JP3524164B2 - 抗腫瘍性物質アレナスタチンａおよび該化合物を活性成分として含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍性物質アレナスタチンａおよび該化合物を活性成分として含有する抗腫瘍剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、沖縄産の海綿 Dysidea
arenariaから抽出した新規な抗腫瘍活性物質アレナス
タチンＡ(Arenastatin A)およびその塩に関する。アレ
ナスタチンＡは極めて強力な抗腫瘍活性を示し、医薬用
途に有用である。また本発明は、アレナスタチンＡまた
はその塩を活性成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
arenariaから抽出した新規な抗腫瘍活性物質アレナス
タチンＡ(Arenastatin A)およびその塩に関する。アレ
ナスタチンＡは極めて強力な抗腫瘍活性を示し、医薬用
途に有用である。また本発明は、アレナスタチンＡまた
はその塩を活性成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、種々の抗腫瘍性物質が知られてい
る。これら既知の抗腫瘍性物質は作用効果および副作用
の点でそれぞれに異なっており、特定の腫瘍に対して作
用効果が高く、かつ副作用の少ない新規な抗腫瘍性物質
が常に求められている。
る。これら既知の抗腫瘍性物質は作用効果および副作用
の点でそれぞれに異なっており、特定の腫瘍に対して作
用効果が高く、かつ副作用の少ない新規な抗腫瘍性物質
が常に求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、海洋生
物から新規な生理活性物質を発見しようとする研究の中
で、沖縄産の海綿 Dysidea arenariaから強力な抗腫瘍
性を示す新規なデプシペプチド系物質を単離し、その構
造を解明することに成功した。即ち、本発明は、アレナ
スタチンＡと命名した以下の式(１)：
物から新規な生理活性物質を発見しようとする研究の中
で、沖縄産の海綿 Dysidea arenariaから強力な抗腫瘍
性を示す新規なデプシペプチド系物質を単離し、その構
造を解明することに成功した。即ち、本発明は、アレナ
スタチンＡと命名した以下の式(１)：
【化２】
で示される新規なデプシペプチド系物質およびその塩を
提供するものである。
提供するものである。
【０００４】また本発明は、上記式(１)で示されるアレ
ナスタチンＡまたはその塩を活性成分として含有する抗
腫瘍剤を提供するものである。
ナスタチンＡまたはその塩を活性成分として含有する抗
腫瘍剤を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明のアレナスタチン
Ａは、沖縄近海において採取し得る海綿Dysidea arenar
iaから、例えば図１および図２に示す工程を経て単離す
ることができる。即ち、この海綿を細かく切断し、アセ
トンで抽出する。このアセトン抽出物について、生物検
定を指標とする分離を行う(腫瘍細胞に対する細胞毒
性)。アセトン抽出物を水−酢酸エチルで分配して細胞
毒性の酢酸エチル可溶性部分を得る。この酢酸エチル可
溶性部分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で分画
して細胞毒性フラクションを得る。このフラクションを
さらにシリカゲルカラム、ＨＰＬＣにより分画および精
製することによって上記式(１)で示されるアレナスタチ
ンＡを得ることができる。
Ａは、沖縄近海において採取し得る海綿Dysidea arenar
iaから、例えば図１および図２に示す工程を経て単離す
ることができる。即ち、この海綿を細かく切断し、アセ
トンで抽出する。このアセトン抽出物について、生物検
定を指標とする分離を行う(腫瘍細胞に対する細胞毒
性)。アセトン抽出物を水−酢酸エチルで分配して細胞
毒性の酢酸エチル可溶性部分を得る。この酢酸エチル可
溶性部分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で分画
して細胞毒性フラクションを得る。このフラクションを
さらにシリカゲルカラム、ＨＰＬＣにより分画および精
製することによって上記式(１)で示されるアレナスタチ
ンＡを得ることができる。
【０００６】また、アレナスタチンＡは、リチウム、ナ
トリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩とし
て、またはマグネシウムもしくはカルシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩として得ることもできる。このような
塩はアレナスタチンＡを常法により処理することによっ
て得ることができる。
トリウムもしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩とし
て、またはマグネシウムもしくはカルシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩として得ることもできる。このような
塩はアレナスタチンＡを常法により処理することによっ
て得ることができる。
【０００７】アレナスタチンＡまたはその塩を活性成分
として含有する抗腫瘍剤は、非経口投与用に、例えば注
射剤として配合してよい。このような注射剤を皮下、筋
肉内、あるいは好ましくは静脈内などの経路によって投
与することができる。
として含有する抗腫瘍剤は、非経口投与用に、例えば注
射剤として配合してよい。このような注射剤を皮下、筋
肉内、あるいは好ましくは静脈内などの経路によって投
与することができる。
【０００８】このような注射剤は、アレナスタチンＡま
たはその塩を注射用蒸留水、１０％グルコース水溶液、
等張食塩水などの注射用溶液に溶解することによって調
製することができる。この注射剤は、さらに乳化剤、懸
濁化剤、保存剤、安定剤などを含んでいてもよい。また
別法によれば、凍結乾燥した活性成分を含む第１のバイ
アルと注射用溶液を含む第２のバイアルを用意し、使用
直前にこれらを混合して注射液としてもよい。
たはその塩を注射用蒸留水、１０％グルコース水溶液、
等張食塩水などの注射用溶液に溶解することによって調
製することができる。この注射剤は、さらに乳化剤、懸
濁化剤、保存剤、安定剤などを含んでいてもよい。また
別法によれば、凍結乾燥した活性成分を含む第１のバイ
アルと注射用溶液を含む第２のバイアルを用意し、使用
直前にこれらを混合して注射液としてもよい。
【０００９】アレナスタチンＡまたはその塩は広い用量
範囲にわたって有効である。従って、アレナスタチンＡ
またはその塩は、ヒト体内で０.０５〜５００pg/ml、好
ましくは０.１〜２５０pg/ml、さらに好ましくは０.５〜
１００pg/mlに達するように投与してよい。また、アレ
ナスタチンＡまたはその塩の凍結乾燥品０.１〜１００
μgを第１のバイアルに入れ、これを使用直前に第２の
バイアル中の注射用溶液１〜５mlに溶解して注射液とす
ることができる。
範囲にわたって有効である。従って、アレナスタチンＡ
またはその塩は、ヒト体内で０.０５〜５００pg/ml、好
ましくは０.１〜２５０pg/ml、さらに好ましくは０.５〜
１００pg/mlに達するように投与してよい。また、アレ
ナスタチンＡまたはその塩の凍結乾燥品０.１〜１００
μgを第１のバイアルに入れ、これを使用直前に第２の
バイアル中の注射用溶液１〜５mlに溶解して注射液とす
ることができる。
【００１０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。実施例１ Ａ. アレナスタチンＡの単離 図１および図２に示す工程に従い、アレナスタチンＡを
分離および精製した。1993年に沖縄県西表島の水深約１
０mの海底で採取した海綿 Dysidea arenariaの凍結サン
プル(６.５kg)を細かく切断した後、アセトンで３回冷
浸抽出した。綿栓で濾過して得られる抽出液を減圧下に
濃縮してアセトン抽出物を得た。この抽出物は鼻咽腔癌
(ＫＢ)細胞に対して細胞毒性活性(ＩＣ50＝３.７μg／m
l)を示した。このアセトン抽出物を酢酸エチル(合計２
０Ｌ)−水(合計１０Ｌ)で分配し、酢酸エチル層を減圧
下に濃縮して細胞毒性の酢酸エチル抽出物(６８g)を得
た。この酢酸エチル抽出物(６７g)を、シリカゲルカラ
ム(１kg；クロロホルム−メタノ−ル＝１００:１→５:
１→メタノ−ルの順で溶離)により、フラクション１〜
６に分画した。このフラクション４(４０.３g)はＫＢ細
胞に対し１μg／ml濃度で９２％の生育阻害を示した。
このフラクション４(４０g)をさらにシリカゲルカラム
(１kg；n-ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１→８:１→５:
１→１:１)で分画し、フラクション４-１〜４-５を得
た。
説明する。実施例１ Ａ. アレナスタチンＡの単離 図１および図２に示す工程に従い、アレナスタチンＡを
分離および精製した。1993年に沖縄県西表島の水深約１
０mの海底で採取した海綿 Dysidea arenariaの凍結サン
プル(６.５kg)を細かく切断した後、アセトンで３回冷
浸抽出した。綿栓で濾過して得られる抽出液を減圧下に
濃縮してアセトン抽出物を得た。この抽出物は鼻咽腔癌
(ＫＢ)細胞に対して細胞毒性活性(ＩＣ50＝３.７μg／m
l)を示した。このアセトン抽出物を酢酸エチル(合計２
０Ｌ)−水(合計１０Ｌ)で分配し、酢酸エチル層を減圧
下に濃縮して細胞毒性の酢酸エチル抽出物(６８g)を得
た。この酢酸エチル抽出物(６７g)を、シリカゲルカラ
ム(１kg；クロロホルム−メタノ−ル＝１００:１→５:
１→メタノ−ルの順で溶離)により、フラクション１〜
６に分画した。このフラクション４(４０.３g)はＫＢ細
胞に対し１μg／ml濃度で９２％の生育阻害を示した。
このフラクション４(４０g)をさらにシリカゲルカラム
(１kg；n-ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１→８:１→５:
１→１:１)で分画し、フラクション４-１〜４-５を得
た。
【００１１】さらに、フラクション４-５(１６.５g)を
シリカゲルカラム(４００g；n-ヘキサン−アセトン＝
４:１→３:１→１:１→１:２)で分画し、フラクション
Ａ〜Ｆを得た。さらに、フラクションＥ(１.１g)をＨＰ
ＬＣ(Cosmosil 5C18-AR、１０mm ｘ２５０mm、メタノ−
ル−水＝９:１、流速３ml／分)で分画し、フラクション
Ｅ-１〜Ｅ-４を得た。さらに、フラクションＥ-１(４４
０mg)をＨＰＬＣ(Cosmosil 5C18-AR、１０mmｘ ２５０m
m、アセトニトリル−水＝７:３、流速３ml／分)で分画
し、フラクションＥ-１-１〜Ｅ-１-６を得た。さらに、
フラクションＥ-１-３(３８mg)をＨＰＬＣ(CAPCELL PAK
C18 AG 120、１０mm ｘ ２５０mm、アセトニトリル−
水−塩化メチレン＝５０:５０:１、流速３ml／分、保持
時間：３５分)で分画し、アレナスタチンＡを１.０mg
(１.４ｘ１０-3％、酢酸エチル抽出物からの収率)を得
た。後記の実験例に示すように、アレナスタチンＡはＫ
Ｂ腫瘍細胞に対してＩＣ50＝５pg／mlの極めて強力な細
胞毒性を示した。
シリカゲルカラム(４００g；n-ヘキサン−アセトン＝
４:１→３:１→１:１→１:２)で分画し、フラクション
Ａ〜Ｆを得た。さらに、フラクションＥ(１.１g)をＨＰ
ＬＣ(Cosmosil 5C18-AR、１０mm ｘ２５０mm、メタノ−
ル−水＝９:１、流速３ml／分)で分画し、フラクション
Ｅ-１〜Ｅ-４を得た。さらに、フラクションＥ-１(４４
０mg)をＨＰＬＣ(Cosmosil 5C18-AR、１０mmｘ ２５０m
m、アセトニトリル−水＝７:３、流速３ml／分)で分画
し、フラクションＥ-１-１〜Ｅ-１-６を得た。さらに、
フラクションＥ-１-３(３８mg)をＨＰＬＣ(CAPCELL PAK
C18 AG 120、１０mm ｘ ２５０mm、アセトニトリル−
水−塩化メチレン＝５０:５０:１、流速３ml／分、保持
時間：３５分)で分画し、アレナスタチンＡを１.０mg
(１.４ｘ１０-3％、酢酸エチル抽出物からの収率)を得
た。後記の実験例に示すように、アレナスタチンＡはＫ
Ｂ腫瘍細胞に対してＩＣ50＝５pg／mlの極めて強力な細
胞毒性を示した。
【００１２】Ｂ. アレナスタチンＡの構造決定
Ｂ-１．平面構造
非結晶性固体として得られたアレナスタチンＡの各種物
性値を以下に示す。 [α]D：＋１９゜(ｃ＝０.１５, メタノ−ル)。 ＵＶ λmax(メタノ−ル)：２８５(ε＝１９００)、２７
０(２４００)、２３０(１２,５００)；このＵＶ吸収
は、フェニル基およびメトキシフェニル基に帰属させる
ことができ、このことはＮＭＲ分析によって裏付けられ
た。 ＩＲ(ＫＢr)：３３０８、１７３６、１６７１、１２４
８cm-1。 アレナスタチンＡのＦＡＢ ＭＳはｍ／ｚ：６０７(Ｍ＋
Ｈ)+に擬似分子イオンを示し、ＨＲ-ＦＡＢ ＭＳ[６０
７.２９７０、Δ＝５m mu]およびＮＭＲ分析によって分
子式はＣ34Ｈ42Ｎ2Ｏ8と決定された。
性値を以下に示す。 [α]D：＋１９゜(ｃ＝０.１５, メタノ−ル)。 ＵＶ λmax(メタノ−ル)：２８５(ε＝１９００)、２７
０(２４００)、２３０(１２,５００)；このＵＶ吸収
は、フェニル基およびメトキシフェニル基に帰属させる
ことができ、このことはＮＭＲ分析によって裏付けられ
た。 ＩＲ(ＫＢr)：３３０８、１７３６、１６７１、１２４
８cm-1。 アレナスタチンＡのＦＡＢ ＭＳはｍ／ｚ：６０７(Ｍ＋
Ｈ)+に擬似分子イオンを示し、ＨＲ-ＦＡＢ ＭＳ[６０
７.２９７０、Δ＝５m mu]およびＮＭＲ分析によって分
子式はＣ34Ｈ42Ｎ2Ｏ8と決定された。
【００１３】次に、アレナスタチンＡの全1Ｈおよび13
Ｃ ＮＭＲの帰属(ｄ6-ＤＭＳＯ中)を以下に挙げる。
Ｃ ＮＭＲの帰属(ｄ6-ＤＭＳＯ中)を以下に挙げる。
【表１】
表１ ｄ6-ＤＭＳＯ中でのアレナスタチンＡの1Ｈ(５００ＭＨz)
および13Ｃ(１２５ＭＨz)ＮＭＲスペクトルデ−タ
原子 13C 1H [多重度,J(Hz)] HMBC(13C)a ROESY(1H)b
1 164.6
2 125.5 5.77(d,15) 1,4 4a,24-NH
3 139.3 6.42(ddd,15,10,3.5) 1,4,5 4b,5
4a 36.2 2.27(m) 2,3,5 2,6
b 2.68(m) 3,5,6,13
5 75.6 5.12(dd-様,10.5,5) 3,6,7,13,14 3,4b,6,7,13
6 39.8 1.83(m) 5,7,8,13 4a,4b,5,8
7 62.6 2.99(dd,7.5,1.5) 5,10,13
8 58.0 3.88(d,1.5) 6,7,9,10 6,10'
9 137.0
10,10' 125.8 7.30(d,7) 8,10,11 7,8
11,11' 128.4 7.38(m) 9,11
12 128.1 7.35(m) 10
13 13.4 1.05(d,7) 5,6,7 4b,5,7
14 169.8
15 70.0 4.97(dd,9.5,4) 14,16,17,20 19
16a 39.2 1.24(m) 14,17,18,19
b 1.50(m) 14,15,17,18,19
17 23.6 1.56(m) 16,18,19
18 21.1 0.78(d,7) 16,17,19
19 22.3 0.76(d,6.5) 16,17,18 15
20 171.6
21a 32.4 2.27(m) 20
b 2.61(m)
22a 33.1 3.24(m) 22-NH
b 3.37(m)
23 170.5
24 55.2 4.27(m) 1,23,25,26
25a 34.8 2.65(m) 23,24,26 24-NH
b 2.97(dd,12,4.5) 23,24,26
26 130.0
27,27' 129.7 7.12(d,8.5) 26,29
28,28' 113.6 6.82(d,8.5) 26,29 30
29 157.7
30 54.8 3.70(s) 29 28
22-NH 7.21(m) 23 22a,24-NH
24-NH 8.20(d,8.5) 1 2,25a,22-NH
a：ＨとカップリングしたＣ； b：Ｈと相関したＨ
これらデータの解析から、３個の２級メチル基、１個の
メトキシル基、１個のパラ置換フェニル基、１個のフェ
ニル基、１個のトランス二重結合および４個のオキシメ
チン炭素の存在がわかった。
メトキシル基、１個のパラ置換フェニル基、１個のフェ
ニル基、１個のトランス二重結合および４個のオキシメ
チン炭素の存在がわかった。
【００１４】アレナスタチンＡの1Ｈ-1Ｈ ＣＯＳＹ(図
３)およびＨＯＨＡＨＡスペクトルの解析により、メト
キシル基、フェニル基およびパラ置換フェニル基の他
に、以下の４つの部分構造(フラグメントＡ：Ｃ-２〜Ｃ
-８とＣ-１３、フラグメントＢ：Ｃ-１５〜Ｃ-１９、フ
ラグメントＣ：Ｃ-２１〜Ｃ-２２-ＮＨ、フラグメント
Ｄ：ＮＨ-Ｃ-２４〜Ｃ-２５)の存在を明らかにした(Ｎ
ＭＲは、ｄ6-ＤＭＳＯ中、ＪＥＯＬ ＧＸ-５００スペク
トル計で測定した)：
３)およびＨＯＨＡＨＡスペクトルの解析により、メト
キシル基、フェニル基およびパラ置換フェニル基の他
に、以下の４つの部分構造(フラグメントＡ：Ｃ-２〜Ｃ
-８とＣ-１３、フラグメントＢ：Ｃ-１５〜Ｃ-１９、フ
ラグメントＣ：Ｃ-２１〜Ｃ-２２-ＮＨ、フラグメント
Ｄ：ＮＨ-Ｃ-２４〜Ｃ-２５)の存在を明らかにした(Ｎ
ＭＲは、ｄ6-ＤＭＳＯ中、ＪＥＯＬ ＧＸ-５００スペク
トル計で測定した)：
【化３】
【００１５】これら４つの部分構造の結合様式は、ＨＭ
ＢＣ(図４)スペクトルにおけるＣ−Ｈ相関ピークから明
らかになった。即ち、以下の結合様式が明らかになっ
た。 (１)フラグメントＡとフェニル基の結合：Ｃ-８炭素と
Ｈ-１０水素の間の交差ピーク、Ｃ-１０炭素とＨ-８水
素の間の交差ピーク、 (２)フラグメントＡとフラグメントＢ(２-ヒドロキシ-
４-メチルペンタノイル基)の結合：Ｃ-１４炭素とＨ-
５、Ｈ-１５、Ｈ2-１６水素の間の交差ピーク、 (３)フラグメントＢとフラグメントＣ(β-アラニル基)
の結合：Ｃ-２０炭素とＨ-１５、Ｈa-２１水素の間の交
差ピーク、 (４)フラグメントＣとフラグメントＤの結合：Ｃ-２３
炭素とＮＨ-２２、Ｈ-２４、Ｈ2-２５水素の間の交差ピ
ーク、 (５)フラグメントＤとフラグメントＡの結合：Ｃ-１炭
素とＨ-２、Ｈ-３、ＮＨ-２４、Ｈ-２４水素の間の交差
ピーク、 (６)Ｏ-メチルチロシン基：Ｃ-２６炭素とＨ-２４、Ｈ2
-２５、Ｈ-２７、Ｈ-２８水素の間の交差ピーク、Ｃ-２
９炭素とＨ-２７、Ｈ-２８、Ｈ3-３０水素の間の交差ピ
ーク。
ＢＣ(図４)スペクトルにおけるＣ−Ｈ相関ピークから明
らかになった。即ち、以下の結合様式が明らかになっ
た。 (１)フラグメントＡとフェニル基の結合：Ｃ-８炭素と
Ｈ-１０水素の間の交差ピーク、Ｃ-１０炭素とＨ-８水
素の間の交差ピーク、 (２)フラグメントＡとフラグメントＢ(２-ヒドロキシ-
４-メチルペンタノイル基)の結合：Ｃ-１４炭素とＨ-
５、Ｈ-１５、Ｈ2-１６水素の間の交差ピーク、 (３)フラグメントＢとフラグメントＣ(β-アラニル基)
の結合：Ｃ-２０炭素とＨ-１５、Ｈa-２１水素の間の交
差ピーク、 (４)フラグメントＣとフラグメントＤの結合：Ｃ-２３
炭素とＮＨ-２２、Ｈ-２４、Ｈ2-２５水素の間の交差ピ
ーク、 (５)フラグメントＤとフラグメントＡの結合：Ｃ-１炭
素とＨ-２、Ｈ-３、ＮＨ-２４、Ｈ-２４水素の間の交差
ピーク、 (６)Ｏ-メチルチロシン基：Ｃ-２６炭素とＨ-２４、Ｈ2
-２５、Ｈ-２７、Ｈ-２８水素の間の交差ピーク、Ｃ-２
９炭素とＨ-２７、Ｈ-２８、Ｈ3-３０水素の間の交差ピ
ーク。
【００１６】上記のＮＭＲスペクトルの解析結果に基づ
いて、アレナスタチンＡの平面構造が明らかになった。
アレナスタチンＡは新規な化学構造を有する環状デプシ
ペプチドであることがわかった。
いて、アレナスタチンＡの平面構造が明らかになった。
アレナスタチンＡは新規な化学構造を有する環状デプシ
ペプチドであることがわかった。
【００１７】Ｂ-２．絶対立体構造
まず、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル部分の
絶対配置を、α−フェニルエチルアミド誘導体のＨＰＬ
Ｃ分析により決定した。即ち、アレナスタチンＡ(０.３
mg)を１Ｎ水性塩酸(０.１ml)中、４０℃で１時間、加水
分解し、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を得
た。これを、さらにＤＭＦ(１０μg)中、Ｄ(＋)−α−
フェニルエチルアミン(５μg)、トリエチルアミン(１μ
g)とジエチルフォスフォロシアニデート(１μg)で処理
して、Ｄ-α-フェニルエチルアミド誘導体(２)：
絶対配置を、α−フェニルエチルアミド誘導体のＨＰＬ
Ｃ分析により決定した。即ち、アレナスタチンＡ(０.３
mg)を１Ｎ水性塩酸(０.１ml)中、４０℃で１時間、加水
分解し、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を得
た。これを、さらにＤＭＦ(１０μg)中、Ｄ(＋)−α−
フェニルエチルアミン(５μg)、トリエチルアミン(１μ
g)とジエチルフォスフォロシアニデート(１μg)で処理
して、Ｄ-α-フェニルエチルアミド誘導体(２)：
【化４】
を得た。このアミド誘導体を、別途Ｄ−およびＬ−ロイ
シンから誘導した光学異性体のロイシン酸とＤ(＋)−お
よびＬ(−)−α−フェニルエチルアミンから調製した４
種類のフェニルエチルアミドを標品として用い、光学活
性カラムを用いてＨＰＬＣ[CHIRALCEL OF (DAICEL)、n-
ヘキサン-sec-プロパノール＝１５:１]で分析し、上記
アミド誘導体を２(Ｓ)-ヒドロキシ-４-メチルペンタノ
イル Ｄ-α-フェニルエチルアミドと同定した。
シンから誘導した光学異性体のロイシン酸とＤ(＋)−お
よびＬ(−)−α−フェニルエチルアミンから調製した４
種類のフェニルエチルアミドを標品として用い、光学活
性カラムを用いてＨＰＬＣ[CHIRALCEL OF (DAICEL)、n-
ヘキサン-sec-プロパノール＝１５:１]で分析し、上記
アミド誘導体を２(Ｓ)-ヒドロキシ-４-メチルペンタノ
イル Ｄ-α-フェニルエチルアミドと同定した。
【００１８】次に、Ｏ-メチルチロシン部分の絶対配置
を、ウレタン誘導体のＨＰＬＣ分析により決定した。即
ち、アレナスタチンＡ(０.３mg)を６Ｎ水性塩酸(１００
μl)中、１１０℃で４時間、加水分解し、Ｏ-メチルチ
ロシンをＨＰＬＣ[Cosmosil 5C18 AR、アセトニトリ
ル：水：ＴＦＡ＝８:９２:０.１]で分取した。得られた
Ｏ-メチルチロシンをスクシンイミド-Ｌ(−)-α-フェニ
ルエチルカルバメート[N.Nimuraら, Anal.Chem., 58, 2
372 (1986)](０.５mg)で処理して、ウレタン誘導体
(３)：
を、ウレタン誘導体のＨＰＬＣ分析により決定した。即
ち、アレナスタチンＡ(０.３mg)を６Ｎ水性塩酸(１００
μl)中、１１０℃で４時間、加水分解し、Ｏ-メチルチ
ロシンをＨＰＬＣ[Cosmosil 5C18 AR、アセトニトリ
ル：水：ＴＦＡ＝８:９２:０.１]で分取した。得られた
Ｏ-メチルチロシンをスクシンイミド-Ｌ(−)-α-フェニ
ルエチルカルバメート[N.Nimuraら, Anal.Chem., 58, 2
372 (1986)](０.５mg)で処理して、ウレタン誘導体
(３)：
【化５】
に変換した。このウレタン誘導体を、Ｄ(＋)−およびＬ
(−)−α−フェニルエチルカルバメートとＤ-Ｏ-メチル
チロシンから調製した標品と、ＨＰＬＣ[CAPCELLPAK C
18 AG120、メタノール−水−トリフロロ酢酸＝５０:５
０:０.１]で比較分析し、上記ウレタン誘導体をＬ-α-
フェニルエチルカルバモイル Ｄ-Ｏ-メチルチロシンと
同定した。
(−)−α−フェニルエチルカルバメートとＤ-Ｏ-メチル
チロシンから調製した標品と、ＨＰＬＣ[CAPCELLPAK C
18 AG120、メタノール−水−トリフロロ酢酸＝５０:５
０:０.１]で比較分析し、上記ウレタン誘導体をＬ-α-
フェニルエチルカルバモイル Ｄ-Ｏ-メチルチロシンと
同定した。
【００１９】次いで、アレナスタチンＡのＣ-５〜Ｃ-８
部分の相対立体構造を明らかにするため、アレナスタチ
ンＡのＲＯＥＳＹスペクトル(表１)を検討した。その結
果、図５に示したＮＯＥ相関が観測され、Ｄ-Ｏ-メチル
チロシン部分の立体構造との関係から、アレナスタチン
Ａは５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ、８Ｒ配置の式(１)で表されるこ
とが推定されるに至った。
部分の相対立体構造を明らかにするため、アレナスタチ
ンＡのＲＯＥＳＹスペクトル(表１)を検討した。その結
果、図５に示したＮＯＥ相関が観測され、Ｄ-Ｏ-メチル
チロシン部分の立体構造との関係から、アレナスタチン
Ａは５Ｓ、６Ｓ、７Ｒ、８Ｒ配置の式(１)で表されるこ
とが推定されるに至った。
【００２０】Ｃ．化学合成によるアレナスタチンＡの構
造確認 アレナスタチンＡ(１)は酸およびアルカリに不安定であ
り、Ｋ2ＣＯ3−ＭeＯＨでメタノリシスすると、不安定
なデス−(２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル)体
と安定な化合物(４)：
造確認 アレナスタチンＡ(１)は酸およびアルカリに不安定であ
り、Ｋ2ＣＯ3−ＭeＯＨでメタノリシスすると、不安定
なデス−(２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル)体
と安定な化合物(４)：
【化６】
が得られる。両者の混合物をさらにイミダゾールで処理
すると、不安定生成物も化合物４に変換された。ここに
得られた化合物４は特徴的なＣＤ極大{[θ]260−４００
０(neg.max)、[θ]240 ＋１３５００(pos.max)、[θ]
222 ＋４６０００(pos.max)}を示したので、化合物１の
絶対立体構造を確定する目的で化合物４の不斉合成を行
なった。
すると、不安定生成物も化合物４に変換された。ここに
得られた化合物４は特徴的なＣＤ極大{[θ]260−４００
０(neg.max)、[θ]240 ＋１３５００(pos.max)、[θ]
222 ＋４６０００(pos.max)}を示したので、化合物１の
絶対立体構造を確定する目的で化合物４の不斉合成を行
なった。
【００２１】以下の反応式１：
【化７】
に示すように、まず桂皮酸エチルのオスミウムを用いる
触媒的不斉ジヒドロキシ化反応[K.B.Sharplessら, J.Or
g.Chem., 57, 2768 (1992)]により調製した２Ｓ,３Ｒ−
ジオール−エステル５を、アセトニドとし、次いでＴＭ
ＳＣl−ＭeＬiで処理し、引き続いてＷittig反応により
化合物６に誘導した。化合物６のハイドロボレーション
によって得られるアルコール混合物を、Ｄess−Ｍartin
酸化し、引き続いてＷittig−Ｈorner反応にかけ、化合
物７および８を１.２：１の混合物として得た。化合物
７をＤＩＢＡＬ還元して得たアリルアルコール９をＤ−
ＤＥＴを用いてＳharpless酸化し、引き続いてＲed−Ａ
l還元およびＮaＩＯ4酸化して１,３Ｓ−ジオール１０を
得た。このジオール１０をベンゾイル化した後、アセト
ニド基を除去して５,６−ジオール体１１とした。次い
で、オルトエステル化、ＡcＢr処理[H.C.Kolbら, Tetra
hedron, 48, 10515 (1992)]、およびＫ2ＣＯ3−ＭeＯＨ
処理を行なって化合物１２および１３を１.４：１の比
率で得た。化合物１２および１３の混合物をイミダゾー
ルの存在下に１級水酸基をシリル化し(この過程で１２
からも１３型に変化)、引き続いてアセチル化すること
により、化合物１４が単一化合物として得られた。化合
物１４の相対立体配置は、1Ｈ−ＮＭＲにおいて、４-Ｍ
eとＨ-３、Ｈ-５の間に、また、Ｈ2-２とＨ-４、Ｈ-６
の間にＮＯＥが観測されることから確認された。続い
て、化合物１４を脱シリル化した後、Ｄess−Ｍartin酸
化して化合物１５に誘導した。これら化合物の相対立体
構造は、化合物７の４位エピマー８から同様の工程で合
成した化合物１６(この化合物は、化合物１２と異なり
Ｋ2ＣＯ3−ＭeＯＨやイミダゾール処理に安定であった)
のＸ線結晶解析(図６)によっても確認された。
触媒的不斉ジヒドロキシ化反応[K.B.Sharplessら, J.Or
g.Chem., 57, 2768 (1992)]により調製した２Ｓ,３Ｒ−
ジオール−エステル５を、アセトニドとし、次いでＴＭ
ＳＣl−ＭeＬiで処理し、引き続いてＷittig反応により
化合物６に誘導した。化合物６のハイドロボレーション
によって得られるアルコール混合物を、Ｄess−Ｍartin
酸化し、引き続いてＷittig−Ｈorner反応にかけ、化合
物７および８を１.２：１の混合物として得た。化合物
７をＤＩＢＡＬ還元して得たアリルアルコール９をＤ−
ＤＥＴを用いてＳharpless酸化し、引き続いてＲed−Ａ
l還元およびＮaＩＯ4酸化して１,３Ｓ−ジオール１０を
得た。このジオール１０をベンゾイル化した後、アセト
ニド基を除去して５,６−ジオール体１１とした。次い
で、オルトエステル化、ＡcＢr処理[H.C.Kolbら, Tetra
hedron, 48, 10515 (1992)]、およびＫ2ＣＯ3−ＭeＯＨ
処理を行なって化合物１２および１３を１.４：１の比
率で得た。化合物１２および１３の混合物をイミダゾー
ルの存在下に１級水酸基をシリル化し(この過程で１２
からも１３型に変化)、引き続いてアセチル化すること
により、化合物１４が単一化合物として得られた。化合
物１４の相対立体配置は、1Ｈ−ＮＭＲにおいて、４-Ｍ
eとＨ-３、Ｈ-５の間に、また、Ｈ2-２とＨ-４、Ｈ-６
の間にＮＯＥが観測されることから確認された。続い
て、化合物１４を脱シリル化した後、Ｄess−Ｍartin酸
化して化合物１５に誘導した。これら化合物の相対立体
構造は、化合物７の４位エピマー８から同様の工程で合
成した化合物１６(この化合物は、化合物１２と異なり
Ｋ2ＣＯ3−ＭeＯＨやイミダゾール処理に安定であった)
のＸ線結晶解析(図６)によっても確認された。
【００２２】次に、以下の反応式２：
【化８】
に示すように、β−アラニンから合成した化合物１７を
Ｄ−Ｏ−メチルチロシンのＣbz誘導体１８とＤＥＰＣ
[S.Yamadaら, J.Am.Chem.Soc., 97, 7174 (1975)]を用
いて縮合し、化合物１９を得た。化合物１９のＣbz基を
除去し、ＷＳＣＩ[J.C.Sheehanら, J.Org.Chem., 26, 2
525 (1961)]の存在下にホスホノアセチル化し、化合物
２０に誘導した。さらに、化合物２０をＷittig−Ｈorn
er反応により化合物１５と縮合させた後、Ｋ2ＣＯ3−Ｍ
eＯＨ処理して化合物４に誘導した。ここに合成された
化合物４は、先にアレナスタチンＡ(１)から誘導された
化合物４とＨＰＬＣ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤにより同定さ
れた。従って、上記式(１)で示されるアレナスタチンＡ
の絶対立体構造が確認された。
Ｄ−Ｏ−メチルチロシンのＣbz誘導体１８とＤＥＰＣ
[S.Yamadaら, J.Am.Chem.Soc., 97, 7174 (1975)]を用
いて縮合し、化合物１９を得た。化合物１９のＣbz基を
除去し、ＷＳＣＩ[J.C.Sheehanら, J.Org.Chem., 26, 2
525 (1961)]の存在下にホスホノアセチル化し、化合物
２０に誘導した。さらに、化合物２０をＷittig−Ｈorn
er反応により化合物１５と縮合させた後、Ｋ2ＣＯ3−Ｍ
eＯＨ処理して化合物４に誘導した。ここに合成された
化合物４は、先にアレナスタチンＡ(１)から誘導された
化合物４とＨＰＬＣ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＣＤにより同定さ
れた。従って、上記式(１)で示されるアレナスタチンＡ
の絶対立体構造が確認された。
【００２３】Ｄ．アレナスタチンＡの全合成
以下の反応式３：
【化９】
に従ってアレナスタチンＡを全合成した。まず化合物２
２のＤess−Ｍartin酸化とそれに続くＷittig−Ｈorner
反応によって化合物２３を得た。この化合物２３を、Ｄ
ＩＢＡＬ還元、Ｌ−ＤＥＴを用いるＳharpless酸化、続
いてＭe2ＣuＬi処理して１,３Ｓ−ジオール２４とし
た。このジオール２４の３位水酸基をＴＥＳ基で保護し
た誘導体とした後、再びＤess−Ｍartin酸化、Ｗittig
反応により化合物２５に誘導した。この化合物２５のＴ
ＥＳ基を選択的に脱保護した後、酸クロリド２６と縮合
させ、ＭＰＭ基を除去して化合物２７に変換した。次い
で、この化合物２７を、前述の化合物２０から誘導され
る化合物２８とＩＰＣＦ[P.Jouinら, Tetrahedron Let
t., 28, 1661 (1987)]を用いて縮合させ、ＴＢＤＭＳ基
を除去して化合物２９とした。この化合物２９を、Ｄes
s−Ｍartin酸化した後、分子内Ｗittig−Ｈorner反応に
より化合物３０を合成した。最後に、化合物３０をジメ
チルジオキシランで酸化してアレナスタチンＡ(１)の全
合成を達成した。ここに合成された化合物１は、標品と
ＨＰＬＣ、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、[α]DおよびＣＤにより
同定された。
２のＤess−Ｍartin酸化とそれに続くＷittig−Ｈorner
反応によって化合物２３を得た。この化合物２３を、Ｄ
ＩＢＡＬ還元、Ｌ−ＤＥＴを用いるＳharpless酸化、続
いてＭe2ＣuＬi処理して１,３Ｓ−ジオール２４とし
た。このジオール２４の３位水酸基をＴＥＳ基で保護し
た誘導体とした後、再びＤess−Ｍartin酸化、Ｗittig
反応により化合物２５に誘導した。この化合物２５のＴ
ＥＳ基を選択的に脱保護した後、酸クロリド２６と縮合
させ、ＭＰＭ基を除去して化合物２７に変換した。次い
で、この化合物２７を、前述の化合物２０から誘導され
る化合物２８とＩＰＣＦ[P.Jouinら, Tetrahedron Let
t., 28, 1661 (1987)]を用いて縮合させ、ＴＢＤＭＳ基
を除去して化合物２９とした。この化合物２９を、Ｄes
s−Ｍartin酸化した後、分子内Ｗittig−Ｈorner反応に
より化合物３０を合成した。最後に、化合物３０をジメ
チルジオキシランで酸化してアレナスタチンＡ(１)の全
合成を達成した。ここに合成された化合物１は、標品と
ＨＰＬＣ、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、[α]DおよびＣＤにより
同定された。
【００２４】１９９０年にＭerckのグループが、Nostoc
sp.のラン藻の培養藻体からクリプトフィシン(cryptop
hycin)と命名した抗菌活性デプシペプチドを単離し、そ
の平面構造を発表した[R.E.Schwartzら, J.Indust.Micr
obiol., 5, 113 (1990)]。また最近、ハワイ大学のＭoo
reらのグループは、同じくNostoc sp.のラン藻の培養藻
体からクリプトフィシンとその関連化合物(クリプトフ
ィシンＡ〜Ｇと命名)を強力な抗腫瘍性物質として単離
し、それらの絶対立体構造を明らかにした[G.Trimurtul
uら, J.Am.Chem.Soc., 116, 4729 (1994)]。非常に興味
深いことに、アレナスタチンＡ(１)はクリプトフィシン
Ｂのβ−アラニン類似体に相当する。
sp.のラン藻の培養藻体からクリプトフィシン(cryptop
hycin)と命名した抗菌活性デプシペプチドを単離し、そ
の平面構造を発表した[R.E.Schwartzら, J.Indust.Micr
obiol., 5, 113 (1990)]。また最近、ハワイ大学のＭoo
reらのグループは、同じくNostoc sp.のラン藻の培養藻
体からクリプトフィシンとその関連化合物(クリプトフ
ィシンＡ〜Ｇと命名)を強力な抗腫瘍性物質として単離
し、それらの絶対立体構造を明らかにした[G.Trimurtul
uら, J.Am.Chem.Soc., 116, 4729 (1994)]。非常に興味
深いことに、アレナスタチンＡ(１)はクリプトフィシン
Ｂのβ−アラニン類似体に相当する。
【００２５】Ｅ．薬理実験
以下の薬理実験により、アレナスタチンＡが優れた抗腫
瘍活性を有することを説明する。種々の腫瘍細胞株を、
１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地(日水製薬)
で培養した。培養腫瘍細胞(２ｘ１０3個)および被験化
合物を含む培養液(２００μl)を９６ウエルプレート(Ｎ
ＵＮＣ、０１−６７００８)の各ウエルに加え、３７℃
の５％ＣＯ2−９５％空気下で７２時間培養した。培養
後、２mg／mlのＭＴＴ[３−(４,５)−ジメチル−チアゾ
ール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロマイド]溶液(２５μlずつ)を各ウエルに添加し、さら
に４時間、３７℃の５％ＣＯ2−９５％空気下で培養し
た。この培養液を除去した後、各ウエルにジメチルスル
ホキシド(２００μl)を加えて形成されたＭＴＴ−ホル
マザンを溶解し、マイクロプレート光度計を用いて５４
０nmにおける吸光度を測定し、その値を細胞数の指標と
した。以下の式により抑制率を算出し、５０％抑制する
被験化合物の濃度(ＩＣ50)を求めた。
瘍活性を有することを説明する。種々の腫瘍細胞株を、
１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ １６４０培地(日水製薬)
で培養した。培養腫瘍細胞(２ｘ１０3個)および被験化
合物を含む培養液(２００μl)を９６ウエルプレート(Ｎ
ＵＮＣ、０１−６７００８)の各ウエルに加え、３７℃
の５％ＣＯ2−９５％空気下で７２時間培養した。培養
後、２mg／mlのＭＴＴ[３−(４,５)−ジメチル−チアゾ
ール−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロマイド]溶液(２５μlずつ)を各ウエルに添加し、さら
に４時間、３７℃の５％ＣＯ2−９５％空気下で培養し
た。この培養液を除去した後、各ウエルにジメチルスル
ホキシド(２００μl)を加えて形成されたＭＴＴ−ホル
マザンを溶解し、マイクロプレート光度計を用いて５４
０nmにおける吸光度を測定し、その値を細胞数の指標と
した。以下の式により抑制率を算出し、５０％抑制する
被験化合物の濃度(ＩＣ50)を求めた。
【数１】抑制率(％)＝(１−Ａsamp／Ａcont)×１００
Ａsamp＝被験化合物を添加したウエルの吸光度
Ａcont＝被験化合物を添加しなかったウエルの吸光度
【００２６】この結果、鼻咽腔癌(ＫＢ)細胞に対するア
レナスタチンＡのＩＣ50は５pg／mlであることがわかっ
た。このように、本発明化合物は培養腫瘍細胞に対し、
非常に強力な増殖抑制作用を有し、従って制癌薬物とし
て有用である。
レナスタチンＡのＩＣ50は５pg／mlであることがわかっ
た。このように、本発明化合物は培養腫瘍細胞に対し、
非常に強力な増殖抑制作用を有し、従って制癌薬物とし
て有用である。
【００２７】実施例２
以下の成分を用いて注射剤を調製する。
【００２８】実施例３
アレナスタチンＡまたはその塩の凍結乾燥品１μgを入
れた第１のバイアルと等張食塩水２mlを入れた第２のバ
イアルを用意し、使用直前にこれらを混合して注射液と
する。
れた第１のバイアルと等張食塩水２mlを入れた第２のバ
イアルを用意し、使用直前にこれらを混合して注射液と
する。
【図１】 アレナスタチンＡを分離および精製するため
の工程図である(前半部)。
の工程図である(前半部)。
【図２】 アレナスタチンＡを分離および精製するため
の工程図である(後半部)。
の工程図である(後半部)。
【図３】 アレナスタチンＡの1Ｈ−1Ｈ ＣＯＳＹスペ
クトルのチャートである。
クトルのチャートである。
【図４】 アレナスタチンＡのＨＭＢＣスペクトルのチ
ャートである。
ャートである。
【図５】 アレナスタチンＡのＲＯＥＳＹスペクトルか
ら導かれるＮＯＥ相関を示す模式図である。
ら導かれるＮＯＥ相関を示す模式図である。
【図６】 化合物１６のＸ線結晶解析によって導かれる
ＯＲＴＥＰ図の模式図である。
ＯＲＴＥＰ図の模式図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 413/00 - 413/06
A61K 31/00 - 31/395
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 以下の式(１)： 【化１】 で示されるアレナスタチンＡまたはその塩。
- 【請求項２】 請求項１に記載のアレナスタチンＡまた
はその塩を活性成分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20649594A JP3524164B2 (ja) | 1994-07-22 | 1994-08-31 | 抗腫瘍性物質アレナスタチンａおよび該化合物を活性成分として含有する抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17072994 | 1994-07-22 | ||
| JP6-170729 | 1994-07-22 | ||
| JP20649594A JP3524164B2 (ja) | 1994-07-22 | 1994-08-31 | 抗腫瘍性物質アレナスタチンａおよび該化合物を活性成分として含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892232A JPH0892232A (ja) | 1996-04-09 |
| JP3524164B2 true JP3524164B2 (ja) | 2004-05-10 |
Family
ID=26493647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20649594A Expired - Lifetime JP3524164B2 (ja) | 1994-07-22 | 1994-08-31 | 抗腫瘍性物質アレナスタチンａおよび該化合物を活性成分として含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3524164B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109761948B (zh) * | 2017-11-09 | 2022-08-09 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 海绵来源杂萜类化合物Dysiarenone及其制备方法与应用 |
-
1994
- 1994-08-31 JP JP20649594A patent/JP3524164B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0892232A (ja) | 1996-04-09 |
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