JP3538744B2 - 刺激応答型超分子集合体 - Google Patents
刺激応答型超分子集合体Info
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Description
るマイクロマシンやセンサーなど微小な環境変化や刺激
に応答して駆動することが要求されるミクロ技術で使用
できるポリロタキサン骨格を有する刺激応答型超分子集
合体に関する。
法として医療用マイクロマシンがある。これまでのマイ
クロマシン設計の多くは、単に従来からの構造材料をミ
クロ加工し、その機械的な動作によって駆動することを
前提にしていた。しかし実際には、このような構造材料
の力学応答では摩擦等による抵抗が大きいことから実現
性が乏しく、更に生体内での使用を目的とした医療用マ
イクロマシンの場合には、細胞や蛋白質など生体成分の
吸着等が生起して、機能を発揮できないものと予測され
る。このことから、従来技術では医療用マイクロマシン
を実現していくことも、またそれを可能にする材料を設
計することも事実上不可能であった。こうした背景を考
慮して、全く新しい駆動機能を有する医療用マイクロマ
シン素材の設計が強く望まれていた。
したポリロタキサン(Polyrotaxane)など
超分子化学の研究が近年盛んに行われているが、この超
分子の構造的特異性を利用した機能化や応用例はなく、
機能性超分子集合体の設計が期待されている。最近、本
発明者等はポリロタキサンや相互侵入高分子網目等の多
成分系高分子を用いて、生体内で分解可能な高分子材料
の合成を行い、新しい医薬高分子設計の基礎なる研究を
推進してきた。その一例として、薬物をα−シクロデキ
ストリン(α−CD)よりなる環状化合物に担持させ、
この環状化合物の空洞を直鎖状高分子で貫通した擬ポリ
ロタキサンの末端にアミノ基であるフェニルアラニンを
ペプチド結合を介して導入した生体内分解性医薬高分子
集合体を合成し、この末端基を酵素分解して、α−CD
と共に薬物を体内に放出した医薬徐放剤を提案した。
マイクロマシン素材の問題点に鑑み、生体内でのミクロ
駆動力の獲得に検討した結果、既存の材料をミクロ加工
して力学応答を制御する従来からのアプローチとは異な
り、超分子(ポリロタキサン)骨格における複数の環状
化合物の線状高分子鎖に沿った可逆的な移動をミクロ駆
動力として利用することによって全く新しい医療用ミク
ロ素子の設計が可能であることを見出した。
合物の空洞を貫通した親水−疎水性直鎖状高分子の両末
端に嵩高い基である2−ナフチルアミン−6,8−ジス
ルホン酸モノカリウム塩、2,4−ジニトロフェニル
基、3,6−ジニトロベンゾイル基の少なくとも一種が
導入してあり、環状化合物間の水素結合性を制御するこ
とによって、その直鎖状高分子に沿った可逆的な移動に
よって分子ピストン機能ないしセンサー機能を発現する
分子構造を骨格とすることを特徴とする刺激応答型超分
子集合体である。
は、親水−疎水性直鎖状高分子が環状化合物の空洞部を
貫通しており、親水−疎水性直鎖状高分子の両末端は環
状化合物の脱離を回避するような嵩高い官能基である2
−ナフチルアミン−6,8−ジスルホン酸モノカリウム
塩、2,4−ジニトロフェニル基、3,6−ジニトロベ
ンゾイル基の少なくとも一種で修飾され、環状化合物間
は水素結合性もしくは弱い結合によって結合されてお
り、該結合が外部刺激に応答して環状化合物が親水−疎
水性直鎖状高分子に沿って可逆的に移動するような刺激
応答型超分子集合体である。このような本発明の刺激応
答型超分子集合体では、超分子構造の外部刺激に応答し
た動作をミクロ駆動力に利用したり、医療用マイクロマ
シン素子あるいはミクロアクチェエーターとして展開さ
せることが期待される。また、本発明は外部刺激に対し
て敏感に反応するため各種センサーとしての利用も期待
される。
している構造は、既に大阪大学の原田博士の研究(表面
談話会・コロイド懇談会1994年Vol.32No.
2)により明らかにされたもので、以下のポリマーが貫
通可能であることが指摘されている。 (1)α−シクロデキストリンの場合 ポリエチレングリコール (2)β−シクロデキストリンの場合 ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ポリイソブチレン (3)γ−シクロデキストリンの場合 ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、
ポリイソブチレン、 ポリメチルビニルエーテル
は、β−あるいはγ−シクロデキストリンの環状化合物
の空洞をポリ(エチレングリコール)とポリ(プロピレ
ングリコール)とのブロック共重合体が貫通した構造を
有する。本発明で用いる親水−疎水性直鎖状高分子のブ
ロック共重合体の数平均分子量は200〜10000、
望ましくは400〜5000、共重合体中のポリ(プロ
ピレングリコール)ブロック単位の組成が10〜90
%、望ましくは30〜60%であるようなブロック共重
合体を使用することが好ましい。このようなブロック共
重合体の好ましい例としては、ポリ(プロピレングリコ
ール)ブロック−ポリ(エチレングリコール)ブロック
よりなるトリブロック共重合体(例えば旭電化(株)製
プルロニックP−84,P−144等)である。そし
て、本発明では直鎖状高分子の両末端に嵩高い末端部位
が導入されており、これによって、環状化合物が直鎖状
高分子より脱離することを防止する。末端部位に導入さ
れる嵩高い基としては、2−ナフチルアミン−6,8−
ジスルホン酸モノカリウム塩、2,4−ジニトロフェニ
ル基、3,6−ジニトロベンゾイル基等である。また、
本発明の超分子環状化合物の末端が、体内で疾患特異的
あるいは外部誘導された刺激に応答する刺激応答性官能
基によって修飾されていることが好ましい。刺激応答性
官能基としては、例えば光官能性基のスピロベンゾピラ
ン基等がある。
おいて、直鎖状高分子に沿った可逆的な移動によって分
子ピストン機能ないしセンサー機能を発現する分子構造
を骨格とするとは、直鎖状高分子であるポリ(エチレン
グリコール)(PEG)とポリ(プロピレングリコー
ル)(PPG)のブロック共重合体に貫通した多数のβ
−シクロデキストリン(β−CD)が分子間水素結合に
よりPPG鎖上に集合した状態と、β−CD間の水素結
合性が低下してβ−CDがブロック共重合体鎖全体に広
がった状態とを可逆的に生起させることにより、結果的
に超分子集合体全体が親水性−疎水性と迅速に変化した
り、更には、直鎖状高分子共重合体末端基を生体内分解
性にすることにより、体内で利用後には貫通しているβ
−CD全てが一度期に放出されて体内に吸収・***され
るものである。また、β−CDに各種の刺激応答性基を
導入することにより、分子間水素結合だけでなく、温
度、pH、酵素等の疾患特異的刺激、あるいは光、超音
波、放射線等の外部から誘導された刺激によって駆動す
る分子ピストン機能を設計することも可能である。
デキストリン(β−CD)空洞部に直鎖状の親水−疎水
性ブロック共重合体が貫通しており、β−CDの共重合
体鎖に沿った可逆的な移動を制御することによって分子
レベルでのピストン機能を実現することができる。更
に、両末端を生体内分解性にすれば、ポリロタキサン末
端基が生体内で分解することによって貫通しているβ−
CDが放出され、体内での代謝・吸収させることができ
ることから、医療用マイクロマシンとしての利用も可能
となる。
ブロックよりなるトリブロック共重合体であるプルロニ
ックP−84(旭電化工業製)を使用した。プルロニッ
クP−84の平均分子量(Mn)は4200で、その2
つのPEGとPPGの(Mn)は、それぞれ975と2
250と報告されている。β−シクロデキストリン(β
−CDs)は米国セントルイスのシグマ化学から購入し
た。それ以外の全ての薬品は和光純薬から購入し、精製
することなく使用した。
l)に無水コハク酸(1.79g,17.9mmol)
をトルエン(15.0ml)中で、110℃において2
4時間反応させて両端にカルボキシル基を導入した。得
られたカルボキシル化ブロック共重合体を、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド(1.41g,6.83mmo
l)を縮合剤として使用し、N−ヒドロキシコハク酸イ
ミド(ペプチド研究所製、)(0.78g,6.78m
mol)とともに縮合してN−コハク酸イミドエステル
末端をもつブロック共重合体を製造した。次に、得られ
たN−コハク酸イミドエステル末端ブロック共重合体水
溶液(0.4w%水溶液)をβ−CD水溶液(0.01
9w%水溶液)中に室温でゆっくり撹拌しながら添加し
6時間後に、包接化合物の白色沈殿を得た。次に、これ
を遠心分離し、水洗し真空中で乾燥した。N−コハク酸
イミドエステル末端ブロック共重合体および包接化合物
の生成はIRおよび 1H−NMR分析にて確認された。
端を2−ナフチルアミン−6.8ジスルホン酸モノカリ
ウム塩(関東化学製)を嵩高末端基として導入すること
で行なった。その製法を簡単に示すと、前述の包接化合
物(1.0g)を1,3−ジメチル−2−イミダゾリデ
ィノン(3.0ml)中に懸濁させ、2−ナフチルアミ
ン−6、8−ジスルホン酸モノカリウム塩の過剰量
(1.6g,4.69mmol)を水中(2.0ml)
でPH7に調整したその混合液中に加え、室温で撹拌し
つつ48時間放置した。反応液を過剰の水中に入れ、ポ
リロタキサンの粗沈殿を得た。最終産物とするため、沈
殿を温水で洗浄した。得られたポリロタキサンはIRと
1H−NMR分析で測定した。収率10%。 IR(KBR):3383(OH),2928(CH),1629cm-1(CONH).1 H-NMR(DMSO-d6): =5.73(M;O2H of -CD),5.68(m;O3H o
f -CD),4.83(d;C1H of -CD),4.47(t;O6H of -CD),3.
65-3.27(m;C3H,C5H,C6H,C4H,C2H, of −CD,CH2
of PEG and PPG),1.40−1.1
0(m;CH3 of PPG),
性質は熱コントローラ(EHC−441,Jasco
Co.,)を具備した分光光度計(V−550Jasc
o Co.,)を用いて行い、500nmにおいて光透
過度を測定した。
2−ナフチルアミン6,8−ジスルホン酸モノカリウム
塩を導入し、1H−NMR分析からβ−CD,PEG及
びPPGのブロードなピークが最終産物中に確認され
た。この結果はβ−CDsとブロック共重合体が共存
し、その動きはDMSO溶液において立体障害を受けて
制限される。このように2−ナフチルアミン6、8−ジ
スルホン酸モノカリウム塩は包接化合物中に実質的に導
入され、β−CDsがブロック共重合体から脱離するこ
とを防止している。1H−NMR分析の結果から、ポリ
ロタキサン中のブロック共重合体に貫通されたβ−CD
sの数は、およそ20と推定される。これはPPG鎖中
のβ−CDsの化学量論数(プロピレングリコール二つ
に対しβ−CDが一つ)と一致している。このようにβ
−CDsのみが、ブロック共重合体のPPGセグメント
上に集合し、包接化合物を形成すると考えられる。
用いて測定された。図1は温度によるポリロタキサンの
光透過率の変化を示す。温度が5℃から80℃に上昇し
た時透過率は100%に近づく。さらに温度を再び5℃
に下げると透過率は0%にもどる。この溶−不溶のポリ
ロタキサン変化は図1に示すような温度変化に対しても
繰り返し再現される。このような温度に対する応答性は
ポリロタキサンにのみ見られるものである。β−CDs
とブロック共重合体の包接化合物の場合は、図2に示す
ように温度が上昇すると透過率も上昇するが、100%
には到達しない。ブロック共重合体の溶液は約60℃の
点において曇点(データは示さず)を示すけれども、β
−CDsを含まない2−ナフチルアミン−6、8−ジス
ルホン酸モノカリウム塩導入ブロック共重合体の溶液
は、温度による透過率の変化を示さない。このように、
図2中の透過率の不完全な増加は次のように説明され
る。
ック共重合体から解離し透過率を上げるが、同時に温度
上昇はPPGセグメントの疎水的相互作用によりブロッ
ク共重合体の凝集を引き起こし、透過率を低下させる。
これはプルロニックの持つ特性である。温度が5℃に戻
ると、透過率のみが上昇し(図2)、この事はブロック
共重合体が再度溶解するが、温度上昇に伴う包接化合物
の生成はもはや起こらない事を示している。それゆえ、
図1の結果はポリロタキサンの構造的特徴を示している
のである。ブロック共重合体に沿ったβ−CDsの集合
及び分散状態は図3に模式的に示されるように、温度に
よって可逆的に制御されるのである。
度依存性をまとめたものである。温度が上昇すると透過
率が増加する現象は、20〜50℃の範囲において目立
っている。隣接するβ−CDs間の1級及び2級水酸基
の水素結合は、ブロック共重合体中のPPGセグメント
上にβ−CDsを集合する駆動力として形成され、そし
て、50℃以上において消滅するものと考えられる。対
照として、図5に示すように、透過率の増加は包接化合
物中において緩やかに観測される。この透過率の不完全
な上昇は、すでに述べたように、またブロック共重合体
から脱離したβ−CDsと、ブロック共重合体の凝集と
の組合せであると説明される。包接化合物においては温
度降下にしたがって透過率は徐々に100%に近づくけ
れども(図5参照)、ポリロタキサンにおける透過率の
低下は、温度が下がり20℃以下になると認められる
(図4)。これ等の結果は、また、ポリロタキサンが嵩
高な末端基で封鎖されたブロック共重合体に沿ったβ−
CDsの集合及び分散状態に対し、ポリロタキサンが可
逆性であることを示している。
るヒステリシス現象がポリロタキサンに観測される。こ
の結果は、ポリロタキサンがこの温度領域では(約20
〜40℃)準安定な状態にある事を示しており、β−C
Dsの集合及び分散状態がブロック共重合体上で形成さ
れ得る事を示している。このように、もし、他の刺激感
応性基がポリロタキサンのβ−CDs中に導入されたな
らば、β−CDsの集合状態における刺激応答性の変化
は、生理学的温度(37℃)において達成されるという
事は容易に想像される。この事からポリロタキサンを用
いた分子ピストン、即ち、その中においてβ−CDsが
ある刺激に対してブロック共重合体に沿った移動を行な
うポリロタキサンを用いて分子ピストンの開発が可能と
なる。
s、PPG及びPEGのそれぞれブロック共重合体から
なるポリロタキサンは、従来からの構造材料のミクロ化
とは異なり、その特有な超分子構造を利用してβ−CD
の可逆的な移動を制御することによってミクロ駆動力
(分子ピストン機能)を獲得することができ、各種マイ
クロマシン素子として応用可能である。更には、末端基
を生体内分解性にすることによって体内で代謝・吸収さ
れることから、医療用マイクロマシン素材の位置づけが
刷新され、この分野でのマイクロマシン開発に革新的な
進歩をもたらすものと期待される。また、その敏感な刺
激応答機能をもとにセンサーとしての利用も期待され
る。
光透過率の関係図
接化合物の温度変化による光透過率の関係図
接化合物の温度変化による分子状態の模式図
に対する光透過率の関係図
透過率の関係図
Claims (4)
- 【請求項1】 環状化合物の空洞を貫通した親水−疎水
性直鎖状高分子の両末端に嵩高い基である2−ナフチル
アミン−6,8−ジスルホン酸モノカリウム塩、2,4
−ジニトロフェニル基、3,6−ジニトロベンゾイル基
の少なくとも一種が導入してあり、環状化合物間の水素
結合性を制御することによって、その直鎖状高分子に沿
った可逆的な移動によって分子ピストン機能ないしセン
サー機能を発現する分子構造を骨格とすることを特徴と
する刺激応答型超分子集合体。 - 【請求項2】 環状化合物が、体内で疾患特異的あるい
は外部誘導された刺激に応答する刺激応答性官能基によ
って修飾された請求項1記載の刺激応答型超分子集合
体。 - 【請求項3】 環状化合物が、β−あるいはγ−シクロ
デキストリンである請求項1記載の刺激応答型超分子集
合体。 - 【請求項4】 直鎖状高分子が、数平均分子量が200
〜10000のポリ(エチレングリコール)とポリ(プ
ロピレングリコール)とのブロック共重合体である請求
項1記載の刺激応答型超分子集合体。
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