JP3523664B2 - Novel penam derivatives or their salts - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なペナム誘導体ま
たはその塩、さらに詳しくは、一般式［１］ 【化３】「式中、Ｒ¹は、ハロゲン原子または保護されていても
よいヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル基
を；Ｒ²は、保護されていてもよいスルホ基またはスル
ホナト基を；Ｒ³は、保護されていてもよいカルボキシ
ル基またはカルボキシラト基を；Ｒ⁴は、一般式 【化４】 （式中、Ｒ⁵は、置換されていてもよい低級アルキル基
を示す。）で表わされる基または保護されていてもよい
グアニジノ基を、それぞれ示す。」で表わされるペナム
誘導体またはその塩に関する。本発明の目的は、グラム
陰性菌、特に緑膿菌に対して優れた抗菌活性を発揮し、
しかも、β−ラクタマ−ゼに対し安定で、耐性菌に対し
ても強い抗菌活性を発揮するとともに、人および動物に
対する医薬として有用な新規化合物を提供することにあ
る。また、本発明の他の目的は、他のペナム誘導体の中
間体として有用な化合物を提供することにある。 【０００２】 【従来の技術】従来知られているペナム誘導体、たとえ
ば、特開昭63-183588号、特開平4-74182号に記載された
化合物は比較的広範囲な抗菌スペクトルを有している。
しかし、緑膿菌に対する抗菌活性は、かならずしも満足
すべきものではない。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、現在、臨床の場で問題となっている緑膿菌に対し
強い抗菌活性を有し、かつβ―ラクタマ―ゼに対し安定
で、耐性菌に対しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘
導体の開発が望まれていた。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、一般式［１］で表わ
されるペナム誘導体またはその塩を見出し、本発明を完
成した。 【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特にことわらないかぎり、ハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tertーブチルまたはペンチルなどのようなＣ
_1-5アルキル基を；低級アルキルで置換されたアミノ基
とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノもしくはメチルエチルアミノ
などのようなモノまたはジ−Ｃ_1-5アルキルで置換され
たアミノ基を；低級アルキレン基とは、たとえば、メチ
レン、エチレンまたはプロピレンなどのようなＣ_1-5ア
ルキレン基を意味する。 【０００６】低級アルキル基の置換基としては、保護さ
れていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
低級アルキルで置換されたアミノ基で置換された低級ア
ルキル基およびアンモニオ基が挙げられる。カルボキシ
ル基の保護基としては、従来ペニシリンおよびセファロ
スポリン系化合物の分野で通常知られているカルボキシ
ル保護基が挙げられ、たとえば、接触還元、化学的還元
もしくはその他の緩和な条件で処理することにより脱離
するエステル形成基；生体内において容易に脱離するエ
ステル形成基；または水もしくはアルコールで処理する
ことにより容易に脱離する有機シリル基、有機リン基も
しくは有機スズ基などのようなエステル形成基などが挙
げられる。これらの保護基のうち、好適な保護基として
は、たとえば、メチル、エチル、プロピルもしくはtert
−ブチルなどのような低級アルキル基；ベンジル、４−
メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、３,４−ジメ
トキシベンジル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ(tert−ブ
チル)ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリ
フェニルメチルもしくはビス（メトキシフェニル）メチ
ルなどのようなアルアルキル基；フタリジル基；２−ヨ
ードエチルもしくは２,２,２−トリクロロエチルなどの
ようなハロ低級アルキル基；アセチルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イソ
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、１−アセチルオキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、１−アセチルオキシ−n−プロ
ピルもしくは１−ピバロイルオキシ−n−プロピルなど
のようなアシルオキシ低級アルキル基；５−メチル−２
−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルの
ような５−低級アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソール−４−イル低級アルキル基；メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチルもしくはイソプロポキ
シメチルなどのような低級アルキルオキシ低級アルキル
基；またはメトキシカルボニルオキシメチル、１−メト
キシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチルもしくは１−プロポキシカルボニルオキシ
エチルなどのような低級アルコキシカルボニルオキシ低
級アルキル基などが挙げられる。 【０００７】ヒドロキシル基の保護基としては、たとえ
ば、ホルミル、アセチル、ベンジル、４−メトキシベン
ジル、テトラヒドロピラニル、アリルオキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルまた
はジメチルtert-ブチルシリルなどが挙げられる。スル
ホ基の保護基としては、たとえば、低級アルキル基が挙
げられる。アミノ基の保護基としては、たとえば、p-ニ
トロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルまたは２,２,２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基などが挙げられる。グアニジノ基の保護基と
しては、たとえば、ニトロ、４−メトキシフェニルスル
ホニルまたは２,４,６−トリメチルフェニルスルホニル
基などが挙げられる。 【０００８】一般式［１］のペナム誘導体の塩として
は、通常知られているアミノ基もしくはグアニジノ基な
どの塩基性基またはカルボキシル基もしくはスルホ基な
どの酸性基における塩が挙げられる。塩基性基における
塩としては、たとえば、塩酸もしくは硫酸などのような
鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸もしくは
トリフルオロ酢酸などのような有機カルボン酸との塩；
またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフタ
レンスルホン酸などのようなスルホン酸類との塩など
を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナト
リウムもしくはカリウムなどのようなアルカリ金属との
塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのようなアル
カリ土類金属との塩；アンモニウム塩；またはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ―
ベンジル―β―フェネチルアミンもしくはＮ,Ｎ'―ジベ
ンジルエチレンジアミンなどのような含窒素有機塩基と
の塩などが挙げられる。また、一般式［１］のペナム誘
導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場
合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、上記化
合物の種々の結晶型、水和物、および溶媒和物を包含す
るものである。さらに、一般式［１］のペナム誘導体ま
たはその塩は、分子内塩を形成してもよい。 【０００９】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。一般式［１］のペナム誘導体またはその塩は、
公知方法またはそれらを適宜組み合わせることによって
得ることができるが、たとえば、以下に示す製造ル−ト
にしたがって合成することができる。 【式１】 【式２】「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ、
前記したと同様の意味を；Ｒ⁶およびＲ⁷は、低級アルキ
ルまたはＲ⁶とＲ⁷が一緒になって低級アルキレン基を、
それぞれ示す。」 一般式［２］および［４］の化合物の塩としては、一般
式［１］の化合物の塩として説明したと同様の塩が挙げ
られる。一般式［３］の化合物の塩としては、一般式
［１］の化合物の酸性基の塩として説明したと同様の塩
が挙げられる。 【００１０】また、一般式［３］の化合物の反応性誘導
体としては、たとえば、特開昭59-93085号などに記載の
酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミ
ド、活性エステル、活性チオロエステルもしくは酸アジ
ドまたは一般式［３］の化合物とビルスマイヤ―試薬と
の反応性誘導体などが挙げられる。 【００１１】また、一般式［２］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニ
ル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラ
ニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどのような有機シリル基またはジメトキシホ
スフィニル、１,３,２―ジオキソホスホラン―２―イ
ル、４―メチル―１,３,２―ジオキソホスホラン―２―
イルもしくは１,３,２―ジオキソホスホリナン―２―イ
ルなどの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合し
た化合物などが挙げられる。 【００１２】つぎに、一般式［１］の化合物の製造法
を、前述の製造ル−トにしたがって、さらに詳細に説明
する。 製造法１ 一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［２］の
化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、
塩基の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物も
しくはその塩またはそれらの反応性誘導体と反応させる
ことにより得ることができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特
に限定されないが、たとえば、塩化メチレンおよびクロ
ロホルムなどのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンなどの
エーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのようなアミド類；アセ
トンのようなケトン類；メタノールおよびエタノールな
どのようなアルコール類；酢酸エチルのようなエステル
類；アセトニトリルのようなニトリル類；並びに水など
が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。この反応で必要に応じて使用される
塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウムもしくは水
酸化カリウムなどのような水酸化アルカリ；炭酸水素ナ
トリウムのような炭酸水素アルカリ；炭酸ナトリウムの
ような炭酸アルカリ；酢酸ナトリウムのような酢酸アル
カリ；カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、
トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、２,６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルグアニジン、
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エ
ンなどのような無機または有機塩基が挙げられる。この
反応では縮合剤を使用することもでき、縮合剤として
は、たとえば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのようなＮ,Ｎ−ジ置換カルボジイミド；１,１'−カ
ルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。一般式
［３］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体の使用量は、一般式［２］の化合物もしくはその塩
またはそれらの反応性誘導体に対して、1.0〜1.5倍モル
である。また、反応温度および反応時間は、使用する原
料および溶媒などに応じて適宜選択でき、特に限定され
ないが、通常、-70〜40℃で、10分〜48時間実施すれば
よい。 【００１３】製造法２ 一般式［１］の化合物またはその塩は、一般式［４］の
化合物またはその塩を、酸の存在下または不存在下で一
般式［５］の化合物と反応させるか、または式［６］の
化合物と反応させることにより得ることができる。この
反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであれば特に限定されないが、たとえば、塩化
メチレンおよびクロロホルムなどのようなハロゲン化炭
化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの
ようなエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよ
びＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのようなアミド
類；アセトンのようなケトン類；メタノールおよびエタ
ノールなどのようなアルコール類；アセトニトリルのよ
うなニトリル類；並びに水などが挙げられ、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。ま
た、この反応で使用される酸としては、たとえば、塩酸
および硫酸などの鉱酸；ギ酸、酢酸およびトリフルオロ
酢酸などのような有機カルボン酸；並びにメタンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸およびトルフルオロメタン
スルホン酸などのようなスルホン酸類などが挙げられ
る。一般式［５］の化合物または式［６］の化合物の使
用量は、一般式［４］の化合物またはその塩に対して、
1〜3倍モルである。酸の使用量は、一般式［４］の化合
物に対して、0.1〜10倍モルである。反応温度および反
応時間は、使用する原料および溶媒などに応じて適宜選
択でき、特に限定されないが、通常-50〜50℃、好まし
くは、0〜20℃で、5分〜2時間実施すればよい。 【００１４】上で述べた製造法における一般式［２］も
しくは［３］の化合物またはそれらの塩あるいはそれら
の反応性誘導体；一般式［４］の化合物またはその塩；
一般式［５］の化合物；式［６］の化合物において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異
性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用する
ことができ、また、上記化合物の種々の結晶形、水和物
および溶媒和物を使用することができる。このようにし
て得られた本発明の一般式［１］の化合物またはその塩
は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィ−などの
常法にしたがって単離精製することができる。 【００１５】ついで、本発明の化合物を製造するための
原料である一般式［２］の化合物またはその塩；一般式
［４］の化合物またはその塩；および一般式［５］の化
合物の製造法について説明する。 方法１および２ 一般式［２］の化合物またはその塩は、たとえば、つぎ
に示す製造ル―トにしたがって合成することができる。 【００１６】 【式３】 【式４】 「式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ、
前記したと同様の意味を；Ｒ⁸は、水素原子またはベン
ジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカル
ボニル、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、ホル
ミル、トリチルもしくは２,２,２−トリクロロエトキシ
カルボニル基を、それぞれ示す。」 一般式［２a］、［２b］、［７］および［８］の化合物
の塩としては、一般式［１］の化合物の塩として説明し
たと同様の塩が挙げられる。一般式［９］の化合物の塩
としては、一般式［１］の化合物の塩基性基の塩として
説明したと同様の塩が挙げられる。一般式［２a］の化
合物またはその塩は、一般式［７］の化合物またはその
塩に一般式［５］の化合物または式［６］の化合物を反
応させることにより得ることができる。この反応は、製
造法２と同様に行えばよい。一般式［２b］の化合物ま
たはその塩は、一般式［８］の化合物またはその塩に一
般式［９］の化合物またはその塩を反応させることによ
り得ることができる。この反応で使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定さ
れないが、たとえば、製造法２で説明したと同様の溶媒
が挙げられる。一般式［９］の化合物またはその塩の使
用量は、一般式［８］の化合物またはその塩に対して、
1〜3倍モルである。反応温度および反応時間は、使用す
る原料および溶媒などに応じて適宜選択でき、特に限定
されないが、通常-50〜50℃、好ましくは、0〜20℃で、
5分〜2時間実施すればよい。この反応にp-トルエンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸のピリジン塩などを触媒
量加えてもよい。また、この反応に製造法１で説明した
と同様の塩基を使用することもできる。一般式［２］ま
たはその塩は、Ｒ⁸がベンジルオキシカルボニル、p-メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル
もしくは２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル基で
ある一般式［２a］の化合物またはその塩および［２b］
の化合物またはその塩を、通常の方法により脱保護する
ことにより得ることができる。 【００１７】方法３ 一般式［４］の化合物またはその塩は、たとえば、つぎ
に示す製造ル―トにしたがって合成することができる。 【００１８】 【式５】「式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ、前記したと
同様の意味を；Ｒ⁹は、フェニル、p-メチルフェニル、p
-メトキシフェニル、チエニルまたはフリル基を、それ
ぞれ示す。」 一般式［１０］および［１１］の化合物の塩としては、
一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様の塩が
挙げられる。一般式［１０］の化合物の反応性誘導体と
しては、一般式［２］の化合物の反応性誘導体として説
明したと同様の反応性誘導体が挙げられる。一般式［１
１］の化合物またはその塩は、一般式［１０］の化合物
もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体を、塩基の
存在下または不存在下、一般式［３］の化合物もしくは
その塩またはそれらの反応性誘導体と反応させることに
より得ることができる。この反応は、製造法１で説明し
たと同様の方法で行えばよい。さらに、一般式［４］の
化合物またはその塩は、特開平4-74182号記載の方法で
一般式［１１］の化合物またはその塩から得ることがで
きる。 【００１９】方法４ 一般式［５］の化合物は、たとえば、つぎに示す製造ル
―トにしたがって合成することができる。 【００２０】 【式６】「式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびはＲ⁷は、それぞれ、前記した
と同様の意味を、それぞれ示す。」 一般式［５］の化合物は、一般式［９］の化合物または
その塩に、酸の存在下、一般式［１２］の化合物を反応
させることにより得ることができる。この反応で使用さ
れる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであ
れば特に限定されないが、たとえば、製造法２で説明し
たと同様の溶媒が挙げられる。また、酸としては、製造
法２で説明したと同様の酸が挙げられる。一般式［１
２］の化合物および酸の使用量は、一般式［９］の化合
物またはその塩に対して、それぞれ、1〜2倍モルおよび
０．１〜１倍モルである。反応温度および反応時間は、
使用する原料および溶媒などに応じて適宜選択でき、特
に限定されないが、通常-10〜50℃で、30分〜24時間実
施すればよい。 【００２１】上記した各方法で得られた一般式［１］の
化合物またはその塩を、たとえば、グアニジノ化、アミ
ジノ化、エステル化、加水分解、脱離、アシル化、酸
化、還元、ハロゲン化、アルキル化、四級化もしくは置
換などの有機合成化学上、通常知られた方法に付すこと
によって、またはこれらの方法を適宜組み合わせること
によって、他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘
導することもできる。以上、説明した本発明化合物の製
造法および原料化合物の製造法において、反応部位以外
に活性基を有する場合、予めこれらの基を保護してお
き、反応後に脱離してもよい。また、反応終了後、反応
目的物は単離することなく、つぎの反応に用いることも
でき、また、再結晶、カラム分離など通常の方法によっ
て単離精製してもよい。 【００２２】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希
釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これら
は、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル
剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈
内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口的
に投与することができる。また、投与方法、投与量およ
び投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適
宜選択することができ、通常成人に対しては、経口また
は非経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投
与など）的投与により、１日当り0.1 〜100 mg／kgを１
回から数回に分割して投与すればよい。 【００２３】つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用
について説明する。 １．抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピ−(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたがい、
増殖用培地で一夜培養した試験菌を、10⁶個／mlに調製
し、その１白金耳を、薬剤を含む普通寒天(Nutrient ag
ar)培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養
した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止され
た最小濃度をもってMIC (μg/ml）とした。その結果を
表１に示す。 なお、表１中の記号は、それぞれ、つぎの意味を示す。 菌株1:緑膿菌（P.aeruginosa）IFO3445 菌株2:緑膿菌（P.aeruginosa）GN918 菌株3:緑膿菌（P.aeruginosa）S-903 【００２４】 【表１】 MIC(μg/ml) ───────────────────────────── 被検化合物（実施例番号） ───────────────────────── 7 9 10 15 16 17 18 ───────────────────────────── 菌株1 0.1 0.1 0.1 <0.05 0.1 <0.05 <0.05 菌株2 0.2 0.39 0.2 0.1 0.1 <0.05 0.1 菌株3 1.56 1.56 1.56 0.78 0.78 0.78 0.78 ───────────────────────────── 【００２５】２．感染防御作用 試験方法 ICR系雄マウス（4週令、体重19.0-21.0g）5匹を1グルー
プとして使用した。緑膿菌(P.aeruginosa) S-903 をブ
レイン ハート インフュ−ジョン ブロ−ス(Brain H
eart Infusion broth)（栄研化学社製）で37℃、一夜培
養し、5%ムチンに懸濁させ、この菌懸濁液0.5mlをマウ
スの腹腔内に接種した（2.7x10⁶cell/mouse)。菌接種
後、1,3,5時間に、被験化合物の溶液を、皮下注射し
た。4日後に、マウスの生存数を調べ、50%有効用量（ED
₅₀）値を算出した。その結果を表２に示す。 【００２６】 【表２】 ───────────────────────── 被検化合物 9 10 15 18 （実施例番号） ───────────────────────── ED₅₀(mg/マウス) 0.353 0.353 0.233 0.117 ───────────────────────── 【００２７】以上の試験結果から、本発明の一般式
［１］の化合物は、とりわけ緑膿菌に対し、優れた抗菌
作用を発揮することが容易に理解できる。 【００２８】 【実施例】つぎに、本発明を具体的に参考例および実施
例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734(メルク社
製)を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにおける
担体は、LC-SORB SP-B-ODS(ケムコ社製)を；イオン交換
カラムクロマトグラフィーにおける担体およびイオン交
換樹脂は、アンバーライト IR-120B(H型)(ローム・アン
ド・ハース社製)を、それぞれ用いた。また、溶離液に
おける混合比は、すべて容量比である。さらに、以下に
使用される略号は、つぎの意味を有する。 ＰＮＺ；p-ニトロベンジルオキシカルボニル基 さらにまた、ＩＲの波数は、カルボニルの吸収を示す。 【００２９】参考例１ カルバジン酸tert-ブチル795mgを塩化メチレン30mlに溶
解させ、この溶液に氷冷下で１,１'−カルボニルジイミ
ダゾール1.17gを加え、同温度で1時間攪拌する。つい
で、Ｎ−(p-ニトロベンジルオキシカルボニル）エチレ
ンジアミン1.20gを加え、室温で3時間攪拌する。析出晶
を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、乾燥すれば、１−
（tert-ブトキシカルボニル）−４−［２−（p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタン−１−イル］
セミカルバジド1.81gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1720,1699,1646 同様にして、つぎの化合物を得る。 １−（tert-ブトキシカルボニル）−４−［３−（p-ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン−１−
イル］セミカルバジド IR(KBr)cm^-1;1714 １−（tert-ブトキシカルボニル）−４−［２−（Ｎ,Ｎ
-ジメチルアミノ）エタン−１−イル］セミカルバジド IR(KBr)cm^-1;1720,1667 【００３０】参考例２ １−（tert-ブトキシカルボニル）−４−［２−（p-ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エタン−１−イ
ル］セミカルバジド1.20gをジオキサン18mlに懸濁さ
せ、これに室温で3.3N塩酸−ジオキサン溶液18mlを加
え、室温で2時間攪拌する。析出晶を濾取し、ジオキサ
ンおよびジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥すれば、
４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エタン−１−イル］セミカルバジドの塩酸塩0.87g
を得る。 IR(KBr)cm^-1;1691 同様にして、つぎの化合物を得る。 ４−［３−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）プロパン−１−イル］セミカルバジドの塩酸塩 IR(KBr)cm^-1;1694 ４−［２−（Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）エタン−１−イ
ル］セミカルバジドの二塩酸塩 【００３１】参考例３ ４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エタン−１−イル］セミカルバジドの塩酸塩4.07g
をメタノール71mlに溶解させ、この溶液に酢酸ナトリウ
ム1.96gを加え、室温で5分間攪拌する。ついで、２,２
−ジエトキシアセトアルデヒド1.86gを加え、室温で一
夜攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残
留物に酢酸エチル75mlおよび水75mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.2に調整する。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をイソ
プロピルエーテルで処理した後、結晶を濾取し、乾燥す
れば、１−（２,２−ジエトキシエチリデン）−４−
［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エ
タン−１−イル］セミカルバジド4.75gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1698,1674 同様にして、つぎの化合物を得る。 １−（２,２−ジエトキシエチリデン）−４−［３−（p
-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン−
１−イル］セミカルバジド １−（２,２−ジエトキシエチリデン）−４−［２−
（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エタン−１−イル］セミカ
ルバジド 【００３２】参考例４ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−６−アミノ−３−カルボキ
シ−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.
０］ヘプタン3.31gを氷冷下で1N塩酸40.4mlに溶解させ
る。この溶液に１−（２,２−ジエトキシエチリデン）
−４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エタン−１−イル］セミカルバジド4.75gを含むア
セトン56ml溶液を氷冷下で滴下し、同温度で20分間攪拌
する。ついで、反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液
でpH9.0に調整した後、不溶物を濾去し、濾液に酢酸エ
チル56mlを加える。水層を分取し、1N塩酸でpH4.0に調
整し、氷冷下で30分間攪拌する。析出晶を濾取し、水お
よびアセトンで順次洗浄後、減圧下に乾燥すれば、（３
Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−カルボキシ−３−
［３−［２−［４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エタン−１−イル］セミカルバゾノ］
エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−
イル］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３.２.０］ヘプタン4.77gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1782,1716,1674,1627 同様にして、つぎの化合物を得る。 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−カルボキシ−３
−［３−［２−［４−［３−（p-ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロパン−１−イル］セミカルバゾ
ノ］エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジン−
１−イル］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３.２.０］ヘプタン IR(KBr)cm^-1;1785,1716,1671,1627 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−カルボキシ−３
−［３−［２−［４−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エタン−１−イル］セミカルバゾノ］エチリデン］
アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプ
タン IR(KBr)cm^-1;1772,1717,1624 【００３３】参考例５ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３−（３−ホルミルメチリデンアミノ−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル）−６−（p-メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン300mgを塩
化メチレン10mlおよびメタノール5mlに溶解させ、氷冷
下で４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エタン−１−イル］セミカルバジドの塩酸塩168m
g、トリエチルアミン0.07mlおよび触媒量のp-トルエン
スルホン酸のピリジン塩を順次加え、室温で1.5時間攪
拌する。反応混合物に水5mlを加え、1N塩酸でpH2.0に調
整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物を酢酸エチルで処理し、結晶を乾燥すれ
ば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−ジフェニルメチルオキシ
カルボニル−６−（p-メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−［３−［２−［４−［２−（p-ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）エタン−１−イル］
セミカルバゾノ］エチリデン］アミノ−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル］−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン390mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1792,1719,1671 【００３４】参考例６ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−６−（p-メトキシベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−３−［３−［２−［４−［２−（p-ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ）エタン−２−イル］セミ
カルバゾノ］エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル］−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３.２.０］ヘプタン360mgを塩化メチレン5ml
およびアニソール2mlに懸濁させ、これに氷冷下でトリ
フルオロ酢酸2mlを加える。同温度で15分間攪拌させた
後、減圧下に反応混合物を濃縮する。得られた残留物に
酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH3.5に調整した後、室温で30分間攪拌
する。析出晶を濾取し、水、アセトニトリルおよびジエ
チルエーテルで順次洗浄した後、乾燥すれば、（３Ｒ,
５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−カルボキシ−３−［３
−［２−［４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エタン−１−イル］セミカルバゾノ］エチ
リデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.
２.０］ヘプタン190mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1782,1716,1674,1627 【００３５】参考例７ (1) Ｄ−α−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−α−スルホ酢酸・一ナトリウム塩のアセトニトリ
ル付加体3gを１,２−ジメトキシエタン24mlに懸濁さ
せ、これに氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン3.5ml
およびトリメチルシリルクロリド2.55mlを順次加えた
後、室温で45分間攪拌する。反応混合物を-20℃以下に
冷却し、塩化チオニル0.84mlを加えた後、氷冷下で15分
間攪拌する。 (2) （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−ベン
ジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）−３−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［３.２.０］ヘプタン3.23gをメタノール32m
lに懸濁させ、トリ−n-ブチルアミン8.20mlを加えて溶
解させる。この溶液を-70℃以下に冷却し、この中に(1)
で調製した反応混合物を-60℃以下で滴下する。つい
で、30分間を要して室温まで昇温した後、減圧下に反応
混合物を濃縮する。得られた残留物に塩化メチレン100m
lおよび水50mlを加えて溶解させる。有機層を分取し、
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にエタノール30mlを
加え攪拌する。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、
乾燥すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−ベンジリ
デンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−
３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−フルオロ−４−
ヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド］−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプ
タン・二トリ−n-ブチルアミン塩7.87gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1793,1725,1682,1593 同様にして、つぎの化合物を得る。 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−ベンジリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキ
シ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン・二トリ−
n-ブチルアミン塩 IR(KBr)cm^-1:1792,1724,1684,1589 【００３６】参考例８ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−ベンジリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキ
シ−６−［Ｄ−α−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン・二トリ
−n-ブチルアミン塩7.87gをメタノール80mlに懸濁さ
せ、２,４−ジニトロフェニルヒドラジンの塩酸塩3.87g
を加え、室温で3時間攪拌する。反応混合物を氷冷し、
水40mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
5〜6に調整する。ついで、活性炭0.8gを加え、10分間攪
拌した後、不溶物を濾去する。濾液を減圧下に濃縮し、
メタノールを留去した後、得られた水溶液を活性炭0.8g
で再度処理する。ついで、塩化メチレン100mlを加え、
氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、pH7.
5に調整する。水層を分取し、塩化メチレンおよび酢酸
エチルで順次洗浄後、逆相カラムクロマトグラフィー
（溶離液；水）で精製すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３
−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−フルオロ
−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド］
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.
０］ヘプタン・二ナトリウム塩3.69gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1795,1702,1626 同様にして、つぎの化合物を得る。 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキシ−６−［Ｄ
−α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−
スルホアセタミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３.２.０］ヘプタン・二ナトリウム塩 【００３７】参考例９ (1) Ｄ−α−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェ
ニル）−α−スルホ酢酸・二トリ−n-ブチルアミン塩1.
67gを塩化メチレン20mlに溶解させ、この溶液に氷冷下
でトリメチルシリルクロリド1.07mlおよびトリ−n-ブチ
ルアミン1.34mlを加えた後、室温で20分間攪拌する。反
応混合物を-20℃以下に冷却し、塩化チオニル0.2mlを加
えた後、-10℃〜-3℃で30分間攪拌する。 (2) （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−ベン
ジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）−３−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［３.２.０］ヘプタン0.91gをメタノール14m
lに懸濁させた後、トリ−n-ブチルアミン2.02mlを加え
て溶解させる。この溶液を-70℃以下に冷却し、(1)で調
製した反応混合物を-60℃以下で滴下する。ついで、30
分間を要して室温まで昇温した後、水10mlを加える。有
機層を分取し、減圧下に濃縮する。得られた残留物をエ
タノール20mlに溶解させ、この中へ乳酸ナトリウム（純
度：70％）1.6gを含むエタノール溶液10mlを加え、2時
間攪拌する。析出物を濾取し、エタノールおよび塩化メ
チレンで順次洗浄後、乾燥させる。ついで、これをアセ
トニトリル16mlおよび水10mlに溶解させ、２,４−ジニ
トロフェニルヒドラジンの塩酸塩1.0gを加え、2時間攪
拌する。反応混合物に水10mlを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH6.0に調整後、不溶物を濾去する。濾
液に酢酸エチル20mlを加え、pH7.0に調整した後、水層
を分取し、活性炭0.3gで処理する。活性炭を濾去した
後、水層を減圧下に濃縮し、有機溶媒を留去する。得ら
れた水溶液を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；
水）で精製すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−ア
ミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−カ
ルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−４,５−ジヒ
ドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド］−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタ
ン・二ナトリウム塩0.67gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1772,1676,1622 同様にして、つぎの化合物を得る。 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキシ−６−［Ｄ
−α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタ
ミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３.２.０］ヘプタン・二ナトリウム塩 IR(KBr)cm^-1:1780,1700,1630,1610 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキシ−６−［Ｄ
−α−（４，５−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホ
アセタミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３.２.０］ヘプタン・二ナトリウム塩 IR(KBr)cm^-1:1772,1671,1623 【００３８】参考例１０ ＤＬ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢
酸・一ナトリウム塩160gを水2.4リットルに溶解させ、60〜7
0℃で30分間を要してシンコニジン167gを加え、同温度
で3時間攪拌する。ついで、室温で1時間攪拌した後、析
出晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄した後、減
圧下に乾燥させる。得られた結晶をメタノール740mlに
溶解させ、この溶液を炭酸水素ナトリウム39.8gを含む
水溶液740mlおよびクロロホルム740mlの混合液に加え、
氷冷下で30分間攪拌した後、水層を分取する。分取した
水層をクロロホルムで洗浄した後、イオン交換樹脂を加
え、pH2.2に調整する。ついで、イオン交換樹脂を濾取
し、水100mlで洗浄する。先に得られた濾液を洗浄液と
合わせ、減圧下に濃縮する。得られた残留物にアセトニ
トリル200mlを加え、析出晶を濾取し、減圧下に乾燥す
れば、α−（４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢
酸・一ナトリウム塩のアセトニトリル付加体（Ｄ体とＬ
体の比がおよそ4:1の混合物）32.8gを得る。ついで、得
られた結晶を水640mlに溶解させ、60〜70℃で30分間を
要してシンコニジン33gを加え、同温度で3時間攪拌す
る。ついで、室温で1時間攪拌した後、析出晶を濾取
し、水およびアセトンで順次洗浄した後、減圧下に乾燥
させる。得られた結晶をメタノール140mlに溶解させ、
この溶液を炭酸水素ナトリウム7.53gを含む水溶液140ml
およびクロロホルム140mlの混合液に加え、氷冷下30分
間攪拌した後、水層を分取する。分取した水層をクロロ
ホルムで洗浄した後、イオン交換樹脂を加え、pH2.2に
調整する。ついで、イオン交換樹脂を濾取し、水20mlで
洗浄する。先に得られた濾液を洗浄液と合わせ、減圧下
に濃縮する。得られた残留物にアセトニトリル40mlを加
え、析出晶を濾取し、減圧下に乾燥すれば、Ｄ−α−
（４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢酸・一ナト
リウム塩のアセトニトリル付加体4.20gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1772,1671,1623 施光度[α]_D -19.7゜(22℃,C=2,H₂O) 【００３９】参考例１１ (1) ＤＬ−α−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−α−スルホ酢酸・一ナトリウム塩の一水和物26.4
gをイオン交換カラムクロマトグラフィー（溶離液：
水）に付し、溶出液を約400mlまで減圧下に濃縮する。
この溶液にブルシン71.8gを90〜95℃で30分間を要して
加え、同温度で6時間攪拌した後、室温で一夜放置す
る。析出晶を濾取し、水およびアセトンで順次洗浄した
後、減圧下に乾燥すれば、Ｄ−α−（２−フルオロ−４
−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢酸・二ブルシン
塩94.5gを得る。 (2) Ｄ−α−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−α−スルホ酢酸・二ブルシン塩94.5gをクロロホ
ルム378mlおよびメタノール189mlの混合液に溶解させ
る。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム13.8gを含む水
溶液284mlに氷冷下で加え、10分間攪拌した後、水層を
分取する。分取した水層をクロロホルムで洗浄した後、
イオン交換樹脂を加え、pH2に調整する。ついで、イオ
ン交換樹脂を濾取し、水30mlで洗浄する。先に得られた
濾液を洗浄液と合わせ、減圧下に濃縮する。得られた残
留物にアセトニトリル100mlを加え、室温で1時間攪拌
後、析出晶を濾取する。得られた結晶をメタノール33ml
に溶解させ、アセトニトリル207mlを加え、室温で2時間
攪拌する。析出晶を濾取し、乾燥すれば、Ｄ−α−（２
−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢
酸・一ナトリウム塩のアセトニトリル付加体17.3gを得
る。 IR(KBr)cm^-1;1703 施光度[α]_D -6.6゜(22℃,C=2,H₂O) 【００４０】参考例１２ ＤＬ−α−（３,４−ジヒドロキシフェニル）−α−ス
ルホ酢酸・一ナトリウム塩28.5gを水300mlに溶解させ、
この溶液に85〜90℃でシンコニジン29.0gを20分間を要
して添加した後、90〜95℃で4時間攪拌する。反応混合
物を室温で一夜放置した後、結晶を濾取し、水およびア
セトンで洗浄後、減圧下に乾燥すれば、Ｄ−α−（３,
４−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢酸・二シン
コニジン塩36.7gを得る。得られた結晶36.7gをクロロホ
ルム140mlおよびメタノール70mlの混合溶媒に加え、室
温で30分間攪拌し、溶解させる。この溶液に炭酸水素ナ
トリウム7.38gを溶解させた水溶液70mlを加え、10分間
激しく攪拌する。水層を分取し、クロロホルムで洗浄
後、イオン交換樹脂でpH2に調整する。イオン交換樹脂
を濾去した後、濾液を減圧下に約50mlまで濃縮し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2.2に調整する。減圧下
に水を留去し、得られた残留物にアセトニトリルを加
え、析出晶を濾取すれば、Ｄ−α−（３,４−ジヒドロ
キシフェニル）−α−スルホ酢酸・一ナトリウム塩のア
セトニトリル付加体12.6gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1725 [α]_D -29.2゜(22℃,C=2,H₂O） 【００４１】参考例１３ (1)ＤＬ−α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−α−スルホ酢酸・一ナトリウム塩147gを水1.2リット
ルに溶解させ、この溶液にブルシン192gを加え、9時間還
流する。反応混合物を室温で一夜放置した後、結晶を濾
取し、水およびアセトンで順次洗浄後、減圧下に乾燥す
れば、α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−
α−スルホ酢酸・二ブルシン塩（Ｄ体とＬ体の比が85:1
5の混合物）262gを得る。ついで、これをクロロホルム
1.2リットルおよびメタノール0.9リットルの混合液に加え、30℃
で1時間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に炭酸水
素ナトリウム45.5gを含む水溶液0.9リットルを加え、10分間
激しく攪拌する。水層を分取し、クロロホルムで洗浄
後、イオン交換樹脂でpH2に調整する。イオン交換樹脂
を濾去した後、濾液を減圧下に約600mlまで濃縮し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH2.2に調整する。この
水溶液にブルシン96gを加え、9時間還流する。反応混合
物を室温で一夜放置した後、析出晶を濾取し、水および
アセトンで順次洗浄後、減圧下に乾燥すれば、α−（２
−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢酸
・二ブルシン塩（Ｄ体とＬ体の比が95:5の混合物）130g
を得る。ついで、この結晶をクロロホルム600mlおよび
メタノール450mlの混合溶媒に加え、30℃で1時間攪拌す
る。不溶物を濾去した後、濾液に炭酸水素ナトリウム2
1.7gを含む水溶液450mlを加え、10分間激しく攪拌す
る。水層を分取し、クロロホルムで洗浄後、イオン交換
樹脂でpH2に調整する。減圧下に水を留去し、得られた
残留物にアセトニトリルを加え、析出晶を濾取する。得
られた結晶をメタノール70mlおよびアセトニトリル560m
lの混合溶媒から再結晶すれば、Ｄ−α−（２−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢酸・一ナト
リウム塩のアセトニトリル付加体30.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1717 [α]_D +19.9゜(22℃,C=2,H₂O) 【００４２】実施例１ (1) Ｄ−α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）
−α−スルホ酢酸・一ナトリウム塩のアセトニトリル付
加体418mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド8.36mlに溶解
させ、この溶液に氷冷下でトリメチルシリルクロリド0.
34mlおよびトリ−n-ブチルアミン0.64mlを加える。室温
で1時間攪拌した後、−30〜−20℃で塩化チオニル0.10m
lを加え、氷冷下で15分間攪拌する。 (2) （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−６−アミノ−３−カルボキシ
−３−［３−［２−［４−［２−（p-ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エタン−１−イル］セミカルバ
ゾノ］エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３.２.０］ヘプタン770mgをメタノール15.4mlに懸
濁させ、これにトリ−n-ブチルアミン1.21mlを加えて溶
解させる。−70℃以下に冷却後、(1)で調製した反応混
合物を−50℃以下で滴下する。ついで反応混合物を1時
間を要して室温まで昇温させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に塩化メチレン50ml、メタノール
25mlおよび水50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗
浄後、減圧下に有機溶媒を留去し、逆相カラムクロマト
グラフィー（溶離液；水:アセトニトリル＝20:1〜10:
1）で精製すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−カルボキ
シ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−α−スルホアセタミド］−３−［３−［２−
［４−［２−（p-ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エタン−１−イル］セミカルバゾノ］エチリデン］
アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプ
タン・二ナトリウム塩960mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1772,1707,1674 【００４３】実施例２〜６ 実施例１と同様にして、表３の化合物を得る。 【００４４】 【表３】【００４５】以下に、表３に示す化合物の物性を示す。 No.2:IR(KBr)cm^-1; − No.3:IR(KBr)cm^-1;1778,1710,1682,1627 No.4:IR(KBr)cm^-1;1778,1700,1680 No.5:IR(KBr)cm^-1;1777,1705,1678 No.6:IR(KBr)cm^-1;1774,1676,1625 NMR(D₂O)δ値;2.92(6H,s),3.69(6H,s),3.10-3.90(5H,
m),5.42(1H,d,J=3.5Hz),5.59(1H,s),5.61(1H,d,J=3.5H
z),6.90-7.10(2H,m),7.24(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,J=8H
z),7.87(1H,d,J=8Hz) 【００４６】実施例７ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−
（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ
アセタミド］−３−［３−［２−［４−［２−（p-ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ）エタン−１−イ
ル］セミカルバゾノ］エチリデン］アミノ−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル］−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン・二ナトリウム
塩940mgを、水30mlおよび酢酸エチル30mlの混合液に溶
解させ、この溶液に5%パラジウム−炭素400mgを加え、
水素雰囲気下、室温で3時間攪拌する。不溶物を濾去
し、濾液を0.1N塩酸でpH6.0に調整した後、水層を分取
し、逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液;水:アセト
ニトリル=1:0〜20:1）で精製すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６
Ｒ）−３−［３−［２−［４−（２−アミノエタン−１
−イル）セミカルバゾノ］エチリデン］アミノ−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル］−３−カルボキシ−６
−［Ｄ−α−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）
−α−スルホアセタミド］−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン・一ナトリウム塩
460mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1774,1675,1625 NMR(D₂O)δ値;3.00-3.40(2H,m),3.40-3.80(3H,m),3.73
(4H,s),5.47(1H,d,J=3.5Hz),5.58(1H,d,J=3.5Hz),5.59
(1H,s),6.78-7.05(2H,m),7.28(1H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,
J=8Hz),7.84(1H,d,J=8Hz) 【００４７】実施例８〜１１ 実施例７と同様にして、表４の化合物を得る。 【００４８】 【表４】 【００４９】以下に、表４に示す化合物の物性を示す。 No.8:IR(KBr)cm^-1;1775,1670,1630 NMR(D₂O)δ値;3.00-3.40(2H,m),3.40-3.80(3H,m),3.69
(4H,s),5.03(1H,s),5.45(1H,d,J=3.8Hz),5.59(1H,d,J=
3.8Hz),6.89(2H,d,J=9Hz),7.27(1H,d,J=8Hz),7.50(2H,
d,J=9Hz),7.65(1H,d,J=8Hz) No.9:IR(KBr)cm^-1;1774,1676,1628 NMR(D₂O)δ値;3.00-3.40(2H,m),3.40-3.80(3H,m),3.71
(4H,s),5.36(1H,s),5.47(1H,d,J=3.8Hz),5.61(1H,d,J=
3.8Hz),6.58-6.80(2H,m),7.26(1H,d,J=8Hz),7.56-7.85
(2H,m) No.10:IR(KBr)cm^-1;1775,1674,1626 NMR(D₂O)δ値;3.00-3.40(2H,m),3.40-3.80(3H,m),3.71
(4H,s),5.43(1H,d,J=3.9Hz),5.51(1H,s),5.57(1H,d,J=
3.9Hz),6.98(1H,s),7.23(1H,d,J=8Hz),7.47(1H,s),7.61
(1H,d,J=8Hz) No.11:IR(KBr)cm^-1;1774,1671,1628 NMR(D₂O)δ値;1.50-2.20(2H,m),2.70-3.65(5H,m),3.75
(4H,s),5.36(1H,s),5.53(1H,d,J=3.8Hz),5.62(1H,d,J=
3.8Hz),6.58-6.90(2H,m),7.30(1H,d,J=8Hz),7.50-7.90
(2H,m) 【００５０】実施例１２ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−［３−［２−［４−（２−ア
ミノエタン−１−イル）セミカルバゾノ］エチリデン］
アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−
カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン・
一ナトリウム塩72mgを水21mlに溶解させる。0.1N水酸化
ナトリウム水溶液でこの溶液のpHを8-8.5に維持しなが
ら、エチルホルムイミデートの塩酸塩109mgを5分間を要
して分割添加する。ついで、反応混合物を1N塩酸でpH6
に調整した後、逆相カラムクロマトグラフィー［溶離
液;水:アセトニトリル=94:6］で精製すれば、（３Ｒ,５
Ｒ,６Ｒ）−３−［３−［２−［４−（２−Ｎ−ホルム
イミドイルアミノエタン−１−イル）セミカルバゾノ］
エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−
イル］−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ
−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド］
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.
０］ヘプタン・一ナトリウム塩60mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1774,1717,1676 NMR(D₂O)δ値;3.50(4H,s),3.70(4H,s),5.42(1H,d,J=3.8
Hz),5.56(1H,d,J=3.8Hz),5.58(1H,s),6.70-7.10(2H,m),
7.22(1H,d,J=8Hz),7.62(1H,d,J=8Hz),7.70-8.00(2H,m) 【００５１】実施例１３ 実施例１２と同様にして、つぎの化合物を得る。 （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−［３−［２−［４−（２−Ｎ
−ホルムイミドイルアミノエタン−１−イル）セミカル
バゾノ］エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル］−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２
−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホア
セタミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３.２.０］ヘプタン・一ナトリウム塩 IR(KBr)cm^-1;1773,1716,1670,1627 NMR(D₂O)δ値;3.50(4H,s),3.20-3.80(5H,m),5.35(1H,
s),5.48(1H,d,J=3.5Hz),5.61(1H,d,J=3.5Hz),6.50-6.80
(2H,m),7.26(1H,d,J=8Hz),7.50-7.90(3H,m) 【００５２】実施例１４ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−［３−［２−［４−（２−ア
ミノエタン−１−イル）セミカルバゾノ］エチリデン］
アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−
カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３.２.０］ヘプタン・
一ナトリウム塩70mgを、水18mlに溶解させる。0.1N水酸
化ナトリウム水溶液でこの溶液のpHを8-8.5に維持しな
がら、アミノイミノメタンスルホン酸97mgを5分間を要
して分割添加する。ついで、反応混合物を逆相カラムク
ロマトグラフィー［溶離液;水:アセトニトリル=94:6］
で精製すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−［３−［２−
［４−（２−グアニジノエタン−１−イル）セミカルバ
ゾノ］エチリデン］アミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル］−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタ
ミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３.２.０］ヘプタン・一ナトリウム塩60mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1774,1670 NMR(D₂O)δ値;3.37(4H,s),3.68(4H,s),5.41(1H,d,J=3.8
Hz),5.58(1H,s),5.59(1H,d,J=3.8Hz),6.70-7.02(2H,m),
7.19(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,d,J=8Hz),7.83(1H,d,J=8Hz) 【００５３】実施例１５ （３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３−［３−アミノ−２−オキソイ
ミダゾリジン−１−イル］−３−カルボキシ−６−［Ｄ
−α−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−α
−スルホアセタミド−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３.２.０］ヘプタン・二ナトリウム塩3.0gを
水45mlに溶解させ、この溶液に室温でアミノイミノメタ
ンスルホン酸0.84gを加えた後、3％炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH5.4〜5.6を維持しながら、同温度で1時間攪
拌する。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー
（溶離液;水）で精製すれば、（３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ）−３
−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−フルオロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド］−３−
［３−グアニジノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３.
２.０］ヘプタン・一ナトリウム塩0.80gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1776,1684,1627 NMR(D₂O)δ値;3.41(1H,d,J=12.5Hz,),3.61(4H,s),4.61
(1H,d,J=12.5Hz,),5.36(1H,s),5.47(1H,d,J=4Hz),5.60
(1H,d,J=4Hz),6.60-6.86(2H,m),7.56-7.85(1H,m) 【００５４】実施例１６〜１９ 実施例１５と同様にして、表５の化合物を得る。 【００５５】 【表５】【００５６】以下に、表５に示す化合物の物性を示す。 No.16:IR(KBr)cm^-1;1772,1684,1617 NMR(D₂O)δ値;3.42(1H,d,J=12.5Hz,),3.60(4H,s),4.61
(1H,d,J=12.5Hz,),5.02(1H,s),5.48(1H,d,J=3.5Hz),5.5
8(1H,d,J=3.5Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),7.49(2H,d,J=9Hz) No.17:IR(KBr)cm^-1;1772,1684,1617 NMR(D₂O)δ値;3.42(1H,d,J=12.5Hz),3.61(4H,s),4.83(1
H,d,J=12.5Hz),5.40-5.70(2H,m),6.70-7.10(2H,m),7.82
(1H,d,J=9Hz) No.18:IR(KBr)cm^-1;1774,1684,1620 NMR(D₂O)δ値;3.39(1H,d,J=12.8Hz,),3.61(4H,s),4.63
(1H,d,J=12.8Hz,),5.45(1H,d,J=4.1Hz),5.51(1H,s),5.5
7(1H,d,J=4.1Hz),7.02(1H,s),7.46(1H,s) No.19:IR(KBr)cm^-1;1771,1682,1627 NMR(D₂O)δ値;3.41(1H,d,J=12.5Hz,),3.62(4H,s),4.94
(1H,s),5.45-5.60(2H,m),6.94-7.17(3H,m)DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0001] This invention relates to novel penum derivatives and
Or a salt thereof, more specifically, a compound represented by the general formula [1]: Embedded image"Where R¹Is a halogen atom or protected
Phenyl group optionally substituted with a good hydroxyl group
; R^TwoIs an optionally protected sulfo group or sulfo group.
A honato group; R^ThreeIs an optionally protected carboxy
R or a carboxylate group;^FourIs the general formula Embedded image (Where R^FiveIs an optionally substituted lower alkyl group
Is shown. ) Or may be protected
The guanidino groups are respectively shown. "
It relates to a derivative or a salt thereof. The object of the present invention is
Demonstrates excellent antibacterial activity against negative bacteria, especially Pseudomonas aeruginosa,
Moreover, it is stable against β-lactamase and against resistant bacteria.
Exerts a strong antibacterial activity even on humans and animals.
To provide new compounds that are useful as
You. Further, another object of the present invention is to provide a method for controlling penam derivatives,
An object of the present invention is to provide a compound which is useful as an intermediate. [0002] 2. Description of the Related Art Conventionally known penum derivatives, for example,
For example, JP-A-63-183588, JP-A-4-74182
The compounds have a relatively broad antimicrobial spectrum.
However, antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa is always satisfactory
Not something to do. [0003] SUMMARY OF THE INVENTION Under such circumstances,
For Pseudomonas aeruginosa, which is currently a problem in clinical settings
Strong antibacterial activity and stable against β-lactamase
Penam, which exhibits strong antibacterial activity against resistant bacteria
The development of conductors was desired. [0004] Means for Solving the Problems The present inventors have set forth the above object.
As a result of intensive research to solve
Penam derivatives or salts thereof, and complete the present invention.
Done. Hereinafter, the present invention will be described in detail. This specification
, Unless otherwise stated,
Is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
A lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl,
n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, se
C such as c-butyl, tert-butyl or pentyl
_1-5An alkyl group; an amino group substituted with a lower alkyl
For example, methylamino, ethylamino, dimethyl
Ruamino, diethylamino or methylethylamino
Mono or di-C such as_1-5Substituted with alkyl
A lower alkylene group is, for example, methyl
C such as ren, ethylene or propylene_1-5A
Means a alkylene group; [0006]Protected lower alkyl groups include
A lower alkyl group substituted with an optionally substituted amino group,
Lower alkyl substituted with an amino group substituted with lower alkyl
And alkylene and ammonio groups.Carboxy
Conventional penicillin and cefaro
Carboxy which is generally known in the field of spolin compounds
For example, catalytic reduction, chemical reduction
Or desorption by treatment under other mild conditions
Ester-forming groups that are easily eliminated in vivo
Steal-forming groups; or treated with water or alcohol
Organic silyl groups and organic phosphorus groups
Or ester-forming groups such as organotin groups.
I can do it. Among these protecting groups, preferred protecting groups
Is, for example, methyl, ethyl, propyl or tert.
Lower alkyl groups such as -butyl and the like; benzyl, 4-
Methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, 3,4-dimethyl
Toxibenzyl, 4-hydroxy-3,5-di (tert-butyl
Tyl) benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, tri
Phenylmethyl or bis (methoxyphenyl) methyl
Aralkyl groups such as phenyl; phthalidyl groups; 2-yo
Ethyl or 2,2,2-trichloroethyl
Halo-lower alkyl groups such as acetyloxymethyl,
Lopionyloxymethyl, butyryloxymethyl, iso
Butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, barre
Ryloxymethyl, 1-acetyloxyethyl, 1-pi
Valoyloxyethyl, 1-acetyloxy-n-pro
Pill or 1-pivaloyloxy-n-propyl and the like
An acyloxy lower alkyl group such as
Of oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl
5-lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxo such
Sole-4-yl lower alkyl group; methoxymethyl, d
Toxymethyl, propoxymethyl or isopropoxy
Lower alkyloxy lower alkyl such as cimethyl
Group; or methoxycarbonyloxymethyl, 1-meth
Xycarbonyloxyethyl, 1-ethoxycarbonyl
Oxyethyl or 1-propoxycarbonyloxy
Lower alkoxycarbonyloxy such as ethyl
And a lower alkyl group. The protecting group for the hydroxyl group includes, for example,
For example, formyl, acetyl, benzyl, 4-methoxybenz
Jill, tetrahydropyranyl, allyloxycarboni
Benzyloxycarbonyl, trimethylsilyl or
Includes dimethyl tert-butylsilyl and the like. Sur
Examples of the protecting group for the e-group include a lower alkyl group.
I can do it. Examples of the amino-protecting group include, for example,
Trobenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzylo
Xycarbonyl, benzyloxycarbonyl, allylo
Xycarbonyl or 2,2,2-trichloroethoxy
And a rubonyl group. With the protecting group of the guanidino group
For example, nitro, 4-methoxyphenylsulfur
Fonyl or 2,4,6-trimethylphenylsulfonyl
And the like. As a salt of the penum derivative of the general formula [1]
Is a commonly known amino or guanidino group
Any basic or carboxyl or sulfo group
Salts at any acidic groups are mentioned. In basic groups
Examples of the salt include, for example, hydrochloric acid and sulfuric acid.
Salts with mineral acids; formic acid, citric acid, trichloroacetic acid or
Salts with organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid;
Or methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene
Enesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid or naphtha
Salts with sulfonic acids such as lensulfonic acid, etc.
And salts of the acidic group include, for example, nato
With alkali metals such as lium or potassium
Salts; Al such as calcium or magnesium
Salt with potassium earth metal; ammonium salt; or trimethy
Luamine, triethylamine, tributylamine, pyri
Gin, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidi
, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclo
Hexylamine, procaine, dibenzylamine, N-
Benzyl-β-phenethylamine or N, N'-dive
Nitrogen-containing organic bases such as benzylethylenediamine
And the like. Also, the penum invitation of the general formula [1]
In a conductor or a salt thereof, isomers (for example, optically
Sex, geometric isomers and tautomers)
In this case, the present invention includes those isomers and
Includes various crystal forms, hydrates, and solvates of the compound
Things. Furthermore, penum derivatives of the general formula [1]
Alternatively, the salt may form an inner salt. Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
I will tell. The penum derivative of the general formula [1] or a salt thereof is
By known methods or by appropriately combining them
Can be obtained, for example, the following production route
Can be synthesized according to (Equation 1) [Equation 2]"Where R¹, R^Two, R^Three, R^FourAnd R^FiveAre
As defined above; R⁶And R⁷Is a lower alk
Or R⁶And R⁷Together form a lower alkylene group,
Shown respectively. " As the salts of the compounds of the general formulas [2] and [4],
Salts similar to those described as the salt of the compound of the formula [1] are mentioned.
Can be As the salt of the compound of the general formula [3],
Salts similar to those described as the salt of the acidic group of the compound of [1]
Is mentioned. In addition, the reactivity induction of the compound of the general formula [3]
As the body, for example, described in JP-A-59-93085
Acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active acid
Active ester, active thioloester or acid azi
Or a compound of the general formula [3] and a Vilsmeier reagent
And the like. Also, a compound of the general formula [2] or a salt thereof
As a reactive derivative of, for example, trimethylsilani
Dimethyl silane diyl, isopropyl dimethyl sila
Nil, trimethoxysilanyl, dimethoxymethylsilani
Dimethyl methoxy silanyl or dimethoxy sila
Organic silyl groups such as
Sphinyl, 1,3,2-dioxophosphorane-2-i
4-Methyl-1,3,2-dioxophosphorane-2-
Or 1,3,2-dioxophosphorinane-2-a
An organic phosphorus group such as
And the like. Next, a method for producing the compound of the general formula [1]
Will be described in more detail in accordance with the aforementioned manufacturing route.
I do. Manufacturing method 1 The compound of the general formula [1] or a salt thereof is represented by the general formula [2]:
A compound or a salt thereof or a reactive derivative thereof,
In the presence or absence of a base, the compound of the general formula [3]
Or its salts or their reactive derivatives
Can be obtained. The solution used in this reaction
Any medium that does not adversely affect the reaction can be used.
Examples include, but are not limited to, methylene chloride and
Halogenated hydrocarbons such as roform;
Such as drofuran, dioxane and dimethoxyethane
Ethers; N, N-dimethylformamide and N,
Amides such as N-dimethylacetamide;
Ketones such as tons; methanol and ethanol
Any alcohols; esters such as ethyl acetate
And nitriles such as acetonitrile; and water
These solvents may be used alone or in combination of two or more.
May be used. Used as needed in this reaction
As the base, for example, sodium hydroxide or water
Alkali hydroxides such as potassium oxide;
Alkali bicarbonate like thorium; sodium carbonate
Alkali carbonate such as; Alcohol acetate such as sodium acetate
Potassium; potassium tert-butoxide, triethylamine,
Tri-n-butylamine, diisopropylethylamido
Pyridine, 2,6-lutidine, N-methylpiperidi
, N-methylmorpholine, tetramethylguanidine,
1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-e
And inorganic or organic bases such as butane. this
In the reaction, a condensing agent can be used.
Is, for example, N, N-dicyclohexylcarbodiimid
N, N-disubstituted carbodiimides such as
Rubonyl diimidazole and the like. General formula
The compound of [3], a salt thereof, or a reactive derivative thereof.
The amount of the conductor used depends on the compound of the general formula [2] or a salt thereof.
Or 1.0 to 1.5 times the molar amount of their reactive derivatives
It is. Also, the reaction temperature and reaction time
Can be appropriately selected depending on the material and the solvent, and is particularly limited.
No, but usually at -70 to 40 ° C for 10 minutes to 48 hours
Good. Manufacturing method 2 The compound of the general formula [1] or a salt thereof is represented by the general formula [4]:
Compounds or salts thereof are treated in the presence or absence of an acid.
Reacting with a compound of the general formula [5], or
It can be obtained by reacting with a compound. this
As a solvent used in the reaction,
There is no particular limitation as long as it is not present.
Halogenated carbon such as methylene and chloroform
Hydrogens such as tetrahydrofuran and dioxane
Such ethers; N, N-dimethylformamide and
And amides such as N, N-dimethylacetamide
And ketones such as acetone; methanol and ethanol
Alcohols such as knol; acetonitrile
Such as nitriles; and water.
The medium may be used alone or in combination of two or more. Ma
The acid used in this reaction is, for example, hydrochloric acid
And mineral acids such as sulfuric acid; formic acid, acetic acid and trifluoro
Organic carboxylic acids such as acetic acid; and methanesulfo
Acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoromethane
Sulfonic acids such as sulfonic acid, etc.
You. Use of the compound of the general formula [5] or the compound of the formula [6]
The dose is based on the compound of general formula [4] or a salt thereof.
1 to 3 moles. The amount of the acid used is determined by the compound of the general formula [4].
0.1 to 10 times the molar amount of the product. Reaction temperature and anti
The reaction time is appropriately selected according to the raw materials and solvent used.
Can be selected and is not particularly limited, but usually -50 to 50 ° C, preferably
Alternatively, it may be carried out at 0 to 20 ° C. for 5 minutes to 2 hours. The general formula [2] in the above-mentioned production method is also
Or the compound of [3], a salt thereof, or a compound thereof
A compound of the general formula [4] or a salt thereof:
A compound of the general formula [5];
Isomers (eg, optical isomers, geometric isomers and tautomers)
Use these isomers, if any)
And various crystal forms, hydrates of the above compounds
And solvates can be used. Like this
Of the general formula [1] of the present invention obtained by the above or a salt thereof
For extraction, crystallization and column chromatography
It can be isolated and purified according to a conventional method. Next, a method for producing the compound of the present invention is described.
A raw material compound of the general formula [2] or a salt thereof;
A compound of the formula [4] or a salt thereof;
The method for producing the compound will be described. Methods 1 and 2 The compound of the general formula [2] or a salt thereof is, for example,
Can be synthesized according to the production route shown in [0016] [Equation 3] (Equation 4) "Where R^Three, R^Four, R^Five, R⁶And R⁷Are
As defined above; R⁸Is a hydrogen atom or
Diloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycal
Bonyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, phor
Mill, trityl or 2,2,2-trichloroethoxy
A carbonyl group is shown. " Compounds of general formulas [2a], [2b], [7] and [8]
Are described as salts of the compound of the general formula [1].
And the like salts. Salt of the compound of the general formula [9]
As a salt of a basic group of the compound of the general formula [1]
Salts similar to those described are mentioned. Formula of general formula [2a]
The compound or a salt thereof is a compound of the general formula [7] or a compound thereof
The compound of the general formula [5] or the compound of the formula [6] is used as a salt.
Can be obtained. This reaction is
What is necessary is just to carry out similarly to the manufacturing method 2. Compounds of general formula [2b]
Or a salt thereof is the same as the compound of the general formula [8] or a salt thereof.
By reacting the compound of the general formula [9] or a salt thereof,
Can be obtained. As the solvent used in this reaction
Is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
However, for example, the same solvent as described in Production Method 2
Is mentioned. Use of the compound of the general formula [9] or a salt thereof
The dose is based on the compound of the general formula [8] or a salt thereof.
1 to 3 moles. The reaction temperature and reaction time
Can be appropriately selected depending on the raw material and the solvent
Although not usually, -50 ~ 50 ℃, preferably at 0 ~ 20 ℃,
It may be carried out for 5 minutes to 2 hours. P-Toluenesulfur
Catalysts such as phonic acid and pyridine salts of p-toluenesulfonic acid
The amount may be added. Also, this reaction was described in Production Method 1.
The same base as described above can also be used. General formula [2]
Or its salt is R⁸Is benzyloxycarbonyl, p-meth
Toxylbenzyloxycarbonyl, formyl, trityl
Or a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group
A compound of the general formula [2a] or a salt thereof and [2b]
Is deprotected by a conventional method.
Can be obtained. Method 3 The compound of the general formula [4] or a salt thereof is, for example,
Can be synthesized according to the production route shown in [0018] (Equation 5)"Where R¹, R^TwoAnd R^ThreeIs, respectively,
The same meaning; R⁹Is phenyl, p-methylphenyl, p
A methoxyphenyl, thienyl or furyl group,
Shown respectively. " As salts of the compounds of the general formulas [10] and [11],
Salts similar to those described as the salt of the compound of the general formula [1]
No. A reactive derivative of the compound of the general formula [10]
As a reactive derivative of the compound of the general formula [2],
The same reactive derivatives as described above can be mentioned. The general formula [1
The compound of the formula [1] or a salt thereof is a compound of the general formula [10]
Or a salt thereof or a reactive derivative thereof with a base.
In the presence or absence of the compound of general formula [3] or
Reacting with its salts or their reactive derivatives
You can get more. This reaction is described in Production Method 1.
It may be performed in the same manner as described above. Further, the general formula [4]
The compound or a salt thereof is prepared by the method described in JP-A-4-74182.
It can be obtained from the compound of the general formula [11] or a salt thereof.
Wear. Method 4 The compound of the general formula [5] can be produced, for example, by the following production process.
-Can be synthesized according to the [0020] (Equation 6)"Where R^Five, R⁶And is R⁷Are, respectively,
Have the same meaning as. " The compound of the general formula [5] is a compound of the general formula [9] or
The compound of the general formula [12] is reacted with the salt in the presence of an acid.
Can be obtained. Used in this reaction
Solvents that do not adversely affect the reaction
If it is not particularly limited, for example,
The same solvents as described above can be used. Also, as the acid,
The same acids as described in Method 2 can be used. The general formula [1
The amount of the compound [2] and the acid used depends on the amount of the compound represented by the general formula [9].
1 to 2 moles, respectively,
It is 0.1 to 1 mole. The reaction temperature and reaction time
It can be selected appropriately according to the raw materials and solvent used, etc.
Although not limited to, usually at -10 ~ 50 ℃, 30 minutes ~ 24 hours
It may be applied. The general formula [1] obtained by each of the methods described above
The compound or a salt thereof is, for example, guanidinated,
Dinolation, esterification, hydrolysis, elimination, acylation, acid
, Reduction, halogenation, alkylation, quaternization or substitution
Subject to methods generally known in organic synthetic chemistry such as
Or a combination of these methods as appropriate
To another compound of the general formula [1] or a salt thereof.
You can also guide. The production of the compound of the present invention described above
Except for the reaction site in the
If there are any active groups on the
May be eliminated after the reaction. After the reaction is complete,
The target compound can be used for the next reaction without isolation.
And recrystallization, column separation, etc.
May be isolated and purified. When the compound of the present invention is used as a medicament,
Excipients used in usual formulation, ordinary pharmaceutical carriers and rare
Formulation adjuvants such as excipients may be mixed as appropriate.
Are tablets, soft or hard capsules
Preparation, powder, syrup, granule, fine granule, pill, suspension
Agent, emulsion, liquid, suppository, ointment or subcutaneous, muscle, vein
Oral or parenteral in the form of intravenous or intravenous injections
Can be administered. In addition, the administration method, dosage and
The number and frequency of administration are appropriate for the patient's age, weight and condition.
Can be selected as appropriate, usually for adults, oral or
Is parenteral (eg, by injection, infusion, or administration to the rectal site).
0.1 to 100 mg / kg per day by targeted administration
The administration may be divided into several times to several times. Next, the antibacterial action of the representative compounds of the present invention.
Will be described. 1. Antibacterial action Test method Japanese Society of Chemotherapy Standard Method [CHEMOTHERAPY]
Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)]
Test bacteria grown overnight in growth medium⁶Adjusted to individual / ml
Then, one platinum loop is added to the drug-containing normal agar (Nutrient ag).
ar) Inoculate medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) and culture at 37 ° C for 20 hours
After that, the bacteria are observed for growth, and the growth of the bacteria is stopped.
The MIC (μg / ml) was defined as the minimum concentration. The result
It is shown in Table 1. The symbols in Table 1 have the following meanings, respectively. Strain 1: P. aeruginosa IFO3445 Strain 2: P. aeruginosa GN918 Strain 3: P. aeruginosa S-903 [0024] [Table 1]                                                MIC (μg / ml) ─────────────────────────────                         Test compound (Example number)         ─────────────────────────           7 9 10 15 16 17 18 ─────────────────────────────   Strain 1 0.1 0.1 0.1 <0.05 0.1 <0.05 <0.05   Strain 2 0.2 0.39 0.2 0.1 0.1 <0.05 0.1   Strain 3 1.56 1.56 1.56 0.78 0.78 0.78 0.78 ───────────────────────────── 2. Infection protection Test method 1 group of 5 ICR male mice (4 weeks old, weight 19.0-21.0g)
Used as a loop. P. aeruginosa S-903
Rain Heart Infusion Blow
eart Infusion broth) (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) at 37 ° C overnight
Nourish, suspend in 5% mucin, and add 0.5 ml of this bacterial suspension to the mouse.
(2.7 x 10⁶cell / mouse). Bacterial inoculation
Thereafter, at 1, 3, and 5 hours, the test compound solution was injected subcutaneously.
Was. Four days later, the number of surviving mice is determined and the 50% effective dose (ED
₅₀) Values were calculated. Table 2 shows the results. [0026] [Table 2] ───────────────────────── Test compound 9 10 15 18 (Example number) ───────────────────────── ED₅₀(mg / mouse) 0.353 0.353 0.233 0.117 ───────────────────────── From the above test results, the general formula of the present invention was obtained.
The compound of [1] is an excellent antibacterial, especially against Pseudomonas aeruginosa
It can be easily understood that it exerts the action. [0028] EXAMPLES Next, the present invention will be specifically described with reference examples and working examples.
The present invention will be described by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
Not. In addition, silica gel column chromatography
Carrier is silica gel 60, No.7734 (Merck
Product) in reverse phase column chromatography.
The carrier is LC-SORB SP-B-ODS (manufactured by Chemco); ion exchange
Carrier and ion exchange in column chromatography
The exchange resin is Amberlite IR-120B (H type) (ROHM
De Haas). In addition, eluent
All mixing ratios are volume ratios. In addition,
The abbreviations used have the following meanings: PNZ; p-nitrobenzyloxycarbonyl group Furthermore, the IR wave number indicates the absorption of carbonyl. Reference Example 1 Dissolve 795 mg of tert-butyl carbazate in 30 ml of methylene chloride
The solution was mixed with 1,1'-carbonyldiimide under ice-cooling.
1.17 g of dazole are added and stirred at the same temperature for 1 hour. About
With N- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) ethyl
1.20 g of diamine is added and stirred at room temperature for 3 hours. Precipitated crystals
Is collected by filtration, washed with methylene chloride, and dried to give 1-
(Tert-butoxycarbonyl) -4- [2- (p-nitro
Benzyloxycarbonylamino) ethane-1-yl]
1.81 g of semicarbazide are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1720,1699,1646 Similarly, the following compound is obtained. 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [3- (p-d
Trobenzyloxycarbonylamino) propane-1-
Il] semicarbazide IR (KBr) cm^-1; 1714 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [2- (N, N
-Dimethylamino) ethane-1-yl] semicarbazide IR (KBr) cm^-1; 1720,1667 Reference Example 2 1- (tert-butoxycarbonyl) -4- [2- (p-d
Trobenzyloxycarbonylamino) ethane-1-i
L] Semicarbazide 1.20g suspended in dioxane 18ml
18 mL of 3.3N hydrochloric acid-dioxane solution was added thereto at room temperature.
And stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and
After washing sequentially with diethyl ether and diethyl ether, and drying,
4- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamido)
No) Ethan-1-yl] semicarbazide hydrochloride 0.87 g
Get. IR (KBr) cm^-1; 1691 Similarly, the following compound is obtained. 4- [3- (p-nitrobenzyloxycarbonylamido
No) Propan-1-yl] semicarbazide hydrochloride IR (KBr) cm^-1; 1694 4- [2- (N, N-dimethylamino) ethane-1-i
Ru] Semicarbazide dihydrochloride Reference Example 3 4- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamido)
No) Ethan-1-yl] semicarbazide hydrochloride 4.07 g
Was dissolved in 71 ml of methanol, and sodium acetate was added to this solution.
1.96 g is added and stirred at room temperature for 5 minutes. Then, 2,2
-Add 1.86 g of diethoxyacetaldehyde and allow to cool at room temperature.
Stir at night. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting residue
75 ml of ethyl acetate and 75 ml of water were added to the distillate, and saturated carbonated water was added.
The pH is adjusted to 7.2 with an aqueous solution of sodium hydrogen. Separate the organic layer
Wash with saturated saline and dry over anhydrous magnesium sulfate
Let it. The solvent was distilled off under reduced pressure.
After treatment with propyl ether, the crystals are filtered off and dried.
Then, 1- (2,2-diethoxyethylidene) -4-
[2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino) d
4.75 g of [tan-1-yl] semicarbazide are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1698,1674 Similarly, the following compound is obtained. 1- (2,2-diethoxyethylidene) -4- [3- (p
-Nitrobenzyloxycarbonylamino) propane-
1-yl] semicarbazide 1- (2,2-diethoxyethylidene) -4- [2-
(N, N-dimethylamino) ethane-1-yl] semica
Lubasid Reference Example 4 (3R, 5R, 6R) -3- (3-amino-2-oxoi
Midazolidin-1-yl) -6-amino-3-carboxy
Ci-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.
0] Dissolve 3.31 g of heptane in 40.4 ml of 1N hydrochloric acid under ice-cooling
You. 1- (2,2-diethoxyethylidene)
-4- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamido)
No) ethane-1-yl] semicarbazide
Seton 56 ml solution was added dropwise under ice cooling and stirred at the same temperature for 20 minutes
I do. Then, the reaction mixture was diluted with a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
After adjusting the pH to 9.0 by filtration, the insolubles are removed by filtration, and
Add 56 ml of chill. Separate the aqueous layer and adjust to pH 4.0 with 1N hydrochloric acid.
And stir under ice-cooling for 30 minutes. The precipitated crystals are collected by filtration,
And acetone, and then dried under reduced pressure, (3
R, 5R, 6R) -6-amino-3-carboxy-3-
[3- [2- [4- [2- (p-nitrobenzyloxyca)
Rubonylamino) ethane-1-yl] semicarbazono]
Ethylidene] amino-2-oxoimidazolidin-1-
Yl] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo
[3.2.0] 4.77 g of heptane are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1782,1716,1674,1627 Similarly, the following compound is obtained. (3R, 5R, 6R) -6-amino-3-carboxy-3
-[3- [2- [4- [3- (p-nitrobenzyloxy)
Carbonylamino) propan-1-yl] semicarbazo
No] ethylidene] amino-2-oxoimidazolidin-
1-yl] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo
[3.2.0] heptane IR (KBr) cm^-1; 1785,1716,1671,1627 (3R, 5R, 6R) -6-amino-3-carboxy-3
-[3- [2- [4- [2- (N, N-dimethylamido)
No) ethane-1-yl] semicarbazono] ethylidene]
Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl] -7-
Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hep
Tan IR (KBr) cm^-1; 1772,1717,1624 Reference Example 5 (3R, 5R, 6R) -3-diphenylmethyloxycal
Bonyl-3- (3-formylmethylideneamino-2-o
Xoimidazolidin-1-yl) -6- (p-methoxybe
Ndyloxycarbonylamino) -7-oxo-4-thio
A-1-Azabicyclo [3.2.0] heptane 300 mg in salt
Dissolve in 10 ml of methylene chloride and 5 ml of methanol and cool on ice
Under 4- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonyla)
Mino) ethane-1-yl] semicarbazide hydrochloride 168m
g, triethylamine 0.07 ml and catalytic amount of p-toluene
Pyridine sulfonic acid salt is added in succession and stirred at room
Mix. 5 ml of water is added to the reaction mixture, and adjusted to pH 2.0 with 1N hydrochloric acid.
Adjust. The organic layer was separated, washed with saturated saline, and then dried with sulfuric anhydride.
Dry with magnesium acid. The solvent is distilled off under reduced pressure,
The residue obtained is treated with ethyl acetate and the crystals are dried.
For example, (3R, 5R, 6R) -3-diphenylmethyloxy
Carbonyl-6- (p-methoxybenzyloxycarboni
Ruamino) -3- [3- [2- [4- [2- (p-nitro
Benzyloxycarbonylamino) ethane-1-yl]
Semicarbazono] ethylidene] amino-2-oxoimid
Dazolidin-1-yl] -7-oxo-4-thia-1-thia
390 mg of azabicyclo [3.2.0] heptane are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1792,1719,1671 Reference Example 6 (3R, 5R, 6R) -3-diphenylmethyloxycal
Bonyl-6- (p-methoxybenzyloxycarbonyla
Mino) -3- [3- [2- [4- [2- (p-nitroben
Diloxycarbonylamino) ethane-2-yl] semi
Carbazono] ethylidene] amino-2-oxoimidazo
Lysin-1-yl] -7-oxo-4-thia-1-aza
360 mg of bicyclo [3.2.0] heptane in 5 ml of methylene chloride
And 2 ml of anisole.
2 ml of fluoroacetic acid are added. Stir at the same temperature for 15 minutes
Thereafter, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. On the resulting residue
Add 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water, and add
Adjust pH to 3.5 with aqueous solution of lithium and stir at room temperature for 30 minutes
I do. The precipitated crystals are collected by filtration, and then mixed with water, acetonitrile and
After successive washing with chill ether and drying, (3R,
5R, 6R) -6-amino-3-carboxy-3- [3
-[2- [4- [2- (p-nitrobenzyloxycarbo)
Nylamino) ethane-1-yl] semicarbazono] ethyl
Riden] amino-2-oxoimidazolidin-1-i
Ru] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.
2.0] Heptane 190 mg are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1782,1716,1674,1627 Reference Example 7 (1) D-α- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl)
A) Acetonitrile of α-sulfoacetic acid monosodium salt
3 g of adduct is suspended in 24 ml of 1,2-dimethoxyethane.
3.5 ml of diisopropylethylamine under ice-cooling
And 2.55 ml of trimethylsilyl chloride were sequentially added.
Thereafter, the mixture is stirred at room temperature for 45 minutes. Keep the reaction mixture below -20 ° C
After cooling and adding 0.84 ml of thionyl chloride, 15 minutes under ice-cooling
While stirring. (2) (3R, 5R, 6R) -6-amino-3- (3-ben
Dilideneamino-2-oxoimidazolidin-1-i
Ru) -3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-a
3.23 g of zabicyclo [3.2.0] heptane in 32 m of methanol
and add 8.20 ml of tri-n-butylamine and dissolve.
Let it go. The solution was cooled to -70 ° C or lower, and (1)
The reaction mixture prepared in the step is dropped at -60 ° C or lower. About
After heating to room temperature in 30 minutes, react under reduced pressure
Concentrate the mixture. 100 m of methylene chloride is added to the obtained residue.
Add l and 50 ml of water to dissolve. Separate the organic layer,
After washing with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate. Decompression
The solvent was distilled off under, and 30 ml of ethanol was added to the obtained residue.
Add and stir. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with ethanol,
If dried, (3R, 5R, 6R) -3- (3-benzylidene)
Denamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-
3-carboxy-6- [D-α- (2-fluoro-4-
Hydroxyphenyl) -α-sulfoacetamide] -7-
Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hep
7.87 g of tan.ditri-n-butylamine salt are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1793,1725,1682,1593 Similarly, the following compound is obtained. (3R, 5R, 6R) -3- (3-benzylideneamino-
2-oxoimidazolidin-1-yl) -3-carboxy
C-6- [D-α- (2-chloro-4-hydroxyphene)
Nil) -α-sulfoacetamide] -7-oxo-4-thio
A-1-Azabicyclo [3.2.0] heptane ・ ditri-
n-butylamine salt IR (KBr) cm^-1: 1792,1724,1684,1589 Reference Example 8 (3R, 5R, 6R) -3- (3-benzylideneamino-
2-oxoimidazolidin-1-yl) -3-carboxy
C-6- [D-α- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl)
Enyl) -α-sulfoacetamide] -7-oxo-4-
Thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ditri
-Suspended 7.87 g of n-butylamine salt in 80 ml of methanol
2.87 g of 2,4-dinitrophenylhydrazine hydrochloride
And stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was cooled on ice,
After adding 40 ml of water, the pH is adjusted with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
Adjust to 5-6. Then, add 0.8 g of activated carbon and stir for 10 minutes.
After stirring, the insoluble matter is removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure,
After the methanol was distilled off, the obtained aqueous solution was activated carbon 0.8 g.
To process again. Then, add 100 ml of methylene chloride,
Under ice-cooling, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added dropwise, and the pH was 7.
Adjust to 5. Separate the aqueous layer and add methylene chloride and acetic acid.
After successive washing with ethyl, reverse phase column chromatography
(3R, 5R, 6R) -3
-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-i
Ru) -3-carboxy-6- [D-α- (2-fluoro
-4-hydroxyphenyl) -α-sulfoacetamide]
-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.
0] 3.69 g of heptane disodium salt are obtained. IR (KBr) cm^-1: 1795,1702,1626 Similarly, the following compound is obtained. (3R, 5R, 6R) -3- (3-amino-2-oxoi
Midazolidin-1-yl) -3-carboxy-6- [D
-Α- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -α-
Sulfoacetamide] -7-oxo-4-thia-1-aza
Bicyclo [3.2.0] heptane disodium salt Reference Example 9 (1) D-α- (2-chloro-4,5-dihydroxyphene
Nyl) -α-sulfoacetic acid ditri-n-butylamine salt 1.
Dissolve 67 g in 20 ml of methylene chloride and add this solution under ice-cooling
1.07 ml of trimethylsilyl chloride and tri-n-buty
After adding 1.34 ml of luminamine, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Anti
The reaction mixture was cooled to -20 ° C or lower, and 0.2 ml of thionyl chloride was added.
Then, stir at -10 ° C to -3 ° C for 30 minutes. (2) (3R, 5R, 6R) -6-amino-3- (3-ben
Dilideneamino-2-oxoimidazolidin-1-i
Ru) -3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-a
0.91 g of zabicyclo [3.2.0] heptane in 14 m of methanol
l, then add 2.02 ml of tri-n-butylamine.
To dissolve. Cool this solution to -70 ° C or lower and adjust in (1).
The prepared reaction mixture is added dropwise at -60 ° C or lower. Then 30
After warming to room temperature over a period of 10 minutes, 10 ml of water are added. Yes
The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure. Remove the resulting residue
Dissolve in 20 ml of ethanol and add sodium lactate (pure
Add 10 ml of ethanol solution containing 1.6 g at 2 o'clock
While stirring. The precipitate is collected by filtration, and ethanol and
After successive washing with styrene, drying is performed. Then, this
Dissolve in 16 ml of tonitrile and 10 ml of water and add 2,4-dini
Add 1.0 g of trophenylhydrazine hydrochloride and stir for 2 hours.
Mix. 10 ml of water is added to the reaction mixture, and saturated
After adjusting the pH to 6.0 with an aqueous solution of lithium, insolubles are removed by filtration. Filtration
After adding 20 ml of ethyl acetate to the solution and adjusting the pH to 7.0, the aqueous layer
And treated with 0.3 g of activated carbon. Activated carbon was filtered off
Thereafter, the aqueous layer is concentrated under reduced pressure, and the organic solvent is distilled off. Get
The separated aqueous solution is subjected to reverse phase column chromatography (eluent;
(3R, 5R, 6R) -3- (3-A
Mino-2-oxoimidazolidin-1-yl) -3-ca
Ruboxy-6- [D-α- (2-chloro-4,5-dihi
Droxyphenyl) -α-sulfoacetamide] -7-o
Xo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hepta
0.67 g of disodium salt is obtained. IR (KBr) cm^-1: 1772,1676,1622 Similarly, the following compound is obtained. (3R, 5R, 6R) -3- (3-amino-2-oxoi
Midazolidin-1-yl) -3-carboxy-6- [D
-Α- (4-hydroxyphenyl) -α-sulphoaceta
Mido] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo
[3.2.0] heptane disodium salt IR (KBr) cm^-1: 1780,1700,1630,1610 (3R, 5R, 6R) -3- (3-amino-2-oxoi
Midazolidin-1-yl) -3-carboxy-6- [D
-Α- (4,5-dihydroxyphenyl) -α-sulfo
Acetamide] -7-oxo-4-thia-1-azabizic
B [3.2.0] heptane disodium salt IR (KBr) cm^-1: 1772,1671,1623 Reference Example 10 DL-α- (4-hydroxyphenyl) -α-sulfovinegar
Dissolve 160 g of acid monosodium salt in 2.4 liters of water,
Add 167 g of cinchonidine over 30 minutes at 0 ° C,
And stir for 3 hours. Then, after stirring at room temperature for 1 hour,
The precipitated crystals are collected by filtration, washed successively with water and acetone, and then reduced.
Dry under pressure. The obtained crystals were dissolved in 740 ml of methanol.
Dissolve and include 39.8 g of sodium bicarbonate in this solution
Added to a mixture of 740 ml of aqueous solution and 740 ml of chloroform,
After stirring for 30 minutes under ice cooling, the aqueous layer is separated. Sorted
After washing the aqueous layer with chloroform, add ion-exchange resin.
Adjust to pH 2.2. Next, the ion exchange resin is filtered off.
And wash with 100 ml of water. The filtrate obtained earlier is used as the washing solution.
Combine and concentrate under reduced pressure. Acetonitrile was added to the obtained residue.
200 ml of trill was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure.
If so, α- (4-hydroxyphenyl) -α-sulfovinegar
Acetonitrile adduct of acid and monosodium salt (D-form and L-form)
32.8 g of a mixture (body ratio approx. 4: 1) is obtained. Then, profit
Dissolve the crystals obtained in 640 ml of water and heat at 60-70 ° C for 30 minutes.
Add 33 g of cinchonidine, and stir at the same temperature for 3 hours
You. Then, after stirring at room temperature for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration.
After washing with water and acetone sequentially, dry under reduced pressure
Let it. The obtained crystals are dissolved in 140 ml of methanol,
140 ml of an aqueous solution containing 7.53 g of sodium hydrogen carbonate
And chloroform (140 ml), and add 30 minutes under ice-cooling
After stirring for a while, the aqueous layer is separated. Chlorine the separated aqueous layer
After washing with form, add ion exchange resin and adjust to pH 2.2.
adjust. Then, the ion-exchange resin is collected by filtration, and the
Wash. The filtrate obtained above is combined with the washing solution, and
Concentrate. 40 ml of acetonitrile was added to the obtained residue.
If the precipitated crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure, D-α-
(4-hydroxyphenyl) -α-sulfoacetic acid mononate
4.20 g of an acetonitrile adduct of the lithium salt is obtained. IR (KBr) cm^-1: 1772,1671,1623 Light intensity [α]_D -19.7 ゜ (22 ℃, C = 2, H_TwoO) Reference Example 11 (1) DL-α- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl)
G) -α-sulfoacetic acid monosodium salt monohydrate 26.4
g by ion exchange column chromatography (eluent:
Water) and concentrate the eluate under reduced pressure to about 400 ml.
Add 71.8 g of brucine to this solution at 90-95 ° C for 30 minutes.
Stir at the same temperature for 6 hours, then leave at room temperature overnight
You. The precipitated crystals were collected by filtration and washed sequentially with water and acetone.
Thereafter, if dried under reduced pressure, D-α- (2-fluoro-4
-Hydroxyphenyl) -α-sulfoacetic acid / dibrucine
94.5 g of salt are obtained. (2) D-α- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl)
9) g of -α-sulfoacetic acid / dibrucine salt
Dissolved in a mixture of 378 ml of LUM and 189 ml of methanol.
You. The obtained solution was washed with water containing 13.8 g of sodium hydrogen carbonate.
The solution was added to 284 ml of the solution under ice-cooling, and the mixture was stirred for 10 minutes.
To separate. After washing the separated aqueous layer with chloroform,
Add ion exchange resin and adjust to pH2. Then Io
The exchange resin is filtered off and washed with 30 ml of water. Obtained earlier
The filtrate is combined with the washings and concentrated under reduced pressure. Obtained residue
Add 100 ml of acetonitrile to the distillate and stir at room temperature for 1 hour
Thereafter, the precipitated crystals are collected by filtration. 33 ml of the obtained crystals are methanol
, Add 207 ml of acetonitrile, and add 2 hours at room temperature.
Stir. The precipitated crystals are collected by filtration and dried to give D-α- (2
-Fluoro-4-hydroxyphenyl) -α-sulfovinegar
17.3 g of acetonitrile adduct of acid and monosodium salt was obtained.
You. IR (KBr) cm^-1; 1703 Light intensity [α]_D -6.6 ゜ (22 ℃, C = 2, H_TwoO) Reference Example 12 DL-α- (3,4-dihydroxyphenyl) -α-s
Dissolve 28.5 g of rufoacetic acid monosodium salt in 300 ml of water,
This solution requires 29.0 g of cinchonidine at 85-90 ° C for 20 minutes.
After addition, stir at 90-95 ° C for 4 hours. Reaction mixing
The product was allowed to stand at room temperature overnight, and the crystals were collected by filtration.
After washing with Seton and drying under reduced pressure, D-α- (3,
4-dihydroxyphenyl) -α-sulfoacetic acid / disine
36.7 g of conidine salt are obtained. 36.7 g of the obtained crystals were
Room temperature and a mixed solvent of 140 ml of methanol and 70 ml of methanol.
Stir at warm for 30 minutes to dissolve. To this solution is added
70 ml of an aqueous solution in which 7.38 g of thorium is dissolved is added, and 10 minutes
Stir vigorously. Separate the aqueous layer and wash with chloroform
Then, the pH is adjusted to 2 with an ion exchange resin. Ion exchange resin
After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 50 ml,
Adjust to pH 2.2 with aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Under reduced pressure
Water was distilled off, and acetonitrile was added to the obtained residue.
If the precipitated crystals are collected by filtration, D-α- (3,4-dihydro
Xyloxy) -α-sulfoacetic acid monosodium salt
12.6 g of the setonitrile adduct is obtained. IR (KBr) cm^-1: 1725 [α]_D -29.2 ゜ (22 ℃, C = 2, H_TwoO) Reference Example 13 (1) DL-α- (2-chloro-4-hydroxyphenyl)
147 g of α-sulfoacetic acid monosodium salt in 1.2 l of water
And add 192 g of brucine to this solution and return for 9 hours.
Shed. After allowing the reaction mixture to stand at room temperature overnight, the crystals were filtered off.
And washed with water and acetone sequentially, and then dried under reduced pressure.
Then, α- (2-chloro-4-hydroxyphenyl)-
α-sulfoacetic acid / dibrucine salt (D / L ratio is 85: 1
262 g of a mixture of 5) are obtained. Then, add this to chloroform
To a mixture of 1.2 liters and 0.9 liters of methanol, add 30 ℃
And stir for 1 hour. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was added with carbonated water.
Add 0.9 liter of an aqueous solution containing 45.5 g of sodium hydrogen chloride for 10 minutes
Stir vigorously. Separate the aqueous layer and wash with chloroform
Then, the pH is adjusted to 2 with an ion exchange resin. Ion exchange resin
After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 600 ml.
Adjust to pH 2.2 with aqueous sodium bicarbonate solution. this
96 g of brucine is added to the aqueous solution, and the mixture is refluxed for 9 hours. Reaction mixing
The product was allowed to stand at room temperature overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration.
After successive washing with acetone and drying under reduced pressure, α- (2
-Chloro-4-hydroxyphenyl) -α-sulfoacetic acid
130 g of Nibrucine salt (a mixture of D-form and L-form having a ratio of 95: 5)
Get. Next, 600 ml of chloroform and
Add the mixture to 450 ml of methanol and stir at 30 ° C for 1 hour.
You. After filtering off insolubles, the filtrate was treated with sodium hydrogen carbonate 2
Add 450 ml of an aqueous solution containing 1.7 g and stir vigorously for 10 minutes
You. Separate the aqueous layer, wash with chloroform, and ion exchange
Adjust to pH 2 with resin. Water was distilled off under reduced pressure to obtain
Acetonitrile is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. Profit
70 ml of methanol and 560 m of acetonitrile
l-recrystallized from the mixed solvent, D-α- (2-chloro
-4-Hydroxyphenyl) -α-sulfoacetic acid mononate
30.5 g of an acetonitrile adduct of a lithium salt is obtained. IR (KBr) cm^-1: 1717 [α]_D +19.9 ゜ (22 ℃, C = 2, H_TwoO) Embodiment 1 (1) D-α- (2-chloro-4-hydroxyphenyl)
-Α-Sulfoacetic acid monosodium salt with acetonitrile
Dissolve 418 mg of the additive in 8.36 ml of N, N-dimethylformamide
This solution was added to trimethylsilyl chloride under ice cooling.
34 ml and 0.64 ml of tri-n-butylamine are added. room temperature
After stirring for 1 hour at -30 to -20 ° C, thionyl chloride 0.10m
Add l and stir for 15 minutes under ice cooling. (2) (3R, 5R, 6R) -6-amino-3-carboxy
-3- [3- [2- [4- [2- (p-nitrobenzyl)
Xycarbonylamino) ethane-1-yl] semicarba
Zono] ethylidene] amino-2-oxoimidazolidine
-1-yl] -7-oxo-4-thia-1-azabizic
B [3.2.0] 770 mg of heptane is suspended in 15.4 ml of methanol.
The mixture was made turbid, and 1.21 ml of tri-n-butylamine was added thereto and dissolved.
Let it go. After cooling to −70 ° C or lower, mix the reaction mixture prepared in (1).
The mixture is added dropwise at -50 ° C or lower. The reaction mixture is then
After a while, the temperature is raised to room temperature, and then the solvent is distilled off under reduced pressure.
I do. 50 ml of methylene chloride and methanol
Add 25 ml and 50 ml of water, and add saturated aqueous sodium hydrogen carbonate
Adjust to pH 7.5 with liquid. Separate the aqueous layer and wash with ethyl acetate
After purification, the organic solvent is distilled off under reduced pressure.
Chromatography (eluent; water: acetonitrile = 20: 1-10:
Purification in 1) gives (3R, 5R, 6R) -3-carboxy
C-6- [D-α- (2-chloro-4-hydroxyphene)
Nyl) -α-sulfoacetamide] -3- [3- [2-
[4- [2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamido)
No) ethane-1-yl] semicarbazono] ethylidene]
Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl] -7-
Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hep
960 mg of tan disodium salt are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1772,1707,1674 Examples 2 to 6 In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table 3 are obtained. [0044] [Table 3]The physical properties of the compounds shown in Table 3 are shown below. No.2: IR (KBr) cm^-1; − No.3: IR (KBr) cm^-1; 1778,1710,1682,1627 No.4: IR (KBr) cm^-1; 1778,1700,1680 No.5: IR (KBr) cm^-1; 1777,1705,1678 No.6: IR (KBr) cm^-1; 1774,1676,1625 NMR (D_TwoO) δ value; 2.92 (6H, s), 3.69 (6H, s), 3.10-3.90 (5H,
m), 5.42 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.59 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 3.5H
z), 6.90-7.10 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8Hz), 7.65 (1H, d, J = 8H
z), 7.87 (1H, d, J = 8Hz) Embodiment 7 (3R, 5R, 6R) -3-carboxy-6- [D-α-
(2-chloro-4-hydroxyphenyl) -α-sulfo
Acetamide] -3- [3- [2- [4- [2- (p-nitro)
Robenzyloxycarbonylamino) ethane-1-i
[Semicarbazono] ethylidene] amino-2-oxo
Imidazolidin-1-yl] -7-oxo-4-thia-
1-azabicyclo [3.2.0] heptane disodium
Dissolve 940 mg of salt in a mixture of 30 ml of water and 30 ml of ethyl acetate.
And added to this solution 400 mg of 5% palladium-carbon,
Stir at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere. Remove insoluble matter by filtration
The filtrate was adjusted to pH 6.0 with 0.1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was separated.
And reversed-phase column chromatography (eluent; water: aceto
Purification with nitrile = 1: 0-20: 1 yields (3R, 5R, 6)
R) -3- [3- [2- [4- (2-aminoethane-1
-Yl) semicarbazono] ethylidene] amino-2-o
Xoimidazolidin-1-yl] -3-carboxy-6
-[D-α- (2-chloro-4-hydroxyphenyl)
-Α-sulfoacetamide] -7-oxo-4-thia-1
-Azabicyclo [3.2.0] heptane monosodium salt
460 mg are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1774,1675,1625 NMR (D_TwoO) δ value; 3.00-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 3.73
(4H, s), 5.47 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.58 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.59
(1H, s), 6.78-7.05 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8Hz), 7.65 (1H, d,
J = 8Hz), 7.84 (1H, d, J = 8Hz) Examples 8 to 11 In the same manner as in Example 7, the compounds in Table 4 are obtained. [0048] [Table 4] The physical properties of the compounds shown in Table 4 are shown below. No.8: IR (KBr) cm^-1; 1775,1670,1630 NMR (D_TwoO) δ value; 3.00-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 3.69
(4H, s), 5.03 (1H, s), 5.45 (1H, d, J = 3.8Hz), 5.59 (1H, d, J =
3.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 9Hz), 7.27 (1H, d, J = 8Hz), 7.50 (2H,
d, J = 9Hz), 7.65 (1H, d, J = 8Hz) No.9: IR (KBr) cm^-1; 1774,1676,1628 NMR (D_TwoO) δ value; 3.00-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 3.71
(4H, s), 5.36 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 3.8Hz), 5.61 (1H, d, J =
3.8Hz), 6.58-6.80 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8Hz), 7.56-7.85
(2H, m) No.10: IR (KBr) cm^-1; 1775,1674,1626 NMR (D_TwoO) δ value; 3.00-3.40 (2H, m), 3.40-3.80 (3H, m), 3.71
(4H, s), 5.43 (1H, d, J = 3.9Hz), 5.51 (1H, s), 5.57 (1H, d, J =
3.9Hz), 6.98 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8Hz), 7.47 (1H, s), 7.61
(1H, d, J = 8Hz) No.11: IR (KBr) cm^-1; 1774,1671,1628 NMR (D_TwoO) δ value; 1.50-2.20 (2H, m), 2.70-3.65 (5H, m), 3.75
(4H, s), 5.36 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 3.8Hz), 5.62 (1H, d, J =
(3.8Hz), 6.58-6.90 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8Hz), 7.50-7.90
(2H, m) Embodiment 12 (3R, 5R, 6R) -3- [3- [2- [4- (2-A
Minoethane-1-yl) semicarbazono] ethylidene]
Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl] -3-
Carboxy-6- [D-α- (2-chloro-4-hydro
Xyphenyl) -α-sulfoacetamide] -7-oxo
-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane.
Dissolve 72 mg of the monosodium salt in 21 ml of water. 0.1N hydroxylation
Maintain the pH of this solution at 8-8.5 with aqueous sodium
Require 5 minutes of 109 mg of ethylformimidate hydrochloride.
And add in portions. Then, the reaction mixture was adjusted to pH 6 with 1N hydrochloric acid.
And then reverse-phase column chromatography [elution
Liquid; water: acetonitrile = 94: 6], (3R, 5
R, 6R) -3- [3- [2- [4- (2-N-form
Imidoylaminoethane-1-yl) semicarbazono]
Ethylidene] amino-2-oxoimidazolidin-1-
Yl] -3-carboxy-6- [D-α- (2-chloro
-4-hydroxyphenyl) -α-sulfoacetamide]
-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.
0] 60 mg of heptane monosodium salt are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1774,1717,1676 NMR (D_TwoO) δ value; 3.50 (4H, s), 3.70 (4H, s), 5.42 (1H, d, J = 3.8
Hz), 5.56 (1H, d, J = 3.8Hz), 5.58 (1H, s), 6.70-7.10 (2H, m),
7.22 (1H, d, J = 8Hz), 7.62 (1H, d, J = 8Hz), 7.70-8.00 (2H, m) Embodiment 13 The following compound was obtained in the same manner as in Example 12. (3R, 5R, 6R) -3- [3- [2- [4- (2-N
-Formimidoylaminoethane-1-yl) semical
Bazono] ethylidene] amino-2-oxoimidazolidy
N-1-yl] -3-carboxy-6- [D-α- (2
-Fluoro-4-hydroxyphenyl) -α-sulfor
Cetamide] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo
[3.2.0] heptane monosodium salt IR (KBr) cm^-1; 1773,1716,1670,1627 NMR (D_TwoO) δ value; 3.50 (4H, s), 3.20-3.80 (5H, m), 5.35 (1H,
s), 5.48 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.61 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.50-6.80
(2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8Hz), 7.50-7.90 (3H, m) Embodiment 14 (3R, 5R, 6R) -3- [3- [2- [4- (2-A
Minoethane-1-yl) semicarbazono] ethylidene]
Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl] -3-
Carboxy-6- [D-α- (2-chloro-4-hydro
Xyphenyl) -α-sulfoacetamide] -7-oxo
-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane.
70 mg of the monosodium salt are dissolved in 18 ml of water. 0.1N hydroxyl
Do not maintain the pH of this solution at 8-8.5 with aqueous sodium chloride solution.
Then, take 97 mg of aminoiminomethanesulfonic acid for 5 minutes.
And add in portions. The reaction mixture is then subjected to reverse phase column chromatography.
Chromatography [eluent; water: acetonitrile = 94: 6]
Purification by (3R, 5R, 6R) -3- [3- [2-
[4- (2-guanidinoethane-1-yl) semicarba
Zono] ethylidene] amino-2-oxoimidazolidine
-1-yl] -3-carboxy-6- [D-α- (2-
Chloro-4-hydroxyphenyl) -α-sulfoaceta
Mido] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo
[3.2.0] 60 mg of heptane monosodium salt are obtained. IR (KBr) cm^-1; 1774,1670 NMR (D_TwoO) δ value; 3.37 (4H, s), 3.68 (4H, s), 5.41 (1H, d, J = 3.8
Hz), 5.58 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 3.8Hz), 6.70-7.02 (2H, m),
7.19 (1H, d, J = 8Hz), 7.60 (1H, d, J = 8Hz), 7.83 (1H, d, J = 8Hz) Embodiment 15 (3R, 5R, 6R) -3- [3-amino-2-oxoi
Midazolidin-1-yl] -3-carboxy-6- [D
-Α- (2-fluoro-4-hydroxyphenyl) -α
-Sulfoacetamide-7-oxo-4-thia-1-aza
3.0 g of bicyclo [3.2.0] heptane disodium salt
Dissolve in 45 ml of water and add the aminoimino
After adding 0.84 g of sulfonic acid, 3% sodium hydrogen carbonate
While maintaining pH 5.4-5.6 with aqueous solution, stir at the same temperature for 1 hour.
Mix. Reverse-phase column chromatography of the reaction mixture
Purification with (eluent; water) gives (3R, 5R, 6R) -3
-Carboxy-6- [D-α- (2-fluoro-4-hi
Droxyphenyl) -α-sulfoacetamide] -3-
[3-guanidino-2-oxoimidazolidin-1-i
Ru] -7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.
2.0] Heptane monosodium salt 0.80 g is obtained. IR (KBr) cm^-1: 1776,1684,1627 NMR (D_TwoO) δ value; 3.41 (1H, d, J = 12.5Hz,), 3.61 (4H, s), 4.61
(1H, d, J = 12.5Hz,), 5.36 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 4Hz), 5.60
(1H, d, J = 4Hz), 6.60-6.86 (2H, m), 7.56-7.85 (1H, m) Examples 16 to 19 In the same manner as in Example 15, the compounds in Table 5 are obtained. [0055] [Table 5]The physical properties of the compounds shown in Table 5 are shown below. No.16: IR (KBr) cm^-1; 1772,1684,1617 NMR (D_TwoO) δ value; 3.42 (1H, d, J = 12.5Hz,), 3.60 (4H, s), 4.61
(1H, d, J = 12.5Hz,), 5.02 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.5
8 (1H, d, J = 3.5Hz), 6.90 (2H, d, J = 9Hz), 7.49 (2H, d, J = 9Hz) No.17: IR (KBr) cm^-1; 1772,1684,1617 NMR (D_TwoO) δ value; 3.42 (1H, d, J = 12.5Hz), 3.61 (4H, s), 4.83 (1
(H, d, J = 12.5Hz), 5.40-5.70 (2H, m), 6.70-7.10 (2H, m), 7.82
(1H, d, J = 9Hz) No.18: IR (KBr) cm^-1; 1774,1684,1620 NMR (D_TwoO) δ value; 3.39 (1H, d, J = 12.8Hz,), 3.61 (4H, s), 4.63
(1H, d, J = 12.8Hz,), 5.45 (1H, d, J = 4.1Hz), 5.51 (1H, s), 5.5
7 (1H, d, J = 4.1Hz), 7.02 (1H, s), 7.46 (1H, s) No.19: IR (KBr) cm^-1; 1771,1682,1627 NMR (D_TwoO) δ value; 3.41 (1H, d, J = 12.5Hz,), 3.62 (4H, s), 4.94
(1H, s), 5.45-5.60 (2H, m), 6.94-7.17 (3H, m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森澤 浩子 富山県富山市高木3482 (72)発明者 齊藤 昭人 富山県富山市豊城町６−12 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市田畑627 (72)発明者 林 敏雄 富山県高岡市伏木古国府16−27 (72)発明者 桃井 海秀 富山県新湊市本町１−１−28 (56)参考文献 特開 平４−74182（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 499/62 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Hiroko Morisawa 3482 Takagi, Toyama City, Toyama Prefecture (72) Inventor Akito Saito 6-12, Toyogicho, Toyama City, Toyama Prefecture (72) Inventor Minami Shinsaburo 627 Tabata, Toyama City, Toyama Prefecture (72) Inventor Toshio Hayashi 16-27 Fushiki Kokunifu, Takaoka City, Toyama Prefecture (72) Inventor Umihide Momoi 1-1-28, Honmachi, Shinminato City, Toyama Prefecture (56) References JP-A-4-74182 (JP, A) (58) Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 499/62

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ^１は、ハロゲン原子または保護されていても
よいヒドロキシル基で置換されていてもよいフェニル基
を；Ｒ^２は、保護されていてもよいスルホ基またはスル
ホナト基をを；Ｒ^３は、保護されていてもよいカルボキ
シル基またはカルボキシラト基を；Ｒ^４は、一般式 【化２】 （式中、Ｒ ^５ は、保護されていてもよいアミノ基で置換
された低級アルキル基、低級アルキルで置換されたアミ
ノ基で置換された低級アルキル基またはアンモニオ基で
置換された低級アルキル基を示す。）または保護されて
いてもよいグアニジノ基を、それぞれ示す。」で表わさ
れるペナム誘導体またはその塩。(57) [Claims] [Claim 1] The general formula: Wherein R ¹ is a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or an optionally protected hydroxyl group; R ² is an optionally protected sulfo group or a sulfonato group; R ³ Represents a carboxyl group or a carboxylate group which may be protected; R ⁴ represents a group represented by the general formula: Wherein R ⁵ is substituted with an amino group which may be protected
Lower alkyl group, amino substituted with lower alkyl
A lower alkyl group or an ammonio group substituted with a
Indicate a substituted lower alkyl group. ) Or a guanidino group which may be protected, respectively. Or a salt thereof.