JP3490154B2 - New antibiotic rubimycin, its production method and its use - Google Patents
New antibiotic rubimycin, its production method and its useInfo
- Publication number
- JP3490154B2 JP3490154B2 JP23750994A JP23750994A JP3490154B2 JP 3490154 B2 JP3490154 B2 JP 3490154B2 JP 23750994 A JP23750994 A JP 23750994A JP 23750994 A JP23750994 A JP 23750994A JP 3490154 B2 JP3490154 B2 JP 3490154B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rubimycin
- mrsa
- staphylococcus aureus
- novel antibiotic
- culture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ストレプトミセス属に
属する微生物によって生産され、抗菌活性、特にメチシ
リン耐性黄色ブドウ球菌（以下ＭＲＳＡという）を含む
多剤耐性菌に対して強力な抗菌活性を示し、また抗腫瘍
活性、抗ウイルス活性も示す新規抗生物質ルビマイシ
ン、その製造法及びその用途に関する。TECHNICAL FIELD The present invention is produced by a microorganism belonging to the genus Streptomyces, and exhibits a strong antibacterial activity, especially against a multidrug-resistant bacterium including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (hereinafter referred to as MRSA). The present invention also relates to a novel antibiotic rubimycin showing antitumor activity and antiviral activity, a method for producing the same, and its use.
【０００２】[0002]
【従来の技術】微生物の生産する抗菌活性、特に抗ＭＲ
ＳＡを含む多剤耐性菌に抗菌活性を有する抗生物質とし
てバンコマイシン、アルベカシンなどの化合物が知られ
ている。また、抗腫瘍活性を示す抗生物質としてはブレ
オマイシン、アドリヤマイシンが知られている。2. Description of the Related Art Antimicrobial activity produced by microorganisms, especially anti-MR
Compounds such as vancomycin and arbekacin are known as antibiotics having antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria including SA. Bleomycin and adriamycin are known as antibiotics having antitumor activity.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】細菌感染症の治療にお
いては耐性菌の出現は避けられず、耐性菌に有効な新し
い抗菌抗生物質が絶えず求められている。また、新たな
抗腫瘍活性、抗ウイルス活性を示す化合物も強く求めら
れている。In the treatment of bacterial infections, the emergence of resistant bacteria is unavoidable, and new antibacterial antibiotics effective against resistant bacteria are constantly being sought. There is also a strong demand for compounds having new antitumor activity and antiviral activity.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来より
有用な抗生物質の開発、実用化研究を種々検討した結
果、新規な抗生物質ルビマイシンが各種細菌、とくに多
剤耐性菌の発育を強く阻止すること、また、抗腫瘍活性
及び抗ウイルス活性も有することを見出し、本発明を完
成した。即ち、本発明は、下記式（１）で表されること
を特徴とし、または下記理化学的性状を有する新規抗生
物質ルビマイシンに関するものである。[Means for Solving the Problems] As a result of various investigations on the development and practical application of useful antibiotics, the present inventors have found that the novel antibiotic rubimycin causes the growth of various bacteria, especially multidrug-resistant bacteria. The present invention has been completed by finding that they strongly block and also have antitumor activity and antiviral activity. That is, the present invention relates to a novel antibiotic rubimycin characterized by being represented by the following formula (1) or having the following physicochemical properties.
【化２】 （１）分子量 ６９８ （２）分子式 Ｃ33Ｈ30Ｏ17 （３）融点 ２１３〜２１４℃[Chemical 2] (1) Molecular weight 698 (2) Molecular formula C 33 H 30 O 17 (3) Melting point 213 to 214 ° C.
【０００５】（４）紫外線吸収スペクトルにおいて次の
主ピークを示し、
λmax （ε） ２３１（５１８７０）、３１２（２
０３４２）、３３６（１１７３４）、５０７（７４１
２）、５２３（７００６）、５４０（７４４０）、（Ｍ
ｅＯＨ）(4) The following main peaks are shown in the ultraviolet absorption spectrum: λ max (ε) 231 (51870), 312 (2)
0342, 336 (11734), 507 (741)
2), 523 (7006), 540 (7440), (M
eOH)
【０００６】λmax （ε） ２３０（４５０７
６）、３１２（２００７６）、３３６（１０８７７）、
４９２（６９１６）、（０．１Ｎ ＨＣｌ ９０％ Ｍ
ｅＯＨ）
λmax （ε） ２２４（６１１４７）、３２２（１
２５７６）、３７９（１１５３１）、５７３（１３３３
９）、（０．１Ｎ ＮａＯＨ ９０％ ＭｅＯＨ）。Λ max (ε) 230 (4507)
6), 312 (20076), 336 (10877),
492 (6916), (0.1N HCl 90% M
eOH) λmax (ε) 224 (61147), 322 (1
2576), 379 (11531), 573 (1333)
9), (0.1 N NaOH 90% MeOH).
【０００７】（５）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ Ｄｉ
ｓｋ）（ｃｍ-1）において次の主ピークを示し、
３４４０、１７２０、１６１８、１４５８、１２５０(5) Infrared absorption spectrum (KBr Di
sk) (cm −1 ) shows the following main peaks: 3440, 1720, 1618, 1458, 1250
【０００８】（６）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
3 ／ＴＭＳ、４００ＭＨｚ）（ｐｐｍ、多重度）測定に
おいて図５のスペクトルを示し、(6) 1 H-NMR spectrum (CDCl
3 / TMS, 400 MHz) (ppm, multiplicity) measurement shows the spectrum of FIG.
【０００９】（７）13Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
3 、１００ＭＨｚ）（ｐｐｍ、多重度）測定において図
６のスペクトルを示す。(7) 13 C-NMR spectrum (CDCl
3 , 100 MHz) (ppm, multiplicity) measurement shows the spectrum of FIG.
【００１０】本発明は更に、新規抗生物質ルビマイシン
の製造法に関する発明であって、ストレプトミセス属に
属する新規抗生物質ルビマイシン生産菌を培養し、その
培養物から新規抗生物質ルビマイシンを採取することを
特徴とする新規抗生物質ルビマイシンの製造法に関する
ものである。本発明は更に、新規抗生物質ルビマイシン
を有効成分とする抗菌剤、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤に
関するものである。本発明は更に、新規抗生物質を有効
成分とする抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤に関する
ものである。本発明は更に、新規抗生物質ルビマイシン
を生産するストレプトミセス属に属す新規抗生物質ルビ
マイシン生産菌に関するものである。ルビマイシンはそ
の薬学的に許容し得る塩の形態にあってもよく、このよ
うな塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ムなどのアルカリ金属およびカルシウムなどのアルカリ
土類金属等との塩、又は、塩酸、硫酸、リン酸等との塩
が挙げられる。The present invention further relates to a method for producing a novel antibiotic rubimycin, which comprises culturing a novel antibiotic rubimycin-producing bacterium belonging to the genus Streptomyces and collecting the novel antibiotic rubimycin from the culture. The present invention relates to a method for producing a novel antibiotic rubimycin. The present invention further relates to an antibacterial agent, an antitumor agent and an antiviral agent containing the novel antibiotic rubimycin as an active ingredient. The present invention further relates to an anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus agent containing a novel antibiotic as an active ingredient. The present invention further relates to a novel antibiotic rubimycin-producing bacterium belonging to the genus Streptomyces that produces the novel antibiotic rubimycin. Rubimycin may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, and as such a salt, for example, a salt with an alkali metal such as sodium, potassium or lithium and an alkaline earth metal such as calcium, or the like, or Examples thereof include salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
【００１１】本発明で使用する新規抗生物質ルビマイシ
ン生産菌はストレプトミセス属に属し、新規抗生物質ル
ビマイシンを生産するものであれば特に制限はないが、
その１例は平成５年１月微生物化学研究所において、東
京都八王子市の土壌より分離された放線菌で、菌株ＭＪ
９２９−ＳＦ２株が挙げられる。ＭＪ９２９−ＳＦ２株
の菌学的性状は以下の通りである。The novel antibiotic rubimycin-producing bacterium used in the present invention belongs to the genus Streptomyces and is not particularly limited as long as it produces the novel antibiotic rubimycin.
One example is the actinomycetes isolated from soil in Hachioji City, Tokyo at the Institute for Microbial Chemistry in January 1993.
929-SF2 strain. The mycological properties of the MJ929-SF2 strain are as follows.
【００１２】ルビマイシン生産菌ＭＪ９２９−ＳＦ２株
を顕微鏡下で観察すると、分枝した基生菌糸より、螺旋
形成を有する気菌糸が伸張し、輪生枝および胞子のうは
認められない。成熟した胞子鎖は１０〜５０個以上の胞
子の連鎖を有することが認められ、胞子の大きさは約
０．９３〜０．９９×１．３７〜１．４３ミクロンであ
る。なお、胞子表面はとげ状の構造を有する。When the rubimycin-producing bacterium MJ929-SF2 strain is observed under a microscope, aerial hyphae having a helix form are extended from the branched basal hyphae, and no limbus or sporangium is observed. The mature spore chains are found to have chains of 10-50 or more spores, and the spore size is about 0.93-0.99 × 1.37-1.43 microns. The surface of the spores has a spiny structure.
【００１３】各種培地における生育状態は以下の通りで
ある。色の記載については［ ］内に示す。標準は、コ
ンティナー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラ
ー・ハーモニー・マニュアルを用いた。The growth conditions in various media are as follows. The description of the color is shown in []. The standard used was the Color Harmony Manual of the Continer Corporation of America.
【００１４】（１）シュクロース・硝酸塩寒天培地（２
７℃培養）
明るい茶灰［４ｇｅ、Ｒｏｓｅ Ｂｅｉｇｅ］の発育上
に、白の気菌糸をうっすらと着生し、溶解性色素は認め
られない。
（２）グルコース・アスパラギン寒天培地（２７℃培
養）
赤茶［６Ｐｉ、Ｂｒｏｗｎ Ｍａｈｏｇａｎｙ］の発育
上に、茶灰［３ｄｃ、Ｎａｔｕｒａｌ］の気菌糸をうっ
すらと着生し、溶解性色素は僅かに茶色を帯びる。
（３）グリセリン・アスパラギン寒天培地（ＩＳＰ−培
地５、２７℃培養）
茶紫［７ｎｌ〜７ｐｌ、Ｄｋ Ｒｏｓｅ Ｂｒｏｗｎ〜
Ｂｕｒｇｕｎｄｙ］の発育上に、明るい茶灰［５ｆｅ、
Ａｓｈｅｓ］の気菌糸を着生し、溶解性色素は僅かに茶
色を帯びる。(1) Sucrose / nitrate agar medium (2
Cultivation at 7 ° C) On the development of bright brown ash [4ge, Rose Beige], white aerial hyphae were slightly settled and no soluble pigment was observed. (2) Glucose / asparagine agar medium (27 ° C culture) On the growth of red tea [6Pi, Brown Mahogany], aerial hyphae of tea ash [3dc, Natural] were slightly attached and the soluble pigment was slightly brown. Take on. (3) Glycerin / asparagine agar medium (ISP-medium 5, 27 ° C culture) Brown purple [7nl to 7pl, Dk Rose Brown ~
Burgundy], and bright brown ash [5fe,
Ashes] aerial hyphae are settled, and the soluble pigment is slightly brownish.
【００１５】（４）スターチ・無機塩寒天培地（ＩＳＰ
−培地４、２７℃培養）
暗い茶紫［８ｐｌ、Ｂｕｒｇｕｎｄｙ］の発育上に、明
るい灰［２ｉｈ、ＤｋＣｏｖｅｒｔ Ｇｒａｙ］の気菌
糸を着生し、溶解性色素はわずかに紫色味を帯びる。
（５）チロシン寒天培地（ＩＳＰ−培地７、２７℃培
養）
赤茶［５ｐｏ、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ Ｂｒｏｗｎ］の発
育上に、明るい灰［２ｉｈ、Ｄｋ Ｃｏｖｅｒｔ Ｇｒ
ａｙ］の気菌糸を着生し、溶解性色素は茶色を帯びる。
（６）栄養寒天培地（２７℃培養）
黄茶［３ｎｉ、Ｃｌｏｖｅ Ｂｒｏｗｎ］の発育上に、
気菌糸は着生せず、溶解性色素は茶色味を帯びる。(4) Starch / inorganic salt agar medium (ISP
-Medium 4, culture at 27 ° C) On the development of dark brown purple [8 pl, Burgundy], aerial hyphae of light ash [2ih, DkCovert Gray] are settled, and the soluble pigment has a slight purple taste. (5) Tyrosine agar medium (ISP-medium 7, 27 ° C. culture) On the growth of red tea [5po, Chocolate Brown], bright ash [2ih, Dk Covert Gr]
ay], and the soluble pigment becomes brown. (6) Nutrient agar medium (27 ° C. culture) For the development of yellow tea [3ni, Clove Brown],
The aerial mycelium does not settle, and the soluble pigment has a brownish tinge.
【００１６】（７）イースト・麦芽寒天培地（ＩＳＰ−
培地２、２７℃培養）
黄茶［３ｎｉ、Ｃｌｏｖｅ Ｂｒｏｗｎ］の発育上に、
明るい茶灰［３ｆｅ、Ｓｉｌｖｅｒ Ｇｒａｙ］の気菌
糸を着生し、溶解色素はわずかに茶色味を帯びる。
（８）オートミール寒天培地（ＩＳＰ−培地３、２７℃
培養）
うす茶［５ｌｇ、Ｃｏｃｏａ Ｂｒｏｗｎ］の発育上
に、明るい灰［２ｉｈ、Ｄｋ Ｃｏｖｅｒｔ Ｇｒａ
ｙ］の気菌糸を着生し、溶解性色素はわずかに紫色味を
帯びる。
（９）グリセリン・硝酸塩寒天培地（２７℃培養）
灰色赤紫［８ｎｇ、Ｏｌｄ Ｗｉｎｅ］の発育上に、気
菌糸は着生せず、溶解性色素はわずかに紫色味を帯び
る。(7) Yeast-malt agar medium (ISP-
Medium 2, culture at 27 ° C.) For the development of yellow tea [3 ni, Clove Brown],
The aerial mycelium of light brown ash [3fe, Silver Gray] is settled, and the dissolved pigment is slightly brownish. (8) Oatmeal agar medium (ISP-medium 3, 27 ° C)
(Culture) Light gray ash [2ih, Dk Covert Gra] on the growth of light tea [5 lg, Cocoa Brown]
y] aerial hyphae are settled, and the soluble pigment has a slight purple tinge. (9) Glycerin / nitrate agar medium (27 ° C. culture) On the development of gray magenta [8 ng, Old Wine], aerial mycelia do not settle, and the soluble pigment has a slight purple taste.
【００１７】（１０）スターチ寒天培地（２７℃培養）
茶紫［８ｐｇ、Ｃｌａｒｅｔ Ｗｉｎｅ］の発育上に、
気菌糸は着生せず、溶解性色素はわずかに紫色味を帯び
る。
（１１）リンゴ酸石灰寒天培地（２７℃培養）
発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。
（１２）セルロース（ろ紙片添加合成液、２７℃培養）
発育は無色、気菌糸は着生せず、溶解性色素は認められ
ない。(10) Starch agar medium (27 ° C. culture) For the development of brown purple [8 pg, Claret Wine],
The aerial hyphae do not settle and the soluble pigments have a slight purple tinge. (11) Lime malate agar medium (27 ° C. culture) Growth is colorless, aerial hyphae do not grow, and soluble pigments are not observed. (12) Cellulose (synthesis solution with filter paper pieces added, culture at 27 ° C.) Growth is colorless, aerial mycelium does not grow, and soluble dye is not observed.
【００１８】（１３）ゼラチン穿刺培養
１５％単純ゼラチン培地（２０℃培養）及びグルコース
・ペプトン・ゼラチン培地（２７℃培養）のいずれの場
合も、発育はうす黄〜うす茶を呈する。１５％単純ゼラ
チン培地ではわずかに明るい灰の気菌糸を着生し、グル
コース・ペプトン・ゼラチン培地では気菌糸の形成が認
められない。溶解性色素は双方の培地共に茶色味を帯び
る。
（１４）脱脂牛乳（３７℃培養）
発育はうす茶、気菌糸は着生せず、溶解性色素は培養後
６日目頃より茶色味を呈する。(13) Gelatin stab culture Both 15% simple gelatin medium (20 ° C. culture) and glucose / peptone / gelatin medium (27 ° C. culture) develop light yellow to light tea. In the 15% simple gelatin medium, slightly bright ash aerial hyphae are settled, and in the glucose-peptone-gelatin medium, formation of aerial hyphae is not observed. Soluble dyes are brownish in both media. (14) Defatted milk (37 ° C. culture) Growth of light tea and aerial hyphae do not settle, and soluble dyes have a brownish taste from the 6th day after cultivation.
【００１９】生理的性質
（１）生育温度範囲
イースト・スターチ寒天培地（可溶性でんぷん１．０
％、イースト・エキス０．２％、ひも寒天３．５％、ｐ
Ｈ７．０）を用い、１０℃、２０℃、２４℃、２７℃、
３０℃、３７℃、５０℃の各温度で試験した結果、５０
℃を除き、そのいずれの温度でも生育する。生育至適温
度は２７℃〜３０℃付近と思われる。
（２）ゼラチンの液化（１５％単純ゼラチン培地、２０
℃培養、及びグルコース・ペプトン・ゼラチン培地２７
℃培養）
単純ゼラチン培地では、ゼラチンの液化は認められず、
グルコース・ペプトン・ゼラチン培地では培養後９日目
頃より液化が始まるが２１日間の観察では完了しなかっ
た。液化作用は弱い方である。
（３）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地
およびスターチ寒天培地、いずれも２７℃培養）
スターチ・無機塩寒天培地では、培養後２１日目頃より
わずかに水解性が認められたが、スターチ寒天培地で
は、その作用は認められなかった。Physiological properties (1) Growth temperature range Yeast-starch agar medium (soluble starch 1.0
%, Yeast extract 0.2%, string agar 3.5%, p
H7.0), 10 ° C, 20 ° C, 24 ° C, 27 ° C,
As a result of testing at each temperature of 30 ° C, 37 ° C and 50 ° C, 50
It grows at any temperature except for ° C. The optimum temperature for growth seems to be around 27 ° C to 30 ° C. (2) Liquefaction of gelatin (15% simple gelatin medium, 20
C culture and glucose / peptone / gelatin medium 27
℃ culture) No liquefaction of gelatin was observed in simple gelatin medium.
In glucose-peptone-gelatin medium, liquefaction started about 9 days after culturing, but it was not completed by observation for 21 days. Liquefaction is weak. (3) Hydrolysis of starch (starch / inorganic salt agar medium and starch agar medium, both cultured at 27 ° C.) On the starch / inorganic salt agar medium, slightly hydrolyzable was observed from about 21 days after culturing, The effect was not observed on the starch agar medium.
【００２０】（４）脱脂牛乳の凝固・ペプトン化（脱脂
牛乳、３７℃培養）
培養後１２日目頃より凝固が始まり、凝固完了後直ちに
ペプトン化が始まる。その作用は中程度〜弱い方であ
る。
（５）メラニン様色素の生成（トリプトン・イースト・
ブロス、ＩＳＰ−培地１；ペプトン・イースト・鉄寒天
培地、ＩＳＰ−培地６；チロシン寒天培地、ＩＳＰ−培
地７；いずれも２７℃培養）
いずれの培地も陽性である。
（６）炭素源の利用性（プリドハム・ゴトリーブ寒天培
地、ＩＳＰ−培地９、２７℃培養）
Ｄ−グルコース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−キシロース、
フラクトース、シュクロース、ラムノース、ラフィノー
ス、ラクトースを利用して発育し、イノシトール、Ｄ−
マンニトールは恐らく利用しないと思われる。(4) Coagulation / peptonization of skim milk (skim milk, 37 ° C. culture) Coagulation begins about 12 days after cultivation, and peptone starts immediately after completion of coagulation. Its action is moderate to weak. (5) Formation of melanin-like pigment (tryptone, yeast,
Broth, ISP-medium 1; peptone-yeast-iron agar medium, ISP-medium 6; tyrosine agar medium, ISP-medium 7; 27 ° C culture) All media are positive. (6) Utilization of carbon source (Pridham-Gotrieve agar medium, ISP-medium 9, 27 ° C. culture) D-glucose, L-arabinose, D-xylose,
Develops using fructose, sucrose, rhamnose, raffinose, lactose, inositol, D-
Mannitol is probably not used.
【００２１】（７）リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰
寒天培地、２７℃培養）
２１日間の培養ではリンゴ酸石灰は溶解されなかった。
（８）硝酸塩の還元反応（０．１％硝酸カリウム含有ペ
プトン水、ＩＳＰ−培地８、２７℃培養）
陽性である。
（９）セルロースの分解（ろ紙片添加合成液、２７℃培
養）
２１日間の培養では分解されなかった。(7) Dissolution of lime malate (lime malate agar medium, 27 ° C. culture) In 21 days of culture, lime malate was not dissolved. (8) Nitrate reduction reaction (0.1% potassium nitrate-containing peptone water, ISP-medium 8, 27 ° C. culture) Positive. (9) Decomposition of cellulose (synthesis solution with filter paper pieces added, culture at 27 ° C.) It was not decomposed in 21 days of culture.
【００２２】以上の性状を要約すると、ＭＪ９２９−Ｓ
Ｆ２株は、その形態上、気菌糸はらせんを形成し、輪生
枝及び胞子のうは認められない。気菌糸の先端には１０
〜５０個以上の胞子を連鎖し、その表面はとげ状であ
る。種々の培地で、発育は赤茶〜茶紫、気菌糸は明るい
灰〜明るい茶灰を呈し、溶解性色素は茶色味〜紫色味を
帯びる。生育至適温度は２７〜３０℃付近である。メラ
ニン様色素の生成は陽性、スターチの水解性は弱い方、
蛋白の分解力は弱い方〜中程度である。なお、細胞壁に
含まれる２、６ージアミノピメリン酸はＬＬ−型であっ
た。To summarize the above properties, MJ929-S
Due to the morphology of the F2 strain, the aerial hyphae form a helix and no limbus or sporangia are observed. 10 at the tip of the aerial mycelium
-50 or more spores are linked and the surface is spiny. In various media, the growth is red-brown to purple-purple, the aerial mycelia are light ash to light brown ash, and the soluble pigments are brownish to purpleish. The optimum growth temperature is around 27 to 30 ° C. Positive generation of melanin-like pigment, weaker hydrolyzability of starch,
Degradation of protein is weak to moderate. The 2,6-diaminopimelic acid contained in the cell wall was LL-type.
【００２３】これらの性状より、ＭＪ９２９−ＳＦ２株
は、ストレプトミセス（Streptomyces) 属に属すると考
えられる。更に近縁の既知菌種を検索するとストレプト
ミセス・エキノルバー（Streptomyces echinoruber 文
献１、The Journal of Antibiotics、31巻、1218頁、19
78年、文献２、International Journal of Systematic
Bacteriology、31巻、382 頁、1981年) が挙げられる。
今後ＭＪ９２９−ＳＦ２株及びストレプトミセス・エキ
ノルバーを実地に比較検討する予定である。そこで現時
点では、ＭＪ９２９−ＳＦ２株をストレプトミセス・エ
スピー(Streptomyces sp.)ＭＪ９２９−ＳＦ２とする。
なお、ＭＪ９２９−ＳＦ２株を工業技術院生命工学工業
技術研究所に寄託申請し、平成６年６月２２日、ＦＥＲ
Ｍ Ｐ−１４３８０として受託された。From these properties, the MJ929-SF2 strain is considered to belong to the genus Streptomyces . When searching for closely related known bacterial species, Streptomyces echinoruber (1), The Journal of Antibiotics, 31: 1218, 19
1978, Literature 2, International Journal of Systematic
Bacteriology, Vol. 31, p. 382, 1981).
In the future, we plan to compare the MJ929-SF2 strain and Streptomyces echinoruber in the field. Therefore, at present, the MJ929-SF2 strain is referred to as Streptomyces sp. MJ929-SF2.
The MJ929-SF2 strain was applied for deposit at the Institute of Biotechnology, Institute of Industrial Science and Technology, June 22, 1994, FER
Deposited as MP-14380.
【００２４】新規抗生物質ルビマイシン生産菌を培養す
る際に使用する培地は、新規抗生物質ルビマイシン生産
菌が利用できる任意の栄養源を含有するものであればよ
い。例えば炭素源としてグリセリン、グルコース、マル
トース、シュクロース、デキストリン、デンプン、油脂
類などが使用できる。窒素源として大豆粉、綿実粕、肉
エキス、ペプトン、乾燥酵母、酵母エキス、コーンステ
ィープリカーなどの有機物質、並びに硝酸アンモニウ
ム、硝酸ナトリウム、炭酸カルシウム、塩化アンモニウ
ムなどの無機物質が使用できる。The medium used for culturing the novel antibiotic rubimycin-producing bacterium may be any medium containing any nutrient source that can be utilized by the novel antibiotic rubimycin-producing bacterium. For example, glycerin, glucose, maltose, sucrose, dextrin, starch, oils and fats can be used as the carbon source. As the nitrogen source, organic substances such as soybean flour, cottonseed meal, meat extract, peptone, dry yeast, yeast extract and corn steep liquor, and inorganic substances such as ammonium nitrate, sodium nitrate, calcium carbonate and ammonium chloride can be used.
【００２５】また、必要に応じて食塩、塩化カリウム、
りんご酸塩、重金属塩などの無機塩類を添加することも
できる。発酵中の発泡を抑制するために、常法に従って
適当な消泡剤、例えばシリコーン、大豆油など適宜添加
することもできる。If necessary, salt, potassium chloride,
Inorganic salts such as malic acid salts and heavy metal salts can also be added. In order to suppress foaming during fermentation, a suitable antifoaming agent such as silicone or soybean oil may be appropriately added according to a conventional method.
【００２６】培養法としては、一般に行われている抗生
物質の生産方法と同様に、好気的液体深部培養法が最も
適している。採用し得る培養温度はルビマイシン生産菌
の発育が実質的に阻害されず、ルビマイシンを生産し得
る範囲であれば、特に制約されるものではないが、好ま
しくは２５〜３７℃の範囲である。As the culturing method, the aerobic liquid deep culturing method is most suitable as in the generally used antibiotic production method. The culture temperature that can be employed is not particularly limited as long as the growth of the rubimycin-producing bacterium is not substantially inhibited and rubimycin can be produced, but it is preferably in the range of 25 to 37 ° C.
【００２７】培養時間は、通常、培地組成、培養温度に
より異なるが、ルビマイシンが十分蓄積するまで培養を
継続することができ、通常４８〜９６時間の培養時間で
目的のルビマイシンを得ることができる。The culturing time usually differs depending on the medium composition and the culturing temperature, but the culturing can be continued until the rubimycin is sufficiently accumulated, and the desired rubimycin can be usually obtained with the culturing time of 48 to 96 hours.
【００２８】かくして得られた培養物から、ルビマイシ
ンを単離するには、合目的的な任意の方法が利用可能で
ある。例えば、培養物を濾過し、遠心分離などの、それ
自体公知の分離方法によって菌体を除去し、その濾液上
清から適当な有機溶媒を用いて目的物を抽出する溶媒抽
出法や、吸着能やイオン交換能を利用したクロマトグラ
フィーを単独で、または組み合わせて使用して単離精製
することによりルビマイシンを採取することができる。Any purposeful method can be used to isolate rubimycin from the culture thus obtained. For example, the culture is filtered, the bacterial cells are removed by a separation method known per se such as centrifugation, and the target substance is extracted from the supernatant of the filtrate with a suitable organic solvent, or a solvent extraction method. Rubimycin can be collected by isolation and purification using chromatography utilizing the ion exchange capacity or alone or in combination.
【００２９】ルビマイシンは後記のごとく抗菌剤、抗腫
瘍剤及び抗ウイルス剤として期待される。Rubimycin is expected as an antibacterial agent, an antitumor agent and an antiviral agent as described below.
【００３０】本発明のルビマイシン又はその薬理学的に
許容し得る塩を医薬品として使用する場合、経口投与、
静脈内投与、直腸投与または経皮投与が可能である。When the rubimycin of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine, oral administration,
It can be administered intravenously, rectally or transdermally.
【００３１】投与量は投与する患者の症状、年齢、投与
方法によっても異なるが通常０．０１〜８００ｍｇ／Ｋ
ｇ／日である。連投を必要とする場合には、１日あたり
使用量を抑えることが望ましい。The dose varies depending on the symptoms, age and administration method of the patient to be administered, but is usually 0.01 to 800 mg / K.
g / day. When continuous casting is required, it is desirable to reduce the daily usage.
【００３２】本発明のルビマイシン又はその薬理学的に
許容し得る塩は、適当な製剤用担体、例えばデンプン、
セルロース等の通常の賦形剤などとともに混合して調製
した製剤の形で投与される。製剤の形としては、錠剤、
顆粒剤、細粒剤、散財、カプセル剤、注射剤、クリー
ム、坐剤等が用いられる。製剤中に含まれる有効成分の
量は、約０．０１〜９９％程度である。The rubimycin or pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is a suitable pharmaceutical carrier such as starch,
It is administered in the form of a preparation prepared by mixing with an ordinary excipient such as cellulose. The form of the formulation is tablets,
Granules, fine granules, powders, capsules, injections, creams, suppositories, etc. are used. The amount of the active ingredient contained in the preparation is about 0.01 to 99%.
【００３３】本発明のルビマイシン又はその薬理学的に
許容し得る塩のマウスに対する急性毒性は、マウス腹腔
内投与の場合１００ｍｇ／Ｋｇでも見られなかった。Acute toxicity of rubimycin of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to mice was not observed even at 100 mg / Kg when administered intraperitoneally to mice.
【００３４】[0034]
【作用】
（１）抗菌スペクトル
新規抗生物質ルビマイシンのミューラーヒントン寒天平
板上での各種細菌に対する最小発育阻止濃度は、次の表
１に示す通りである。(1) Antibacterial spectrum The minimum inhibitory concentration of rubimycin, a novel antibiotic, against various bacteria on Mueller Hinton agar plates is shown in Table 1 below.
【００３５】[0035]
【表１】 表１ 最小発育阻止濃度試験 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 試 験 菌 最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ） ──────────────────────────────────── スタフィロコッカス ・アウレウス FDA209P ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス ・スミス ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス MS9610( 多剤耐性菌) ０．３９ スタフィロコッカス ・アウレウス No. 5(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス No.17(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー00930(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー00932(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー00933(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー00934(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー00936(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01022(MRSA) ＜０．０５ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01033(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01058(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01759(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01760(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01796(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01798(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01800(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01806(MRSA) ＜０．０５ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01809(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01847(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01852(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01856(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01857(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー01859(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03450(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03454(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03456(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03460(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03463(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03466(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03467(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03468(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03470(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03471(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03474(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03476(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03477(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー03478(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04277(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04280(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04281(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04282(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04385(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04420(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04421(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04422(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04423(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04424(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04425(MRSA) ０．１ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04427(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04428(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04429(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04430(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス TYー04431(MRSA) ０．２ スタフィロコッカス ・アウレウス MS 16526(MRSA) ０．２ ミクロコッカス ・ルテウス FDA 16 ０．２ ミクロコッカス ・ルテウス IFO 3333 ０．１ ミクロコッカス ・ルテウス PCI 1001 ０．３９ ハ゛チルス・アンスラシス ０．１ ハ゛チルス・サフ゛チリス NRRL B-558 ０．１ ハ゛チルス・サフ゛チリス PCI 219 ０．１ ハ゛チルス・セレウス ATCC 10702 ０．１ コリネハ゛クテリウム ・ホ゛ヒ゛ス 1810 ０．３９ エシェリヒア・コリ NIHJ １００ エシェリヒア・コリ K-12 ＞５０ エシェリヒア・コリ K-12 ML 1629 １００ エシェリヒア・コリ BEM 11 ＞５０ エシェリヒア・コリ BE 1121 ＞５０ エシェリヒア・コリ BE 1186 ＞５０ シケ゛ラ ・シ゛センテリエ JS 11910 ＞５０ シケ゛ラ ・フレクスネリ 4b JS 11811 ＞５０ シケ゛ラ ・ソンネイ JS 11746 １００ サルモネラ ・チフィ T-63 ＞５０ サルモネラ ・エンテリチシ゛ス 1891 ＞５０ フ゜ロテウス ・フ゛ルカ゛リス OX 19 ＞５０ フ゜ロテウス ・ミラヒ゛リス IFM OM-9 ＞５０ フ゜ロウ゛ィテ゛ンシア・レットケ゛リ GN 311 ＞５０ フ゜ロウ゛ィテ゛ンシア・レットケ゛リ GN 466 ＞５０ セラチア・マルセッセンス ＞５０ シュート゛モナス ・エルキ゛ノーサ゛ A3 ＞５０ シュート゛モナス ・エルキ゛ノーサ゛ GN 315 ＞５０ クレフ゜シラ ・ニュモニエ PCI 602 ＞５０ マイコハ゛クテリウム ・スメク゛マティス ATCC 607 ＞１００ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━[Table 1] Table 1 Minimum inhibitory concentration test ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Test bacteria Minimum inhibitory concentration (μg / ml) ──────────────────────────────────── Staphylococcus aureus FDA209P 0.1 Staphylococcus-Aureus-Smith 0.1 Staphylococcus aureus MS9610 (multidrug resistant bacterium) 0.39 Staphylococcus aureus No. 5 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus No.17 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-00930 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-00932 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-00933 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-00934 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-00936 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-01022 (MRSA) <0.05 Staphylococcus aureus TY-01033 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01058 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01759 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01760 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01796 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-01798 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-01800 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-01806 (MRSA) <0.05 Staphylococcus aureus TY-01809 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01847 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01852 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01856 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-01857 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-01859 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-03450 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-03454 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-03456 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03460 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03463 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03466 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03467 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03468 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03470 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03471 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-03474 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03476 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03477 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-03478 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04277 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04280 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04281 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-04282 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04385 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04420 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04421 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04422 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04423 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04424 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04425 (MRSA) 0.1 Staphylococcus aureus TY-04427 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04428 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04429 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04430 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus TY-04431 (MRSA) 0.2 Staphylococcus aureus MS 16526 (MRSA) 0.2 Micrococcus luteus FDA 16 0.2 Micrococcus luteus IFO 3333 0.1 Micrococcus luteus PCI 1001 0.39 Bacillus anthracis 0.1 Bacillus subtilis NRRL B-558 0.1 Bacillus subtilis PCI 219 0.1 Bacillus cereus ATCC 10702 0.1 Corynebacterium / Vevice 1810 0.39 Escherichia coli NIHJ 100 Escherichia coli K-12 ＞ 50 Escherichia coli K-12 ML 1629 100 Escherichia coli BEM 11> 50 Escherichia coli BE 1121> 50 Escherichia coli BE 1186 ＞ 50 Shigera Jentier JS 11910> 50 Shigera Flexneri 4b JS 11811> 50 Shigella Sonney JS 11746 100 Salmonella chifi T-63 ＞ 50 Salmonella Enteritidis 1891> 50 Proteus Vulgaris OX 19> 50 Proteus Mirabilis IFM OM-9> 50 Flowen Diancia Retgeri GN 311> 50 Flowen Diancia Retgeri GN 466> 50 Serratia marcescens> 50 Shoot Monas / Ergenose A3> 50 Shoot Monas Elgenosa GN 315> 50 Clef Syrah ・ Nemonier PCI 602 ＞ 50 Mycobacterium smegmatis ATCC 607 ＞ 100 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３６】表１から明らかなように新規抗生物質ルビ
マイシンはＭＲＳＡを含む多剤耐性菌に対し、強い抗菌
活性を示した。As is clear from Table 1, the novel antibiotic rubimycin showed a strong antibacterial activity against MRSA-containing multidrug-resistant bacteria.
【００３７】（２）細胞増殖抑制活性
癌細胞を用いた細胞増殖に対する５０％抑制濃度測定結
果は表２に示す通りである。増殖抑制測定方法は、ＭＴ
Ｔ法を用いて行った。(2) Cell Proliferation Inhibitory Activity Table 2 shows the measurement results of 50% inhibitory concentration against cell proliferation using cancer cells. The method for measuring growth inhibition is MT
The T method was used.
【００３８】[0038]
【表２】 表２ 細胞増殖抑制試験 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 細胞種類 ５０％抑制濃度（μｇ／ｍｌ） ──────────────────────── Ｌ１２１０ ０．９７ ＩＭＣ ca. １．５６ Ｂ１６ ０．８９ ＦＳ−３ ０．８３ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━[Table 2] Table 2 Cell growth inhibition test ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Cell type 50% inhibitory concentration (μg / ml) ──────────────────────── L1210 0.97 IMC ca. 1.56 B16 0.89 FS-3 0.83 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３９】以上のように新規抗生物質ルビマイシンは
癌細胞に対し増殖抑制効果を示した。As described above, the novel antibiotic rubimycin exhibited a growth inhibitory effect on cancer cells.
【００４０】（３）抗ウイルス活性
ヒト単純ヘルペス１型、２型（以下ＨＳＶ−１、ＨＳＶ
−２という）およびヒト免疫不全ウイルス（以下ＨＩＶ
−１という）に対する５０％阻害濃度測定結果は表３に
示す通りである。抗ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２活性評価
方法は、西山らの方法〔Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、
第４０巻、１０７７〜１０７８頁（１９８９）〕に準じ
て行った。抗ＨＩＶ−１活性評価は、星野らの方法〔Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、第３３巻、７７３〜７７５頁（１９８９）〕に準じ
て行った。(3) Antiviral activity Human herpes simplex type 1 and type 2 (hereinafter referred to as HSV-1 and HSV)
-2) and human immunodeficiency virus (hereinafter referred to as HIV)
The results of the 50% inhibitory concentration measurement for (referred to as -1) are as shown in Table 3. The anti-HSV-1 and HSV-2 activity evaluation methods are described in Nishiyama et al. [J. Antibiotics,
40, 1077-1078 (1989)]. The evaluation of anti-HIV-1 activity is performed by the method of Hoshino [A
ntimicrob. Agents Chemothe
r, 33, 773-775 (1989)].
【００４１】[0041]
【表３】 表３ 抗ウイルス活性評価法 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ウイルス名（株名） ＥＣ50 （μｇ／ｍｌ） ──────────────────────────── ＨＳＶ−１（ＫＯＳ） ０．８８ ＨＳＶ−２（１８６） １．１ ＨＩＶー１ ２．８ （ＨＴＬＶ−III B ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━[Table 3] Table 3 Evaluation method of antiviral activity ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Virus name (strain name) EC 50 (μg / ml ) ──────────────────────────── HSV-1 (KOS) 0.88 HSV-2 (186) 1.1 HIV-1 2.8 (HTLV-III B ) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４２】以上のように、新規抗生物質ルビマイシン
は用いた３種ウイルスに対し抗ウイルス活性を示した。As described above, the novel antibiotic rubimycin showed antiviral activity against the three viruses used.
【００４３】上記のように、本発明の新規抗生物質ルビ
マイシンは低濃度で抗菌活性、細胞増殖抑制活性及び抗
ウイルス活性を有し、毒性も低いことから、抗菌剤、抗
腫瘍剤及び抗ウイルス剤として期待できる。As described above, the novel antibiotic rubimycin of the present invention has an antibacterial activity, a cell growth inhibitory activity and an antiviral activity at a low concentration and has low toxicity. Therefore, it is an antibacterial agent, an antitumor agent and an antiviral agent. Can be expected as
【００４４】以下に、実施例により本発明の新規抗生物
質ルビマイシンの製造例を示し、更に本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。The following is a description of the production examples of the novel antibiotic rubimycin of the present invention by way of examples, and the present invention will be further described in detail, but the present invention is not limited to these examples.
【００４５】[0045]
【実施例】例１
ガラクトース２％、デキストリン２％、バクトーソイト
ン１％、コーンスティープリカー０．５％、硫酸アンモ
ニウム０．２％、炭酸カルシウム０．２％、シリコン１
滴（ｐＨ７．４に調整）を含む液体培地を三角フラスコ
に１１０ｍｌずつ分注し、常法により１２０℃で２０分
間滅菌後、寒天斜面培地に培養した放線菌ＭＪ９２９−
ＳＦ２株を接種し、２７℃で４日間回転振とう培養（毎
分１８０回転）した。EXAMPLES Example 1 Galactose 2%, Dextrin 2%, Bactow Soyton 1%, Corn Steep Liquor 0.5%, Ammonium Sulfate 0.2%, Calcium Carbonate 0.2%, Silicon 1
A liquid medium containing drops (adjusted to pH 7.4) was dispensed into an Erlenmeyer flask by 110 ml each, and sterilized by a conventional method at 120 ° C. for 20 minutes, and then cultured on an agar slant medium.
The SF2 strain was inoculated and cultured at 27 ° C. for 4 days with rotary shaking (180 rpm).
【００４６】このようにして得られた培養液を遠心分離
器にかけて菌体を分離し、得られた上清を合わせて３０
６０ｍｌとし、これをｐＨ２にして等量の酢酸ブチルで
抽出した。この抽出液を減圧下に濃縮し、得られた残渣
１．０７ｇをシリカゲルカラムにかけてクロロホルムで
溶出展開した。活性画分を集め減圧下に濃縮して得られ
た粗粉末３１６ｍｇをセファデックスＬＨ−２０カラム
にかけクロロホルムーメタノール（１：１）で溶出展開
した。得られた活性画分を減圧下に濃縮、乾燥すると前
述した理化学的性質で特徴付けられる純粋なルビマイシ
ンが１２９ｍｇ得られた。純粋なルビマイシンを用い紫
外線吸収スペクトル（メタノール、０．１Ｎ塩酸９０％
メタノール、０．１Ｎ水酸化ナトリウム９０％メタノー
ル）、赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠）、水素核
磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ；重クロロホル
ム）、炭素核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ；重ク
ロロホルム）を測定した。これらを図１〜６に示す。The thus-obtained culture broth was centrifuged to separate the cells, and the resulting supernatants were combined to obtain 30
The volume was adjusted to 60 ml, adjusted to pH 2, and extracted with an equal amount of butyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure, and 1.07 g of the obtained residue was applied to a silica gel column and eluted and developed with chloroform. The crude powder (316 mg) obtained by collecting the active fractions and concentrating under reduced pressure was applied to a Sephadex LH-20 column and eluted and developed with chloroform-methanol (1: 1). The obtained active fraction was concentrated under reduced pressure and dried to obtain 129 mg of pure rubimycin characterized by the aforementioned physicochemical properties. Ultraviolet absorption spectrum using pure rubimycin (methanol, 0.1N hydrochloric acid 90%
Methanol, 0.1N sodium hydroxide 90% methanol), infrared absorption spectrum (potassium bromide tablet), hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz; deuterated chloroform), carbon nuclear magnetic resonance spectrum (100 MHz; deuterated chloroform) were measured. . These are shown in FIGS.
【００４７】例２
ルビマイシン２０重量部、結晶乳糖８０部、結晶セルロ
ース９８部及びステアリン酸マグネシウム２部をＶ型混
合機で打錠し、１錠２００mgの錠剤を得た。 Example 2 20 parts by weight of rubimycin, 80 parts of crystalline lactose, 98 parts of crystalline cellulose and 2 parts of magnesium stearate were tabletted with a V-type mixer to give a tablet of 200 mg.
【００４８】[0048]
【発明の効果】本発明の新規抗生物質ルビマイシンは低
濃度で抗菌活性が強く、とくにＭＲＳＡを含む多剤耐性
菌に対し、強い抗菌活性を示す。また、細胞増殖抑制活
性及び抗ウイルス活性を有し、毒性も低いことから、抗
菌剤、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として期待できる。本
発明はこれら有用な性質を有する新規物質を提供する極
めて有用な発明である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The novel antibiotic rubimycin of the present invention has a strong antibacterial activity at a low concentration, and particularly shows a strong antibacterial activity against multidrug-resistant bacteria including MRSA. Further, since it has a cell growth inhibitory activity and an antiviral activity and has low toxicity, it can be expected as an antibacterial agent, an antitumor agent and an antiviral agent. The present invention is an extremely useful invention that provides a novel substance having these useful properties.
【図１】ルビマイシンの１０μｇ／ｍｌメタノール溶液
の紫外・可視吸収スペクトル。FIG. 1 is an ultraviolet-visible absorption spectrum of a 10 μg / ml methanol solution of rubimycin.
【図２】ルビマイシンの１０μｇ／ｍｌ、０．１Ｎ塩酸
９０％メタノール溶液の紫外・可視吸収スペクトル。FIG. 2 is an ultraviolet-visible absorption spectrum of rubimycin 10 μg / ml and 0.1N hydrochloric acid 90% methanol solution.
【図３】ルビマイシンの１０μｇ／ｍｌ、０．１Ｎ水酸
化ナトリウム９０％メタノール溶液の紫外・可視吸収ス
ペクトル。FIG. 3 is an ultraviolet-visible absorption spectrum of a rubimycin 10 μg / ml, 0.1N sodium hydroxide 90% methanol solution.
【図４】ルビマイシンの臭化カリウム錠内での赤外吸収
スペクトル。FIG. 4 shows an infrared absorption spectrum of rubimycin in a potassium bromide tablet.
【図５】ルビマイシンの重クロロホルム中で測定した４
００ＭＨｚ水素核磁気共鳴スペクトル。FIG. 5: Rubimycin measured in deuterated chloroform 4
00 MHz hydrogen nuclear magnetic resonance spectrum.
【図６】ルビマイシンの重クロロホルム中で測定した１
００ＭＨｚ炭素核磁気共鳴スペクトル。FIG. 6: Rubimycin measured in deuterated chloroform 1
00 MHz carbon nuclear magnetic resonance spectrum.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 1/00 Ｃ０７Ｈ 1/00 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:465） Ｃ１２Ｒ 1:465 (Ｃ１２Ｐ 19/60 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11 ニュ ーフジマンション (72)発明者 沢 力 神奈川県綾瀬市綾西４−６−７ (72)発明者 長縄 博 東京都大田区田園調布本町３−17 (72)発明者 土田 外志夫 神奈川県相模原市矢部２−３−24 ハー モニー矢部201号 (72)発明者 浜田 雅 東京都新宿区内藤町１−26 秀和レジデ ンス405 (72)発明者 沢 竜一 神奈川県綾瀬市綾西４−６−７ (56)参考文献 国際公開93／12115（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，1989年，Ｖ ｏｌ．42， Ｎｏ．６， ｐ．919−925 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 19/00 - 19/64 A61K 31/365 ADU A61K 31/365 ADZ A61K 31/365 ADY ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＵＲＯＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＰｕｂＭｅｄ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI C07H 1/00 C07H 1/00 C12N 1/20 C12N 1/20 A // (C12N 1/20 C12R 1: 465) C12R 1: 465 (C12P 19/60 C12R 1: 465) (72) Inventor Tomio Takeuchi 5-1-11 Higashigotanda, Shinagawa-ku, Tokyo New Mansion (72) Inventor SawaRiki 4-6-7 Ayanishi, Ayase-shi, Kanagawa (72) Inventor Hiroshi Naganawa 3-17 Denenchofuhonmachi, Ota-ku, Tokyo (72) Inventor Soushi Tsuchida 2-3-24 Yabe, Sagamihara-shi, Kanagawa Harmony Yabe 201 (72) Inventor Masa Hamada Shinjuku-ku, Tokyo 1-26 Naitocho Hidewa Residence 405 (72) Inventor Ryuichi Sawa 4-6-7 Ayanishi, Ayase City, Kanagawa Prefecture (56) References International Publication 93/12115 (WO, A1) J. Antibiot. , 1989, Vol. 42, No. 6, p. 919-925 (58) Fields investigated (Int.Cl. 7 , DB name) C12P 19/00-19/64 A61K 31/365 ADU A61K 31/365 ADZ A61K 31/365 ADY CA (STN) EUROPAT (QUESTEL) JISST file (JOIS) BIOSIS / WPI (DIALOG) PubMed
Claims (6)
ルビマイシン（Ｒｕｂｙｍｙｃｉｎ）又はその薬理学的
に許容し得る塩。1. The following formula (1): A novel antibiotic, rubymycin, or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a compound represented by:
する新規抗生物質ルビマイシン： 2. A novel antibiotic rubimycin having the following physicochemical properties:
質ルビマイシン生産菌を培養しその培養物から請求項１
又は２記載の新規抗生物質ルビマイシンを採取すること
を特徴とする新規抗生物質ルビマイシンの製造法。3. A method for producing a novel antibiotic rubimycin-producing bacterium belonging to the genus Streptomyces, which is obtained from the culture.
Alternatively, the novel antibiotic rubimycin described in 2 is collected, and a method for producing the novel antibiotic rubimycin.
マイシンあるいはその薬理学的に許容し得る塩を有効成
分とする抗菌剤、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤。4. An antibacterial agent, an antitumor agent and an antiviral agent comprising the novel antibiotic rubimycin according to claim 1 or 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
マイシンあるいはその薬理学的に許容し得る塩を有効成
分とする抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌剤。5. An anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus agent comprising the novel antibiotic rubimycin according to claim 1 or 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
ン生産菌である菌株ＭＪ９２９−ＳＦ２株（ＦＥＲＭ
Ｐ−１４３８０）。6. A strain MJ929-SF2 strain (FERM) which is a novel antibiotic rubimycin-producing bacterium according to claim 5.
P-14380).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23750994A JP3490154B2 (en) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | New antibiotic rubimycin, its production method and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23750994A JP3490154B2 (en) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | New antibiotic rubimycin, its production method and its use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0889276A JPH0889276A (en) | 1996-04-09 |
| JP3490154B2 true JP3490154B2 (en) | 2004-01-26 |
Family
ID=17016381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23750994A Expired - Lifetime JP3490154B2 (en) | 1994-09-30 | 1994-09-30 | New antibiotic rubimycin, its production method and its use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3490154B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005081302A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Tokyo Electron Limited | Method for cleaning treatment chamber in substrate treating apparatus and method for detecting endpoint of cleaning |
-
1994
- 1994-09-30 JP JP23750994A patent/JP3490154B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，１９８９年，Ｖｏｌ．４２， Ｎｏ．６， ｐ．９１９−９２５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0889276A (en) | 1996-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4946941A (en) | Novel glycopeptide antibiotics | |
| EP1211259A1 (en) | Antibiotic caprazamycins and process for producing the same | |
| US5527820A (en) | Antibiotics having immunosuppressive activity, delaminomycins and processes for the production of the same | |
| JP3490154B2 (en) | New antibiotic rubimycin, its production method and its use | |
| EP0110155A1 (en) | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing the same by a microorganism strain, the novel strain streptomyces cyaneus, and use of the anthracycline derivatives as medicaments | |
| US5320955A (en) | 10'desmethoxystreptonigrin production by Streptomyces albus | |
| JPH1045738A (en) | Antibiotic substance epoxyquinomicin c and d, its production and antirheumatic agent | |
| EP0702691B1 (en) | New thiodepsipeptide isolated from a marine actinomycete | |
| US5334613A (en) | Antibacterial substance BE-24566B | |
| US5098935A (en) | Carcinostatic or antitumor antibiotic, conagenin, and production and uses thereof | |
| JP3124373B2 (en) | Immunosuppressant | |
| JP3502655B2 (en) | Thiazinotrienomycin, a carcinostatic antibiotic, and its production method. | |
| US5002959A (en) | BU-4146T antibiotic | |
| JPH0578322A (en) | New antibiotic sf2738 substance, its production and carcinostatic agent | |
| JPH05155877A (en) | Novel substances: urauchimycin a and urauchimycin b and production thereof | |
| JP4495817B2 (en) | Anticancer antibiotics thiazinotrienomycin F and G and antibiotic benzoxazomycin | |
| EP0667351B1 (en) | Compound uch9 | |
| JP2546239B2 (en) | Novel substance ovalicin | |
| JPH08165286A (en) | Antibiotic tetromycin a and b, and its production | |
| WO2006073151A1 (en) | Novel fermentation product | |
| HUT63883A (en) | Physiologically active kanglemycin c, process for producing and using same | |
| JP2000239292A (en) | Anti-mrsa antibiotic | |
| JPH1057089A (en) | Antibiotic tetromycin c1, c2, c3, c4, and c5 and their production | |
| EP0995758A1 (en) | Physiologically active polyoxypeptin and deoxypolyoxypeptin and anticancer drugs containing the same | |
| JPH04633B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081107 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081107 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091107 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101107 Year of fee payment: 7 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101107 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111107 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121107 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121107 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131107 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |