JP3470719B2 - 3−o−脱アシル化モノホスホリル脂質a含有の肝炎ワクチン - Google Patents
3−o−脱アシル化モノホスホリル脂質a含有の肝炎ワクチンInfo
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Description
けるその使用に関する。とりわけ、本発明は肝炎感染症
を治療するための新規処方および肝炎ワクチン成分を配
合した混合ワクチン処方に関する。
り発病するウイルス性肝炎は、ごく一般的なウイルス病
である。特に、B型およびC型ウイルスを介すると、そ
れは多くの肝臓癌の原因である。かくして、効果的なワ
クチンの開発が臨界的であり、成功が望まれているにも
かかわらず、研究はまだ進行中である。多数の鍵となる
文献を含む、最新の肝炎ワクチンについての報文が、ラ
ンセット(Lancet)(1990年5月12日)1142ff(Prof
A.L.W.F.Eddleston)に掲載されている。さらにまた、
「ウイルス性肝炎および肝臓病」(ビアス・ビー・エ
ヌ、ディーンスタック・ジェイ・エルおよびホーンアグ
ル・ジェイ・エッチ(Vyas,B.N.,Dienstag,J.L.およびH
oofnagle,J.H.)、グルーンおよびストラットン社(Gru
ne及びStratton,Inc.)(1984)および「ウイルス性肝
炎および肝臓病」(プロシーディング・オブ・ザ・1990
・インターナショナル・シンポジウム(Proceedings of
the 1990 International Symposium)、エフ・ビー・
ホーリンガー、エス・エム・レモンおよびエッチ・マー
ゴリス(F.B.Hollinger,S.M.LemonおよびH.Margolis)
編、ウィリアムスおよびウィルキンス(Williamsおよび
Wilkins)出版)も参照。
肝炎ウイルスに対する免疫性を誘発するのに用いること
ができる、該ウイルス由来のいずれの抗原物質を言うの
にも用いられる。肝炎抗原は、例えば、組換え型DNA技
法により得られるポリペプチドまたは公知方法により所
望により不活性化されていてもよい肝炎ウイルスの弱毒
化菌株である。本発明は、A型、B型、C型、D型また
はE型、以下に記載されている例のすべての肝炎抗原を
包含する。
気であるが、集団免疫化に用いることができるワクチ
ン、例えば、HAVのHM−175株より得られる死菌弱毒化ワ
クチンである製品「Havrix」(スミスクライン・ビーチ
ャム・バイオロジカルズ(SmithKline Beecham Biologi
cals)が入手可能である[エフ・イー・アンドレ、エイ
・ヘプバーンおよびイー・ディー・フント(F.E.Andre,
A.HepburnおよびE.D.Hondt)の「A型肝炎用の不活性化
カンジダ・ワクチン」、プログ・メド・バイロール(Pr
og Med.Virol.)第37巻,72〜95頁(1990)およびスミス
クライン・ビーチャム・バイオロジカルズによって公開
された研究論文「ハブリックス(Havrix)」(1991)参
照]。
のウイルス学、免疫学および疫学の臨床的態様を報告し
ており、この一般的ウイルス感染症に対するワクチンを
開発する手段を示唆している。
トにてHAVに対する中和抗体刺激能を有するいずれの抗
原をも言う。HAV抗原は生弱毒化ウイルス粒子または不
活性化弱毒化ウイルス粒子からなるか、あるいは例え
ば、HAVカプシドまたはHAVウイルス蛋白質からなり、都
合よくは、組換え型DNA技法により得ることができる。
気であるが、集団免疫化に用いることができるワクチ
ン、例えば、「Engerix−B」(スミスクライン・ビー
チャム・パブリック・リミテッド・カンパニー(SmithK
line Beecham plc))が現在入手可能であり、遺伝子操
作技法により得られる。
ている。例えば、ハーフォード(Harford)らによる、
デベロップ・バイオール・スタンダード(Develop.Bio
l.Standard)54,125頁(1983)、グレッグ(Gregg)
ら、バイオテクノロジー(Biotechnology),5,479頁(1
987)、EP−A−0 226 846、EP−A−0 299 108および
その中に記載の引用文献参照のこと。
は「HBsAg」なる語は、HBV表面抗原の抗原性を示すいず
れのHBsAg抗原またはそのフラグメントを包含する。HBs
Ag S抗原の226個のアミノ酸配列(チオライス(Tiollai
s)ら、ネイチャー(Nature),317,489(1985)および
その中に記載されている引用文献参照)に加えて、本明
細書に記載のHBsAgは、所望により、前記文献およびEP
−A−0 278 940に記載のプレーS配列の全部または一
部を含有していてもよい。特に、HBsAgは、ad血清型の
B型肝炎ウイルスのオープンリーディングフレームに相
対的なHBsAgのL−蛋白質の12〜52残基、つづいて133〜
145残基、ついで175〜400残基からなるアミノ酸配列を
含有するポリペプチドからなる(このポリペプチドをL
*と称する;EP0 414 374参照)。本発明の範囲内にある
HBsAgはまた、EP0 198 474(エンドトロニックス(Endo
tronics))に記載のプレS1−プレS2−Sポリペプチド
またはその類似体、例えばEP0 304 578(マコーミック
およびジョーンズ(McCormickおよびJones)に記載され
ているポリペプチドを包含する。本明細書に記載されて
いるHBsAgはまた、変異体、例えば、WO91/14703または
欧州特許出願公開番号0 511 855A1に記載の「逸脱変異
体」、特に145位でのアミノ酸配列がグリシンからアル
ギニンへの置換であるHBsAgに言及しうるものである。
ば、S蛋白質単独でなるか、または、粒子、例えば(L
*,S)(ここに、L*は前記と同じであり、SはHBsAg
のS−蛋白質を言う)からなっていてもよい。該粒子
は、それが酵母にて発現される形態であることが有利で
ある。
Bおよびその中の引用文献に示されている。そのワクチ
ンはHCVcDNAに由来の1またはそれ以上の免疫原性ポリ
ペプチドより調製できると報告されている。
病」(1990シンポジウム(前掲))。
およびその中の引用文献に示されている。ワクチン組成
物の一例は、薬理学上許容されるアジュバント、HEVに
由来する組換え型蛋白質または蛋白質混合物からなる。
実験的および商業上利用できる肝炎ワクチン、例えばHa
vrixおよびEngerix−Bは優れた結果を付与するにもか
かわらず、最適ワクチンは中和抗体を刺激するだけでな
く、T−細胞を介して媒介される細胞免疫性をできる限
り効果的に刺激することが必要であるということは認め
られている事実である。さらにまた、このように細胞免
疫性を刺激するのに、肝炎成分を含有する混合ワクチン
についての必要性がある。本発明はこれらの目的を達成
するためのものである。
(本明細書中、MPLという)と適当な担体とを組み合わ
せた肝炎抗原からなるワクチンを提供する。
e−O−アシル化モノホスホリル脂質A)は、前は、3D
−MPLまたはd3−MPLと称され、還元末端グルコサミンの
3位が脱−O−アシル化されていることを意味する。調
製には、GB2 220 211A参照。それは、化学的には、3−
脱アシル化モノホスホリル脂質Aと、4、5または6ア
シル化鎖との混合物である。「MPL」はリビ(Ribi)に
より使用されている、モンタナ州、リビ・イムノケム
(Ribi Immunochem.)の登録商標であり、疑いなく、そ
の3−O−脱アシル化モノホスホリル脂質A製品を指す
ものであるため、本明細書中、3D−MPL(またはd3−MP
L)なる語はMPLと略する。
(LPS)の内毒素性は減少するが、その免疫原性は保持
されることを示唆している。しかし、GB2 220 211Aは、
これらの知見を単に細菌(グラム陰性細菌)系との関係
で示しているにすぎない。本発明の優先日の時点で、肝
炎ウイルス抗原配合のワクチン用のアジュバントとし
て、3−脱アシル化モノホスホリル脂質Aの適合性は何
ら示唆されていなかった。
のワクチン組成物が、前記のような特に有利な特性を有
することが見いだされた。
用量の抗原であっても、保護免疫性を誘発するのに非常
に効果的であるということである。
には、特異的な体液性(中和抗体)およびまたエフェク
ター細胞媒介(DTH)免疫応答の両方を刺激する。
また治療用ワクチンとして用いてもよいことである。
しくは25−50μgの範囲にて存在し、その場合、肝炎抗
原は、典型的には、一用量当たり2−50μgの範囲にて
存在する。
はアラム(アルミニウム塩)であってもよい。
担体中、非毒性油(例、スクアレン)およびツィーン
(Tween)80のような乳化剤を含有する。該水性担体
は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水である。
ルミニウムの混合物中のHAV抗原(例えば、Havrix中に
ある抗原)である。
化アルミニウムの混合物中のHBsAg S抗原(例えば、Eng
erix−B中にある抗原)である。
の混合物中の、前記した(L*,S)粒子としてのHBsAg
抗原である。
ムの代わりに用いてもよい。
用途として、特に肝炎ウイルス感染症の治療または予防
における用途としてのワクチン処方を提供する。好まし
い態様において、本発明のワクチンは、進行中の肝炎感
染症、さらに詳しくはB型肝炎および/またはC型肝炎
に罹患しているヒトにおけるそれらの感染症の治療に有
用な治療用ワクチンである。
に好ましい態様において、本発明はA型肝炎および/ま
たはB型肝炎感染症の治療または予防用のワクチン組成
物を提供する。
またはそれ以上の他の細菌、ウイルスまたは真菌感染症
の治療または予防に効果的であるように、他の抗原を含
有していてもよい。
は、一またはそれ以上の次に示す:ジフテリア、破傷
風、百日咳、ヘモフィルス・インフルエンザb(Hib)
およびポリオに対して保護を付与することがその分野に
おいて知られている、非肝炎抗原より選択される、少な
くとも1種の別の成分を含有する。
有する。
リア−破傷風−百日咳)−B型肝炎混合ワクチン処方、
Hib−B型肝炎ワクチン処方、DTP−Hib−B型肝炎ワク
チン処方およびIPV(不活性化ポリオワクチン)−DTP−
Hib−B型肝炎ワクチン処方を包含する。
護を付与する成分、特にHavrix中にあるようなHM−175
菌株に由来の死菌弱毒化株を包含する。
チンはすでに商業上入手可能であり、ワールド・ヘルス
・オーガニゼーションより入手できる。例えば、IPV成
分はSalk不活性化ポリオワクチンである。百日咳ワクチ
ンは、全細胞または非細胞生成物からなっていてもよ
い。
用ワクチンである。
ルチモア、ユニバーシティ・パーク・プレス(Universi
ty Park Press)、ボラー(Voller)ら編、ニュー・ト
レンズ・アンド・デベロップメンツ・イン・ワクチンズ
(New Trends and Developments in Vaccines)1978に
記載されている。リポソーム中のカプセル化が、例え
ば、フラートン(Fullerton)らにより、米国特許第4,2
35,877号に記載されている。蛋白質の高分子への接合
が、例えば、リクハイト(Likhite)による、米国特許
第4,372,945号、アルモア(Armor)らによる、米国特許
第4,474,757号に開示されている。
を受けた者にて有意に有害な副作用を及ぼすことなく、
免疫保護応答を誘発する量として選択される。そのよう
な量は、いずれの特異的な免疫原を用いるかにより変化
する。一般に、各用量は、1−1000μg、好ましくは2
−100μg、最も好ましくは4−40μgの全免疫原から
なると考えられる。個々のワクチンについての最適量
は、対象における抗体価および他の応答を観察すること
を包含する標準的研究により確認できる。最初のワクチ
ン処理の後、対象は約4週間でブーストを受けてもよ
い。
は治療にて効果的なワクチンの製法であって、前記の肝
炎抗原を担体およびMPLと混合することからなる製法を
提供するものである。
を、好ましくは、HBsAgと混合し、有利には小児用の混
合ワクチンを得る。
明する。
テッドより入手した。水酸化アルミニウムをスーパーホ
ス(Superfos)(アルヒドロゲル(Alhydrogel))より
入手した。
と500nmの間に達するまで、該粒子を水浴中にて超音波
処理に付して、0.2〜1mg/mlの種々の濃度で注射水に再
び懸濁させた。
erix−B中にあるようなS−抗原)を、撹拌しながら室
温で1時間、30〜100μgの水酸化アルミニウム(Al3+1
0.38mg/mlの溶液)上に吸着させる。ついで、該溶液に3
0〜50μgのDMPL(1mg/ml溶液)を加える。容量および
浸透性を注射水および5倍濃縮したリン酸緩衝液で600
μlに調整する。溶液を室温で1時間インキュベート
し、使用するまで4℃に維持する。貯蔵の間に処方の熟
成が起こる。これはマウスにて試験するための10回分の
注射量を意味する。
s)抗原を用いて調製してもよい。
テッドより入手した。水酸化アルミニウムをスーパホス
(アルヒドロゲル)より入手した。
ニウム、最終濃度(0.5mg/ml)上に前吸着させる。MPL
(一用量当たり12.5〜100μg)を該溶液に加える。
時間放置する。容量をリン酸緩衝液(リン酸塩10mM、Na
Cl150mM)で調整し、ついで使用まで最終処方を4℃で
貯蔵する。
l)上に吸着させ、室温で一夜インキュベートする。そ
のpHを6.2に調整し、製剤の熟成のため室温で14日間放
置する。
導体の形態である、一用量当たり360〜22EUのA型肝炎
抗原を10%の水酸化アルミニウム、最終濃度(0.5mg/m
l)上に前吸着させる。ついで、残りの水酸化アルミニ
ウムを該溶液に加え、撹拌しながら室温で1時間放置す
る。
Ag処方に加える。
/HBsAg溶液に加え、その容量を最終の投与容量に調整
し、使用まで該処方を4℃で貯蔵する。
原を含有する混合ワクチンを、1またはそれ以上の所望
の抗原を前記の実施例1、実施例2または実施例3に加
えることにより調製する。
用いるマウスの免疫化による体液免疫性の増加および細
胞媒介免疫性の誘発 A. 抗−HBs抗体の誘発についてのAl(OH)3+MPLの効
果 Balb/cマウスを、皮下経路によりまたは皮内経路によ
り、アジュバントとしてMPLと、Al(OH)3上に吸着さ
せた組換え型HBsAgで免疫化した。マウスをHBsAg/Al/MP
L処方で2回免疫化し、第1および第2の投与後に抗体
応答を測定した。全IgをELISAまたはAUSABキット(アボ
ット・ラボIII(Abbott Lab,III))により測定し、IgG
2aイソタイプの抗体の誘発に特に注意を払った。という
のは、このイソタイプは主としてg−インターフェロン
の分泌により誘発されるからである。すなわち、このイ
ソタイプの誘発は、間接的に、細胞媒介免疫性の活性
化、すなわち、Th1の活性化を反映している。
というのは、MPLの水中懸濁液は<100nmまたは>500nm
の粒子で得ることができるからである。
原性についてのMPL(>500nm)投与量の効果 一群10匹の雌のBalb/cマウスに、50mcgのAl3+(Al(O
H)3として)上に吸着させた2.5mcgの組換え型HBsAgお
よび増加量(3.1〜50mcg)のMPL(粒径>500nm)を注射
した。マウスを100mclの容量にて2週間の間隔で2回注
射した。第1の注射(一部採血)の2週間後、ブースタ
ーの1週間後に該マウスを採血した。獲得抗原として組
換え型HBsAgを用い、ELISAにより全抗−HBsIgGおよび特
異的IgG2aを測定した。抗体価を最大値の50%に相当す
る希釈の逆数(中点希釈)として表す。結果を表1に示
す。それらは、MPLの量の増加と共に、特に12.5〜50mcg
の用量でIgGとIgG2aが共に増加することを示している。
その効果は第1次または第2次応答の両方で認められ、
特にIgG2a(20倍増)で明らかである。これは、間接的
に、MPLを用いる免疫化によってg−インターフェロン
の分泌が誘発されることを示す。
型HBsAgの臨床用ロットの比較 Al(OH)3に吸着させた組換え型HBsAgの3臨床用ロ
ットを調製した:対照として供するMPL不含のDSAH16ロ
ット;DSAR501および502ロットを同様の操作により調製
した(Al(OH)3としてAl3+0.5mg上に吸着させた組換
え型HBsAg20mcg)、ただしMPL(>500nm)50mcgを含有
する。
皮下注射した(HBsAg2.5mcg、Al3+100mcgおよびMPL6.25
mcg含有の200mcl)。14日目およびブースター処理の1
週間後にマウスを採血した。IgGまたはIgG2aのいずれか
について、AUSABキットまたはin−house ELISAを用いて
抗−HBs抗体を測定した。結果を表2に示す。該結果
は、第1の注射の2週間後、MPLを含有する2ロット
は、非常に有意な抗−HBs応答(12.4および41.9mIU/m
l)を誘発するが、MPL不含のロットは単にぎりぎりの応
答(0.75mIU/ml)を誘発するにすぎないことを示す。応
答者の数もまたMPLが含有されていればより高い(MPL不
含では1/10であるのに対し、9/10および9/10である)。
MPLの効果はブースター処理後に確認される。というの
は、DSAR501および502ロットについて得られる抗体価
は、MPL不含の場合に観察される抗体価の約6倍強だか
らである。
nm)が抗−HBs応答のキネティクスおよび抗−HBs応答の
レベルを改善し得ることを示す。
R502(含MPL)で免疫化した後に特異的IgGおよびIgG2a
を測定した場合に認められ;MPLが存在する場合、抗−HB
sIgG抗体価は5倍(第1次応答)および3倍(第2次応
答)である。
なくとも第2の投与後に、IgG2aを優先的に誘発する。
これは、間接的に、MPL含有の製剤による細胞媒介免疫
の活性化(g−インターフェロンの分泌)を反映してい
る。
疫原性についてのMPL(<100nm)投与量の効果 MPLは>500nmの粒径のものよりも<100nmの方が再生
方法にて得るのがずっと容易であるため、Al(OH)3上
に予め吸着させた組換え型HBsAgの免疫原性についてのM
PL粒子(<100nm)の効果を研究した。
(3.1〜25mcg)のMPL(<100nm)の存在下、(Al(OH)
3として)Al3+50mcg上に吸着させた組換え型HBsAg(1m
cg)を皮下注射した。該マウスに200mcl容量を2週間間
隔にて2回注射した。第1の注射の2週間後およびブー
スター処理の1週間後に該マウスを採血した。抗−HBs
応答をプール血清についてELISA(全Ig、IgG、IgG2a)
により測定した。抗体価を中点希釈(最高値の50%を付
与する希釈の逆数)として表した。結果はわずか3.1mcg
のMPLが第1次および第2次応答について、抗体応答の
強い増加を誘発することを示す。応答は6.25mcgで最高
点に達し、高用量のMPL(25mcg)を用いると、MPLが不
含である場合に見られるのと同様に応答は減少するよう
になる。抗体応答のパターンはIgG、IgG2aおよび全Igに
ついて同様である。それは大粒径(>500nm)のMPLにつ
いて得られる結果と対照的であり(実験I参照)、最大
効果を得るのに、多量のMPLを必要としないため、(少
なくとも、体液免疫性では)、小径(<100nm)のMPL粒
子が大径(>500nm)の粒子よりもより効果的であるこ
とを示唆する。小径MPLの最大活性を数種の実験で確認
した。
アジュバント効果は全IgGまたはIgに対してよりもIgG2a
に対して高度である。第2次応答(6.25mcgのMPL)の最
大効果で、IgG2aについては2.5倍憎であるが、IgGまた
は全Igについての増加は、各々、7.6および4.3であっ
た。
胞媒介免疫性の誘発−MPLの効果 たとえ、体液免疫性がB型肝炎に拮抗して保護するの
に十分であるとしても、細胞媒介免疫性(CTL、Th1)の
誘発は該疾患の治療に特に重要であると言える。
力を有するが、細胞媒介免疫性を改良する能力を有しな
いため、治療用ワクチンについて新規な処方が要求され
る。
sAgで免疫処理したBalb/cマウスにて、IL−2およびg
−(すなわち、γ−)インターフェロンの分泌能を有す
るTh1細胞の誘発に対するMPLの効果を研究した。
を免疫化した後のTh1細胞の誘発についてのMPL(>500n
m)の効果 一群10匹のBalb/cマウス(雌、5週齢)の各足蹠にHB
sAg10mcg、Al3+(Al(OH)3として)15mcgおよびMPL15
mcg含有の30mclを注射することにより該マウスを免疫化
した。対照マウスに、同様に、FCAを混合するか(正の
対照)、またはMPL不含でAl(OH)3上に吸着させた
(負の対照)、同量の組換え型HBsAgを注射した。
出した。該リンパ節細胞(LNC2.105/ml)を、種々の時
間(24時間〜74時間)、1%の負のマウス血清を補足
し、5mcg/mlの組換え型HBsAgを含有するRPMI培地中で培
養した。培養収量後、培地中に分泌されたIL−2、INF
−gおよびIL−4の量を測定した。IL−2を、IL−2依
存性CTL株(VDA2細胞)の増殖(3H−チミジンの取り込
みにより測定)を刺激するその能力により評価し、抗体
価を刺激指数(SI=刺激細胞に取り込まれた3H−チミジ
ン量/非刺激細胞中に取り込まれた3H−チミジン量)と
して表した。IL−4およびINF−gの量を市販のELISAキ
ット(INF−gについてはオランダ・バイオテクノロジ
ー(Holland Biotechnology)、IL−4についてはエン
ドゲン(Endogen))を用いて測定した。その抗体価をI
NF−g/mlのpgとして表す。
化したマウスに由来するLNCにより、有意な量のIL−
2、IL−4またはINF−gが分泌されないことを示して
いる。その逆に、Al(OH)3上に吸着させたHBsAg+MPL
で免疫化したマウスに由来するLNCにより、高レベルのI
L−2(I.S.=38(48時間))および有意な量のINF−g
が分泌される。この分泌はHBsAg+FCAで免疫化したマウ
スについて観察される量と同等であるか(INF−g)ま
たはより高い(IL−2)量であり、in vitroにおける分
泌はより速く起こる。
BsAgで免疫化した後であっても検出されなかった。
NF−g)が、MPLの存在下、吸着させたHBsAgでの免疫化
により誘発されるが、MPLの不在下では誘発されないこ
とを示している。しかし、Th2(IL−4)は、免疫化の
これらの条件では検出されなかった。
スを免疫化した後のTh1細胞の誘発についてのMPL(<10
0nm)の投与量の効果 一群5匹のBalb/cマウスを、各々の2足蹠にて、Al3+
(Al(OH)3として)15mcg上に吸着させた組換え型HBs
Ag10mcgおよび増加量(0〜15mcg)のMPL(100nm)含有
の30mclで免疫化した。
(LNC)を2.106細胞/mlで、種々の時間(24時間ないし9
6/25)、1%の負のマウス血清を補足したRPMI中、5mcg
/mlの組換え型HBsAgの存在下にて培養した。
し、IL−2の濃度を刺激指数(SI)として表す:INF−g
の分泌を市販キットを用いて測定し、pg/mlで表した。
加し、その最大効果がMPL15mcgで得られることが判明し
た。
間でより重要である。
合、INF−g分泌は見られない。少量(7.5mcg)のMPL
は、INF−gの分泌を誘発し、その最大効果が、再び、M
PL15mcgで得られる。IL−2で観察されることとは逆
に、INF−g分泌は、培養中にて遅れ、96時間まで増加
する。
と組み合わせた場合、MPL(100nm)がTh1の強力な誘発
剤であることを示す。
方の誘発について、Al(OH)3上に吸着させたHBsAgお
よびMPL含有の処方の効果を研究した。その結果はMPLが
明らかに抗−HBs応答のキネティクスを改良することを
示す。というのは、第1次および第2次免疫化の後に、
ずっと多くの抗−HBs抗体が認められるからである。抗
−HBsの量もまた修飾され、IgG2aの優先的誘発が観察さ
れ、それは間接的にINF−gの分泌、すなわち細胞媒介
免疫の誘発を反映している。
胞の誘発の直接的評価は、明らかに、MPLがIL−2およ
びINF−gを共に分泌するTh1細胞の強力な誘発剤である
ことを示す。かくして、この種の処方は、ワクチンの開
発において重要である。
照のこと。
予備結果 MPL−HBV−002研究(継続中) この研究は、HBsAg−MPLを、若い健康な非感作の成人
ボランティアにてEngerix−Bと比較する。
される細胞媒介免疫性 − 反応原性、毒物学および安全性。
ればならず、B型肝炎に対してワクチン接種されたこと
があってはならない。
後、15日後、30日後に行う。
後に評価する。
ン接種工程およびブースター投与の前後に摂取する。
間、局所的および全身性兆候および症状の発生を日誌に
記録することを求められる。
27人−15人の男性および12人の女性だけがその基準に合
致した。15人の対象をI群に、12人をII群に割り当て
た。平均年齢は22歳であった。
れることなくまたは外す必要はなかった。血液学的また
は生化学的変数の臨床上有意な修飾は何ら観察されなか
った。局所および全身性兆候および症状の発生率および
重度は両方のワクチン群同様であった。
後まで測定した。血清変換率(seroconversion rate)
(SC、%)を初期血清陰性の対象における抗体出現率と
して定義する。
として定義する。たとえ、2つの群の間で比較できるGM
Tで抗体応答の大きさに明らかな違いがないと思われて
も、その応答のキネティクスは異なり、MPL含有のワク
チンは明らかに有利な点を有する。事実、第2投与の7
日後、Engerix−B群の95%の血清変換率および58%の
血清保護率と比較して、MPL−HBVワクチンを受けている
対象は、各々、93%血清変換し、および80%保護されて
いる。この違いは、第2投与の後、2カ月まで維持さ
れ、特に血清保護率について明白である。この時点で、
MPL−HBVワクチンを受けた対象はすべて、アラムアジュ
バント・ワクチンでワクチン接種した対象の58%と比較
して保護される。
ものと同様である。ワクチン接種のスケジュールは異な
る: 群 対象数 ワクチン スケジュール I 25 MPL−HBsAg/アラム 0〜2カ月 II 25 Engerix−B 0〜2カ月 III 25 MPL−HBsAg/アラム 0〜6カ月 IV 25 Engerix−B 0〜6カ月 結果 抗−HBs抗体応答のキネティクスは前記研究と同じよ
うになされないが、同一の結論をこの研究にて導き出す
ことができるのは明白である。MPLアジュバントのワク
チンを受ける対象は、第2投与後に、MPL不含のワクチ
ンを注射した人よりもさらに良好に応答する。一を除く
全ての対象(95.8%)は、Engerix−B群における72.7
%と比較して、MPL−HBVワクチンの第2投与後の1カ
月、保護抗体価を有する。さらには、前記実験とは対照
的に、MPL−HBVワクチンはEngerix−Bよりもより高い
抗体価を誘発すると考えられる(各々、214および72mIU
/ml)。
した(Engerix−B中にあるようなHBsAgおよびアラムを
含有する)B型肝炎ワクチンを、健康な成人ボランティ
アにて評価し、種々のスケジュールに従ってEngerix−
B(アラムと一緒に処方したHBsAg S−抗原)と比較し
た。たとえ、第1投与後、2種のワクチンの間で免疫原
性に差異がないとしても、MPL−HBVワクチンは、ずっと
高割合の対象で、特に保護抗体価で、第2投与後に明ら
かな利点を示す。また、2回の投与を1カ月の代わりに
2カ月で行った場合、GHTはこの群でより高度である。
を示すことができた。したがって、このようなワクチン
はB型肝炎ワクチン接種に対して遅いまたは低い応答
者、例えば老人または免疫抵抗性減弱の対象にて非常に
有用である。
照のこと。
的な作用を有することを証明する。これは低ED50値(注
射された動物の50%にて血清学的応答を付与する、ELIS
A単位、−EU−にて表される、用量)に反映される。
μg/用量)を組み合わせた、360−120−40−13.3EU/用
量含有の1用量の実験的HAVワクチンを注射した。血液
試料を接種の28日後に摂取し、血清を(20%カットオフ
を用いる)HAVAB試験にて試験した。ED50(EUにて表
示)を算定した。それは、試験動物の50%にて血清学的
応答を誘発する用量に相当する。
3.7EUのED50を有し、それに対して1.5μg MPL/用量を含
有するワクチンは154のED50を有した。高用量のMPLは効
果的な効果を有した(ED50が低EU値で観察された)。1
2.5μg MPL/用量で、観察されたED50は47.1EUであっ
た。
適量のMPLのHAV−ワクチンへの混合は、このワクチンの
効能を改良する。
Claims (12)
- 【請求項1】(a)A型肝炎抗原;および/または (b)B型肝炎抗原;ただし、B型肝炎抗原は免疫原性
ハイブリッドポリペプチドの一部ではない からなる群より選択される抗原を3−O−脱アシル化モ
ノホスホリル脂質Aおよびアルミニウム塩である担体と
組み合わせてなるA型/B型肝炎感染の治療または予防用
ワクチン組成物。 - 【請求項2】アルミニウム塩が水酸化アルミニウムであ
る請求項1記載のワクチン組成物。 - 【請求項3】A型肝炎抗原がHM−175菌株由来の不活化
全細胞組成物である請求項1または2記載のワクチン組
成物。 - 【請求項4】抗原がB型肝炎表面抗原(HBsAg)または
その変異体からなる請求項1〜3のいずれか1つに記載
のワクチン組成物。 - 【請求項5】HBsAgがHBsAgのS抗原(226アミノ酸)か
らなる請求項4記載のワクチン組成物。 - 【請求項6】HBsAgが、付加的に、プレーS配列からな
る請求項5記載のワクチン組成物。 - 【請求項7】HBsAgが、式(L*,S)の複合粒子であ
り、ここにL*はL蛋白質の残基12〜52、つづいて残基
133〜145、ついで残基175〜400からなるアミノ酸配列を
有するB型肝炎ウイルスの修飾L蛋白質を意味し、Sは
HBsAgのS−蛋白質を意味する請求項6記載のワクチン
組成物。 - 【請求項8】1種またはそれ以上のA型肝炎および/ま
たはB型肝炎抗原と、1またはそれ以上の次に示す:ジ
フテリア、破傷風、百日咳、ヘモフィルス・インフルエ
ンザb(Hib)およびポリオに対して保護を付与する非
肝炎抗原から選択される少なくとも1種の他の成分とか
らなる請求項1〜7のいずれか1つに記載のワクチン組
成物。 - 【請求項9】DTP(ジフテリア−破傷風−百日咳)−HBs
Agの組み合わせ、Hib−HBsAgの組み合わせ、DTP−Hib−
HBsAgの組み合わせ、およびIPV(不活化ポリオワクチ
ン)−DTP−Hib−HBsAgの組み合わせから選択される請
求項8記載のワクチン組成物。 - 【請求項10】3−O−脱アシル化モノホスホリル脂質
Aが一用量当たり10μg〜100μgの範囲にて存在する
請求項1〜9のいずれか1つに記載のワクチン組成物。 - 【請求項11】医薬において用いるための請求項1〜10
のいずれか1つに記載のワクチン組成物。 - 【請求項12】A型またはB型肝炎感染症の予防または
治療用の医薬の製造において、3−O−脱アシル化モノ
ホスホリル脂質Aおよびアルミニウム塩である担体と組
み合わせてなるA型肝炎抗原および/またはB型肝炎抗
原の使用方法。
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