JP3418274B2

JP3418274B2 - 口腔内感触の良好な錠剤

Info

Publication number: JP3418274B2
Application number: JP16013995A
Authority: JP
Inventors: 文子大川; 和男大朏; 主税小室
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1995-06-05
Filing date: 1995-06-05
Publication date: 2003-06-16
Anticipated expiration: 2018-06-16
Also published as: JPH08333243A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は嗜好品または医薬などの
分野で使用され、口腔内で速やかに崩壊し、ざらつきを
残さずに滑らかさを有する口腔内に適用される錠剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】口腔内に適用される製剤は、速い崩壊
性、滑らかな口あたり、味等、目的によって、いろいろ
と工夫がされている。

【０００３】特開昭５２−７６４２０号公報、特公昭５
８−２４４１０号公報、特開昭６１−１５８３０号公
報、特表平１─５０１７０４号公報、特開平５−２７１
０５４号公報では、口中で速やかに崩壊する多孔性錠剤
が記述されている。これらは、薬効成分と糖類を含む混
合物に、水等の溶剤を加え溶解後、凍結乾燥あるいは自
然乾燥により成形されるもの、他には、薬効成分と糖類
と水分を含む混合物を圧縮成形した後乾燥し、多孔性錠
剤としたものである。

【０００４】特開平６−２９３６３４号公報では、低融
点油脂状物質を錠剤中に少量添加することにより、素錠
の耐摩耗性を高めている。ここでは、低融点油脂状物質
は、コーティングしていない錠剤の耐摩耗性の改善を目
的として添加されている。

【０００５】油脂は食品の口あたりを滑らかにすること
がよく知られている。特開昭５８−１９４８０８号公報
では、錠剤中に油脂と界面活性剤を添加することによ
り、口中で速やかに崩壊して滑らかなクリーム様の心地
よい風味を有するエマルジョンとなり、「ざらつき」が
全くない圧縮咀嚼錠が記載されている。

【０００６】杉原ら（ファルマシア，１３９６，３０，
１９９４）は、口腔内で溶解するマクロゴール１００
０、口腔内の温度で融解する油脂を基剤として用いるこ
とにより、高齢者に服用し易い口腔内溶解型製剤を得て
いる。この製剤は、加熱融解したこれらをＰＴＰで用い
るＰＶＣのポケット部に充填後、放冷成形している。

【０００７】口腔は、刺激・異物感等の感触や風味にた
いへん敏感な部位である。傷・炎症等の障害が口腔内に
ある場合には、感触はさらに敏感になる。そのため、口
腔内に適用される製剤は、刺激・ざらつき・滑らかさ等
の口あたり並びに甘味・苦味などの風味が非常に重要視
される。特に錠剤では、崩壊性・溶解性が口腔内の感触
に大きく影響する。

【０００８】しかしながら、速やかに崩壊し、ざらつき
を残さずに滑らかな口あたりを有する、製造時及び保存
時に壊れない、並びに圧縮により簡単に成形できる等の
すべてを満たすものは、上記した従来の製剤には不在で
ある。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、口腔内で速や
かに崩壊し、ざらつきを残さずに滑らかさを有すること
により、口腔内に傷・炎症等の障害をもつ場合にも、不
快感及び苦痛を与えない口腔内に適用する錠剤が望まれ
る。

【００１０】通常、崩壊性を良好なものにする場合、高
分子を崩壊剤として添加する。不溶性高分子を用いた場
合、良好な崩壊性を付与するが、上記のように口腔内で
の不快感を与えることが多い。このため、不溶性高分子
は、添加されていない製剤が望まれる。

【００１１】また、速やかに崩壊する錠剤は強度が弱い
ため、簡便な操作で製造でき、製造時及び保存時に壊れ
ない程度の強度がある錠剤が望まれている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
の結果、油脂類・賦形剤を用い、油脂類及び賦形剤を含
む第１顆粒、賦形剤を含む第２顆粒をそれぞれ製造し、
必要によっては他の添加剤を加えて圧縮成形された錠剤
が、上述の課題を解決することを見い出し、本発明を完
成した。即ち、本発明は第１に（ａ）油脂類及び賦形剤
を必須成分とする第１顆粒（ｂ）油脂類を含まず賦形剤
を必須成分とする第２顆粒の両者を含有する組成物を圧
縮成形した油脂含有錠剤である。

【００１３】第２に賦形剤が水溶性糖類であり、第１顆
粒及び第２顆粒の両者を含有する組成物が薬効成分を含
み、かつ水不溶性高分子を含まない組成物である油脂含
有錠剤である。

【００１４】第３に油脂類が常温固体で、融点または賦
形剤等と混合したときの融点が３０℃〜３７℃である固
体油脂である油脂含有錠剤である。

【００１５】第４に油脂類の含量が第１顆粒全体に対し
て７〜３０重量％で、賦形剤含量が第１顆粒全体に対し
て７０〜９３重量％で、かつ錠剤全体に対しては、油脂
類が３〜２０重量％で、賦形剤が第２顆粒のものを含め
た合計量で８５〜９７重量％である油脂含有錠剤であ
る。

【００１６】第５に、第１顆粒及び第２顆粒が下記の組
成からなる請求項１の油脂含有製剤第１顆粒油脂類３〜１５％賦形剤１５〜４０％塩酸ブプレノルフィン０．０５〜１％第２顆粒水溶性糖類４０〜８０％その他の成分０．１〜２％

【００１７】以下に本発明につき詳細に説明する。本発
明で使用する油脂類としては、通常、医薬用及び食用に
使用される油脂類が使用できるが、口腔内での崩壊性を
良好にするという観点からは、常温（１５〜３０℃）で
固体で、融点が３０〜３７℃（体温程度）以下、また単
独での融点は体温以上であっても、糖及び／又は薬効成
分と混合した時の融点が体温以下となるものであっても
よい。例えば、植物性油脂及びその硬化油、動物性油脂
及びその硬化油、合成グリセリドなどが用いられる。

【００１８】植物性油脂としては、トウモロコシ油、ダ
イズ油、サフラワー油、やし油、パーム油、ひまし油、
カカオ脂などが用いられる。動物性油脂としては、乳
脂、豚脂、牛脂、にしん油などが用いられる。合成グリ
セリドとしては、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードフ
ァットなどが用いられる。

【００１９】油脂類として好ましいものはハードファッ
ト、中鎖脂肪酸トリグリセリド、カカオ脂、パーム油が
ある。それらは，市販のものでもよく、例えばハードフ
ァットとしてウィテップゾール（登録商標、ミツバ貿
易）等があげられる。

【００２０】油脂類の含有量は、顆粒化できる範囲であ
れば特に制限はないが、油脂を含有する顆粒、すなわち
第１顆粒全体に対して通常２重量％以上、好ましくは５
重量％以上、より好ましくは７重量％以上で、かつ９０
重量％以下、好ましくは６０重量％以下、より好ましく
は３０重量％以下である。また、錠剤全体に対しては通
常１重量％以上あればよく、好ましくは３重量％以上、
より崩壊しやすい錠剤の場合には４重量％以上が好まし
い。上限は、目的とする錠剤により異なるので一慨には
いえないが、８０重量％以下、好ましくは４０重量％以
下であり、より好ましくは２０重量％以下である。

【００２１】本発明で使用する賦形剤は、通常の医薬賦
形剤に使用されるものが使用できるが、舌下錠などの口
腔内製剤を考慮すると水溶性の賦形剤が好ましい。水溶
性賦形剤としては糖類が好ましい。糖類としては、デン
プン、セルロース等の水不溶性多糖類以外の糖類、すな
わち水溶性の糖類なら如何なるものでもよく、例えば、
単糖類、オリゴ糖類、糖アルコールなどが用いられ、糖
類は、単独または２種以上を併用してもよい。

【００２２】単糖類としては、ブドウ糖、果糖などが用
いられる。オリゴ糖類としては、乳糖、麦芽糖、白糖、
デキストリンなどが用いられる。糖アルコールとして
は、ソルビトール、キシリトール、マンニトールなどが
用いられる。

【００２３】以上の糖類として好ましいものは、例え
ば、乳糖、白糖、ソルビトール、マンニトール等の単独
または２種以上の併用である。第１顆粒と第２顆粒の賦
形剤は異なってもよいが、同じものである方が好まし
い。

【００２４】賦形剤の含有量は、通常油脂類を含有する
顆粒（以下第１顆粒という）中に第１顆粒全体に対して
１０重量％以上、好ましくは４０重量％以上、より好ま
しくは７０重量％以上でかつ９８重量％以下、好ましく
は９５重量％以下、より好ましくは９３重量％以下であ
る。

【００２５】また油脂類を含有しない顆粒（以下第２顆
粒という）では、第２顆粒全体１００重量％が賦形剤か
らなっていてもよく、また結合剤などの他の添加剤を含
有してもよく、その場合は賦形剤の含有量が第２顆粒全
体に対して９５重量％以上、より好ましくは９７重量％
以上で残部が他の添加剤である。また、錠剤中の賦形剤
の含有量（第１顆粒および第２顆粒における賦形剤総
量）は錠剤全体に対して、通常２０重量％以上、好まし
くは６０重量％以上、より好ましくは８５重量％以上で
かつ９９重量％以下、好ましくは９７重量％以下、より
崩壊しやすい錠剤のときは９６重量％以下である。

【００２６】第１顆粒を製造するには、油脂類が液状の
場合には賦形剤と練合などの方法により均一に混合し、
押し出し造粒などの常法により造粒することにより得ら
れる。固形のものを用いる場合には粉砕したものをその
まま混合するか、または加熱融解して練合などの方法で
均一に混合した後、常法により造粒することにより得ら
れる。

【００２７】この造粒に際して、油脂類は、賦形剤に吸
着支持されると共に顆粒中の結合剤としての役割を果た
す。

【００２８】第２顆粒を製造するには、前記の賦形剤に
水やアルコール、または結合剤そのまま、あるいは結合
剤を溶媒に溶解させて添加し、常法により造粒すること
により得ることができる。

【００２９】結合剤としては、例えば、糖類（前述との
賦形剤に用いる糖類と同じもの）、ヒドロキシプロピル
セルロースなどの水溶性高分子が挙げられる。崩壊性の
観点からはオリゴ糖または糖アルコール等の糖類が好ま
しく、オリゴ糖の中では白糖及び乳糖、糖アルコールの
中ではソルビトールが好ましい。

【００３０】本発明の錠剤は必ずしも薬効成分を含有す
る必要はないが、通常薬効成分を配合して医薬用製剤と
して使用される。本発明に用いられる薬効成分は、液状
又は粉末状いずれの形態でもよく、またいかなる薬効成
分でもよく、経口投与可能な薬効成分が用いられる。本
発明の錠剤が舌下錠などの口腔内用製剤の場合には、口
腔粘膜から吸収される薬効成分がより好ましい。たとえ
ば、狭心症薬、鎮痛薬、ビタミン類などがあげられる。

【００３１】狭心症薬としては、例えば、ニトログリセ
リン、硝酸イソソルビドなどが挙げられる。鎮痛薬とし
ては、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェ
ン等の解熱鎮痛消炎薬や、硫酸モルヒネ、リン酸コデイ
ン、塩酸ブプレノルフィン等の中枢性鎮痛薬などが挙げ
られる。ビタミン類としては、ビタミンＡ類、ビタミン
Ｂ類、ビタミンＣ類などが挙げられる。

【００３２】薬効成分は第１顆粒または第２顆粒中に配
合してもよく、また圧縮成形前に第１顆粒および第２顆
粒とともに薬効成分を混合して打錠用組成物としてもよ
い。薬効成分の種類にもよるが、例えば塩酸ブプレノル
フィンの場合は、通常は第１顆粒中に配合するのが好ま
しい。第１顆粒中に配合するときは、薬効成分を配合し
た分、賦形剤の量を減ずればよい。また、薬効成分の含
量が高く、第１顆粒だけに配合しきれない場合には、第
２顆粒にも薬効成分を含有させてもよく、更に第１顆粒
及び第２顆粒とともに、薬効成分を別個に加えて、十分
に混合し、打錠成形組成物としてもよい。

【００３３】薬効成分の含量は薬効成分の種類などによ
って異なるが、通常、錠剤全体に対して０．００１〜４
０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、さらに好
ましくは０．０１〜１０重量％程度である。

【００３４】必要に応じて添加されるその他の添加剤と
しては、例えば、滑沢剤、矯味・矯臭剤、着色剤などが
挙げられる。

【００３５】滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク、などが挙げられ
る。矯味矯臭剤としては、例えば、サッカリンナトリウ
ム、アスパルテームなどの人口甘味料、クエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸などの酸味料、メントール、レモン、オレ
ンジなどの香料などが挙げられる。着色剤としては、食
用黄色５号等、食用として使われるものが挙げられる。

【００３６】これらの添加剤は、１種または２種以上、
本発明の特性を損なわない程度、添加することができ
る。これらの添加剤は、第１顆粒又は第１及び第２顆粒
に添加してもよく、また、それらとは別個に圧縮成形前
にそれらの顆粒と配合に用いてもよい。

【００３７】本発明の錠剤は、第１顆粒、第２顆粒及び
必要に応じてその他の添加剤を配合し、十分に混合した
後、常法により打錠成形などの方法により、圧縮成形す
ることができる。

【００３８】第１顆粒と第２顆粒との混合比は、油脂類
を含有する顆粒の量が２〜９０重量％、好ましくは２０
〜６０重量％となる比率で、この比率は顆粒中の油脂量
に依存する。本発明の錠剤で薬効成分を含有する場合の
好ましい組成割合を示すと下記の通りである。組成割合
（％）は錠剤全体に対する割合（重量％）を示す。

【００３９】第１顆粒油脂類２〜２０％賦形剤８〜６０％薬効成分０．０１〜２０％第２顆粒賦形剤３０〜８５％結合剤０．１〜５％その他の添加剤０〜５％

【００４０】また薬効成分が塩酸ブプレノルフィンなど
の鎮痛薬である場合の好ましい組成割合を示すと下記の
通りである。組成割合（％）は錠剤全体に対する割合
（重量％）を示す。第１顆粒油脂類３〜１５％賦形剤１５〜４０％薬効成分０．０５〜１％第２顆粒水溶性糖類４０〜８０％その他の成分０．１〜２％

【００４１】

【作用】本発明の作用効果を試験例によって具体的に示
す。試験例１硬度、崩壊時間、摩損度の測定

【００４２】１．試料本発明品：実施例１〜６の錠剤打錠用杵は、５．５ｍｍφ平型とした。ただし、摩損度
試験においては、平面錠では縁が欠け易く不適であるた
め、７．０ｍｍφ隔角平面型とした。又、（１）硬度測
定及び（２）崩壊時間においては、打錠圧を変化させて
得られたいくつかの錠剤について測定し、最高測定値で
表した。又、（３）摩損度試験において用いた数量は３
０錠であった。

【００４３】２．試験方法（１）硬度測定スピードチェッカー（岡田精工）を用いて測定した。（２）崩壊時間崩壊試験器（型式Ｔ−２Ｓ富山産業）を用い、試験液
に蒸留水を用いて、日本薬局方第１２改正に記載されて
いる崩壊試験法に準じて測定した。（３）摩損度試験摩損度試験器（萱垣製作所）を用い、２５ｒｐｍで３０
分間測定し、測定後の減少重量を測定前の重量で除し、
１００を掛けて％で表した。

【００４４】３．試験結果表１に示す通りである。

【００４５】

【表１】

【００４６】本発明の錠剤と同様の組成をもつ組成物
を、第１顆粒及び第２顆粒に分けることなく均一に混合
して本発明と同様に打錠したとき、その硬度は、１錠あ
たりのウィテップゾール含有量１０重量％で１．７ｋ
ｇ、５重量％で２．２ｋｇ程度であり、崩壊時間は１０
重量％１８秒、５重量％で２５秒程度、摩損度は１０重
量％で４．３０％程度であるので、本発明で得られる錠
剤は、崩壊性もよく、かつ、強度が改善されていること
がわかる。

【００４７】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するがこれらは、本発明を限定するものではない。

【００４８】実施例１乳鉢中にウイテップゾールＨ−５（登録商標、ミツバ
貿易）２．０ｇを量り取り加熱融解した。乳糖８．０ｇ
を量り取り乳鉢中に加え、よく練合し、ウィテップゾー
ルＨ−５が固化しないうちに、２５０μｍのふるいで押
し出し造粒し、室温まで冷却した後、２９７μｍのふる
いで整粒し、油脂を含有する第１顆粒とした。ソルビ
トール０．４ｇを水４ｍｌに溶解したもの２ｍｌを、乳
鉢中に秤量した乳糖１９．８ｇに加え、よく練合した。
２５０μｍのふるいで押し出し造粒し、４０℃、１２０
分、減圧乾燥後、２９７μｍのふるいで整粒し、油脂を
含有しない第２顆粒とした。第１顆粒５．０ｇと第２顆
粒４．９５ｇをよく混合後、ステアリン酸マグネシウム
０．０５ｇを加え混合し、単発打錠機（ＫＴ−２型、岡
田精工）を用いて圧縮成形し、錠剤とした。実施例１の
組成を表２に示した。

【００４９】

【表２】

【００５０】実施例２実施例１と同様に調製し、油脂を含有する第１顆粒
とした。白糖０．４ｇを水４ｍｌに溶解したもの２ｍ
ｌを、乳鉢中に秤量した乳糖１９．８ｇに加え、よく練
合した。２５０μｍのふるいで押し出し造粒し、４０
℃、１２０分、減圧乾燥後、２９７μｍのふるいで整粒
し、油脂を含有しない第２顆粒とした。第１顆粒５．０
ｇと第２顆粒４．９５ｇよく混合後、ステアリン酸マグ
ネシウム０．０５ｇを加え混合し、実施例１と同様にし
て錠剤とした。実施例２の組成を表３に示した。

【００５１】

【表３】

【００５２】実施例３乳鉢中にウィテップゾールＨ−５（登録商標、ミツバ
貿易）１．０ｇを量り取り加熱融解した。乳糖９．０ｇ
を量り取り乳鉢中に加え、よく練合し、ウィテップゾー
ルＨ−５が固化しないうちに、２５０μｍのふるいで押
し出し造粒し、室温まで冷却した後、２９７μｍのふる
いで整粒し、油脂を含有する第１顆粒とした。実施例
１と同様に調製し、油脂を含有しない第２顆粒とし
た。第１顆粒５．０ｇと第２顆粒４．９５ｇよく混合
後、ステアリン酸マグネシウム０．０５ｇを加え混合
し、実施例１と同様にして錠剤とした。実施例３の組成
を表４に示した。

【００５３】

【表４】

【００５４】実施例４乳鉢中にウィテップゾールＨ−５（登録商標、ミツバ
貿易）１．０ｇを量り取り加熱融解した。乳糖９．０ｇ
を量り取り乳鉢中に加え、よく練合し、ウィテップゾー
ルＨ−５が固化しないうちに、２５０μｍのふるいで押
し出し造粒し、室温まで冷却した後、２９７μｍのふる
いで整粒し、油脂を含有する第１顆粒とした。白糖０．４ｇを水４ｍｌに溶解したもの２ｍｌを、乳
鉢中に秤量した乳糖１９．８ｇに加え、よく練合した。
２５０μｍのふるいで押し出し造粒し、４０℃、１２０
分、アスピレーターで減圧乾燥後、２９７μｍのふるい
で整粒し、油脂を含有しない第２顆粒とした。第１顆粒５．０ｇと第２顆粒４．９５ｇよく混合後、ス
テアリン酸マグネシウム０．０５ｇを加え混合し、実施
例１と同様にして錠剤とした。実施例４の組成を表５に
示した。

【００５５】

【表５】

【００５６】実施例５実施例１と同様に調製し、油脂を含有する第１顆粒
とした。実施例１と同様に調製し、油脂を含有しない第２顆
粒とした。の顆粒２．５ｇとの顆粒７．４５ｇよく混合後、ス
テアリン酸マグネシウム０．０５ｇを加え混合し、実施
例１と同様にして錠剤とした。実施例５の組成を表６に
示した。

【００５７】

【表６】

【００５８】実施例６乳鉢中に乳糖７．９４ｇを量り取り、塩酸ブプレノル
フィン０．０４ｇを加えよく混合する。別の乳鉢中にウ
ィテップゾールＨ−５（登録商標、ミツバ貿易）２．０
ｇを量り取り、加熱融解後、塩酸ブプレノルフィンと乳
糖の混合物を加えよく練合し、ウィテップゾールＨ−５
が固化しないうちに、２５０μｍのふるいで押し出し造
粒し、室温まで冷却後、２９７μｍのふるいで整粒し油
脂を含有する第１顆粒とした。ソルビトール０．４ｇ
を水４ｍｌに溶解したもの２ｍｌを、乳鉢中に秤量した
乳糖１９．８ｇに加え、よく練合した。２５０μｍのふ
るいで押し出し造粒し、４０℃、１２０分、アスピレー
ターで減圧乾燥後、２９７μｍのふるいで整粒し、油脂
を含有しない第２顆粒とした。第１顆粒５．０ｇと第２
顆粒４．９５ｇをよく混合後、ステアリン酸マグネシウ
ム０．０５ｇを加え混合し、実施例１と同様にして錠剤
とした。実施例６の組成を表７に示した。

【００５９】

【表７】

【００６０】

【発明の効果】本発明の製剤は、口腔内で速やかに崩壊
し、不水溶性高分子を含有しないことにより、処方主成
分がすべて溶解または融解するため、ざらつきを残さ
ず、また油脂類を含有することにより口腔内に滑らかな
感触を与える錠剤である。また、２つの顆粒を混合、す
なわち、油脂類を含有する軟質な顆粒に油脂類を含有し
ない硬質な顆粒を混合、打錠することにより、強度を改
善した錠剤を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/20 A61K 47/26 A61K 47/44

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）常温固体で、融点が３０℃〜３７℃
である油脂類及び賦形剤を必須成分とする第１顆粒、
（ｂ）油脂類を含まず賦形剤を必須成分とする第２顆粒
の両者を含有する組成物を圧縮成形した口腔内崩壊性油
脂含有錠剤。
【請求項２】賦形剤が水溶性糖類であり、第１顆粒及び
第２顆粒の両者を含有する組成物が薬効成分を含み、か
つ水不溶性高分子を含まない組成物である請求項１記載
の口腔内崩壊性油脂含有錠剤。
【請求項３】油脂類の含量が第１顆粒全体に対して７〜
３０重量％で、賦形剤含量が第１顆粒全体に対して７０
〜９３重量％で、かつ錠剤全体に対しては、油脂類が３
〜２０重量％で、賦形剤が第２顆粒のものを合せた合計
量で６０〜９７重量％である請求項１又は２に記載の口
腔内崩壊性油脂含有錠剤。
【請求項４】第１顆粒および第２顆粒が、錠剤全体に対
する下記の組成からなる請求項１の口腔内崩壊性油脂含
有錠剤第１顆粒油脂類３〜１５％賦形剤１５〜４０％塩酸ブプレノルフィン０．０５〜１％第２顆粒水溶性糖類４０〜８０％その他の成分０．１〜２％