール１.９３ｇを得た。
【００７４】
ｍ．ｐ．：２２９.８−２３２.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.４１（１Ｈ，ｓ），７.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８０（Ｍ⁺），２３５，２０６，１３９
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例６４と同様に操作して、以下の実施例６５〜８９の化合物を合成した。
【００７５】
実施例６５
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−フェニルイソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０７.２−２１０.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.３６（１Ｈ，ｓ），７.４３−７.７０（３Ｈ，ｍ），７.８０−８.０６（２Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１２.７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例６６
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０５.２−２０８.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８４（３Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.２０（１Ｈ，ｓ），７.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.９０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），１２.５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６（Ｍ⁺），１３５（ｂａｓｅ）
実施例６７
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１７.２−２２３.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.８４（３Ｈ，ｓ），３.８６（３Ｈ，ｓ），３.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），７.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.２８（１Ｈ，ｓ），７.３６−７.５６（２Ｈ，ｍ）．８.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
実施例６８
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−プレニルオキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１８２.５−１８３.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.７４（６Ｈ，ｂｒ．ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），４.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.４３（１Ｈ，ｍ），７.０５（２Ｈ，ｓ），７.１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ⁺），２６７，１２１（ｂａｓｅ）
実施例６９
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０９.８−２１３.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：２.３８（３Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.９５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，６.２Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６０（Ｍ⁺），２１５，１１９（ｂａｓｅ）
実施例７０
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（４−ジメチルアミノフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１０.２−２１３.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.０５（６Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），６.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.０１（１Ｈ，ｓ），７.６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），８.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８９（Ｍ⁺，ｂａｓｅ）
実施例７１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３−アリル−４−メトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２０９.１−２１３.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：３.４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），３.８９（３Ｈ，ｓ），４.１０（２Ｈ，ｓ），４.９−５.２（２Ｈ，ｍ），６.９０（１Ｈ，ｓ），７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６（Ｍ⁺），１７５（ｂａｓｅ）
実施例７２
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２２１.７−２２３.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：２.２１（３Ｈ，ｓ），２.６７（６Ｈ，ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.１５（１Ｈ，ｓ），７.４１（２Ｈ，ｓ），８.８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１９（Ｍ⁺，ｂａｓｅ）
実施例７３
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−（２−チエニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９３.３−１９８.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.１８（１Ｈ，ｓ），７.２１−７.３３（２Ｈ，ｍ），７.７０−７.９３（２Ｈ，ｍ），８.９６（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），１２.７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
実施例７４
３−［（Ｎ−カルボキシメチル，Ｎ−メチル）アミノカルボニル］−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６２.９−１６４.７℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.２１（１.５Ｈ，ｓ），３.４６（１.５Ｈ，ｓ），３.８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４.３４（１Ｈ，ｓ），４.６５（１Ｈ，ｓ），６.８９（０.５Ｈ，ｓ），６.９２（０.５Ｈ，ｓ），７.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ⁺），２４９，１３９，８８（ｂａｓｅ）
実施例７５
３−（１−（Ｓ）−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９９.２−２０２.６℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５ｚ），４.４３（１Ｈ，ｍ），７.４１（１Ｈ，ｓ），７.６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１２.５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ⁺），２４９，２０６，１３９（ｂａｓｅ）
実施例７６
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルエチルアミノカルボニル）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１７０．８−１７２．１℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１.５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），３.８９（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.６−４.９（１Ｈ，ｍ），６.９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ⁺），１６５（ｂａｓｅ）
実施例７７
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１４４.６−１４５.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.３５（１Ｈ，ｍ），４.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８，７.５Ｈｚ），６.１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６.９５（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２（Ｍ⁺ ＋１），２７７，１３９
実施例７８
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−メチルプロピルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１００.２−１０１.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１.０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），２.１−２.５（１Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ），６.９９（１Ｈ，ｓ），７.０７（１ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.０，１０.３Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４８（Ｍ⁺），１６５（ｂａｓｅ）
実施例７９
３−（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−フェニルエチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１２４.６−１２８.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：３.２−３.４（２Ｈ，ｍ），３.９３（６Ｈ，ｓ），４.９−５.２（１Ｈ，ｍ），６.８３（１Ｈ，ｓ），６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.１−７.５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６（Ｍ⁺），９１（ｂａｓｅ）
実施例８０
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１８９.２−１９２.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.３０−２.１０（６Ｈ，ｍ），３.８４（３Ｈ，ｓ），４.３３（１Ｈ，ｍ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），８.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２（Ｍ⁺ ＋１），１３４（ｂａｓｅ）
実施例８１
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−フェニルイソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１９２.９−１９６.５℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.２０−２.０６（６Ｈ，ｍ），２.６０−２.９５（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｓ），７.４３−７.６５（２Ｈ，ｍ），７.７３−８.３０（３Ｈ，ｍ），８.８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）
実施例８２
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：２２１.６−２２２.４℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.１５−２.１５（６Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），４.３８（１Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２（Ｍ⁺ ＋１），１１９（ｂａｓｅ）
実施例８３
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１８６.４−１８８.８℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１.４−２.２（６Ｈ，ｍ），２.８−３.１（２Ｈ，ｍ），３.９０（３Ｈ，ｓ），３.９１（３Ｈ，ｓ），４.５−５.１（１Ｈ，ｍ），６.９９１Ｈ，ｓ），７.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.３−７.６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７（Ｍ⁺），３５９（ｂａｓｅ）
実施例８４
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１４６．６−１４７．９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.２５−２０５（６Ｈ，ｍ），２.８０（２Ｈ，ｍ），４.３８（１Ｈ，ｍ），６.８０−８.０５（１２Ｈ，ｍ），８.７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ⁺），２１１，１２１（ｂａｓｅ）
［α］²⁴ _D：−２.４８゜（ｃ ０.９９，ＭｅＯＨ）
実施例８５
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（４−メチルフェニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：２１１．６−２１３．９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.２０−２.０５（４Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），２.７６（２Ｈ，ｍ），４.４０（１Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），７.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ），８.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ⁺ ＋１），１１９（ｂａｓｅ）
［α］²⁴ _D−０.２９゜（ｃ １.０２，ＭｅＯＨ）
実施例８６
３−（５−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシペンチルアミノカルボニル）−５−（２−チエニル）イソキサゾール 塩酸塩
ｍ．ｐ．：１５１.１−１５４.３℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.２０−２.１０（６Ｈ，ｍ），２.５６−２.９５（２Ｈ，ｍ），２.９５−３.７６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４.３８（１Ｈ，ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），７.１５−７.３９（１Ｈ，ｍ），７.２４（１Ｈ，ｓ），７.６５−７.９３（２Ｈ，ｍ），８.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）
実施例８７
３−（２−カルボキシエチルアミノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２１１.６−２１４.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：２.５２（２Ｈ，ｍ），２.４５（２Ｈ，ｍ），７.３５（１Ｈ，ｓ），７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），８.９０（１Ｈ，ｍ），１２.１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４（Ｍ⁺），９８（ｂａｓｅ）
実施例８８
３−（４−カルボキシピペリジノカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６５.７−１６８.９℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.２０−２.２０（５Ｈ，ｍ），３.７０−４.５０（４Ｈ，ｍ），７.２９（１Ｈ，ｓ），７.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），１２.３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４（Ｍ⁺），１３９，８２（ｂａｓｅ）
実施例８９
３−（２−（Ｓ）−カルボキシピロリジノカルボニル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１９２.３−１９５.０℃
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.７０−２.５０（４Ｈ，ｍ），３.６３（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），３.８５（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ），４.４８（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.０，３.５Ｈｚ），４.９７（０.５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４，３.３Ｈｚ），７.３７（０.５Ｈ，ｓ），７.３８（０.５Ｈ，ｓ），７.５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝．８.６Ｈｚ），７.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），７.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ），１２.６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０（Ｍ⁺），２７５，７０（ｂａｓｅ）
実施例９０
（ａ） ５−アセチルスピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン）−３−オン４ｇ、シュウ酸ジメチル２.３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍｌの溶液を、ナトリウムメトキシド１.１８ｇのテトラヒドロフラン１５ｍｌ分散液に氷冷下、攪拌しながら加える。１時間室温で攪拌をつづけ、反応溶液を希塩酸にあけ、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽出する。水洗後、溶媒を減圧留去して、残渣をメタノ−ル５０ｍｌに溶かし、塩酸ヒドロキシルアミン１.４６ｇを加え、室温で２２時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタノ−ル１０ｍｌで洗い、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−メトキシカルボニルイソキサゾ−ル４.６３ｇを得た。
【００７６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），３.９４（３Ｈ，ｓ），７.５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ），７.５６（１Ｈ，ｓ），８.２５（１Ｈ，ｓ），８.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.９１Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）
（ｂ） ５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−メトキシカルボニルイソキサゾ−ル４.６３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに分散し、水酸化ナトリウム０.９７ｇの水溶液３０ｍｌを加えて室温で２時間攪拌する。希塩酸で反応液を酸性にし、４０度以下で濃縮し、冷後結晶をろ取する。五酸化リン存在下減圧乾燥し、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−カルボキシイソキサゾ−ル４.２１ｇを得た。
【００７７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），７.４８（１Ｈ，ｓ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ），８.２５（１Ｈ，ｓ），８.３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，Ｊ＝１.９８Ｈｚ）
（ｃ） ５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−カルボキシイソキサゾ−ル２.１１ｇをベンゼン８０ｍｌに分散し、塩化チオニル１６ｍｌ、ジメチルホルムアミド数滴を加え、２.５時間環流撹拌する。過剰の試薬、溶媒を減圧留去して得られる酸クロリドを、５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール０.６７ｇをピリジン２０ｍｌに分散した液に氷冷下、撹拌しながら加え、添加後室温で１６時間反応する。ピリジンを減圧留去後、２Ｎ−塩酸を加え、析出した結晶をろ取する。得られた結晶を氷冷下希アルカリ水溶液で抽出し、これを再び酸性にする。結晶をろ取後水洗し、ジメチルホルムアミド、水から再結晶し、５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］−３−［５−（１Ｈ−テトラゾリル）アミノカルボニル］イソキサゾ−ル１.０ｇを得た。
【００７８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），７.５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，２.２Ｈｚ），７.６５（１Ｈ，ｓ），８.２６（１Ｈ，ｓ），８.３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，２.０Ｈｚ）
出発原料として適切なカルボン酸及びアミンを適宜選択し実施例９０と同様に操作して、以下の実施例９１〜９２の化合物を合成した。
【００７９】
実施例９１
３−カルボキシメチルアミノカルボニル−５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：２６７℃分解
¹Ｈ−ＮＭＲ（（ＣＤ₃）₂ＳＯ，δ）：１.４０−１.７０（２Ｈ，ｍ），１.７０−２.００（２Ｈ，ｍ），３.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.４６（１Ｈ，ｓ），７.５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.１Ｈｚ），８.２４（１Ｈ，ｓ），８.２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１，２.０Ｈｚ），８.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ）
実施例９２
３−ピペリジノカルボニル−５−［スピロ（ベンゾフラン−２（３Ｈ）,１′−シクロプロパン−３−オン）−５−イル］イソキサゾール
ｍ．ｐ．：１６３.３−１６６.４
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１.５０−１.９０（１０Ｈ，ｍ），３.６０−３.９０（４Ｈ，ｍ），６.７６（１Ｈ，ｓ），７.２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，０.７Ｈｚ），８.０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈｚ），８.１４（１Ｈ，ｍ）
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
【００８０】

活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それに澱粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％の澱粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to novel 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivatives. The compound of the present invention has an anti-ulcer effect, and is useful as a therapeutic agent for peptic ulcer, for example, gastric ulcer, duodenal ulcer and the like.
[0002]
[Prior art]
Heretofore, some 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivatives have been known. For example, JP-A-5-279351 discloses a specific 5-substituted or 4,5-disubstituted isoxazole-containing compound having herbicidal activity. A 3-carboxylic acid amide derivative is disclosed.
[0003]
On the other hand, as far as the present inventors know, 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivatives having an anti-ulcer effect are slightly described in Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-5964 as N- (5, 6, 7, Only 8-tetrahydro-5,8-methanoisoquinolin-3-yl) amide derivatives are known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a specific 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative exhibiting a strong anti-ulcer effect.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have found that certain 5-substituted isoxazole-3-carboxylic amide derivatives have potent anti-stress ulcer action and / or gastric acid secretion inhibitory action.
[0006]
Thus, according to the present invention, general formula (I)
[0007]
Embedded image

[0008]
Where:
R¹Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R^TwoIs (i) a lower alkyl group substituted by a hydroxy group, a di- (lower alkyl) amino group, a pyrrolidino group or a piperidino group;
(Ii) an amino group;
(Iii) α-amino acid to NH_TwoThe remaining groups except where the carboxyl group present in the group can be in the form of a salt, ester or amide;
(Vi)-(CH_Two)_nA group of —COOH, wherein n represents an integer of 2 to 5;
(V) represents a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, or
R¹And R^TwoMay together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group which may further comprise a heteroatom selected from N, S and O;
R^ThreeIs (a) a substituted or unsubstituted phenyl group;
(B) containing one or two heteroatoms selected from N, S and O
A 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative represented by a heterocyclic group (excluding a 2-benzofuranyl group); or (c) a lower alkenyl group substituted by a furanyl group, or a salt thereof is provided. Is done.
[0009]
As used herein, the term "lower" means that the group or compound to which this term is attached has no more than 6, preferably no more than 4, carbon atoms.
[0010]
Thus, examples of the "lower alkyl group" include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, n-hexyl and the like. The "lower alkenyl group" includes, for example, vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl group and the like. Examples of the "lower alkoxy group" include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isopentyloxy group, and the like.Examples of the "lower alkenyloxy group" include: Allyloxy, isopropenyloxy, 2-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy group and the like can be mentioned. The “lower alkylenedioxy group” includes methylenedioxy, ethylenedioxy and the like, and the “lower alkoxycarbonyl group” includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like.
[0011]
On the other hand, examples of the “aralkyloxy group” include a benzyloxy group and a phenethyloxy group, and the term “halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0012]
In the above formula (I), R^TwoAs the "hydroxy group, di- (lower alkyl) amino group, pyrrolidino group or lower alkyl group substituted with piperidino group" which can be represented by the following, preferably a hydroxy group, di- (lower alkyl) amino group, pyrrolidino group And a lower alkyl group substituted with one substituent selected from piperidino groups, preferably a straight-chain alkyl group having 2 to 4 carbon atoms. Specific examples of such a substituted lower alkyl group include, for example, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl, 3-diethylaminopropyl , 4-dimethylaminobutyl, 4-diethylaminobutyl, 5-dimethylaminopentyl, 2-pyrrolidinoethyl, 3-pyrrolidinopropyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl and the like.
[0013]
Also, R^Two"Α-amino acid to NH_Two"Remaining group excluding" means a group consisting of an α-L-amino acid or an α-D-amino acid and the remaining part of the amino acid obtained by removing an amino group. And all kinds of α-amino acids such as functional group-protected derivatives thereof, homo- or nor derivatives thereof, and dehydro derivatives thereof. Among them, particularly preferred groups include α-L- or -D-amino acids constituting naturally occurring proteins, such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, phenylalanine, tyrosine, and tryptophan. , Aspartic acid, glutamic acid, asparagine, glutamine, histidine, lysine, and arginine, the remainder of which is obtained by removing the amino group.
[0014]
Here, the salt form in the case where "the carboxyl group present in the group can be in the form of a salt, ester or amide" is preferably a metal salt, for example, a salt with an alkali metal such as sodium or potassium. Salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; salts with zinc; salts with aluminum and the like. The form of the ester is preferably a lower alkyl ester such as methyl ester, ethyl ester, n Examples of the amide form are preferably unsubstituted amides; mono- or di-lower alkyl-substituted amides such as methylamide, ethylamide, propylamide, dimethylamide, diethylamide, di-n- Pentylamide and the like can be mentioned.
[0015]
R^Two"-(CH_Two)_nExamples of the —COOH group ”include 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 5-carboxypentyl and the like.
[0016]
Further, R^TwoThe “heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O” which can be represented by a monocyclic or polycyclic ring which may have an optional substituent, preferably a monocyclic ring The heterocyclic group in the group may be a saturated one, but generally an unsaturated one (aromatic) is preferred. The heterocyclic ring can usually be a 5- or 6-membered ring, and the heterocyclic ring can be preferably substituted with one lower alkyl group.
[0017]
Specific examples of the substituent of the heterocyclic group include, for example, methyl and ethyl groups, and specific examples of the ring of the heterocyclic group include, for example, thienyl, furyl, pyrrolyl, furanyl, pyridyl, Examples include imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, piperidinyl, and the like.
[0018]
On the other hand, R¹And R^TwoMay be combined with a nitrogen atom to which they are bonded to form a heterocyclic group which may further contain a heteroatom selected from N, S and O. The cyclic group is preferably a monocyclic and saturated, especially a 5- or 6-membered group which may further contain one heteroatom selected from N, S and O, and is preferably a heterocyclic group. The group may be preferably substituted with one substituent selected from a lower alkyl group; a lower alkoxy group; a phenyl group; a carboxyl group and a lower alkoxycarbonyl group.
[0019]
Thus, specific examples of the substituent of the heterocyclic group include, for example, methyl, ethyl, methoxy, phenyl, carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl group, and the like, and specific examples of the ring of the heterocyclic group. Examples include, for example, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-imidazolidinyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl and the like.
[0020]
In the above formula (I), R^ThreeAs the substituent in the "substituted or unsubstituted phenyl group" which can be represented by, preferably a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an aralkyloxy group, a hydroxy group, a nitro group And a di- (lower alkyl) amino group or a lower alkylenedioxy group. These substituents are preferably substituted with 1 to 3, more preferably 1 or 2, with the phenyl group. be able to. In the phenyl group, the position where the substituent is substituted is not particularly limited, but from the viewpoint of pharmacological action, the 3-position and / or 4-position is particularly preferred.
[0021]
Also, R^ThreeThe "heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from N, S and O" which can be represented by a monocyclic or polycyclic ring which may have an optional substituent, preferably a monocyclic ring Or a bicyclic heterocyclic group, and the heterocyclic ring in the group may be a saturated one, but generally an unsaturated one (aromatic) is preferable, and a monocyclic one is preferable. It may be a heterocyclic ring condensed with a benzene ring. The heterocycle can usually be a 5- or 6-membered ring. Further, as the substituent of the heterocyclic group, preferably, one substituent selected from a lower alkyl group and an oxo group is exemplified. Further, the heterocyclic group may be spiro-bonded to cyclopropane.
[0022]
Further, R^ThreeExamples of the “lower alkenyl group substituted with a furanyl group” which can be represented by the following include 2- (2-furyl) ethenyl, 2- (3-furyl) ethenyl, 3- (2-furyl) -2-propenyl group and the like Can be mentioned.
[0023]
In the present invention, a preferred group of compounds is R¹Represents a hydrogen atom or a methyl group.
[0024]
Another preferred group of compounds is R^TwoIs a lower alkyl group substituted with one substituent selected from a hydroxy group, a di- (lower alkyl) amino group, a pyrrolidino group and a piperidino group; an amino group;_Two(Where the carboxyl group present in the group can be in the form of a metal salt, a lower alkyl ester or an unsubstituted amide or a mono- or di-lower alkyl-substituted amide); CH_Two)_nA group of -COOH (where n represents an integer of 2 to 5); or 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, and further substituted with one lower alkyl group. Compounds of formula (I) where they represent good 5- or 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic groups.
[0025]
Yet another group of compounds which are particularly preferred from the pharmacological point of view are R^TwoIs a linear alkyl group having 2 to 4 carbon atoms substituted with one substituent selected from a hydroxy group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a pyrrolidino group and a piperidino group; α constituting a naturally occurring protein -Amino acid to NH_Two2-carboxyethyl group; or a 5- or 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms and optionally further substituted with one methyl group It is a compound of formula (I) when representing a formula group.
[0026]
Another preferred group of compounds is R¹And R^TwoTogether with the nitrogen atom to which they are attached may further comprise one heteroatom selected from N, S and O, and further wherein the ring is a lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or carboxyl group A compound of the formula (I) when representing a 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group which may be substituted by one substituent selected from a group and a lower alkoxycarbonyl group.
[0027]
Another group of compounds which are particularly preferred from the pharmacological point of view are R¹And R^TwoTogether with the nitrogen atom to which they are attached, may further contain one oxygen atom, and the ring may be further substituted by one carboxyl group, a 5- or 6-membered monocyclic A compound of the formula (I) wherein the compound represents a saturated heterocyclic group of the formula
[0028]
On the other hand, the group R^ThreeWith respect to, a preferred group of compounds is R^ThreeIs substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an aralkyloxy group, a hydroxy group, a nitro group, a di- (lower alkyl) amino group or a lower alkylenedioxy group. A phenyl group; a 5- or 6-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic ring containing one or two heteroatoms selected from N, S and O and further condensed with a benzene ring. A compound of the formula (I) wherein the group represents a group (however, excluding a 2-benzofuranyl group); or a lower alkenyl group substituted by a furanyl group.
[0029]
Further, as a particularly preferred group from the viewpoint of pharmacological action, R^ThreeIs a phenyl group which may be substituted with one or two substituents selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a di- (lower alkyl) amino group; or a hetero atom selected from N, S and O Mention may be made of compounds of the formula (I) when representing a 5- or 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic group containing one atom.
[0030]
The compounds of formula (I) of the present invention can also be present as salts, examples of which are salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, tartaric acid, and p-toluenesulfonic acid. Among them, pharmacologically acceptable salts are suitable.
[0031]
Representative examples of the compounds of the formula (I) provided by the present invention include the following in addition to those listed in the Examples below.
[0032]
3- (2-hydroxyethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (3-hydroxypropylaminocarbonyl) -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole,
3- (3-hydroxypropylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (3-hydroxypropylaminocarbonyl) -5- (2-furyl) isoxazole,
3- (4-hydroxybutylaminocarbonyl) -5-phenylisoxazole,
3- (4-hydroxybutylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3- (4-hydroxybutylaminocarbonyl) -5- (4-methylphenyl) isoxazole,
3- (4-hydroxybutylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole,
3- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole,
3- (2-diethylaminoethylaminocarbonyl) -5- (2,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3- (2-diethylaminoethylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (2-diethylaminoethylaminocarbonyl) -5- (3-pyridyl) isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- [4- (3-methyl-2-butenyloxy) phenyl] isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-benzyloxyphenyl) isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (3,4-dichlorophenyl) isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (2-furyl) isoxazole,
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- [2- (1-methylpyrrolyl)] isoxazole,
3- (3-diethylaminopropylaminocarbonyl) -5-phenylisoxazole,
3- (3-diethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-methylphenyl) isoxazole,
3- (4-dimethylaminobutylaminocarbonyl) -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole,
3- (4-dimethylaminobutylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (4-dimethylaminobutylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole,
3- (4-diethylaminobutylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (5-dimethylaminopentylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3- (5-dimethylaminopentylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (2-pyrrolidinoethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (3-pyrrolidinopropylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3- (3-pyrrolidinopropylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (3-pyrrolidinopropylaminocarbonyl) -5- [2- (5-methylfuryl)] isoxazole,
3- (2-piperidinoethylaminocarbonyl) -5-phenylisoxazole,
3- (2-piperidinoethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (3-piperidinopropylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (3-piperidinopropylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole,
3-hydrazinocarbonyl-5- (4-methoxyphenyl) isoxazole, 3-hydrazinocarbonyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3-hydrazinocarbonyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole,
3-hydrazinocarbonyl-5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3-hydrazinocarbonyl-5- (2-thienyl) isoxazole,
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (4-pyridyl) isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole,
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -5- [2- (5-methylfuryl)] isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-3-methylbutylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (1- (S) -carboxy-2-hydroxyethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -5-phenylisoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole,
3- (3-carboxypropylaminocarbonyl) -5- (4-methylphenyl) isoxazole,
3- (2-pyridylaminocarbonyl) -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole,
3- (1,2,4-triazol-3-ylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole,
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- [4- (3-methyl-2-butenyloxy) phenyl] isoxazole,
3- [5- (1-methyltetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2-thienyl) isoxazole,
3-morpholinocarbonyl-5- [4- (3-methyl-2-butenyloxy) phenyl] isoxazole,
3-morpholinocarbonyl-5- (4-benzyloxyphenyl) isoxazole,
3-piperidinocarbonyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole,
3-piperidinocarbonyl-5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (2- (S) -carboxypyrrolidinocarbonyl) -5-phenylisoxazole,
3- (2- (S) -carboxypyrrolidinocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole,
3- (2- (S) -carboxypyrrolidinocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole.
[0033]
According to the present invention, the compound of formula (I) or a salt thereof has the formula
[0034]
Embedded image

[0035]
Where R^ThreeHas the meaning described above,
A carboxylic acid of the formula
[0036]
Embedded image

[0037]
Where R¹And R^TwoHas the meaning described above,
By reacting with an amine or a reactive derivative thereof, and, if necessary, converting the reaction product into a salt.
[0038]
According to the method of the present invention, the carboxylic acid of formula (II) or a reactive derivative thereof is amidated with an amine of formula (III) or a reactive derivative thereof.
[0039]
The amidation reaction can be carried out according to various methods known per se depending on the type of the starting material, carboxylic acid or its reactive derivative and amine or its reactive derivative.
[0040]
For example, when a reactive derivative of the carboxylic acid of the formula (II) is used as a starting material, the reactive derivative used for activating a carboxyl group when performing an amidation reaction in the field of peptide chemistry is Any of them can be used, and the reaction of the reactive derivative thereof with the amine of the formula (III) includes, for example, the following.
[0041]
(I) Acid chloride method:
The carboxylic acid of the formula (II) is reacted with thionyl chloride, phosgene, phosphorus pentachloride or the like in the absence of a solvent or in a solvent such as chloroform, diethyl ether or benzene under ice-cooling or room temperature to form an acid chloride. The amine of the formula (III) is reacted. This reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide and pyridine, if necessary.
[0042]
(Ii) Azide method:
Using a lower alkyl ester of a carboxylic acid of the formula (II) as a starting material, hydrazine is first reacted in a solvent such as methanol, ethanol, or dimethylformamide at a reaction temperature near room temperature to convert to hydrazide. The compound is dissolved in acetic acid or a mixture thereof and dimethylformamide or tetrahydrofuran, reacted with sodium nitrite at about room temperature, and the azide produced is reacted with the amine of the formula (III).
[0043]
(Iii) Carbodiimide method:
The carboxylic acid of the formula (II) and the amine of the formula (III) are dissolved in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and reacted with N, N-dicyclohexylcarbodiimide under ice cooling.
[0044]
(Iv) ester method;
A lower alkyl ester of a carboxylic acid of formula (II), such as a methyl ester, may be heated with an amine of formula (III) in the absence of a solvent, or alternatively, a carboxylic acid of formula (II) may be added to p-nitrophenol, chloroacetonitrile, The active ester is converted by reacting N-hydroxysuccinimide or the like, and then the amine of the formula (III) is reacted.
[0045]
(V) Mixed acid anhydride method:
A lower alkyl chlorocarbonate is added to a carboxylic acid of the formula (II) in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chloroform or ethyl acetate in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at a reaction temperature of about −20 to 0 ° C. An acid derivative such as phosphorus oxychloride or dibenzyl phosphate is reacted to form a mixed acid anhydride, which is then reacted with an amine of the formula (III).
[0046]
(Vi) Active amide method:
The carboxylic acid of the formula (II) is reacted with N, N-carbonyldiimidazole in a solvent such as dimethylformamide at a reaction temperature of about -20 to 0 ° C. to react the resulting imidazolide with the amine of the formula (III) Let it.
[0047]
On the other hand, when a reactive derivative of the amine of the formula (III) is used as a starting material, any of the reactive derivatives used for activating an amino group when performing an amidation reaction in the field of peptide chemistry is used. Reactions of these reactive derivatives with the carboxylic acids of the formula (II) which can be used include, for example:
[0048]
(1) Phosphazo method:
The amine of the formula (III) is reacted with phosphorus trichloride in a solvent such as pyridine or toluene-triethylamine under ice-cooling to react the resulting phosphazo compound with the carboxylic acid of the formula (II). The proportion of phosphorus trichloride used is about 0.5 mol per mol of the amine of the formula (III).
[0049]
(2) Isocyanate method:
The amine of the formula (III) is reacted with phosgene under heating in a solvent such as toluene or pyridine to react the resulting isocyanate with the carboxylic acid of the formula (II).
[0050]
(3) Phosphite method:
The amine of the formula (III) is added to a chlorophosphite diester such as diethyl chlorophosphite or chlorophosphite in a solvent such as benzene, toluene, chloroform or benzonitrile in the presence of a base such as pyridine at room temperature or under reflux. Reaction is performed with o-phenylene phosphite and the like, and then with a carboxylic acid of the formula (II).
[0051]
The amidation reaction can also be carried out by directly condensing the carboxylic acid of the formula (II) and the amine of the formula (III). The reaction is carried out, for example, in a solvent such as benzene, toluene, dimethylformamide, and chloroform at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and if necessary, a condensing agent, for example, silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, a Lewis acid such as trichlorophenylsilane, It can be carried out in the presence of a strongly acidic ion exchange resin such as Amberlite IR-120.
[0052]
Thus, the 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid derivative of the formula (I) aimed at by the present invention is produced, and the compound is treated by treating it with an inorganic or organic acid as described above, if necessary. Can be changed to salt.
[0053]
Most of the carboxylic acids of the formula (II) used as starting materials in the amidation reaction described above are known compounds, but some of the compounds are novel compounds that have not been described in the conventional literature. It can be synthesized according to Reaction Scheme 1.
[0054]
Embedded image

[0055]
In the above reaction formula, R^ThreeHas the meaning described above.
[0056]
The reaction of the compound of the formula (IV) with dimethyl oxalate in the above reaction scheme 1 is carried out, for example, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, methanol or ethanol in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium hydride or sodium amide. The reaction can be performed at a reaction temperature from ice-cooling to room temperature. The resulting compound of formula (V) is then subjected to a cyclization reaction with hydroxylamine. The cyclization reaction is treated with hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, if necessary, in the presence of a dehydrating agent such as polyphosphoric acid, concentrated sulfuric acid, or hydrohalic acid. It can be done by doing. The reaction temperature is preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, and the proportion of hydroxylamine hydrochloride used is preferably about 1 to 1.5 mol per 1 mol of the compound of the formula (V).
[0057]
Thus, a methyl ester which is one of the reactive derivatives of the formula (II), that is, a compound of the formula (II-1) is obtained. The resulting compound of the formula (II-1) can be converted to the free carboxylic acid of the formula (II-2) by hydrolysis, if necessary. The hydrolysis can be easily carried out according to a conventional method, for example, by treating with an alkali such as an aqueous solution of sodium hydroxide in an inert solvent such as methanol or ethanol.
[0058]
Thus, the compound of formula (I) produced according to the method of the present invention can be isolated from the reaction mixture by a method known per se, for example, a method such as recrystallization, distillation, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. It can be purified.
[0059]
【The invention's effect】
The 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid derivative represented by the formula (I) of the present invention described above has an excellent anti-stress ulcer effect and / or a gastric acid secretion inhibitory effect, and has a peptic ulcer such as gastric ulcer It is effective for the treatment of duodenal ulcer and the like.
[0060]
The anti-ulcer effect of the compounds of formula (I) of the present invention is shown by the following animal experiments.
[0061]
(1) Measurement of gastric acid secretion inhibitory action
In the experiment, male Wistar rats aged 7 weeks were used and fasted all day and night before drug administration. The drug was suspended in a 2% gum arabic solution and administered orally at a dose of 30 mg / kg. One hour after drug administration, the pylorus of the rat was ligated under light ether anesthesia. Four hours after pyloric ligation, the rats were sacrificed with an excess of ether and the contents of the stomach were collected in graduated test tubes. The collected gastric juice was separated from the residue by centrifugation, and the amount of the solution and its acidity were measured. The acidity was measured using an automatic titrator manufactured by Radiometer, using 0.1 N sodium hydroxide. The effect of the drug was determined by comparing the amount of acid excretion (product of acidity and liquid volume) at 4 hours of pylorus ligation with the amount of acid excretion in the solvent-administered group as an index, and expressed as the inhibition rate (%).
[0062]
The results are shown in Table 1 below.
[0063]
Table 1
Compound            Suppression rate (%)
Example 6 38.3
Example 7 33.1
Example 8 29.7
Example 11 42.1
Example 15 34.7
Example 21 23.6
Example 42 60.7
Example 52 35.3
Example 75 58.9
Example 77 42.2
Example 80 55.2
Example 86 37.9
Example 87 38.4
Example 88 31.7
Example 89 48.9
(2) Measurement of anti-stress ulcer action
9-week-old male Wistar rats were used in the experiment, and fasted all day and night before drug administration. The drug was suspended in a 2% gum arabic solution and administered orally at a dose of 30 mg / kg. Thirty minutes after the administration of the drug, the rat was placed in a restraint cage and immersed in a constant temperature water bath at 21 ° C up to the thoracic xiphoid process. Six hours after restraining in water, the rats were sacrificed with an excessive amount of ether and the stomach was removed. The tissue image was taken from a video camera into an image analyzer (LA-555, Pierce), and the area of the lesion was calculated by a computer. The effect of the drug was determined by comparing the area of the gastric lesion with the area of the gastric lesion in the solvent-administered group using the area of the gastric lesion as an index, and expressed as the inhibition rate (%).
[0064]
The results are shown in Table 2 below.
[0065]
Table 2
Compound            Suppression rate (%)
Example 1 85.3
Example 32 61.0
Thus, the compound represented by the formula (I) of the present invention can be used as an anti-ulcer agent by oral administration or parenteral administration (for example, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration) for the treatment and treatment of humans and other mammals. Administration, etc.).
[0066]
When the compound according to the present invention is used as a drug, it may be in a solid form (eg, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche tablet, etc.) It can be prepared and used in a solid form (eg, suppository, ointment, etc.) or a liquid form (injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.). Thus, non-toxic additives that can be used in the above formulations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic, Examples include polyethylene glycol, alkyl p-hydroxybenzoate, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid. The agent can also contain other therapeutically useful agents.
[0067]
The content of the compound of the present invention in the medicament varies depending on the dosage form, but is generally in a concentration of 0.1 to 50% by weight for solid and semi-solid forms, and 0 to 50% by weight for liquid forms. It is desirable to contain it at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
[0068]
The dose of the compound of the present invention can be widely varied depending on the kind of human or other warm-blooded animals, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a physician, etc., but generally 0.05 per day. -50 mg / kg, preferably 0.5-10 mg / kg. However, it is, of course, possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range depending on the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of the doctor as described above. The above dose can be administered once or several times a day.
[0069]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
[0070]
Example 1
3 g of 3-methoxycarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole and 5 ml of 3-dimethylaminopropylamine are heated at 130 ° C. for 40 minutes. After cooling, the solidified product is dissolved in ethyl acetate, and n-hexane is added to precipitate crystals. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate to obtain 2.7 g of colorless crystals of 3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole.
[0071]
m. p. 146.7-148.8 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.79 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.40 (2H, m), 3.56 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7 .45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 312 (M⁺), 206, 149
The following compounds of Examples 2 to 63 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 1.
[0072]
Example 2
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5-phenylisoxazole
m. p. : 83.6-84.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.6-2.0 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.50 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.4-3.7 (2H , M), 6.95 (1H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.22 (1H, br.s)
MS (m / e): 273 (M⁺), 58 (base)
Example 3
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-methylphenyl) isoxazole
m. p. : 111.4-112.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.5-2.0 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.40 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.4-3.7 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz) ), 8.15 (1H, br.s)
MS (m / e): 287 (M⁺), 58 (base)
Example 4
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 112.6-114.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.6-2.0 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.30 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.4-3.7 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.82 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 2.0, 6.8 Hz), 7.73 (2H, dd, J = 1.0, 6.6 Hz), 8.12 (1H, br.s)
MS (m / e): 303 (M⁺), 58 (base)
Example 5
3- (3-dimethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole
m. p. : 70.1-71.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.82 (2H, septet, J = 6.4 Hz), 2.34 (6H, s), 2.54 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.56 (2H, q , J = 6.4 Hz), 6.80 (1H, s), 7.06-7.23 (1H, m), 7.40-7.59 (2H, m), 8.22 (1H, br) .S)
Example 6
3- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 164.7-165.3 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 2.27 (6H, s), 2.52 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.53 (2H, q, J = 5.9 Hz), 6.94 (1H, s) ), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 293 (M⁺), 221
Example 7
3- (3-diethylaminopropylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 109.8-111.5 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.04 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.79 (2H, m), 2.40 (2H, m), 3.50 (4H, t, J = 7.3 Hz) ), 3.56 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 293 (M⁺), 221
Example 8
3- (2-diethylaminoethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 145.2-146.8 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.04 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (2H, m), 3.50 (4H, t) , J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 321 (M⁺)
Example 9
3- (3-piperidinopropylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 154.8-156.4 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.30-1.95 (8H, m), 2.30-2.60 (6H, m), 3.56 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7. 46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, br.s)
MS (m / e): 347 (M⁺), 206, 98 (base)
Example 10
3- (3-pyrrolidinopropylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 139.2-140.8 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.60-1.98 (4H, m), 2.40-2.80 (4H, m), 4.67 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7. 46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.74 (1H, br.s)
MS (m / e): 333 (M⁺), 206, 84 (base)
Example 11
3- (4-hydroxybutylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 170.5-173.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.38-1.85 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.84 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 294 (M⁺), 249, 139
Example 12
3-hydrazinocarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 197.4-203.2 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 7.08 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz)
MS (m / e): 237 (M⁺), 206, 139 (base)
Example 13
3- (2-pyridylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 230.7-232.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.21 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (1H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, m), 8.40 (1H, m), 10.62 (1H, br.s)
MS (m / e): 299 (M⁺), 121, 79 (base)
Example 14
3- (2-pyridylaminocarbonyl) -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole
m. p. : 225.6-226.1 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.01 (6H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m) 7 .73 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, m), 8.13 (1H, m), 8.39 (1H, m)
MS (m / e): 308 (M⁺), 121, 78 (base)
Example 15
3- (2-pyrimidylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 260.8-262.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 7.0-7.2 (2H, m), 7.48 (2H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.71 (2H, d, J = 4.8 Hz), 9.31 (1H, br.s)
MS (m / e): 300 (M⁺), 79 (base)
Example 16
3- (1,2,4-triazol-3-ylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : Decomposed at 300 ℃
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.59 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.8). 8Hz)
MS (m / e): 289 (M⁺), 206, 139 (base)
Example 17
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 300.7-301.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.63 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.78 (1H, s) br.s)
MS (m / e): 290 (M⁺), 206, 139 (base)
Example 18
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-phenylisoxazole
m. p. : 280.0-282.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.5-7.7 (5H, m), 7.9-8.1 (2H, m), 12.79 (1H, br.s)
MS (m / e): 256 (M⁺), 199, 105 (base).
Example 19
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 281.2-284.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.85 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 9. 0 Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 286 (M⁺), 202, 135 (base)
Example 20
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 273.3-277.4 ° C Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.87 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.78 (1H, s) , 7.28 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 12.82 (1H, br.s)
Example 21
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2,5-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 276.0-279.4 ° C Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.82 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.10-7.23 (2H, m), 7.36-7.51 (2H, m), 12 .76 (1H, br.s)
Example 22
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2,6-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 270.6-274.0 ° C Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.82 (6H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8.8). 4Hz)
Example 23
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 268.1-270.6 ° C Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.63 (2H, m) , 7.49 (1H, s)
Example 24
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (3,5-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 276.3-280.1 ° C decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.85 (6H, s), 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.64 (1H, s)
Example 25
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 270.6-274.1 ° C Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.75 (3H, s), 3.90 (6H, s), 7.25 (2H, s), 7.61 (1H, s)
Example 26
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-isopropoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 270.4-274.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 4.73 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.70 (1H, br.s)
MS (m / e): 314 (M⁺), 201, 121 (base)
Example 27
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-benzyloxyphenyl) isoxazole
m. p. : 274.2-277.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 5.21 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.50 (6H, m), 7.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 362 (M⁺), 91 (base)
Example 28
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (3,4-methylenedioxyphenyl) isoxazole
m. p. : 272.3-276.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 6.14 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, s), 7.40-7.60 (2H, m) , 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 300 (M⁺), 216, 149 (base)
Example 29
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-methylphenyl) isoxazole
m. p. : 275.2-277.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.39 (3H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8. 1Hz), 12.80 (1H, br.s)
MS (m / e): 270 (M⁺), 119 (base)
Example 30
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole
m. p. : 281.7-284.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.01 (6H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8. 8Hz)
MS (m / e): 299 (M⁺), 159, 148 (base)
Example 31
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (3-allyl-4-methoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 257.7-259.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.40 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.9-5.2 (2H, m), 5.7-6.3 ( 1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.83 (1H, dd.J = 8.6,2.2 Hz), 12.0-13.0 (1H, br.s)
MS (m / e): 326 (M⁺), 175 (base)
Example 32
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2-thienyl) isoxazole
m. p. : Decomposition at 280.4-283.1 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.15-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.70-7.96 (2H, m)
Example 33
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (3-thienyl) isoxazole
m. p. : 276.6-287.1 ° C Decomposition
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.41 (1H, s), 7.53-7.89 (2H, m), 8.20-8.37 (1H, m)
Example 34
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2-furyl) isoxazole
m. p. : 280 ° C or higher (sublim.)
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 6.75 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.32 (1H, s), 8. 01 (1H, d, J = 1.8 Hz)
Example 35
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- [2- (5-methylfuryl)] isoxazole
m. p. : 268.3-274.8 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.46 (3H, s), 7.39 (2H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7. 21 (1H, s), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 260 (M⁺), 109 (base)
Example 36
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (2-thiazolyl) isoxazole
m. p. : 303.4-304.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.67 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.0 Hz)
MS (m / e): 263 (M⁺), 179, 151, 112 (base)
Example 37
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-pyridyl) isoxazole
m. p. : 291.4-292.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.82 (1H, s), 7.94 (2H, dd, J = 6.0, 1.8 Hz), 8.81 (2H, d, J = 6.0 Hz)
MS (m / e): 257 (M⁺), 173, 106 (base)
Example 38
3- [5- (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] -5-[(E) -2- (2-furyl) ethenyl] isoxazole
m. p. : 310 ° C or higher
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 6.62 (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16) 7.5 Hz), 7.16 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.5 Hz), 13.1 (1H, br) .S)
Example 39
3- [5- (1-methyltetrazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 253.5-256.5 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.98 (3H, s), 7.62 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.98 (2H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz)
MS (m / e): 304 (M⁺), 139 (base)
Example 40
3- (2-thiazolylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 287.1-288.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.33 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7. 97 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz)
MS (m / e): 305 (M⁺), 127 (base)
Example 41
3- [2- (1,3,4-thiadiazolyl) aminocarbonyl] -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 269.5-271.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 7.61 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.27 (1H, s) s), 13.56 (1H, br.s)
MS (m / e): 306 (M⁺+1), 139, 128 (base)
Example 42
3- [N- [5- (1-methyltetrazolyl)]-N-methylaminocarbonyl] -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 136.2-137.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.59 (3H, s), 4.32 (3H, s), 6.86 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 ( 2H, d, J = 8.8Hz)
MS (m / e): 318 (M⁺), 248, 139 (base)
Example 43
3-morpholinocarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 163.4-163.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.65-3.84 (2H, m), 3.81 (4H, s), 3.89-4.09 (2H, m), 6.84 (1H, s), 7. 45 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz)
Example 44
3-morpholinocarbonyl-5-phenylisoxazole
m. p. 163.3-164.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.65-3.89 (2H, m), 3.81 (4H, s), 3.89-4.10 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7. 31-7.56 (3H, m), 7.65-7.89 (2H, m)
Example 45
3-morpholinocarbonyl-5- (4-methoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 115.1-116.0 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.64-4.10 (4H, m), 3.80 (4H, s), 3.87 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9.0 Hz)
Example 46
3-morpholinocarbonyl-5- (2,6-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 101.6-102.1 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.63-4.13 (4H, m), 3.80 (4H, s), 3.84 (6H, s), 6.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, s), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz)
Example 47
3-morpholinocarbonyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. 129.7-133.8 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.70-4.03 (4H, m), 3.80 (4H, s), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.74 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz) )
Example 48
3-morpholinocarbonyl-5- (4-isopropoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 110.5-111.3 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.39 (6H, d, J = 5.9 Hz), 3.65-4.10 (4H, m), 4.62 (1H, septet, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz)
MS (m / e): 316 (M⁺), 273
Example 49
3-morpholinocarbonyl-5- (3,4-dichlorophenyl) isoxazole
m. p. 175.1-179.1 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.62-4.08 (4H, m), 3.81 (4H, s), 6.88 (1H, s), 7.52-7.62 (2H, m), 7. 82-7.90 (1H, m)
Example 50
3-morpholinocarbonyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole
m. p. : 123.7-124.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 2.41 (3H, s), 3.66-3.85 (2H, m), 3.80 (4H, s), 3.90-4.09 (2H, m), 6. 78 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.13 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.13 Hz)
Example 51
3-morpholinocarbonyl-5- (4-nitrophenyl) isoxazole
m. p. : 208.9-211.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.55-3.78 (8H, m), 7.54 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.39 (2H, d, J = 9.0Hz)
Example 52
3-morpholinocarbonyl-5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole
m. p. 186.2-187.9 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.08 (6H, s), 3.65-4.10 (8H, m), 6.69 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz)
MS (m / e): 301 (M⁺), 114, 70 (base)
Example 53
3-morpholinocarbonyl-5- (2-thienyl) isoxazole
m. p. : 121.4-131.5 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.69-4.03 (4H, m), 3.80 (4H, s), 6.70 (1H, s), 7.09-7.19 (1H, m), 7. 45-7.57 (2H, m)
Example 54
3-morpholinocarbonyl-5- (2-furyl) isoxazole
m. p. : 100.2-101.8 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.63-4.16 (4H, m), 3.80 (4H, s), 6.55 (1H, dd, J = 3.5, 1.8 Hz), 6.74 (1H) , S), 6.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz)
Example 55
3-morpholinocarbonyl-5- [2- (5-methylfuryl)] isoxazole
m. p. : 97.1-103.5 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 2.39 (3H, s), 3.60-4.10 (8H, m), 6.14 (1H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 6.65 (1H) , S), 6.83 (1H, d, J = 3.3 Hz)
MS (m / e): 262 (M⁺), 176, 149, 70 (base)
Example 56
3-morpholinocarbonyl-5- [2- (1-methylpyrrolyl)] isoxazole
m. p. : 94.7-99.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.60-4.10 (8H, m), 3.87 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 6.55 (1H) , S), 6.50-6.80 (2H, m)
MS (m / e): 262 (M⁺), 149, 70 (base)
Example 57
3-morpholinocarbonyl-5- [3- (1-methylpyrrolyl)] isoxazole
m. p. : 99.8-100.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.71 (3H, s), 3.70-4.10 (8H, m), 6.43 (1H, s), 6.60 (2H, m)
MS (m / e): 261 (M⁺), 175, 86, 70 (base)
Example 58
3-morpholinocarbonyl-5- (2-thiazolyl) isoxazole
m. p. : 143.2-145.2 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.68-4.12 (8H, m), 7.15 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.02 (1H, d, J) = 3.1Hz)
MS (m / e): 265 (M⁺), 179, 70 (base)
Example 59
3-morpholinocarbonyl-5- (3-pyridyl) isoxazole
m. p. 159.7-161.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.65 (4H, s), 3.69 (4H, s), 7.42 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 5.1, 7.3 Hz) , 8.30 (1H, dt, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.70 (1H, br.d, J = 5.1 Hz), 9.13 (1H, br.s)
Example 60
3-morpholinocarbonyl-5- (2-indolyl) isoxazole
m. p. 143.2-151.3 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.65-4.12 (8H, m), 6.75 (1H, s), 7.20-7.55 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 2) .9Hz), 7.95 (1H, m), 8.72 (1H, br.s)
MS (m / e): 297 (M⁺), 211, 184, 70 (base)
Example 61
3-morpholinocarbonyl-5-[(E) -2- (2-furyl) ethenyl] isoxazole
m. p. : 116.0-116.6 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.56-4.08 (4H, m), 3.79 (4H, s), 6.39-6.59 (2H, m), 6.53 (1H, s), 6. 84 (1H, d, J = 16 Hz), 7.15 (1H, d, J = 16 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.3 Hz)
Example 62
3-piperidinocarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 168.4-170.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.33-1.80 (6H, m), 3.33-3.35 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz)
Example 63
3- (4-phenylpiperazinocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 163.4-164.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.05-3.38 (4H, m), 3.63-3.36 (4H, m), 6.57-7.33 (5H, m), 7.34 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz)
Example 64
(A) A solution of 3.0 g of 3-carboxy-5- (4-chlorophenyl) isoxazole and 1.87 g of glycine ethyl ester hydrochloride in 20 ml of dimethylformamide was ice-cooled, and 3.73 ml of triethylamine and 2.43 g of diethyl cyanophosphate were added. Stir overnight. The product is extracted with ether, washed with water and dried, and the solvent is distilled off. The residue was recrystallized from ether to obtain 2.6 g of colorless crystalline 3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole.
[0073]
¹H-NMR (CDCl_Threeδ): 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.00-4.30 (4H, m), 6.95 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 308 (M⁺), 149 (base)
(B) A solution of 2.6 g of 3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole in 30 ml of methanol is ice-cooled, 30 ml of 1N sodium hydroxide is added, and the mixture is stirred overnight. Methanol is distilled off, the remaining aqueous solution is made weakly acidic with 1N-hydrochloric acid, the precipitated solid is extracted with ethyl acetate, and the organic layer is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent was recrystallized from ether to obtain 1.93 g of 3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (4-chlorophenyl) isoxazole as colorless crystals.
[0074]
m. p. : 229.8-232.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.96 (1 H, t, J = 6.2 Hz)
MS (m / e): 280 (M⁺), 235, 206, 139
The following compounds of Examples 65 to 89 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 64.
[0075]
Example 65
3-carboxymethylaminocarbonyl-5-phenylisoxazole
m. p. : 207.2-210.5 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.95 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.43-7.70 (3H, m), 7.80-8.06 ( 2H, m), 8.96 (1H, t, J = 5.9 Hz), 12.72 (1H, br.s)
Example 66
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (4-methoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 205.2-208.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.84 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.90 (1H, br.t), 12.5 (1H, br.s)
MS (m / e): 276 (M⁺), 135 (base)
Example 67
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 217.2-223.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.94 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9. 2Hz), 7.28 (1H, s), 7.36-7.56 (2H, m). 8.88 (1H, br.t, J = 5.7Hz)
Example 68
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (4-prenyloxyphenyl) isoxazole
m. p. 182.5-183.7 ° C
¹H-NMR (((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.74 (6H, br.s), 3.93 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.43 ( 1H, m), 7.05 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 5.7 Hz)
MS (m / e): 330 (M⁺), 267, 121 (base)
Example 69
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (4-methylphenyl) isoxazole
m. p. : 209.8-213.7 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.38 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.29 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.95 (1H, br.t, 6.2 Hz), 12.7 (1H, br.s)
MS (m / e): 260 (M⁺), 215, 119 (base)
Example 70
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (4-dimethylaminophenyl) isoxazole
m. p. : 210.2-213.8 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.05 (6H, s), 3.92 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.84 (1H, br.s)
MS (m / e): 289 (M⁺, Base)
Example 71
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (3-allyl-4-methoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 209.1-213.6 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 3.41 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.9-5.2 (2H, m) , 6.90 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz)
MS (m / e): 316 (M⁺), 175 (base)
Example 72
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (3-dimethylamino-4-hydroxy-5-methylphenyl) isoxazole
m. p. : 221.7-223.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.21 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.93 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.15 (1H, s), 7.41 (2H, s), 8.88 (1H, br.s)
MS (m / e): 319 (M⁺, Base)
Example 73
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- (2-thienyl) isoxazole
m. p. 193.3-198.8 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 3.93 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.21-7.33 (2H, m), 7.70-7.93 ( 2H, m), 8.96 (1H, br.t, J = 5.9 Hz), 12.7 (1H, br.s)
Example 74
3-[(N-carboxymethyl, N-methyl) aminocarbonyl] -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 162.9-164.7 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.21 (1.5H, s), 3.46 (1.5H, s), 3.84 (1H, br.s), 4.34 (1H, s), 4.65 ( 1H, s), 6.89 (0.5H, s), 6.92 (0.5H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz)
MS (m / e): 294 (M⁺), 249, 139, 88 (base)
Example 75
3- (1- (S) -carboxyethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 199.2-202.6 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.41 (3H, d, J = 7.5z), 4.43 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 12.5 (1H, br.s)
MS (m / e): 294 (M⁺), 249, 206, 139 (base)
Example 76
3- (1- (S) -carboxy-2-methylethylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 170.8-172.1 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.6-4.9 (1H, m) , 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz)
MS (m / e): 320 (M⁺), 165 (base)
Example 77
3- (1- (S) -carboxy-2-methylethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 144.6-145.5 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.35 (1H, m), 4.72 (1H, dd) , J = 8.8, 7.5 Hz), 6.10 (1H, br.s), 6.95 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz)
MS (m / e): 322 (M⁺ +1), 277, 139
Example 78
3- (1- (S) -carboxy-2-methylpropylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 100.2-101.9 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.1-2.5 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s) , 4.55 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.07 (1 h, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 10.3Hz)
MS (m / e): 348 (M⁺), 165 (base)
Example 79
3- (1- (S) -carboxy-2-phenylethylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole
m. p. : 124.6-128.5 ° C
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 3.2-3.4 (2H, m), 3.93 (6H, s), 4.9-5.2 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6. 94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.1-7.5 (8H, m)
MS (m / e): 396 (M⁺), 91 (base)
Example 80
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole hydrochloride
m. p. 189.2-192.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.30-2.10 (6H, m), 3.84 (3H, s), 4.33 (1H, m), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.24 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 7.7 Hz)
MS (m / e): 352 (M⁺ +1), 134 (base)
Example 81
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5-phenylisoxazole hydrochloride
m. p. 192.9-196.5 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.06 (6H, m), 2.60-2.95 (2H, m), 4.40 (1H, q, J = 7.5 Hz), 7.40 ( 1H, s), 7.43-7.65 (2H, m), 7.73-8.30 (3H, m), 8.89 (1H, d, J = 7.5 Hz)
Example 82
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (4-methoxyphenyl) isoxazole hydrochloride
m. p. : 221.6-222.4 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.15-2.15 (6H, m), 2.38 (3H, s), 4.38 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.35 (3H , D, J = 8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.1 Hz)
MS (m / e): 332 (M⁺ +1), 119 (base)
Example 83
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) isoxazole hydrochloride
m. p. 186.4-188.8 ° C
¹H-NMR (CD_ThreeOD, δ): 1.4-2.2 (6H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4 .5-5.1 (1H, m), 6.991H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.3-7.6 (2H, m)
MS (m / e): 377 (M⁺), 359 (base)
Example 84
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (4-benzyloxyphenyl) isoxazole hydrochloride
m. p. : 146.6-147.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.25-205 (6H, m), 2.80 (2H, m), 4.38 (1H, m), 6.80-8.05 (12H, m), 8.75 (1H, br.d, J = 7.2Hz)
MS (m / e): 449 (M⁺), 211, 121 (base)
[Α]^{twenty four} _D: -2.48 ゜ (c 0.99, MeOH)
Example 85
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (4-methylphenyl) isoxazole hydrochloride
m. p. : 211.6-213.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.05 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.76 (2H, m), 4.40 (1H, m), 7.29 (1H) , S), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.0 Hz)
MS (m / e): 331 (M⁺ +1), 119 (base)
[Α]^{twenty four} _D−0.29 ° (c 1.02, MeOH)
Example 86
3- (5-amino-1- (S) -carboxypentylaminocarbonyl) -5- (2-thienyl) isoxazole hydrochloride
m. p. : 151.1-154.3 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.10 (6H, m), 2.56-2.95 (2H, m), 2.95-3.76 (2H, br.s), 4.38 ( 1H, br.q, J = 7.3 Hz), 7.15-7.39 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.65-7.93 (2H, m), 8. 91 (1H, d, J = 7.3 Hz)
Example 87
3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. : 211.6-214.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 2.52 (2H, m), 2.45 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.90 (1H, m), 12.15 (1H, br.s)
MS (m / e): 294 (M⁺), 98 (base)
Example 88
3- (4-carboxypiperidinocarbonyl) -3- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 165.7-168.9 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.20-2.20 (5H, m), 3.70-4.50 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.3 (1H, br.s)
MS (m / e): 334 (M⁺), 139, 82 (base)
Example 89
3- (2- (S) -carboxypyrrolidinocarbonyl) -5- (4-chlorophenyl) isoxazole
m. p. 192.3-195.0 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.70-2.50 (4H, m), 3.63 (1H, br.t, J = 6.1 Hz), 3.85 (1H, br.t, J = 6.4 Hz) ), 4.48 (0.5 H, dd, J = 7.0, 3.5 Hz), 4.97 (0.5 H, dd, J = 8.4, 3.3 Hz), 7.37 (0.3 H). 5H, s), 7.38 (0.5H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = .8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.6 (1H, br.s)
MS (m / e): 320 (M⁺), 275, 70 (base)
Example 90
(A) A solution of 4 g of 5-acetylspiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropane) -3-one and 2.3 g of dimethyl oxalate in 30 ml of tetrahydrofuran is dispersed in 15 ml of 1.18 g of sodium methoxide in 15 ml of tetrahydrofuran. The solution is added with stirring under ice-cooling. Stirring is continued for 1 hour at room temperature, the reaction solution is poured into dilute hydrochloric acid, and extracted twice with 40 ml of ethyl acetate. After washing with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 50 ml of methanol, 1.46 g of hydroxylamine hydrochloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with 10 ml of methanol, and washed with 5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] -3-methoxycarbonyl isoxazo. 4.63 g were obtained.
[0076]
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.40-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 7) .91 Hz), 7.56 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 7.91 Hz, J = 1.98 Hz)
(B) 4.63 g of 5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] -3-methoxycarbonylisoxazole is dispersed in 50 ml of tetrahydrofuran, 30 ml of an aqueous solution of 0.97 g of sodium hydroxide is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution is acidified with dilute hydrochloric acid, concentrated at 40 ° C. or lower, cooled, and the crystals are collected by filtration. Dry under reduced pressure in the presence of phosphorus pentoxide to obtain 4.21 g of 5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] -3-carboxyisoxazole. Was.
[0077]
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.40-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 7.69 Hz, J = 1.98 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.31 (1 H, dd, J = 7.69 Hz, J = 1.98 Hz)
(C) Disperse 2.11 g of 5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] -3-carboxyisoxazole in 80 ml of benzene and chloride 16 ml of thionyl and a few drops of dimethylformamide are added and the mixture is stirred under reflux for 2.5 hours. The acid chloride obtained by evaporating the excess reagent and solvent under reduced pressure was added to a dispersion of 0.67 g of 5-amino-1H-tetrazole in 20 ml of pyridine with stirring under ice-cooling, and the mixture was added at room temperature for 16 hours. react. After pyridine is distilled off under reduced pressure, 2N-hydrochloric acid is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. The obtained crystals are extracted with a dilute aqueous alkali solution under ice-cooling, and the mixture is acidified again. The crystals were collected by filtration, washed with water and recrystallized from dimethylformamide and water to give 5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] -3- [5-. 1.0 g of (1H-tetrazolyl) aminocarbonyl] isoxazole was obtained.
[0078]
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.40-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 7.65 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 7.5, 2.0 Hz)
The following compounds of Examples 91 to 92 were synthesized by appropriately selecting appropriate carboxylic acids and amines as starting materials and operating in the same manner as in Example 90.
[0079]
Example 91
3-carboxymethylaminocarbonyl-5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] isoxazole
m. p. : Decomposed at 267 ° C
¹H-NMR ((CD_Three)_TwoSO, δ): 1.40-1.70 (2H, m), 1.70-2.00 (2H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.46 ( 1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 1.1 Hz), 8.24 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz) ), 8.98 (1H, t, J = 6.1 Hz)
Example 92
3-piperidinocarbonyl-5- [spiro (benzofuran-2 (3H), 1'-cyclopropan-3-one) -5-yl] isoxazole
m. p. 163.3-166.4
¹H-NMR (CDCl_Three, Δ): 1.50-1.90 (10H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 6.76 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8) .6, 0.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.14 (1H, m)
Next, a production example of a drug containing the compound of the present invention will be described.
[0080]

The active ingredient is ground to a particle size of 70 microns or less, to which starch, lactose and calcium carboxymethylcellulose are added and mixed well. 10% starch paste is added to the mixed powder and mixed with stirring to produce granules. After drying, the resulting mixture is sized to a particle size of about 1,000 microns, mixed with talc and magnesium stearate, and tableted.

Claims (7)

一般式

式中、
Ｒ¹は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ²は（ｉ）ジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基又はピペリジノ基で置 換された低級アルキル基；
（ｉｉ）α−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在する カルボキシル基は塩、エステル又はアミドの形態であることができる）；
（ｉｉｉ）−（ＣＨ₂）_ｎ−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす ）；又は
（ｖｉ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する複素環式基 を表わし、
Ｒ³は（ａ）置換もしくは未置換のフェニル基；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有する複素環式 基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又は
（ｃ）フラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす、
で示される５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。General formula

Where:
R ¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R ² is (i ) a lower alkyl group substituted by a di- (lower alkyl) amino group, a pyrrolidino group or a piperidino group;
(Ii) the remaining groups of the α-amino acids except for the NH ₂ , wherein the carboxyl groups present in the groups can be in the form of salts, esters or amides;
(Iii) - (CH _{2) n} -COOH group (where n is an integer of 2-5); or
(Vi) a heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O,
R ³ is (a) a substituted or unsubstituted phenyl group;
(B) a heterocyclic group containing one or two heteroatoms selected from N, S and O (however, excluding a 2-benzofuranyl group); or (c) a lower alkenyl group substituted with a furanyl group ,
A 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative represented by the formula: or a salt thereof. Ｒ¹が水素原子又はメチル基を表わす請求項１に記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。The 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group. Ｒ² がジ−（低級アルキル）アミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された低級アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基（ここで該基中に存在するカルボキシル基は金属塩、低級アルキルエステル又は未置換のアミドもしくはモノ−もしくはジ−低級アルキル置換アミドの形態であることができる）；−（ＣＨ₂）_ｎ−ＣＯＯＨの基（ここでｎは２〜５の整数を表わす）；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し、さらに１個の低級アルキル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１又は２に記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。Excluding NH ₂ from α- amino acids constituting the proteins from natural; which - R ² is di (lower alkyl) amino group, lower alkyl group substituted with one substituent selected from pyrrolidino group, and piperidino group the remaining group (wherein the carboxyl group present in the base metal salts, lower alkyl esters or unsubstituted amide or mono- - or di - can be in the form of a lower alkyl-substituted amide) ;-( CH ₂₎ a group of _n- COOH (where n represents an integer of 2 to 5); or 1 to 4 heteroatoms selected from N, S and O, further substituted with one lower alkyl group; The 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2, which represents a 5- or 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic group. Ｒ² がジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基及びピペリジノ基より選ばれる１個の置換基で置換された炭素原子数２〜４個の直鎖状アルキル基；天然由来の蛋白質を構成するα−アミノ酸からＮＨ₂を除いた残りの基；２−カルボキシエチル基；又は窒素原子を１〜４個含有し、さらに１個のメチル基で置換されていてもよい５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１又は２に記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。Α constituting proteins from natural; R ² is a di-methylamino group, a diethylamino group, one has been of 2-4 carbon atoms straight-chain alkyl group substituted with a substituent selected from pyrrolidino group, and piperidino group - the remaining groups other than the NH ₂ amino acids; 2-carboxyethyl group; or a nitrogen atom containing 1-4, further one may be substituted with a methyl group 5 or 6-membered monocyclic The 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2, which represents an unsaturated heterocyclic group represented by the formula: Ｒ³がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ジ−（低級アルキル）アミノ基又は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよいフェニル基；Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し、さらにベンゼン環が縮合していてもよい５又は６員の単環又は二環式の不飽和複素環式基（ただし、２−ベンゾフラニル基を除く）；又はフラニル基で置換された低級アルケニル基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。R ³ is substituted by a halogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkoxy group, lower alkenyloxy group, aralkyloxy group, hydroxy group, nitro group, di- (lower alkyl) amino group or lower alkylenedioxy group A phenyl group which may contain one or two heteroatoms selected from N, S and O, and which may further be condensed with a benzene ring, a 5- or 6-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocyclic group; The 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative according to any one of claims 1 to 4, which represents a cyclic group (however, excluding a 2-benzofuranyl group); or a lower alkenyl group substituted with a furanyl group. salt. Ｒ³がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びジ−（低級アルキル）アミノ基より選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１個含有する５又は６員の単環式の不飽和複素環式基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩。R ³ is a phenyl group optionally substituted with one or two substituents selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a di- (lower alkyl) amino group; or selected from N, S and O A 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, which represents a 5- or 6-membered monocyclic unsaturated heterocyclic group containing one hetero atom. . 請求項１〜６のいずれかに記載の５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。An anti-ulcer agent comprising the 5-substituted isoxazole-3-carboxylic acid amide derivative according to any one of claims 1 to 6 or a salt thereof as an active ingredient.