JP3466694B2 - ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 - Google Patents
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な新規ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体に関する。さら
に、本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関する。
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な新規ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体に関する。さら
に、本発明は上記化合物を含有する降圧剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンIIは体内にあって血
圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−ア
ンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシン
IIは細胞膜上のアンジオテンシン受容体を介して血管を
収縮させて血圧を上昇させる。このためアンジオテンシ
ンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原因
物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成さ
せるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害
剤）が実用化されている。
圧、体液量、電解質バランスなどを調節するレニン−ア
ンジオテンシン系の活性物質である。アンジオテンシン
IIは細胞膜上のアンジオテンシン受容体を介して血管を
収縮させて血圧を上昇させる。このためアンジオテンシ
ンIIは種々の哺乳動物において高血圧を生じさせる原因
物質とされている。すでにアンジオテンシンIIを生成さ
せるアンジオテンシンII変換酵素の阻害剤（ＡＣＥ阻害
剤）が実用化されている。
【０００３】アンジオテンシンII受容体拮抗剤もＡＣＥ
阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血圧
の治療剤、すなわち降圧剤として有用であり、しかも作
用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副作
用もない。これまでにサララシンなどのペプチド性アン
ジオテンシンII類縁体が研究されてきており、これらは
強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有すること
が報告されている。しかしその拮抗特性のために、サラ
ラシンは一般に高血圧がアンジオテンシンIIによるもの
でない場合には昇圧作用を示す。さらに、このようなペ
プチド性拮抗剤は、非経口投与では作用時間が短く、経
口投与では無効であることが報告されている〔M. A. On
detti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicin
al Chemistry, 13, 82-91(1978)〕。
阻害剤同様にアンジオテンシンIIによって起こる高血圧
の治療剤、すなわち降圧剤として有用であり、しかも作
用が強力で、ＡＣＥ阻害剤で問題となる空咳などの副作
用もない。これまでにサララシンなどのペプチド性アン
ジオテンシンII類縁体が研究されてきており、これらは
強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用を有すること
が報告されている。しかしその拮抗特性のために、サラ
ラシンは一般に高血圧がアンジオテンシンIIによるもの
でない場合には昇圧作用を示す。さらに、このようなペ
プチド性拮抗剤は、非経口投与では作用時間が短く、経
口投与では無効であることが報告されている〔M. A. On
detti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicin
al Chemistry, 13, 82-91(1978)〕。
【０００４】これらペプチド性アンジオテンシンII受容
体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性ア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われている。
非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤として
は、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０７
４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７号
公報、同第５０５９５４号公報、および同第０４０３１
５９号公報にイミダゾール誘導体が開示されている。国
際公開番号ＷＯ９２０７８３４およびヨーロッパ特許出
願公開第２４５６３７号公報にはイミダゾロン誘導体
が、国際公開番号ＷＯ９１１７１４８にはトリアゾール
誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許出願公開第０
４７５２０６号公報にはピリジン誘導体が、同第０４０
０９７４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が開示され
ている。さらに特開平４−３６４１７１号公報にはベン
ズイミダゾール誘導体が開示されている。
体拮抗剤の持つ問題点を解決するため、非ペプチド性ア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤の研究が行われている。
非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗剤として
は、特開昭５６−７１０７３号公報、同５６−７１０７
４号公報、ヨーロッパ特許出願公開第０３２４３７７号
公報、同第５０５９５４号公報、および同第０４０３１
５９号公報にイミダゾール誘導体が開示されている。国
際公開番号ＷＯ９２０７８３４およびヨーロッパ特許出
願公開第２４５６３７号公報にはイミダゾロン誘導体
が、国際公開番号ＷＯ９１１７１４８にはトリアゾール
誘導体が開示されている。ヨーロッパ特許出願公開第０
４７５２０６号公報にはピリジン誘導体が、同第０４０
０９７４号公報にはイミダゾピリジン誘導体が開示され
ている。さらに特開平４−３６４１７１号公報にはベン
ズイミダゾール誘導体が開示されている。
【０００５】これらの化合物はいずれもアンジオテンシ
ンII受容体拮抗剤としての効果が認められているが、さ
らに新規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗
剤の開発が望まれている。
ンII受容体拮抗剤としての効果が認められているが、さ
らに新規な非ペプチド性アンジオテンシンII受容体拮抗
剤の開発が望まれている。
【０００６】
【発明の目的】本発明の目的はアンジオテンシンII受容
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な新規ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体を提供することに
ある。本発明のさらに他の目的は、これらの化合物を含
有する降圧剤を提供することにある。
体拮抗剤であり、アンジオテンシンIIにより誘発され、
または悪化する高血圧症の調節、およびうっ血性心不全
などの治療において有用な新規ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体を提供することに
ある。本発明のさらに他の目的は、これらの化合物を含
有する降圧剤を提供することにある。
【０００７】
【発明の構成】本明細書における略号の意味を次に示
す： Ａｃ：アセチル Ｂｕ：ブチル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド Ｅｔ：エチル Ｍｅ：メチル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
す： Ａｃ：アセチル Ｂｕ：ブチル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド Ｅｔ：エチル Ｍｅ：メチル ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０００８】本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体は下記一般式（Ｉ）で示さ
れる：
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体は下記一般式（Ｉ）で示さ
れる：
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して
水素、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキ
ル基、およびアルコキシ基からなる群から選択される基
であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、アルキ
ル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、
カルボキシル基またはその塩、およびテトラゾリル基ま
たはその塩からなる群から選択される基であり、Ｘはカ
ルボキシル基またはその塩、およびテトラゾリル基また
はその塩からなる群から選択される基である）。
水素、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキ
ル基、およびアルコキシ基からなる群から選択される基
であり、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、アルキ
ル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、
カルボキシル基またはその塩、およびテトラゾリル基ま
たはその塩からなる群から選択される基であり、Ｘはカ
ルボキシル基またはその塩、およびテトラゾリル基また
はその塩からなる群から選択される基である）。
【００１１】上記Ｒ1およびＲ2のアルキル基は各々その
炭素数が１〜６であり、このようなアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。置換
されていてもよいアルキル基の置換基としてはメトキシ
メチル、エトキシメチルなどのアルコキシアルキル基な
どがあげられる。上記Ｒ1およびＲ2のシクロアルキル基
は各々その炭素数が３〜６であり、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあ
げられる。上記Ｒ1およびＲ2のアルコキシ基は各々その
炭素数が１〜４であり、メトキシ、エトキシ、プロピル
オキシ、ブトキシなどがあげられる。
炭素数が１〜６であり、このようなアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられる。置換
されていてもよいアルキル基の置換基としてはメトキシ
メチル、エトキシメチルなどのアルコキシアルキル基な
どがあげられる。上記Ｒ1およびＲ2のシクロアルキル基
は各々その炭素数が３〜６であり、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあ
げられる。上記Ｒ1およびＲ2のアルコキシ基は各々その
炭素数が１〜４であり、メトキシ、エトキシ、プロピル
オキシ、ブトキシなどがあげられる。
【００１２】上記Ｒ3およびＲ4のアルキル基は上記Ｒ1
およびＲ2について挙げられたアルキル基のいずれでも
有り得る。アルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなどがあげられる。置換
されていてもよいアルコキシカルボニル基の置換基とし
てはピバロイルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシなどのアルキルカルボニルオキシ基、シクロア
ルキルオキシカルボニルオキシ基などがあげられる。カ
ルボキシル基およびテトラゾリル基の塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩などがあげられる。
およびＲ2について挙げられたアルキル基のいずれでも
有り得る。アルコキシカルボニル基としてはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなどがあげられる。置換
されていてもよいアルコキシカルボニル基の置換基とし
てはピバロイルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシなどのアルキルカルボニルオキシ基、シクロア
ルキルオキシカルボニルオキシ基などがあげられる。カ
ルボキシル基およびテトラゾリル基の塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩などがあげられる。
【００１３】上記Ｘのカルボキシル基およびテトラゾリ
ル基の塩は上記Ｒ3およびＲ4のカルボキシル基およびテ
トラゾリル基の塩と同様で有り得る。
ル基の塩は上記Ｒ3およびＲ4のカルボキシル基およびテ
トラゾリル基の塩と同様で有り得る。
【００１４】好適な実施態様においては、Ｒ1はアルキ
ル基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
ル基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
【００１５】好適な実施態様においては、Ｒ1はアルコ
キシ基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたは
カルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
キシ基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたは
カルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
【００１６】好適な実施態様においては、Ｒ1はアルキ
ル基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基、Ｒ4はアルキル基、Ｘはテトラゾリル基
である。
ル基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基、Ｒ4はアルキル基、Ｘはテトラゾリル基
である。
【００１７】好適な実施態様においては、Ｒ1はシクロ
アルキル基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルま
たはカルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基
である。
アルキル基、Ｒ2は水素、Ｒ3はアルコキシカルボニルま
たはカルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基
である。
【００１８】好適な実施態様においては、Ｒ1はアルキ
ル基、Ｒ2は水素、Ｒ3は水素、Ｒ4はアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシル基、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
ル基、Ｒ2は水素、Ｒ3は水素、Ｒ4はアルコキシカルボ
ニルまたはカルボキシル基、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
【００１９】好適な実施態様においては、Ｒ1は水素、
Ｒ2はアルキル基、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
Ｒ2はアルキル基、Ｒ3はアルコキシカルボニルまたはカ
ルボキシル基、Ｒ4は水素、Ｘはテトラゾリル基であ
る。
【００２０】本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉ）の好ましい例として
は、以下の式（Ｉｂ）および（Ｉｈ）で示される化合物
があげられる。
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉ）の好ましい例として
は、以下の式（Ｉｂ）および（Ｉｈ）で示される化合物
があげられる。
【００２１】
【化３】
【００２２】本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体は例えば以下に示すような
方法で得られる。
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体は例えば以下に示すような
方法で得られる。
【００２３】
【化４】
【００２４】ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＸは式
（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｒ5は低級アルキ
ルなどである。Ｘ’はシアノまたは保護されたカルボキ
シル基などであり、任意の反応によりＸに変換し得る基
である。Ｙはアシル基を有する保護基であり、例えば、
トリフルオロメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニルである。Ｚは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロ
ゲンあるいはパラトルエンスルホニルオキシ（トシルオ
キシ）、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）など
である。
（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｒ5は低級アルキ
ルなどである。Ｘ’はシアノまたは保護されたカルボキ
シル基などであり、任意の反応によりＸに変換し得る基
である。Ｙはアシル基を有する保護基であり、例えば、
トリフルオロメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニルである。Ｚは塩素、臭素、またはヨウ素などのハロ
ゲンあるいはパラトルエンスルホニルオキシ（トシルオ
キシ）、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）など
である。
【００２５】この方法においては、３−アミノピラゾー
ル誘導体（II）のアミノ基を、保護基Ｙで保護し、得ら
れた化合物に、４−メチルビフェニル誘導体（III）
を、溶媒としてＤＭＦなどを用い、ＮａＨなどの塩基存
在下、約０℃〜室温で反応させ、ビフェニル基を導入す
る。さらにアミノ基の脱保護を行う。得られた化合物
（IV）にβ−ケトエステル（Ｖ）を加え、酢酸中または
酢酸−エタノール中などで還流することにより環化して
化合物(Ｉ’)を得る。この化合物(Ｉ’)のビフェニル基
の２’位に位置する置換基Ｘ’を任意の反応により目的
とする置換基Ｘに変換することにより、本発明のピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体
（Ｉ）が得られる。例えば、Ｘ’が保護されたカルボキ
シル基である場合には、加水分解などにより、保護基を
外して遊離のカルボン酸とすることが可能である。Ｘ’
がシアノ基である場合には、これに、アジド化合物を反
応させてテトラゾリル基を導入することが可能である。
Ｒ3および／またはＲ4が置換されたアルコキシカルボニ
ル基である本発明の化合物ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉ）は、あらかじめ
Ｒ3および／またはＲ4がカルボキシル基である本発明の
化合物を合成したのち、所望の置換基を有するハロゲン
化アルキルなどと上記カルボキシル基を反応させて、所
望の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基をＲ3
および／またはＲ4に導入することにより合成すること
も可能である。この反応に際しては、必要に応じて分子
中の他の反応性の基を任意の保護基で保護する。
ル誘導体（II）のアミノ基を、保護基Ｙで保護し、得ら
れた化合物に、４−メチルビフェニル誘導体（III）
を、溶媒としてＤＭＦなどを用い、ＮａＨなどの塩基存
在下、約０℃〜室温で反応させ、ビフェニル基を導入す
る。さらにアミノ基の脱保護を行う。得られた化合物
（IV）にβ−ケトエステル（Ｖ）を加え、酢酸中または
酢酸−エタノール中などで還流することにより環化して
化合物(Ｉ’)を得る。この化合物(Ｉ’)のビフェニル基
の２’位に位置する置換基Ｘ’を任意の反応により目的
とする置換基Ｘに変換することにより、本発明のピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体
（Ｉ）が得られる。例えば、Ｘ’が保護されたカルボキ
シル基である場合には、加水分解などにより、保護基を
外して遊離のカルボン酸とすることが可能である。Ｘ’
がシアノ基である場合には、これに、アジド化合物を反
応させてテトラゾリル基を導入することが可能である。
Ｒ3および／またはＲ4が置換されたアルコキシカルボニ
ル基である本発明の化合物ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリ
ミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉ）は、あらかじめ
Ｒ3および／またはＲ4がカルボキシル基である本発明の
化合物を合成したのち、所望の置換基を有するハロゲン
化アルキルなどと上記カルボキシル基を反応させて、所
望の置換基で置換されたアルコキシカルボニル基をＲ3
および／またはＲ4に導入することにより合成すること
も可能である。この反応に際しては、必要に応じて分子
中の他の反応性の基を任意の保護基で保護する。
【００２６】さらに本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体のうちＲ2がＨのも
の（Ｉ−１）は例えば以下に示すような方法でも得られ
る。
リミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体のうちＲ2がＨのも
の（Ｉ−１）は例えば以下に示すような方法でも得られ
る。
【００２７】
【化５】
【００２８】ここでＲ1、Ｒ3、Ｒ4、およびＸは式
（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｒ6、Ｒ7およびＲ
8は低級アルキルなどである。Ｍはカリウムまたはナト
リウムなどのアルカリ金属である。Ｘ’およびＺは、前
記スキーム１で定義されたのと同様である。
（Ｉ）で定義されたのと同様であり、Ｒ6、Ｒ7およびＲ
8は低級アルキルなどである。Ｍはカリウムまたはナト
リウムなどのアルカリ金属である。Ｘ’およびＺは、前
記スキーム１で定義されたのと同様である。
【００２９】この方法においては、エステル（VI）をア
ルコキシドの存在下、ギ酸エステルと縮合させ、エノー
ル部分を有するエステル（VII）を得る。このエステル
（VII）と３−アミノピラゾール誘導体（II）とを酢酸
中または酢酸−エタノール中などで還流することにより
環化して、中間体であるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（VIII）を得る。この化
合物(VIII)に４−メチルビフェニル誘導体（III）を、
溶媒としてＤＭＦなどを用い、ＮａＨなどの塩基存在
下、約０℃〜室温で反応させ、ビフェニル基が導入され
た化合物（Ｉ'-１）を得る。この化合物（Ｉ'-１）のビ
フェニル基の２’位に位置する置換基Ｘ’を、前記スキ
ーム１の場合と同様に任意の反応により目的とする置換
基Ｘに変換することにより、Ｒ2がＨである本発明のピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘
導体（Ｉ−１）が得られる。Ｒ3および／またはＲ4が置
換されたアルコキシカルボニル基である本発明の化合物
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
誘導体（Ｉ）は、あらかじめＲ3および／またはＲ4がカ
ルボキシル基である本発明の化合物を合成したのち、所
望の置換基を有するハロゲン化アルキルなどと上記カル
ボキシル基を反応させて、所望の置換基で置換されたア
ルコキシカルボニル基をＲ3および／またはＲ4に導入す
ることにより合成することも可能である。この反応に際
しては、必要に応じて分子中の他の反応性の基を任意の
保護基で保護する。
ルコキシドの存在下、ギ酸エステルと縮合させ、エノー
ル部分を有するエステル（VII）を得る。このエステル
（VII）と３−アミノピラゾール誘導体（II）とを酢酸
中または酢酸−エタノール中などで還流することにより
環化して、中間体であるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（VIII）を得る。この化
合物(VIII)に４−メチルビフェニル誘導体（III）を、
溶媒としてＤＭＦなどを用い、ＮａＨなどの塩基存在
下、約０℃〜室温で反応させ、ビフェニル基が導入され
た化合物（Ｉ'-１）を得る。この化合物（Ｉ'-１）のビ
フェニル基の２’位に位置する置換基Ｘ’を、前記スキ
ーム１の場合と同様に任意の反応により目的とする置換
基Ｘに変換することにより、Ｒ2がＨである本発明のピ
ラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘
導体（Ｉ−１）が得られる。Ｒ3および／またはＲ4が置
換されたアルコキシカルボニル基である本発明の化合物
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
誘導体（Ｉ）は、あらかじめＲ3および／またはＲ4がカ
ルボキシル基である本発明の化合物を合成したのち、所
望の置換基を有するハロゲン化アルキルなどと上記カル
ボキシル基を反応させて、所望の置換基で置換されたア
ルコキシカルボニル基をＲ3および／またはＲ4に導入す
ることにより合成することも可能である。この反応に際
しては、必要に応じて分子中の他の反応性の基を任意の
保護基で保護する。
【００３０】本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉ）はアンジオテンシン
II受容体拮抗剤、特に降圧剤として使用し得、アンジオ
テンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の
調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用で
ある。
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉ）はアンジオテンシン
II受容体拮抗剤、特に降圧剤として使用し得、アンジオ
テンシンIIにより誘発され、または悪化する高血圧症の
調節、およびうっ血性心不全などの治療において有用で
ある。
【００３１】本発明の化合物(Ｉ)を含有する薬剤組成物
は経口または非経口で投与される。非経口投与としては
静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方法があ
げられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして投与し
得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤
などがあげられる。上記製剤は本発明の化合物(Ｉ)に加
えて、投与形態に応じて、製剤学的および薬理学的に許
容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意に選択し
て使用し得る。
は経口または非経口で投与される。非経口投与としては
静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射、点滴などの方法があ
げられる。上記薬剤組成物はプロドラッグとして投与し
得る。上記薬剤組成物の製剤形態としては粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、懸濁剤、乳剤、座剤
などがあげられる。上記製剤は本発明の化合物(Ｉ)に加
えて、投与形態に応じて、製剤学的および薬理学的に許
容し得る適当な賦形剤、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、その他の添加剤などの公知の化合物を任意に選択し
て使用し得る。
【００３２】投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与
方法、などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治
療剤として投与する場合、経口投与では１日量１〜５０
ｍｇ、静注では１日量１〜３０ｍｇを１回または２ない
し３回に分けて投与するのが好ましい。
方法、などによって異なるが、成人の本態性高血圧症治
療剤として投与する場合、経口投与では１日量１〜５０
ｍｇ、静注では１日量１〜３０ｍｇを１回または２ない
し３回に分けて投与するのが好ましい。
【００３３】本発明のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体のアンジオテンシンII受容
体拮抗剤としての効果は例えば以下に示すような方法で
評価し得る。まずラット肝臓から調製した膜成分と125
Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明の化合
物を濃度を変化させて添加し、インキュベートする。膜
成分と結合した125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの放射
活性から、膜成分に対する125Ｉ−標識アンジオテンシ
ンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物の濃
度（ＩＣ50）を得、次式により、阻害定数（Ｋｉ）を求
める。
ン−７（４Ｈ）−オン誘導体のアンジオテンシンII受容
体拮抗剤としての効果は例えば以下に示すような方法で
評価し得る。まずラット肝臓から調製した膜成分と125
Ｉ−標識アンジオテンシンIIとの混合物に本発明の化合
物を濃度を変化させて添加し、インキュベートする。膜
成分と結合した125Ｉ−標識アンジオテンシンIIの放射
活性から、膜成分に対する125Ｉ−標識アンジオテンシ
ンIIの特異的結合を５０％阻害する本発明の化合物の濃
度（ＩＣ50）を得、次式により、阻害定数（Ｋｉ）を求
める。
【００３４】
【数１】
【００３５】ここでＣは125Ｉ−標識アンジオテンシンI
I濃度、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数とする。
I濃度、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定数とする。
【００３６】後述の実施例から明らかなように、本発明
のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オ
ン誘導体は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用
を示す。
のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オ
ン誘導体は、優れたアンジオテンシンII受容体拮抗作用
を示す。
【００３７】
【実施例】以下に、本発明を実施例および参考例に基づ
き説明する。 （参考例１）エチル 6-n-ブチル-ピラゾロ〔1,5-a〕ピ
リミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート（中間体）
（VIIIａ）の製造
き説明する。 （参考例１）エチル 6-n-ブチル-ピラゾロ〔1,5-a〕ピ
リミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート（中間体）
（VIIIａ）の製造
【００３８】
【化６】
【００３９】カリウム t-ブトキシド（2.50 g, 22.3mmo
l）の THF（20 mL）溶液に室温下、ヘキサン酸エチル
（1.44 g, 10.0 mmol）とギ酸エチル（1.60 g, 21.6 mm
ol）のTHF（5 mL）溶液を滴下する。 3 時間攪拌後、反
応液を減圧下に濃縮する。残渣を氷水（20 mL）とエー
テル（20 mL）に分配する。次いで水層を塩酸（2 mL）
で酸性にする。生じる油状物をエーテル（20 mL）で 2
回抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去すると 1.19 g の油状物を与える。これをエ
タノール（5 mL）に溶かし、次いで 3-アミノ-4-エトキ
シカルボニルピラゾール（700 mg, 4.51 mmol）と酢酸
（1 mL）を加えて、12 時間還流する。冷却後生成物を
濾取し、酢酸エチルで数回洗浄すると 900 mg（収率 76
%）の標題化合物を得る。本品をエタノールから再結晶
すると融点 293℃（分解）の無色結晶を得る。
l）の THF（20 mL）溶液に室温下、ヘキサン酸エチル
（1.44 g, 10.0 mmol）とギ酸エチル（1.60 g, 21.6 mm
ol）のTHF（5 mL）溶液を滴下する。 3 時間攪拌後、反
応液を減圧下に濃縮する。残渣を氷水（20 mL）とエー
テル（20 mL）に分配する。次いで水層を塩酸（2 mL）
で酸性にする。生じる油状物をエーテル（20 mL）で 2
回抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去すると 1.19 g の油状物を与える。これをエ
タノール（5 mL）に溶かし、次いで 3-アミノ-4-エトキ
シカルボニルピラゾール（700 mg, 4.51 mmol）と酢酸
（1 mL）を加えて、12 時間還流する。冷却後生成物を
濾取し、酢酸エチルで数回洗浄すると 900 mg（収率 76
%）の標題化合物を得る。本品をエタノールから再結晶
すると融点 293℃（分解）の無色結晶を得る。
【００４０】元素分析: C13H17N3O3 として
計算値（%）:C,59.30; H,6.51; N,15.96
実測値（%）:C,59.40; H,6.53; N,16.01
NMR（CDCl3-CD3OD）δ:0.95（3H,t,J=7Hz）,1.39（3H,
t,J=7Hz）,1.32-1.65（4H,m）,2.55（2H,t,J=7Hz）,4.3
6（2H,q,J=7Hz）,7.53（1H,s）,8.18（1H,s）。
t,J=7Hz）,1.32-1.65（4H,m）,2.55（2H,t,J=7Hz）,4.3
6（2H,q,J=7Hz）,7.53（1H,s）,8.18（1H,s）。
【００４１】（参考例２）ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジ
ン-7（4H）-オン誘導体（中間体）（VIIIｂ）〜（VIII
ｇ）の製造 前記スキーム２に従って、参考例１に準じて以下の表１
に示す化合物（VIIIｂ）〜(VIIIｇ)を得る。得られた化
合物の物性を以下の表１および表２に示す。
ン-7（4H）-オン誘導体（中間体）（VIIIｂ）〜（VIII
ｇ）の製造 前記スキーム２に従って、参考例１に準じて以下の表１
に示す化合物（VIIIｂ）〜(VIIIｇ)を得る。得られた化
合物の物性を以下の表１および表２に示す。
【００４２】
【化７】
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】（参考例３）エチル 6-n-ブチル-4-〔（2'
-シアノビフェニル-4-イル）メチル〕-ピラゾロ〔1,5-
a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート（中
間体）（Ｉ'-１ａ）の製造
-シアノビフェニル-4-イル）メチル〕-ピラゾロ〔1,5-
a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート（中
間体）（Ｉ'-１ａ）の製造
【００４６】
【化８】
【００４７】参考例１で得られるエチル 6-n-ブチル-ピ
ラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキ
シラート（520 mg 1.97 mmol）（VIIIａ）のDMF（20 m
L）懸濁液を、60℃で15分加熱する。溶液を室温に戻
し、水素化ナトリウム（90 mg,60% ミネラルオイル）を
加える。次いで4-ブロモメチル-2'-シアノビフェニル
（700 mg, 2.57 mmol）を加えて4時間攪拌する。次いで
反応液を氷水に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機
層を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。酢酸
エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製する。酢酸エチル-n-ヘ
キサン（1:1、v/v）で溶出する画分を濃縮し、n-ヘキサ
ンで結晶化させると660 mg（収率: 73.5%）の標題化合
物を得る。本品を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶す
ると、融点135-136℃の無色結晶を得る。
ラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキ
シラート（520 mg 1.97 mmol）（VIIIａ）のDMF（20 m
L）懸濁液を、60℃で15分加熱する。溶液を室温に戻
し、水素化ナトリウム（90 mg,60% ミネラルオイル）を
加える。次いで4-ブロモメチル-2'-シアノビフェニル
（700 mg, 2.57 mmol）を加えて4時間攪拌する。次いで
反応液を氷水に加え、酢酸エチルで3回抽出する。有機
層を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥する。酢酸
エチルを留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して精製する。酢酸エチル-n-ヘ
キサン（1:1、v/v）で溶出する画分を濃縮し、n-ヘキサ
ンで結晶化させると660 mg（収率: 73.5%）の標題化合
物を得る。本品を酢酸エチル-n-ヘキサンから再結晶す
ると、融点135-136℃の無色結晶を得る。
【００４８】元素分析:C27H26N4O3として
計算値（%）:C,71.35; H,5.57; N,12.33
実測値（%）:C,71.44; H,5.85; N,12.01
NMR（CDCl3）δ:0.92（3H,t,J=7.4Hz）,1.35（3H,t,J=
7.2Hz）,1.24-1.68（4H,m）,4.29（2H,q,J=7.2Hz）,6.0
2（2H,s）,7.24-7.80（9H,m）,8.32（1H,s）。
7.2Hz）,1.24-1.68（4H,m）,4.29（2H,q,J=7.2Hz）,6.0
2（2H,s）,7.24-7.80（9H,m）,8.32（1H,s）。
【００４９】（参考例４）ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジ
ン-7（4H）-オン誘導体（中間体）（Ｉ'-１ｂ）〜（Ｉ'
-１ｇ）の製造 前記スキーム２に従って、参考例２に準じて以下の表３
に示す化合物（Ｉ'-１ｂ）〜（Ｉ'-１ｇ）を得る。得ら
れた化合物の物性を以下の表３および表４に示す。
ン-7（4H）-オン誘導体（中間体）（Ｉ'-１ｂ）〜（Ｉ'
-１ｇ）の製造 前記スキーム２に従って、参考例２に準じて以下の表３
に示す化合物（Ｉ'-１ｂ）〜（Ｉ'-１ｇ）を得る。得ら
れた化合物の物性を以下の表３および表４に示す。
【００５０】
【化９】
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】（実施例１）エチル 6-n-ブチル-4-〔〔2'
-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチ
ル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カ
ルボキシラート（Ｉａ）の製造
-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチ
ル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カ
ルボキシラート（Ｉａ）の製造
【００５４】
【化１０】
【００５５】参考例３で得られるエチル 6-n-ブチル-4-
〔（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト（Ｉ'-１ａ）（560 mg, 1.23 mmol）とトリメチルス
ズアジド（510 mg, 2.48 mmol）のキシレン（10mL）懸
濁液を110℃で24時間加熱還流する。冷却後沈殿物を濾
取し、キシレンで洗浄後、エタノール（10 mL）に懸濁
する。これに1N塩酸（4 mL）を加え、室温で1時間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロルメタ
ン-水に分配する。水層のpHを3-4にしてジクロルメタン
層を抽出する。さらにジクロルメタンで2回抽出し、有
機層を乾燥する。溶媒を留去し、得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製する。ク
ロロホルム-メタノール（20:3、v/v）で溶出する画分を
濃縮し、エーテルで結晶化させると420 mg（収率: 68.5
%）の標題化合物を得る。本品をエタノール-酢酸エチル
から再結晶すると、融点223-225℃の無色結晶を得る。
これは本発明の化合物、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉａ）である。
〔（2'-シアノビフェニル-4-イル）メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト（Ｉ'-１ａ）（560 mg, 1.23 mmol）とトリメチルス
ズアジド（510 mg, 2.48 mmol）のキシレン（10mL）懸
濁液を110℃で24時間加熱還流する。冷却後沈殿物を濾
取し、キシレンで洗浄後、エタノール（10 mL）に懸濁
する。これに1N塩酸（4 mL）を加え、室温で1時間攪拌
する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロルメタ
ン-水に分配する。水層のpHを3-4にしてジクロルメタン
層を抽出する。さらにジクロルメタンで2回抽出し、有
機層を乾燥する。溶媒を留去し、得られる残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製する。ク
ロロホルム-メタノール（20:3、v/v）で溶出する画分を
濃縮し、エーテルで結晶化させると420 mg（収率: 68.5
%）の標題化合物を得る。本品をエタノール-酢酸エチル
から再結晶すると、融点223-225℃の無色結晶を得る。
これは本発明の化合物、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミ
ジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉａ）である。
【００５６】元素分析: C27H27N7O3 として
計算値（%）：Ｃ，６５．１８； Ｈ，５．４７；
Ｎ，１９．７１ 実測値（％）:C,65.17; H,5.55; N,19.60 NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J=7.4Hz）,1.32（3H,t,J=7
Hz）,1.20-1.62（4H,m）,2.49（2H,t,J=7.8Hz）,4.25
（2H,q,J=7.4Hz）,5.90（2H,s）,7.00 and 7.O5（2H×
2,ABq,J=9Hz）,7.33-7.58（4H,m）,7.87-7.92（1H,m）,
8.17（1H,s）。
Ｎ，１９．７１ 実測値（％）:C,65.17; H,5.55; N,19.60 NMR（CDCl3）δ:0.88（3H,t,J=7.4Hz）,1.32（3H,t,J=7
Hz）,1.20-1.62（4H,m）,2.49（2H,t,J=7.8Hz）,4.25
（2H,q,J=7.4Hz）,5.90（2H,s）,7.00 and 7.O5（2H×
2,ABq,J=9Hz）,7.33-7.58（4H,m）,7.87-7.92（1H,m）,
8.17（1H,s）。
【００５７】（実施例２）6-n-ブチル-4-〔〔（2'-1H-
テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-
ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボ
ン酸（Ｉｂ）の製造
テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-
ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボ
ン酸（Ｉｂ）の製造
【００５８】
【化１１】
【００５９】実施例１で得られるエチル 6-n-ブチル-4-
〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イ
ル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-
オン-3-カルボキシラート（Ｉａ）（370 mg, 0.74 mmo
l）のエタノール懸濁液に4N NaOH（2.5 mL）を加えて、
1時間還流する。冷却後反応液を減圧下に濃縮する。得
られる残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで 1 回洗浄
後、水層を1N塩酸（12 mL）で酸性にする。析出する結
晶を濾取し、数回水で洗浄後、70℃で減圧下乾燥すると
290 mg（収率:83%）の標題化合物を得る。本品をメタノ
ールから再結晶すると、融点252-254℃の無色結晶を得
る。これは本発明の化合物、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉｂ）である。
〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イ
ル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-
オン-3-カルボキシラート（Ｉａ）（370 mg, 0.74 mmo
l）のエタノール懸濁液に4N NaOH（2.5 mL）を加えて、
1時間還流する。冷却後反応液を減圧下に濃縮する。得
られる残留物を水に溶解させ、酢酸エチルで 1 回洗浄
後、水層を1N塩酸（12 mL）で酸性にする。析出する結
晶を濾取し、数回水で洗浄後、70℃で減圧下乾燥すると
290 mg（収率:83%）の標題化合物を得る。本品をメタノ
ールから再結晶すると、融点252-254℃の無色結晶を得
る。これは本発明の化合物、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体（Ｉｂ）である。
【００６０】元素分析: C25H23N7O3として
計算値（%）:C,63.96; H,4.94; N,20.88
実測値（%）:C,63.75; H,5.14; N,20.76
NMR（DMSO-d6）δ:0.89（3H,t,J=7Hz）,1.20-1.62（4H,
m）,2.44（2H,t,J=7.4Hz）,5.99（2H,s）,7.06 および
7.12（2H×2,ABq,J=8.6Hz）,7.50-7.68（4H,m）,8.05
（1H,s）,8.24（1H,s）。
m）,2.44（2H,t,J=7.4Hz）,5.99（2H,s）,7.06 および
7.12（2H×2,ABq,J=8.6Hz）,7.50-7.68（4H,m）,8.05
（1H,s）,8.24（1H,s）。
【００６１】（実施例３）ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジ
ン-7（4H）-オン誘導体（Ｉｃ）〜（Ｉｐ）の製造 前記スキーム２に従って、実施例１および２に準じて以
下の表５に示す化合物（Ｉｃ）〜（Ｉｐ）を得る。得ら
れた化合物の物性を以下の表５および表６に示す。
ン-7（4H）-オン誘導体（Ｉｃ）〜（Ｉｐ）の製造 前記スキーム２に従って、実施例１および２に準じて以
下の表５に示す化合物（Ｉｃ）〜（Ｉｐ）を得る。得ら
れた化合物の物性を以下の表５および表６に示す。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】ここで、上記表５〜表８の各化合物の名称
を以下に示す： Ｉｃ：エチル 6-エチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5
-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-
a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート Ｉｄ：6-エチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イル）
ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリ
ミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｅ：エチル 6-エトキシ-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール
-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5
-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート Ｉｆ：6-エトキシ-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｇ：エチル 6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾー
ル-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト Ｉｈ：6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｉ：エチル 2-エチル-6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-
テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-
ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボ
キシラート Ｉｊ：2-エチル-6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾ
ール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン 酸Ｉｋ：エチル 6-n-ペンチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾ
ール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト Ｉｌ：6-n-ペンチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｍ：エチル 6-シクロプロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラ
ゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾ
ロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラ
ート Ｉｎ：6-シクロプロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-
5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-
a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｏ：エチル 6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾー
ル-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-2-カルボキシラー
ト Ｉｐ：6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-2-カルボン酸。
を以下に示す： Ｉｃ：エチル 6-エチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5
-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-
a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート Ｉｄ：6-エチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イル）
ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリ
ミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｅ：エチル 6-エトキシ-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール
-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5
-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート Ｉｆ：6-エトキシ-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｇ：エチル 6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾー
ル-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト Ｉｈ：6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｉ：エチル 2-エチル-6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-
テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-
ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボ
キシラート Ｉｊ：2-エチル-6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾ
ール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン 酸Ｉｋ：エチル 6-n-ペンチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾ
ール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト Ｉｌ：6-n-ペンチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｍ：エチル 6-シクロプロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラ
ゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾ
ロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラ
ート Ｉｎ：6-シクロプロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-
5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-
a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸 Ｉｏ：エチル 6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾー
ル-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-2-カルボキシラー
ト Ｉｐ：6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-2-カルボン酸。
【００６８】（実施例４）6-n-プロピル-4-〔〔2'-（N-
トリフェニルメチルテトラゾール-5-イル）ビフェニル-
4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン-
7（4H）-オン-3-カルボン酸の製造
トリフェニルメチルテトラゾール-5-イル）ビフェニル-
4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン-
7（4H）-オン-3-カルボン酸の製造
【００６９】
【化１３】
【００７０】実施例３で得られる6-n-プロピル-4-
〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イ
ル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7(4H)-オ
ン-3-カルボン酸 (Ｉｈ)(1.05 g,2.30 mmol)をジクロル
メタン(25 mL)に懸濁する。次いでトリチルクロリド(0.
77mg, 2.76 mmol)、トリエチルアミン(0.28 g, 2.76 mm
ol)を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を水洗し、乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して精製する。酢酸エチル-メタノ
ール(4:1, v/v)で溶出する画分を濃縮し、n-ヘキサンで
処理すると1.05 g(65%)の標題化合物を粉末として得
る。
〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イ
ル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7(4H)-オ
ン-3-カルボン酸 (Ｉｈ)(1.05 g,2.30 mmol)をジクロル
メタン(25 mL)に懸濁する。次いでトリチルクロリド(0.
77mg, 2.76 mmol)、トリエチルアミン(0.28 g, 2.76 mm
ol)を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を水洗し、乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して精製する。酢酸エチル-メタノ
ール(4:1, v/v)で溶出する画分を濃縮し、n-ヘキサンで
処理すると1.05 g(65%)の標題化合物を粉末として得
る。
【００７１】NMR (CDCl3) δ:0.88 (3H,t,J=7.2Hz), 1.
45-1.65 (2H,m), 2.42 (2H,t,J=7.4Hz), 5.80 (2H,s),
6.85-6.95 (8H,m), 7.05-7.55 (15H,m), 7.87-7.95 (1
H,m), 8.34 (1H,s)。
45-1.65 (2H,m), 2.42 (2H,t,J=7.4Hz), 5.80 (2H,s),
6.85-6.95 (8H,m), 7.05-7.55 (15H,m), 7.87-7.95 (1
H,m), 8.34 (1H,s)。
【００７２】（実施例５）1-（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル 6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-
テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カ
ルボキシラート（Ｉｑ）の製造
ルボニルオキシ）エチル 6-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-
テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕-
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カ
ルボキシラート（Ｉｑ）の製造
【００７３】
【化１４】
【００７４】実施例４で得られる6-n-プロピル-4-
〔〔2'-（N-トリフェニルメチルテトラゾール-5-イル）
ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリ
ミジン-7(4H)-オン-3-カルボン酸(350 mg, 0.50 mmol)
のDMF(3.5 mL)溶液に炭酸カリウム(85 mg, 0.60 mmol)
を加え、室温で20分間攪拌する。次いでヨウ化ナトリウ
ム(76mg, 0.50 mmol)、1-クロロエチル シクロヘキシル
カーボネート (160 mg, 0.77mmol) を加え、50℃で22時
間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水
洗乾燥する。溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製する。n-ヘキ
サン-酢酸エチル(1:1, v/v)で溶出する画分を濃縮する
と、400 mgの油状物を与える。これをメタノール(10 m
L)とジクロルメタン(5 mL)に溶かし、1N塩酸(2 mL)を加
え、2時間攪拌する。反応液を濃縮し、水を加え、ジク
ロルメタンで抽出、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精
製する。クロロホルム-メタノール(20:3,v/v)で溶出す
る画分を濃縮し、エタノールから結晶化させると170 mg
(54%)の標題化合物を得る。本品をエタノールから再結
晶すると、融点222-224℃の無色結晶を得る。これは本
発明化合物、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7(4H)-オン
誘導体（Ｉｑ）である。
〔〔2'-（N-トリフェニルメチルテトラゾール-5-イル）
ビフェニル-4-イル〕メチル〕-ピラゾロ〔1,5-a〕ピリ
ミジン-7(4H)-オン-3-カルボン酸(350 mg, 0.50 mmol)
のDMF(3.5 mL)溶液に炭酸カリウム(85 mg, 0.60 mmol)
を加え、室温で20分間攪拌する。次いでヨウ化ナトリウ
ム(76mg, 0.50 mmol)、1-クロロエチル シクロヘキシル
カーボネート (160 mg, 0.77mmol) を加え、50℃で22時
間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水
洗乾燥する。溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して精製する。n-ヘキ
サン-酢酸エチル(1:1, v/v)で溶出する画分を濃縮する
と、400 mgの油状物を与える。これをメタノール(10 m
L)とジクロルメタン(5 mL)に溶かし、1N塩酸(2 mL)を加
え、2時間攪拌する。反応液を濃縮し、水を加え、ジク
ロルメタンで抽出、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精
製する。クロロホルム-メタノール(20:3,v/v)で溶出す
る画分を濃縮し、エタノールから結晶化させると170 mg
(54%)の標題化合物を得る。本品をエタノールから再結
晶すると、融点222-224℃の無色結晶を得る。これは本
発明化合物、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7(4H)-オン
誘導体（Ｉｑ）である。
【００７５】元素分析 : C33H35N7O6として
計算値(%) : C,63.35;H,5.64;N,15.67
実測値(%) : C,63.30;H,5.71;N,15.65
NMR (CDCl3) δ: 0.94 (3H,t,J=7.4Hz), 1.15-1.90 (15
H,m), 2.52 (2H,t,J=7.8Hz), 4.42-4.60 (1H,m), 5.73
and 6.00 (2H,ABq,J=16.4Hz), 6.86 (1H,q,J=5Hz), 7.0
4 and 7.13 (2H×2,ABq,J=6.4Hz), 7.35-7.60 (4H,m),
7.59-7.99 (1H,m), 8.21 (1H,s)。
H,m), 2.52 (2H,t,J=7.8Hz), 4.42-4.60 (1H,m), 5.73
and 6.00 (2H,ABq,J=16.4Hz), 6.86 (1H,q,J=5Hz), 7.0
4 and 7.13 (2H×2,ABq,J=6.4Hz), 7.35-7.60 (4H,m),
7.59-7.99 (1H,m), 8.21 (1H,s)。
【００７６】（実施例６）ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジ
ン-7（4H）-オン誘導体（Ｉｒ）および（Ｉｓ）の製造 前記スキーム２に従って、実施例４および５に準じて以
下の表９に示す化合物（Ｉｒ）および（Ｉｓ）を得る。
ン-7（4H）-オン誘導体（Ｉｒ）および（Ｉｓ）の製造 前記スキーム２に従って、実施例４および５に準じて以
下の表９に示す化合物（Ｉｒ）および（Ｉｓ）を得る。
【００７７】（実施例７）ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジ
ン-7（4H）-オン誘導体（Ｉｔ）および（Ｉｕ）の製造 前記スキーム１に従って、以下の表９に示す化合物（Ｉ
ｔ）および（Ｉｕ）を得る。
ン-7（4H）-オン誘導体（Ｉｔ）および（Ｉｕ）の製造 前記スキーム１に従って、以下の表９に示す化合物（Ｉ
ｔ）および（Ｉｕ）を得る。
【００７８】
【化１５】
【００７９】
【表９】
【００８０】ここで、上記表９の各化合物の名称を以下
に示す： Ｉｒ：ピバロイルオキシメチル 6-n-ブチル-4-〔〔2'-
（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチ
ル〕−ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-
カルボキシラート Ｉｓ：1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル 6-n-ブチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕−ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート Ｉｔ：エチル 5-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾー
ル-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕−ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト Ｉｕ：5-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕−ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸（Ｉｕ）。
に示す： Ｉｒ：ピバロイルオキシメチル 6-n-ブチル-4-〔〔2'-
（1H-テトラゾール-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチ
ル〕−ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-
カルボキシラート Ｉｓ：1-（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル 6-n-ブチル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕−ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラート Ｉｔ：エチル 5-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾー
ル-5-イル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕−ピラゾロ
〔1,5-a〕ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボキシラー
ト Ｉｕ：5-n-プロピル-4-〔〔2'-（1H-テトラゾール-5-イ
ル）ビフェニル-4-イル〕メチル〕−ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリミジン-7（4H）-オン-3-カルボン酸（Ｉｕ）。
【００８１】（実施例８）125I-標識アンジオテンシンI
Iのレセプター結合に対するピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体の阻害作用の評価 ラット肝臓から膜成分を調製し、本発明の化合物を10-6
M〜10-10Mの範囲で添加し、あるいは添加せずに100 pM
125I-標識アンジオテンシンIIと25℃で1時間インキュベ
ートした。 反応終了後、ガラス繊維濾紙により、膜成
分と結合した125I-標識アンジオテンシンIIを分離し、
ガンマカウンターにて放射活性を測定した。膜成分に対
する125I-標識アンジオテンシンIIの特異的結合は、非
放射性アンジオテンシンIIを10-6Ｍ含む条件下で得られ
る非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求め
た。膜成分に対する125I-標識アンジオテンシンIIの特
異的結合を50 %阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50）
から、次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた（表１
０）。
Iのレセプター結合に対するピラゾロ〔１，５−ａ〕ピ
リミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体の阻害作用の評価 ラット肝臓から膜成分を調製し、本発明の化合物を10-6
M〜10-10Mの範囲で添加し、あるいは添加せずに100 pM
125I-標識アンジオテンシンIIと25℃で1時間インキュベ
ートした。 反応終了後、ガラス繊維濾紙により、膜成
分と結合した125I-標識アンジオテンシンIIを分離し、
ガンマカウンターにて放射活性を測定した。膜成分に対
する125I-標識アンジオテンシンIIの特異的結合は、非
放射性アンジオテンシンIIを10-6Ｍ含む条件下で得られ
る非特異的結合を、全結合から差し引くことにより求め
た。膜成分に対する125I-標識アンジオテンシンIIの特
異的結合を50 %阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ50）
から、次式により阻害定数（Ｋｉ）を求めた（表１
０）。
【００８２】
【数２】
【００８３】
【表１０】
【００８４】ここでＣ は 125I-標識アンジオテンシンI
I濃度（100 pM）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定
数（1.3 nM）とする。
I濃度（100 pM）、ＫｄはアンジオテンシンIIの解離定
数（1.3 nM）とする。
【００８５】このように本発明のピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体は阻害作用が
強く、効果的にアンジオテンシンII受容体と結合し得る
ことがわかる。
ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体は阻害作用が
強く、効果的にアンジオテンシンII受容体と結合し得る
ことがわかる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 原 真里子
大阪府高槻市別所本町17−２−515
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 487/04 142
A61K 31/505
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式Ｉで表されるピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体： 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、置換さ
れていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、および
アルコキシ基からなる群から選択される基であり、Ｒ3
およびＲ4はそれぞれ独立して水素、アルキル基、置換
されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基またはその塩、およびテトラゾリル基またはその塩
からなる群から選択される基であり、Ｘはカルボキシル
基またはその塩、およびテトラゾリル基またはその塩か
らなる群から選択される基である）。 - 【請求項２】Ｒ1がアルキル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアル
コキシカルボニルまたはカルボキシル基、Ｒ4が水素、
Ｘがテトラゾリル基である請求項１に記載のピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体。 - 【請求項３】Ｒ1がブチルである請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒ1がプロピルである請求項２に記載の化
合物。 - 【請求項５】Ｒ1がアルコキシ基、Ｒ2が水素、Ｒ3がア
ルコキシカルボニルまたはカルボキシル基、Ｒ4が水
素、Ｘがテトラゾリル基である請求項１に記載のピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導
体。 - 【請求項６】Ｒ1がアルキル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアル
コキシカルボニルまたはカルボキシル基、Ｒ4がアルキ
ル基、Ｘがテトラゾリル基である請求項１に記載のピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導
体。 - 【請求項７】Ｒ1がシクロアルキル基、Ｒ2が水素、Ｒ3
がアルコキシカルボニルまたはカルボキシル基、Ｒ4が
水素、Ｘがテトラゾリル基である請求項１に記載のピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導
体。 - 【請求項８】Ｒ1がアルキル基、Ｒ2が水素、Ｒ3が水
素、Ｒ4がアルコキシカルボニルまたはカルボキシル
基、Ｘがテトラゾリル基である請求項１に記載のピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導
体。 - 【請求項９】Ｒ1が水素、Ｒ2がアルキル基、Ｒ3がアル
コキシカルボニルまたはカルボキシル基、Ｒ4が水素、
Ｘがテトラゾリル基である請求項１に記載のピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体。 - 【請求項１０】請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体を含有するア
ンジオテンシンII受容体拮抗剤。 - 【請求項１１】請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体を含有する降
圧剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04287694A JP3466694B2 (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-14 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6220793 | 1993-03-22 | ||
| JP5-62207 | 1993-03-22 | ||
| JP04287694A JP3466694B2 (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-14 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329676A JPH06329676A (ja) | 1994-11-29 |
| JP3466694B2 true JP3466694B2 (ja) | 2003-11-17 |
Family
ID=26382621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04287694A Expired - Fee Related JP3466694B2 (ja) | 1993-03-22 | 1994-03-14 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3466694B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104402892B (zh) * | 2014-12-03 | 2017-01-25 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 血管紧张素ii拮抗化合物 |
-
1994
- 1994-03-14 JP JP04287694A patent/JP3466694B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06329676A (ja) | 1994-11-29 |
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