JP3535565B2 - Benzopyran derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はカリウムチャンネルオー
プナーとして強い血管拡張作用を有し、医薬として有用
なベンゾピラン誘導体及びその塩に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a benzopyran derivative having a strong vasodilatory action as a potassium channel opener and useful as a medicine, and a salt thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来より、一連のベンゾピラン誘導体が
種々の薬理作用を示すことは知られている。例えば特開
昭６０−９７９７４号、同６１−４７４１６号公報、同
６３−１６５３１７号公報、同６３−１９６５８１号公
報、同６３−２０１１８２号公報、同６３−３０３９７
７号公報、同６４−２６５７８号公報、同６４−３８０
８７号公報、特開平２−１２９１８４号公報及びジャー
ナル・オブ・メディスィナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）３３巻６号，１５２９〜１５４１頁，１９９０年等
には、ベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒素原子と直
接結合した様々なベンゾピラン誘導体が開示されてお
り、これらの化合物が抗高血圧作用を有し、心臓疾患等
の治療に使用されうることが記載されている。2. Description of the Related Art It has been conventionally known that a series of benzopyran derivatives exhibit various pharmacological actions. For example, JP-A-60-97974, 61-47416, 63-165317, 63-196581, 63-201182, 63-30397.
No. 7, gazette 64-26578, gazette 64-380.
87, JP-A-2-129184, and Journal of Medicinal Chemistry (Jour.
nal of Medicinal Chemistr
y) Vol. 33, No. 6, pp. 1529 to 1541, 1990, etc. disclose various benzopyran derivatives in which the 4-position carbon atom of a benzopyran ring is directly bonded to a nitrogen atom, and these compounds have antihypertensive action. , And can be used for the treatment of heart diseases and the like.

【０００３】またベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒
素原子と直接結合していないベンゾピラン誘導体につい
ても、特開昭６３−３０３９７７号公報、同６４−３８
０８７号公報、ＷＯ９０／１４３４６号公報、同９２−
１４４３９号公報、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１１巻５号，
７９７〜８０２頁，１９７４年等に開示されている。Further, benzopyran derivatives in which the 4-position carbon atom of the benzopyran ring is not directly bonded to the nitrogen atom are also disclosed in JP-A-63-303977 and 64-38.
087, WO 90/14346, and 92-
14439, Journal of Heterocyclic Chemistry (Journal of Hete)
Local Chemistry) Vol. 11, No. 5,
Pp. 797-802, 1974 etc.

【０００４】ＷＯ９０／１４３４６号公報及び同９２／
１４４３９号公報には、ベンゾピラン環の４位がアミド
基又はチオアミド基で置換された、本発明化合物の一部
をその範囲に含む一般式の化合物が開示されている。さ
らにＷＯ９２／１４４３９号公報には、本発明化合物を
その範囲に含む一般式の化合物が開示されており、それ
らの化合物が発毛促進剤として有用である旨記載されて
いる。すなわち、該公報には一般式WO 90/14346 and 92 /
Japanese Patent No. 14439 discloses a compound of the general formula in which a part of the compound of the present invention in which the 4-position of a benzopyran ring is substituted with an amide group or a thioamide group is included. Further, WO92 / 14439 discloses compounds of the general formula containing the compound of the present invention in the range, and describes that these compounds are useful as a hair growth promoter. That is, the general formula in the publication is

【化２】 （式中、Ｘは＝Ｏ，＝Ｓ，＝Ｎ−Ｚ又は＝ＣＨＮＯ_２を
示し、ここでＺは水素原子、低級アルキル基、アリール
基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイ
ル基又はスルファモイル基を示す；Ｙは−ＮＲ_８Ｒ_９，
−ＯＲ_１０又は−ＳＲ_１１を、ここでＲ_８及びＲ_９は同
一又は異なって水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、
シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよい不飽和低級アルキル基、置換基を有していても
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を
示すか、又は一緒になって窒素原子とともに、置換基を
有していてもよい複素環を示し、Ｒ_１０及びＲ_１１は水
素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す；Ｒ_１は
水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示すか、Ｒ
_２と直接結合して単結合を形成する；Ｒ_２及びＲ_３は同
一又は異なって水素原子もしくは水酸基を示すか、又は
一緒になって＝Ｏを形成する；Ｒ_４及びＲ_５は、同一又
は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を示すか、一緒になってポリメチレン基を示
す；Ｒ_６及びＲ_７は同一又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、アミノ基、アシル
アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、低級アル
キルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示すか、
又は一緒になって＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝を示す）で表される本
発明化合物を包含する化合物が開示されている。しかし
ながら、該公報には本発明化合物の構造及び名称も具体
的に記載されておらず、また本発明化合物がカリウムチ
ャンンネルオープナーとして予期できない顕著な効果を
示すことも何ら示唆されていない。[Chemical 2] (In the formula, X represents ═O, ═S, ═N−Z or ═CHNO ₂ , where Z is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a carbamoyl group or a sulfamoyl group. Represents a group; Y is —NR ₈ R ₉ ,
-OR ₁₀ or -SR ₁₁ , wherein R ₈ and R ₉ are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group,
A cyano group, an amino group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, an unsaturated lower alkyl group which may have a substituent, which has a substituent Represents a cycloalkyl group which may be substituted, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or which together with a nitrogen atom, has a substituent. Represents a heterocycle, R ₁₀ and R ₁₁ represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group; R ₁ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group, or R
₂ directly bonded to a form a single bond; R ₂ and R ₃ or represents a hydrogen atom or a hydroxyl group the same or different, or is it = O to form together; R ₄ and R ₅ are the same or R ₆ and R ₇ are different from each other and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a polymethylene group together; R ₆ and R ₇ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group Shows a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an amino group, an acylamino group, a nitro group, a cyano group, an ester group, a lower alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group,
Or, taken together, represents = N-O-N =). However, the structure and the name of the compound of the present invention are not specifically described in the publication, and it is not suggested at all that the compound of the present invention exhibits a remarkable effect as a potassium channel opener.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】従来の化合物のうち、
クロマカリムはカリウムチャンネルに作用する新しい種
類の降圧剤として開発中であるものの、その活性はまだ
充分ではない。またそれ以外の化合物についても、クロ
マカリムを上回る活性を持つものもあるが、肺等の器官
への障害を示したり、変異現性を示すなど安全性の面で
問題のあるものが多かった。Among the conventional compounds,
Although cromakalim is under development as a new class of antihypertensive agents that act on potassium channels, its activity is not yet sufficient. In addition, although some of the other compounds have an activity higher than that of cromakalim, many of them have problems in safety such as damage to organs such as lungs and mutagenicity.

【０００６】本発明者等はクロマカリムを始め、従来の
類似化合物よりも優れたカリウムチャンネル作用活性を
有し、かつ安全性の面でも問題の少ない化合物に関し
て、鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物が従来の問題
点を解決して医薬として優れた効果を示すことを見出
し、本発明に至った。The present inventors have conducted extensive studies on compounds such as cromakalim, which have a superior potassium channel action activity than conventional similar compounds and which are less problematic in terms of safety. As a result, the compounds of the present invention have been obtained. The present invention was found to solve the conventional problems and exhibits excellent effects as a medicine, and has reached the present invention.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明化合物は、一般式The compound of the present invention has the general formula

【化３】 （式中、Ｒ、ＸおよびＹは以下の組合せのいずれかを示
す。）[Chemical 3] (In the formula, R, X and Y represent one of the following combinations.)

【表２】 で表されるベンゾピラン誘導体及びその薬学上許容しう
る塩である。[Table 2] And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００８】これらの本発明化合物は、文献に具体的に
記載されていない新規化合物であり、優れたカリウムチ
ャンネル作用活性を有し、抗高血圧剤等の医薬として有
用な化合物である。These compounds of the present invention are novel compounds not specifically described in the literature, have excellent potassium channel action activity, and are useful as pharmaceuticals such as antihypertensive agents.

【０００９】本発明化合物は、例えば以下の様にして製
造することができる。一般式The compound of the present invention can be produced, for example, as follows. General formula

【化４】 （式中、ＲおよびＹは上記定義のとおりである）で表さ
れる化合物に、一般式[Chemical 4] (Wherein R and Y are as defined above), a compound represented by the general formula

【化５】 （式中、Ｌはハロゲン原子、−ＯＲ_１、−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ
_２等の脱離基を示し、Ｘは前記と同一の意味を示す）で
表される化合物を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応さ
せ、次いで還元、脱水反応を行うことによって得られ
る。[Chemical 5] (In formula, L is a halogen atom, -OR _{< 1 >} , -S (O) _nR.
It is obtained by reacting a compound represented by a leaving group such as ₂ or the like, and X has the same meaning as described above) in the presence of a base in an inert solvent, followed by reduction and dehydration reaction.

【００１０】ここで用いられる塩基としては、例えば水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムア
ルコキシド、アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等が
挙げられる。Examples of the base used here include sodium hydride, sodium alkoxide, potassium alkoxide, alkyllithium, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide.

【００１１】また、本発明化合物は、前記式（III）で
表される化合物に、一般式（IV）の化合物の代わりに一
般式The compound of the present invention is the same as the compound represented by the above formula (III), in place of the compound of the general formula (IV).

【化６】 （式中Ｘは前記と同一の意味を示す）で表される化合物
を反応させ、次いで同様の処理を行うことによっても得
ることができる。[Chemical 6] It can also be obtained by reacting a compound represented by the formula (X has the same meaning as described above) and then performing the same treatment.

【００１２】また、一般式In addition, the general formula

【化７】 （式中、ＲおよびＸは前記と同一の意味を示す）で表さ
れる化合物と、不活性溶媒中、２−シアノエチルアミン
を適当な縮合剤を用いて反応させることによって得られ
る一般式[Chemical 7] (Wherein R and X have the same meanings as described above), and a general formula obtained by reacting 2-cyanoethylamine with a suitable condensing agent in an inert solvent.

【化８】 （式中、ＲおよびＹは前記と同一の意味を示す）で表さ
れる化合物を、ローソン試薬又は五硫化リンと反応させ
ることによってＸが硫黄原子である本発明化合物を得る
こともできる。[Chemical 8] A compound of the present invention in which X is a sulfur atom can also be obtained by reacting a compound represented by the formula (wherein R and Y have the same meanings as described above) with Lawesson's reagent or phosphorus pentasulfide.

【００１３】ここで用いられる縮合剤としては、例えば
カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィンと
２，２’−ジピリジルジスルフィドなどのアミド化試薬
などが挙げられる。Examples of the condensing agent used here include amidating reagents such as carbonyldiimidazole, triphenylphosphine and 2,2'-dipyridyldisulfide.

【００１４】本発明化合物はクロマカリムを始めとする
従来のベンゾピラン系化合物と同等以上の優れたカリウ
ムチャンネル活性作用を示し、平滑筋弛緩剤すなわち、
抗喘息剤、抗高血圧剤、抗狭心症剤、尿失禁治療剤など
のカリウムチャンネルオープナーの活性成分として使用
しうる。The compound of the present invention exhibits an excellent potassium channel activating effect which is equal to or better than that of conventional benzopyran compounds such as cromakalim, and is a smooth muscle relaxant, that is,
It may be used as an active ingredient of potassium channel openers such as anti-asthma agents, anti-hypertensive agents, anti-anginal agents, and therapeutic agents for urinary incontinence.

【００１５】また、本発明化合物は、医薬品において重
要な要因となる安全性の面でも、従来化合物に見られた
肺障害等の器官への障害や変異原性も示さない安全性の
高い薬剤である。Further, the compound of the present invention is a highly safe drug which does not show the damage to organs such as lung damage and mutagenicity which are seen in conventional compounds in terms of safety which is an important factor in pharmaceuticals. is there.

【００１６】本発明化合物の投与量は、疾患の種類や重
度、患者に依存するが、一般に約０．０００１〜１ｍｇ
／ｋｇ／日の範囲内であり、好ましくは、０．００１〜
０．１ｍｇ／ｋｇ／日である。また投与経路は、経口投
与、非経口投与、局所投与など必要に応じて選択するこ
とができる。The dose of the compound of the present invention depends on the kind and severity of the disease and the patient, but is generally about 0.0001 to 1 mg.
/ Kg / day, preferably 0.001 to
It is 0.1 mg / kg / day. Further, the administration route can be selected according to need such as oral administration, parenteral administration, and topical administration.

【００１７】[0017]

【実施例】以下に本発明化合物の製造について、実施例
に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの
例によって何ら制限されるものではない。EXAMPLES The production of the compounds of the present invention will be described in more detail based on the following examples, but the invention is not intended to be limited by these examples.

【００１８】実施例１ Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボアミド（化合物１）の合成 Example 1 N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl
-2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-4-ca
Synthesis of luboamide (Compound 1)

【００１９】６−ペンタフルオロエチル−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オン２．６ｇ及びジメチルホルムアミド２８ｍｌの混
合物を−５℃で攪拌下、第三級ブトキシカリウム１．１
ｇ、２−シアノエチルイソチオシアネート２ｇのジメチ
ルホルムアミド溶液２ｍｌを順次加え、５℃で１５時間
攪拌する。２Ｎ塩酸を加え、エーテルで抽出する。有機
層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（展開液，ヘキサン：塩化メチ
レン＝１：２）で精製すると、Ｎ−（２−シアノエチ
ル）−６−ペンタフルオロエチル−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミドを２．６ｇ得た。得られたＮ−（２−シアノエ
チル）−６−ペンタフルオロエチル−３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミド２．６ｇ、酢酸１５ｍｌ及びテトラヒドロフラ
ン４５ｍｌの混合物を氷冷攪拌下、水素化シアノホウ素
ナトリウム２．１ｇを加え、室温で１３時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水及び
水で洗浄乾燥後、溶媒を留去すると、Ｎ−（２−シアノ
エチル）−６−ペンタフルオロエチル−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミドを２．６ｇを得た。次い
でこれにピリジン９０ｍｌ及びトシルクロライド３．４
ｇを加え、１時間加熱還流した。減圧下濃縮後、水、濃
塩酸を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗乾
燥後、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（展開液，ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製すると、融点１６３−１６４℃のＮ−（２−
シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル−２，２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド
４６０ｍｇを得た。6-Pentafluoroethyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3
A mixture of 2.6 g of -one and 28 ml of dimethylformamide was stirred at -5 [deg.] C. to give potassium tertiary butoxide 1.1.
g, 2 ml of a dimethylformamide solution of 2 g of 2-cyanoethyl isothiocyanate are sequentially added, and the mixture is stirred at 5 ° C. for 15 hours. Add 2N hydrochloric acid and extract with ether. The organic layer was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off to obtain a residue, which was purified by silica gel column chromatography (developing solution, hexane: methylene chloride = 1: 2) to give N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl. -3-hydroxy-
2.6 g of 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxamide was obtained. Obtained N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-3-hydroxy-
A mixture of 2.6 g of 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamide, 15 ml of acetic acid and 45 ml of tetrahydrofuran was added with 2.1 g of sodium cyanoborohydride under ice-cooling stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours.
The mixture was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water and dried, and the solvent was evaporated to give N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-3,4-dihydro-3-hydroxy. 2.6 g of 2,2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxamide was obtained. Then add 90 ml of pyridine and 3.4 of tosyl chloride.
g was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After concentration under reduced pressure, water and concentrated hydrochloric acid are added, and the mixture is extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and dried, and then the solvent was distilled off to obtain a residue, which was subjected to silica gel column chromatography (developing solution, hexane: ethyl acetate = 1: 1).
Purified in 1), N- (2-
Cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-2,2-
460 mg of dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carbamide was obtained.

【００２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４９（６
Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ），３．６４（２Ｈ，
ｑ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．２０−６．５２（１
Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ） ＭＳｍ／ｚ：３７４（Ｍ^＋）NMR (CDCl ₃ , δ): 1.49 (6
H, s), 2.71 (2H, t), 3.64 (2H,
q), 6.04 (1H, s), 6.20-6.52 (1
H, m), 6.85 (1H, d), 7.36 (1H, d
d), 7.74 (1H, d) MS m / z: 374 (M ⁺ ).

【００２１】実施例２ Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボチオアミド（化合物２）の合成 Example 2 N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl
-2,2-Dimethyl-2H-1-benzopyran-4-ca
Synthesis of rubothioamide (compound 2)

【００２２】実施例１に従って得られたＮ−（２−シア
ノエチル）−６−ペンタフルオロエチル−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド２１
０ｍｇ及びベンゼン２０ｍｌの混合物にローソン試薬２
２７ｍｇを加え、１時間加熱還流した。混合物を減圧下
濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（展開液：塩化メチレン）で精製すると、融点１２
４−１２５℃のＮ−（２−シアノエチル）−６−ペンタ
フルオロエチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−カルボチオアミド１８０ｍｇを得た。N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxamide 21 obtained according to Example 1.
Lawson Reagent 2 in a mixture of 0 mg and 20 ml benzene
27 mg was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution: methylene chloride) to give a melting point of 12
180 mg of N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide at 4-125 ° C was obtained.

【００２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４８（６
Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ），３．９６（２Ｈ，
ｑ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ），
７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．
７９−８．２１（１Ｈ，ｍ） ＭＳｍ／ｚ：３９０（Ｍ^＋）NMR (CDCl ₃ , δ): 1.48 (6
H, s), 2.84 (2H, t), 3.96 (2H,
q), 5.83 (1H, s), 6.83 (1H, d),
7.32 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.
79-8.21 (1H, m) MS m / z: 390 (M ⁺ ).

【００２４】実施例３ Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビスフルオロメチ
ル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボチオアミド（化合物３）の合成 Example 3 N- (2-cyanoethyl) -2,2-bisfluoromethyi
Le-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran
Synthesis of 4-carbothioamide (Compound 3)

【００２５】（１）２，２−ビスフルオロメチル−３，
４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−オン４．０５ｇ及び乾燥ベンゼン１０ｍｌの混合物
に氷冷下で攪拌しながらトリメチルシリルシアニド２．
５２ｍｌ及びヨウ化亜鉛０．８２ｇを加え室温で１２時
間攪拌した。さらにピリジン８ｍｌ及びオキシ塩化リン
４．４１ｍｌを加え、６時間加熱還留した。反応混合物
に氷水を加え塩酸酸性にして塩化メチレンで抽出した。
有機層を水洗乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒，塩化メチ
レン：ヘキサン＝７：３）に付し、融点１３６−１３７
℃の２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボニトリル０．９９ｇを得
た。(1) 2,2-bisfluoromethyl-3,
4-dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-
Trimethylsilyl cyanide 2. was added to a mixture of 4.05 g of 4-one and 10 ml of dry benzene with stirring under ice cooling.
52 ml and 0.82 g of zinc iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Further, 8 ml of pyridine and 4.41 ml of phosphorus oxychloride were added, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. Ice water was added to the reaction mixture to acidify the hydrochloric acid, and the mixture was extracted with methylene chloride.
The organic layer was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent, methylene chloride: hexane = 7: 3) to give a melting point of 136-137.
2,2-bisfluoromethyl-6-nitro-2H- at ° C.
0.99 g of 1-benzopyran-4-carbonitrile was obtained.

【００２６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．５
９（４Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１
Ｈ，ｄ），８．１０−８．４０（２Ｈ，ｍ） ＭＳ：２６６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 4.5
9 (4H, d), 6.53 (1H, s), 7.03 (1
H, d), 8.10-8.40 (2H, m) MS: 266 (M ⁺ ).

【００２７】（２）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボニトリル
０．９３ｇ、酢酸２０ｍｌ、水１０ｍｌ及び硫酸１０ｍ
ｌの混合物を４．５時間加熱還流した。反応混合物を氷
水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、融点１７１−１７２
℃の２，２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸０．８３ｇを得た。(2) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Nitro-2H-1-benzopyran-4-carbonitrile 0.93 g, acetic acid 20 ml, water 10 ml and sulfuric acid 10 m
The mixture of 1 was heated to reflux for 4.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration and had a melting point of 171-172.
2,2-bisfluoromethyl-6-nitro-2H- at ° C.
0.83 g of 1-benzopyran-4-carboxylic acid was obtained.

【００２８】 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１＝１６９８（Ｃ＝Ｏ） ＭＳ：２８５（Ｍ^＋）IR (KBr) cm ⁻¹ = 1698 (C═O) MS: 285 (M ⁺ ).

【００２９】（３）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸４
１．７ｇ、硫酸２０ｍｌ及びエチルアルコール３００ｍ
ｌの混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を氷水に
注ぎ、析出した結晶を濾取し、融点９６−９８℃の２，
２−ビスフルオロメチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル４２．７ｇを
得た。(3) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Nitro-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid 4
1.7 g, sulfuric acid 20 ml and ethyl alcohol 300 m
The mixture of 1 was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was poured into ice water, the precipitated crystals were collected by filtration, and had a melting point of 96-98 ° C.
2-2.7 g of 2-bisfluoromethyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained.

【００３０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
２（３Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５８（４
Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，
ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ），８．９２（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：３１３（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 1.4
2 (3H, t), 4.38 (2H, q), 4.58 (4
H, d), 6.69 (1H, s), 6.94 (1H,
d), 8.07 (1H, dd), 8.92 (1H, d) MS: 313 (M ⁺ ).

【００３１】（４）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル４２．０ｇ、塩化第一スズ８８ｇ及びエチル
アルコール５００ｍｌの混合物を２時間加熱還流した。
反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸
エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸
ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮することにより６−
アミノ−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル５．２ｇを油
状物として得た。(4) 2,2-bisfluoromethyl-6-
A mixture of 42.0 g of nitro-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester, 88 g of stannous chloride and 500 ml of ethyl alcohol was heated under reflux for 2 hours.
A 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 6-
Amino-2,2-bisfluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester (5.2 g) was obtained as an oil.

【００３２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
１（３Ｈ，ｔ），３．０−４．０（２Ｈ，ｍ），４．３
６（２Ｈ，ｑ），４．５５（４Ｈ，ｄ），６．２−６．
９（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：２８３（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 1.3
1 (3H, t), 3.0-4.0 (2H, m), 4.3
6 (2H, q), 4.55 (4H, d), 6.2-6.
9 (3H, m), 7.26 (1H, d) MS: 283 (M ⁺ ).

【００３３】（５）６−アミノ−２，２−ビスフルオロ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル４．０ｇ、硫酸１．６６ｇ及び水４０ｍｌの
混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム１．０９ｇ、塩化メ
チレン１０ｍｌ及び水１０ｍｌの混合物を加え、１０分
間氷冷下攪拌した。さらに反応混合物にヨウ化カリウム
２．８５ｇ及び水５ｍｌの混合物を加え、室温下１．５
時間攪拌した。反応混合液に水を加え、塩化メチレンに
て抽出した。有機層を２０％亜硫酸ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減
圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（溶出溶媒，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に
付し、融点８９−９０℃の２，２−ビスフルオロメチル
−６−ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン
酸エチルエステル３．６７ｇを得た。(5) A mixture of 6-amino-2,2-bisfluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester (4.0 g), sulfuric acid (1.66 g) and water (40 ml) was cooled with ice under nitrous acid. A mixture of 1.09 g of sodium, 10 ml of methylene chloride and 10 ml of water was added, and the mixture was stirred for 10 minutes under ice cooling. Furthermore, a mixture of 2.85 g of potassium iodide and 5 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5
Stir for hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with 20% aqueous sodium sulfite solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent, ethyl acetate: hexane = 1: 1). Then, 3.67 g of 2,2-bisfluoromethyl-6-iodo-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester having a melting point of 89-90 ° C. was obtained.

【００３４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
９（３Ｈ，ｔ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．５８（４
Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，
ｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：３９４（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 1.3
9 (3H, t), 4.33 (2H, q), 4.58 (4
H, d), 6.60 (1H, s), 6.67 (1H,
d), 7.02 (1H, dd), 8.30 (1H, d) MS: 394 (M ⁺ ).

【００３５】（６）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル１．００ｇ、トリフルオロ酢酸カリウム０．
８４ｇ、ヨウ化第一銅１．１８ｇ、トルエン４ｍｌ及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を窒素
ガス雰囲気下、トルエンを除きながら５．５時間１５０
℃にて加熱攪拌した。反応混合物に２規定塩酸及び酢酸
エチルの混合液を加えセライトを用いて不溶物を濾別し
た。濾液より有機層を分取し、水層は酢酸エチルにて抽
出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄
し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒，酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）に付し、２，２
−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
０．５１ｇを油状物として得た。(6) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Iodo-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester 1.00 g, potassium trifluoroacetate 0.
A mixture of 84 g, cuprous iodide (1.18 g), toluene (4 ml) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was removed under a nitrogen gas atmosphere while removing toluene for 5.5 hours.
The mixture was heated and stirred at ℃. A mixture of 2N hydrochloric acid and ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the insoluble material was filtered off using Celite. The organic layer was separated from the filtrate, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent, ethyl acetate: hexane = 10: 1). Attached, 2, 2
-Bisfluoromethyl-6-trifluoromethyl-2H
0.51 g of -1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００３６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
６（３Ｈ，ｔ），４．３１（２Ｈ，ｑ），４．５３（４
Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，
ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：３３６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 1.3
6 (3H, t), 4.31 (2H, q), 4.53 (4
H, d), 6.63 (1H, s), 6.94 (1H,
d), 7.47 (1H, dd), 8.31 (1H, d) MS: 336 (M ⁺ ).

【００３７】（７）２，２−ビスフルオロメチル−６−
トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボン酸エチルエステル０．５１ｇ、水酸化カリウム
０．１３ｇ及びエチルアルコール１０ｍｌの混合物を室
温下、２時間攪拌した。反応混合物に氷水及び塩酸を加
え、析出した結晶を濾取することにより、融点１６２−
１６３℃の２，２−ビスフルオロメチル−６−トリフル
オロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸
０．４３ｇを得た。(7) 2,2-bisfluoromethyl-6-
A mixture of 0.51 g of trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester, 0.13 g of potassium hydroxide and 10 ml of ethyl alcohol was stirred at room temperature for 2 hours. Ice water and hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration to give a melting point 162-
0.43 g of 2,2-bisfluoromethyl-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid at 163 ° C was obtained.

【００３８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．６
０（４Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．００（１
Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，
ｄ） ＭＳ：３０８（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 4.6
0 (4H, d), 6.69 (1H, s), 7.00 (1
H, d), 7.45 (1H, dd), 8.30 (1H,
d) MS: 308 (M ⁺ ).

【００３９】（８）２，２−ビスフルオロメチル−６−
トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カ
ルボン酸０．２０ｇ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ル０．１２ｇ及びテトラヒドロフラン３ｍｌの混合物を
室温下１時間攪拌した。反応混合物に２−シアノエチル
アミン０．０６ｇを加え、さらに室温下１４時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒，酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）に付し、融点１３５−１３６℃のＮ
−（２−シアノエチル）−２，２−ビスフルオロメチル
−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−カルボアミド０．２０ｇを得た。(8) 2,2-bisfluoromethyl-6-
A mixture of 0.20 g of trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid, 0.12 g of N, N-carbonyldiimidazole and 3 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 1 hour. 2-Cyanoethylamine (0.06 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent, ethyl acetate:
Hexane = 1: 1), melting point 135-136 ° C N
-(2-Cyanoethyl) -2,2-bisfluoromethyl-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-
0.20 g of 4-carbamide was obtained.

【００４０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．７
０（２Ｈ，ｔ），３．６３（２Ｈ，ｑ），４．５７（４
Ｈ，ｄ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．５−７．３（１
Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：３６０（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 2.7
0 (2H, t), 3.63 (2H, q), 4.57 (4
H, d), 6.08 (1H, s), 6.5-7.3 (1
H, m), 6.98 (1H, d), 7.50 (1H, d)
d), 7.84 (1H, d) MS: 360 (M ⁺ ).

【００４１】（９）Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２
−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド９２ｍｇ、ロー
ソン試薬６０ｍｇ及びベンゼン２ｍｌの混合物を８０℃
にて１時間加熱攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（溶出溶媒：塩化メチレン）に付
し、融点１０５−１０６℃のＮ−（２−シアノエチル）
−２，２−ビスフルオロメチル−６−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド５
０ｍｇを得た。(9) N- (2-cyanoethyl) -2,2
-Bisfluoromethyl-6-trifluoromethyl-2H
A mixture of 92 mg of -1-benzopyran-4-carbamide, 60 mg of Lawesson's reagent and 2 ml of benzene was added at 80 ° C.
The mixture was heated and stirred for 1 hour. The reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: methylene chloride), N- (2-cyanoethyl) having a melting point of 105-106 ° C.
-2,2-bisfluoromethyl-6-trifluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide 5
0 mg was obtained.

【００４２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．８
９（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），４．６０
（ｄ，４Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，
１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１
Ｈ），８．１０−８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ） ＭＳ：３７６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 2.8
9 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 4.60
(D, 4H), 5.87 (s, 1H), 7.02 (d,
1H), 7.51 (dd, 1H), 7.82 (d, 1
H), 8.10-8.70 (brs, 1H) MS: 376 (M ⁺ ).

【００４３】実施例４ Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−４−カルボチオアミド（化合物４）の合成 Example 4 N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl
-2,2-bisfluoromethyl-2H-1-benzopyra
Synthesis of N-4-carbothioamide (Compound 4)

【００４４】（１）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピランー４−カルボン酸エチ
ルエステル、ペンタフルオロプロピオン酸カリウム、ヨ
ウ化第一銅、トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミ
ドを用いて実施例３（６）と同様の方法により、６−ペ
ンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
を油状物として得た。(1) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Iodo-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester, potassium pentafluoropropionate, cuprous iodide, toluene and N, N-dimethylformamide were used in the same manner as in Example 3 (6). , 6-pentafluoroethyl-2,2-bisfluoromethyl-2
H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００４５】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
０（３Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．６０（４
Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，
ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：３８６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 1.4
0 (3H, t), 4.38 (2H, q), 4.60 (4
H, d), 6.69 (1H, s), 7.00 (1H,
d), 7.45 (1H, dd), 8.30 (1H, d) MS: 386 (M ⁺ ).

【００４６】（２）６−ペンタフルオロエチル−２，２
−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例３（７）と
同様の方法により、融点１７３−１７４℃の６−ペンタ
フルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得た。(2) 6-Pentafluoroethyl-2,2
-Bisfluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-
Carboxylic acid ethyl ester was used in the same manner as in Example 3 (7) to give 6-pentafluoroethyl-2,2-bisfluoromethyl-2H- having a melting point of 173-174 ° C.
1-Benzopyran-4-carboxylic acid was obtained.

【００４７】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．６
０（２Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．００（１
Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，
ｄ） ＭＳ：３５８（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 4.6
0 (2H, d), 6.69 (1H, s), 7.00 (1
H, d), 7.45 (1H, dd), 8.30 (1H,
d) MS: 358 (M ⁺ ).

【００４８】（３）６−ペンタフルオロエチル−２，２
−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボン酸を用いて実施例３（８）と同様の方法によ
り、融点１４４−１４５℃のＮ−（２−シアノエチル）
−６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得
た。(3) 6-Pentafluoroethyl-2,2
-Bisfluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-
N- (2-cyanoethyl) having a melting point of 144-145 ° C. was carried out in the same manner as in Example 3 (8) using a carboxylic acid.
-6-Pentafluoroethyl-2,2-bisfluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carboxamide was obtained.

【００４９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．７
２（２Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｑ），４．６０（４
Ｈ，ｄ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．５−７．３（１
Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：４１０（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 2.7
2 (2H, t), 3.65 (2H, q), 4.60 (4
H, d), 6.09 (1H, s), 6.5-7.3 (1
H, m), 7.02 (1H, d), 7.52 (1H, d
d), 7.83 (1H, d) MS: 410 (M ⁺ ).

【００５０】（４）Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペ
ンタフルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを用いて実施
例３（９）と同様の方法により、融点１０８−１０９℃
のＮ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチ
ル−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミドを得た。(4) N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-2,2-bisfluoromethyl-2
Using H-1-benzopyran-4-carboxamide and in the same manner as in Example 3 (9), the melting point was 108-109 ° C.
N- (2-cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-2,2-bisfluoromethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide was obtained.

【００５１】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．８
９（２Ｈ，ｔ），４．０４（２Ｈ，ｑ），４．５７（４
Ｈ，ｄ），５．８４（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ、
ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，
ｄ），７．９０−８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ） ＭＳ：４２６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 2.8
9 (2H, t), 4.04 (2H, q), 4.57 (4
H, d), 5.84 (1H, s), 7.00 (1H,
d), 7.46 (1H, dd), 7.64 (1H,
d), 7.90-8.40 (brs, 1H) MS: 426 (M ⁺ ).

【００５２】実施例５ Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビスフルオロメチ
ル−６−ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミド（化合物５）の合成 Example 5 N- (2-cyanoethyl) -2,2-bisfluoromethyi
Le-6-heptafluoropropyl-2H-1-benzopi
Synthesis of lan-4-carbothioamide (compound 5)

【００５３】（１）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ヨウド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル、ヘプタフルオロ酪酸カリウム、ヨウ化第一
銅、トルエン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドを用い
て実施例３（６）と同様の方法により、２，２−ビスフ
ルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステルを油状
物として得た。(1) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Iodo-2H-1-benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester, potassium heptafluorobutyrate, cuprous iodide, toluene and N, N-dimethylformamide were used in the same manner as in Example 3 (6). 2,2-bisfluoromethyl-6-heptafluoropropyl-2H-1
-Benzopyran-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

【００５４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
６（３Ｈ，ｔ），４．３２（２Ｈ，ｑ），４．５７（４
Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，
ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：４３６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 1.3
6 (3H, t), 4.32 (2H, q), 4.57 (4
H, d), 6.69 (1H, s), 7.02 (1H,
d), 7.46 (1H, dd), 8.29 (1H, d) MS: 436 (M ⁺ ).

【００５５】（２）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例３（７）
と同様の方法により、融点１６２−１６３℃の２，２−
ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロピル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得た。(2) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Heptafluoropropyl-2H-1-benzopyran-4
Example 3 (7) using carboxylic acid ethyl ester
2,2-, whose melting point is 162-163 ° C.
Bisfluoromethyl-6-heptafluoropropyl-2
H-1-benzopyran-4-carboxylic acid was obtained.

【００５６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：４．６
０（４Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．００（１
Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，
ｄ） ＭＳ：４０８（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 4.6
0 (4H, d), 6.69 (1H, s), 7.00 (1
H, d), 7.45 (1H, dd), 8.30 (1H,
d) MS: 408 (M ⁺ ).

【００５７】（３）２，２−ビスフルオロメチル−６−
ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボン酸を用いて実施例３（８）と同様の方法によ
り、融点１３５−１３６℃のＮ−（２−シアノエチル）
−２，２−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプ
ロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを
得た。(3) 2,2-bisfluoromethyl-6-
Heptafluoropropyl-2H-1-benzopyran-4
By a method similar to Example 3 (8) using carboxylic acid, N- (2-cyanoethyl) having a melting point of 135-136 ° C.
-2,2-bisfluoromethyl-6-heptafluoropropyl-2H-1-benzopyran-4-carboxamide was obtained.

【００５８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．７
０（２Ｈ，ｔ），３．６２（２Ｈ，ｑ），４．５８（４
Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．５−７．３（１
Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ） ＭＳ：４６０（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 2.7
0 (2H, t), 3.62 (2H, q), 4.58 (4
H, d), 6.05 (1H, s), 6.5-7.3 (1
H, m), 6.98 (1H, d), 7.43 (1H, d
d), 7.78 (1H, d) MS: 460 (M ⁺ ).

【００５９】（４）Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２
−ビスフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを用いて実
施例３（９）と同様の方法により、融点９４−９５℃の
Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビスフルオロメチ
ル−６−ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミドを得た。(4) N- (2-cyanoethyl) -2,2
-Bisfluoromethyl-6-heptafluoropropyl-
N- (2-cyanoethyl) -2,2-bisfluoromethyl-6-heptafluoro having a melting point of 94-95 ° C was prepared in the same manner as in Example 3 (9) using 2H-1-benzopyran-4-carboxamide. Propyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide was obtained.

【００６０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．８
５（２Ｈ，ｔ），３．９５（２Ｈ，ｑ），４．５１（４
Ｈ，ｄ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ、
ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，
ｄ），７．９０−８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ） ＭＳ：４７６（Ｍ^＋）H ¹ -NMR (CDCl ₃ , δ): 2.8
5 (2H, t), 3.95 (2H, q), 4.51 (4
H, d), 5.78 (1H, s), 6.92 (1H,
d), 7.47 (1H, dd), 7.56 (1H,
d), 7.90-8.40 (brs, 1H) MS: 476 (M ⁺ ).

【００６１】試験例１ 摘出ラット大動脈を用いた試験 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（４５０−６
００ｇ）から胸部大動脈を取出し、２ｍｍ幅の輪状標本
とした。この標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶
液を含む１０ｍｌのオルガンバス中に２ｇの張力下で懸
垂させ、９５％酸素、５％二酸化炭素ガスを通気させ
た。標本の収縮反応をＦＤピックアップにて等尺性に記
録した。１−１．５時間の平衡化の後、組織を収縮させ
るため３０ｍＭ塩化カリウムを添加し、塩化カリウムに
よる持続的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性として
５０％抑制濃度（ＩＣ_５０）を求めた。比較化合物とし
てはＷＯ９２／０２５１４号公報に記載のＮ−（２−シ
アノエチル）−２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボアミド（化合物Ａ）及び
ＷＯ９２／１４４３９号公報記載の６−トリフルオロメ
チル−Ｎ−メチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミド（化合物Ｂ）を用い
た。結果を以下の表に示す。 Test Example 1 Test Using Isolated Rat Aorta Male Sprague Dawley rat (450-6
The thoracic aorta was taken out from (00 g) and used as a ring-shaped specimen having a width of 2 mm. This sample was suspended under a tension of 2 g in a 10 ml organ bath containing a Krebs-Henseleit solution, and 95% oxygen and 5% carbon dioxide gas were aerated. The contraction response of the sample was recorded isometrically with an FD pickup. After equilibration for 1-1.5 hours, 30 mM potassium chloride was added to shrink the tissue, and the 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) was determined as the activity of the test compound that relaxes the continuous contraction by potassium chloride. . As a comparative compound, N- (2-cyanoethyl) -2,2-dimethyl-6-nitro-2H- described in WO92 / 02514.
1-benzopyran-4-carboxamide (Compound A) and 6-trifluoromethyl-N-methyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-carbothioamide (Compound B) described in WO92 / 14439. Using. The results are shown in the table below.

【表３】 [Table 3]

【００６２】試験例２ 摘出ラット大動脈を用いた試験法 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ ｄａｗｌｅｙラット（４５０−６
００ｇ）から胸部大動脈を取出し、２ｍｍ幅の輪状標本
とした。この標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶
液を含む２ｍｌのオルガンバス中に２ｇの張力下で懸垂
させ、９５％酸素、５％二酸化炭素ガスを通気させた。
標本の収縮反応をＦＤピックアップにて等尺性に記録し
た。１−１．５時間の平衡化の後、組織を収縮させるた
め３０ｍＭ塩化カリウムを添加し、塩化カリウムによる
持続的な収縮を弛緩させる化合物の活性を化合物の最大
弛緩作用に対しての５０％抑制濃度（ＥＣ_５０）を求め
ることにより評価した。結果を以下の表に示す。 Test Example 2 Test Method Using Isolated Rat Aorta Male Sprague Dawley rat (450-6
The thoracic aorta was taken out from (00 g) and used as a ring-shaped specimen having a width of 2 mm. This sample was suspended under a tension of 2 g in a 2 ml organ bath containing a Krebs-Henseleit solution, and 95% oxygen and 5% carbon dioxide gas were aerated.
The contraction response of the sample was recorded isometrically with an FD pickup. After equilibration for 1-1.5 hours, 30 mM potassium chloride is added to contract the tissue, and the activity of the compound that relaxes the sustained contraction by potassium chloride is suppressed by 50% with respect to the maximum relaxing action of the compound. It was evaluated by determining the concentration (EC ₅₀ ). The results are shown in the table below.

【表４】 [Table 4]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/02 13/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (56)参考文献 国際公開92／002514（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/58 A61K 31/352 A61P 9/08 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 11/06 A61P 13/02 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61P 11/06 A61P 11/06 13/02 13/02 43/00 111 43/00 111 (56) References International publication 92/002514 (WO, A1) (58) Fields surveyed (Int.Cl. ⁷ , DB name) C07D 311/58 A61K 31/352 A61P 9/08 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 11/06 A61P 13/02 A61P 43/00 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビ
スフルオロメチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド。1. N- (2-Cyanoethyl) -2,2-bisfluoromethyl-6-trifluoromethyl-2H-1
-Benzopyran-4-carbothioamide. 【請求項２】 Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタ
フルオロエチル−２，２−ビスフルオロメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド。2. N- (2-Cyanoethyl) -6-pentafluoroethyl-2,2-bisfluoromethyl-2H-
1-benzopyran-4-carbothioamide. 【請求項３】 Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビ
スフルオロメチル−６−ヘプタフルオロプロピル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド。3. N- (2-Cyanoethyl) -2,2-bisfluoromethyl-6-heptafluoropropyl-2H
-1-Benzopyran-4-carbothioamide.