JP3410195B2 - Composite material of bioabsorbable plastic and collagen - Google Patents
Composite material of bioabsorbable plastic and collagenInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、整形外科や口腔外科を
中心とした医療分野において、組織修復用あるいは組織
を隔絶するために用いる生体吸収性プラスチックとコラ
ーゲンの複合材料に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a composite material of bioabsorbable plastic and collagen used for tissue repair or tissue isolation in the medical field centering on orthopedics and oral surgery.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、口腔外科において、歯周病により
減少してしまった歯槽骨を増加させるために、歯牙、歯
槽骨と歯周粘膜との間にポリテトラフルオロエチレン
（ＰＴＦＥ）の多孔膜を挿入する治療法がなされてきて
いる。この方法は、歯牙と歯槽骨付近に空間を形成し、
歯槽骨から歯牙を伝わって成長する骨組織を軟組織の妨
害から隔絶させることにより、歯槽骨の上昇を達成させ
る方法である（以後、ＧＴＲ［ｇｕｉｄｅｄ ｔｉｓｓ
ｕｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ］と称す）。この方法
により歯槽骨は上昇し、不要になったＰＴＦＥ多孔膜は
再手術により摘出される。2. Description of the Related Art Conventionally, in oral surgery, in order to increase alveolar bone decreased due to periodontal disease, a porous membrane of polytetrafluoroethylene (PTFE) between teeth, alveolar bone and periodontal mucosa. The treatment to insert is being made. This method creates a space near the teeth and alveolar bone,
This is a method of achieving elevation of alveolar bone by isolating bone tissue that grows from the alveolar bone along the teeth from the obstruction of soft tissue (hereinafter referred to as GTR [guided tiss].
ue generation]). By this method, the alveolar bone rises, and the unnecessary PTFE porous membrane is removed by reoperation.
【０００３】また、熱傷、採皮創および外傷性皮膚欠損
創、蓐瘡等の疾患ないし創傷による患部を保護して治癒
を促進する被覆材として、アテロコラーゲンの細線維を
再構成し、シリコンゴムシートと張合せたコラーゲンか
らなるフィルムやスポンジシート（テルダーミス（登録
商標：テルモ株式会社）など）が、真皮の再構成に顕著
な効果を有していることが示されている。生体由来のコ
ラーゲン材料は炎症の早期の沈静や血管内皮細胞、線維
芽細胞などによる器質化を速やかに促す特性を有してい
る。特に、テロペプチドを取り除いたアテロコラーゲン
は免疫源性が非常に低く組織再生のための細胞の侵入や
活動に都合の良い場を提供することが知られている。[0003] Further, as a covering material which protects an affected area due to a disease such as a burn, a skin-cutting wound, a traumatic skin defect wound, and acne or a wound to promote healing, atelocollagen fine fibers are reconstituted and a silicone rubber sheet It has been shown that a film or a sponge sheet (such as Teldermis (registered trademark: Terumo Co., Ltd.)) made of collagen laminated together has a remarkable effect on the reconstruction of the dermis. The collagen material derived from the living body has the property of promptly easing inflammation and promptly organizing by vascular endothelial cells, fibroblasts and the like. In particular, atelocollagen from which telopeptides have been removed is known to have a very low immunogenicity and provide a convenient site for cell invasion and activity for tissue regeneration.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
ＰＴＦＥ製のＧＴＲ膜では必ず再手術が必要であり、患
者にとって煩わしいものとなっている。ここで上記のコ
ラーゲンからなるフィルムやスポンジシートをもって適
用しようという試みがあるが、再線維化アテロコラーゲ
ンは湿潤状態におかれると強度が低く、分解速度が速す
ぎ十分な機能を果たすことはできない。However, the above-mentioned PTFE GTR film always requires re-operation, which is troublesome for the patient. Attempts have been made to apply the above-mentioned collagen film or sponge sheet, but re-fibrillated atelocollagen has a low strength when placed in a wet state, and its decomposition rate is too fast to perform a sufficient function.
【０００５】コラーゲンのフィルムまたはスポンジシー
トの強度を高めるためグルタールアルデヒドなどの架橋
剤で架橋すると、コラーゲンの本来の状態を大きく変え
てしまうためアテロコラーゲンの免疫源性が非常に低く
組織再生のための細胞の侵入や活動に都合の良い場を提
供するという生体への適合性はなく組織球マクロファー
ジなどの攻撃を受けてしまう。また、口腔外科における
ＧＴＲ膜以外の医療分野においても、コラーゲンスポン
ジに強度を付与することは、組織再生の領域を制御する
ことができようになる。When cross-linking with a cross-linking agent such as glutaraldehyde in order to increase the strength of the collagen film or sponge sheet, the original state of collagen is greatly changed, so that the immunogenicity of atelocollagen is very low and it is used for tissue regeneration. It is not compatible with living organisms to provide a convenient place for cell invasion and activity, and is attacked by histiocyte macrophages. Also, in the medical field other than the GTR membrane in oral surgery, imparting strength to the collagen sponge makes it possible to control the region of tissue regeneration.
【０００６】[0006]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は上記の
問題点に鑑み、コラーゲンの有している免疫原性が非常
に低く組織再生のための細胞の侵入や活動に優れている
性質を維持しながら高強度の複合体を提供することにあ
る。An object of the present invention is to provide a view of the problems described above, the properties that are superior to the cells of the intrusion or activities for immunogenicity very low tissue regeneration having collagen It is to provide a high-strength composite while maintaining.
【０００７】（１）コラーゲンスポンジ層、生体吸収性
プラスチックコート層、ハイドロキシアパタイト含有コ
ラーゲンスポンジ層の三層構造よりなる歯槽骨を増加さ
せるための膜。 (1) Collagen sponge layer, bioabsorbable
Plastic coating layer, hydroxyapatite-containing resin
Increased alveolar bone consisting of three layers of Lagen sponge layer
Membrane for making it.
【０００８】（２）前記コラーゲンスポンジ層が再線維
化アテロコラーゲンからなるスポンジ、あるいは生体組
織を蛋白分解酵素により処理し実質的にコラーゲンより
なる構造体である上記（１）に記載の歯槽骨を増加させ
るための膜。 （３）前記生体吸収性プラスチックコート層がポリ乳
酸、ポリグリコール酸あるいはそれらの混合物からなる
上記（１）または（２）に記載の歯槽骨を増加させるた
めの膜。 (2) The collagen sponge layer is fibrillated
Sponge made of denatured atelocollagen, or living body
The woven fabric is treated with a proteolytic enzyme, and the
The alveolar bone according to the above (1)
Membrane for. (3) The bioabsorbable plastic coating layer is poly milk
Consists of acids, polyglycolic acid or mixtures thereof
The alveolar bone described in (1) or (2) above was increased.
Membrane.
【０００９】（４）生体吸収性プラスチックコート層が
ポリヒドロキシ酪酸を含む、あるいはヒドロキシ酪酸単
位を含む共重合体を含む樹脂からなる上記（１）または
（２）に記載の歯槽骨を増加させるための膜。 （５）前記コラーゲンスポンジ層が凍結乾燥されてなる
上記（１）〜（４）のいずれかに記載の歯槽骨を増加さ
せるための膜。 (4) The bioabsorbable plastic coating layer
Contains polyhydroxybutyric acid or hydroxybutyric acid alone
(1) comprising a resin containing a copolymer containing
The membrane for increasing alveolar bone according to (2). (5) The collagen sponge layer is freeze-dried
The alveolar bone according to any one of (1) to (4) above is increased.
Membrane for making it.
【００１０】（６）コラーゲンスポンジとハイドロキシ
アパタイトを組み込んだコラーゲンスポンジの片面を、
それぞれ別々に生体吸収性プラスチック溶液に浸漬し、
溶媒の乾燥する前に浸漬面同士を向かい合わせ圧縮する
ことにより得る歯槽骨を増加させるための膜の製造方
法。 （７）生体吸収性プラスチックの溶液中に生体吸収性プ
ラスチックの貧溶媒、水溶性の糖質や塩の粉末または結
晶を加える上記（６）に記載の歯槽骨を増加させるため
の膜の製造方法。 (6) Collagen sponge and hydroxy
On one side of the collagen sponge incorporating apatite,
Soaking each in a bioabsorbable plastic solution separately,
Compress the dipping surfaces face to face before drying the solvent
Method for producing membrane to increase alveolar bone obtained by
Law. (7) Bioabsorbable plastic in a solution of bioabsorbable plastic
Lastic poor solvent, water-soluble sugar or salt powder or binder
In order to increase the alveolar bone according to (6) above
Method for manufacturing the film of.
【００１１】（８）生体吸収性プラスチックの溶液が複
数の生体吸収性プラスチックからなる上記（６）に記載
の歯槽骨を増加させるための膜の製造方法。 （９）前記生体吸収性プラスチックの０.００５〜０.５
％溶液にコラーゲンスポンジを浸漬させる上記（６）〜
（８）のいずれかに記載の歯槽骨を増加させるための膜
の製造方法。 (8) Multiple solutions of bioabsorbable plastic
Described in (6) above, consisting of several bioabsorbable plastics
Method for producing a membrane for increasing alveolar bone of a. (9) 0.005-0.5 of the bioabsorbable plastic
% Soaking the collagen sponge in the solution (6)-
Membrane for increasing alveolar bone according to any of (8)
Manufacturing method.
【００１２】（１０）前記生体吸収性プラスチックの
０.５％〜飽和濃度溶液にコラーゲンスポンジを浸漬さ
せる上記（６）〜（８）のいずれかに記載の歯槽骨を増
加させるための膜の製造方法。 (10) Of the bioabsorbable plastic
Immerse the collagen sponge in a 0.5% to saturated solution.
Increase the alveolar bone according to any of (6) to (8) above.
A method for producing a film for adding.
【００１３】本発明の生体吸収性プラスチックとコラー
ゲンの複合材料に用いられる体内で分解吸収性プラスチ
ックとは、硬質の材料であれば既存の様々なプラスチッ
クが利用可能であり、最低限周辺組織からの圧迫に耐え
る強度を保持するものであればよく、例えば、ポリ乳酸
やポリジオキサノン、ポリヒドロキシ酪酸のような分解
吸収性ポリエステルやキチン、キトサン等の多糖類、さ
らにはそれら樹脂にヒドロキシアパタイトのような骨置
換の可能な燐酸塩類等を含有させたものが利用できる。As the biodegradable and absorbable plastics used in the composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention, various existing plastics can be used as long as they are hard materials. Any material can be used as long as it retains strength against pressure, for example, polylactic acid, polydioxanone, degradable and absorbable polyesters such as polyhydroxybutyric acid, polysaccharides such as chitin and chitosan, and those resins such as hydroxyapatite. Those containing a substitutable phosphate or the like can be used.
【００１４】実際にどのような生体吸収性プラスチック
を利用するかは、周辺組織からの圧迫に耐えることを必
要とする期間によって選択することができる。例えば、
ポリ乳酸やポリヒドロキシ酪酸は、移植前の各ポリマー
の形状や分子量などにもよるが、体内での応力保持は６
カ月から１年の間可能であると予想される。また、ポリ
ジオキサノンは１から３カ月、吸収性縫合糸に利用され
ているポリグリコール酸やポリグリコール酸ポリ乳酸共
重合体は１週間前後であると予想される。The type of bioabsorbable plastic actually used can be selected according to the period required to withstand the pressure from the surrounding tissue. For example,
Although polylactic acid and polyhydroxybutyric acid depend on the shape and molecular weight of each polymer before transplantation, stress retention in the body is 6
It is expected to be possible for months to a year. In addition, polydioxanone is expected to be for 1 to 3 months, and polyglycolic acid or polyglycolic acid-polylactic acid copolymer used for the absorbable suture is expected to be around 1 week.
【００１５】本発明の生体吸収性プラスチックとコラー
ゲンの複合材料に用いられるコラーゲンとは特に限定し
ないが、抗原性を有するテロペプチドを酵素処理などに
より除去した再線維化アテロコラーゲンや、生体組織を
蛋白分解酵素により処理して得られるコラーゲンなどが
好ましく使用できる。また、本発明に使用するコラーゲ
ンには必要に応じてハイドロキシアパタイトやヘパリン
などの生体由来材料やその合成物などを混ぜて用いても
よい。Collagen used in the composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention is not particularly limited, but refibrillated atelocollagen obtained by removing the antigenic telopeptide by enzymatic treatment or proteolysis of biological tissue is performed. Collagen obtained by treating with an enzyme can be preferably used. It may also be used in mixing and Haidoroki apatite and biological materials and their composites such as heparin as needed to collagen for use in the present invention.
【００１６】また、これらコラーゲン材料はスポンジ状
に形成されている。スポンジ状とは微細多孔化されてい
ることを意味する。その製造方法は特に限定しないが、
例えば、コラーゲン溶液を急速冷却し真空下で凍結乾燥
させる方法が挙げられる。Further, these collagen materials are formed in a sponge shape. Sponge-like means that it is made into a fine porous structure. The manufacturing method is not particularly limited,
For example, a method of rapidly cooling a collagen solution and freeze-drying it under vacuum can be mentioned.
【００１７】本発明の生体吸収性プラスチックとコラー
ゲンの複合材料の製造方法は特に限定しないが、上記の
スポンジ状のコラーゲンを生体吸収性プラスチック溶液
あるいは溶融状態の生体吸収性プラスチックに浸漬させ
る方法が挙げられる。The method for producing the composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention is not particularly limited, but a method of immersing the sponge-like collagen in a bioabsorbable plastic solution or a melted bioabsorbable plastic is mentioned. To be
【００１８】また生体吸収性プラスチックにも多孔化処
理を行う場合には、生体吸収性プラスチック溶液あるい
は溶融状態の生体吸収性プラスチックに、ブトウ糖、砂
糖などの水溶性の糖質や、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ムなどの塩の粉末あるいは結晶を含有させてよい。さら
に、多孔化処理の方法として凍結乾燥法なども挙げられ
る。When the bioabsorbable plastic is also subjected to the porosification treatment, the bioabsorbable plastic solution or the melted bioabsorbable plastic is treated with a water-soluble sugar such as butter sugar or sugar, sodium chloride, Powders or crystals of salts such as potassium chloride may be included. Furthermore, a freeze-drying method etc. are also mentioned as a method of porous treatment.
【００１９】また、本発明の生体吸収性プラスチックと
コラーゲンの複合材料は用途によって、スポンジ状のコ
ラーゲン材料の全体を生体吸収性プラスチックを被覆す
る場合と、表面などの一部分を被覆する場合があり、全
体を被覆する場合は濃度の薄い生体吸収性プラスチック
溶液を、一部分を被覆する場合は濃い生体吸収性プラス
チック溶液を用いることが好ましい。具体的には、薄目
の場合は０.００５〜０.５％の生体吸収性プラスチック
溶液、濃い目の場合は０.５％から飽和濃度の生体吸収
性プラスチック溶液を用いる。The composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention may be coated on the whole sponge-like collagen material with the bioabsorbable plastic or on a part of the surface, depending on the application. It is preferable to use a bioabsorbable plastic solution having a low concentration when coating the whole and a bioabsorbable plastic solution having a high concentration when coating a part. Specifically, a bioabsorbable plastic solution of 0.005-0.5% is used for thin eyes, and a bioabsorbable plastic solution of 0.5% to a saturated concentration is used for dark eyes.
【００２０】上述の方法により得られた本発明の生体吸
収性プラスチックとコラーゲンの複合材料は、ＧＴＲ
膜、骨欠損部保護膜、人工皮膚、血管パッチ等の組織侵
入性材料、組織再生材料として有効に使用できる。The composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention obtained by the above method is GTR.
It can be effectively used as a membrane, a protective film for a bone defect portion, an artificial skin, a tissue penetrating material such as a blood vessel patch, and a tissue regeneration material.
【００２１】また、本発明の生体吸収性プラスチックと
コラーゲンの複合材料は、更にカーボンファイバー、ア
ラミドファイバー、ポリエステル、ポリエチレン、ポリ
テトラフロルエチレンなどの強化繊維を複合しても使用
できる。Further, the composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention can be used by further combining reinforcing fibers such as carbon fiber, aramid fiber, polyester, polyethylene and polytetrafluoroethylene.
【００２２】次に図面を参照しながら本発明を説明す
る。図１は本発明の生体吸収性プラスチックとコラーゲ
ンの複合材料（以後、ＣＲＰＣと称す）をＧＴＲ膜とし
て使用した場合の模式図である。歯周病により溶解吸収
されてしまった歯槽骨を再建するため歯肉と歯牙の間に
ＧＴＲ膜１を挿入し空間２を設けるものである。The present invention will now be described with reference to the drawings. FIG. 1 is a schematic diagram when a composite material of the bioabsorbable plastic and collagen of the present invention (hereinafter referred to as CRPC) is used as a GTR film. In order to reconstruct the alveolar bone that has been dissolved and absorbed due to periodontal disease, the GTR film 1 is inserted between the gingiva and the tooth to provide the space 2.
【００２３】本発明を用いたＧＴＲ膜１は拡大図（図
２）の如く、歯肉側からコラーゲンスポンジ層１１、ポ
リ乳酸コート層１２、ハイドロキシアパタイト顆粒入コ
ラーゲンスポンジ層１３の３層構造よりなっている。歯
肉側についてはコラーゲンの器質化により膜と歯肉とが
よく適合する。歯槽骨側はハイドロキシアパタイトによ
る骨伝導能によりＧＴＲ膜の効果を向上させる。また、
ポリ乳酸コート層は微細多孔化されており（スポンジ
状）、体液が流通するので空間内の栄養を補給すること
ができる。As shown in an enlarged view (FIG. 2), the GTR film 1 using the present invention has a three-layer structure of a collagen sponge layer 11, a polylactic acid coat layer 12, and a hydroxyapatite granule-containing collagen sponge layer 13 from the gingiva side. There is. On the gingiva side, the membrane and the gingiva are well matched by organizing collagen. On the alveolar bone side, the effect of GTR membrane is improved by the osteoconductivity of hydroxyapatite. Also,
The polylactic acid coat layer is microporous (sponge-like) and allows body fluid to flow therethrough, so that nutrients in the space can be replenished.
【００２４】コラーゲンスポンジをポリ乳酸コート層な
しに用いた場合、膜としての強度が非常に弱く、歯牙、
歯槽骨へ歯肉が沈み込んでしまい、空間が形成されず骨
組織の歯槽骨からの上昇は期待できなくなってしまうの
である。When the collagen sponge is used without the polylactic acid coating layer, the strength as a film is very weak and the tooth,
Since the gingiva sinks into the alveolar bone, no space is formed and the bone tissue cannot be expected to rise from the alveolar bone.
【００２５】また、図３はＣＲＰＣの実施形態の一例を
示す。ＣＲＰＣ３０は、線維化アテロコラーゲンからな
るコラーゲンスポンジ３１の片側面に生体吸収性プラス
チックのコーティングを施し、生体吸収性プラスチック
コート層３２を設けることにより、強度を向上されたも
のである。FIG. 3 shows an example of the embodiment of the CRPC. The CRPC 30 has improved strength by applying a bioabsorbable plastic coating on one side of a collagen sponge 31 made of fibrotic atelocollagen and providing a bioabsorbable plastic coat layer 32.
【００２６】また、図４もＣＲＰＣの実施形態の一例を
示す。ＣＲＰＣ４０は、裏表の性質の異なるもので、コ
ラーゲンスポンジ層４１、生体吸収性プラスチックコー
ト層４２，４４、ハイドロキシアパタイト顆粒入コラー
ゲンスポンジ層４３の３層構造よりなる。製造方法は、
コラーゲンスポンジとハイドロキシアパタイト顆粒を組
み込んだコラーゲンスポンジの片面を、それぞれ別々に
生体吸収性プラスチック溶液に浸漬し、溶媒の乾燥する
前に浸漬面同士を向かい合わせ圧縮することにより得る
ことができる。前述の図２に相当するもので、対向する
組織の要求に合わせ設定することができる。FIG. 4 also shows an example of the embodiment of the CRPC. The CRPC 40 has different front and back properties and has a three-layer structure including a collagen sponge layer 41, bioabsorbable plastic coat layers 42 and 44, and a hydroxyapatite granule-containing collagen sponge layer 43. The manufacturing method is
It can be obtained by separately immersing one side of a collagen sponge and a collagen sponge incorporating hydroxyapatite granules in a bioabsorbable plastic solution, and pressing the dipping surfaces face to face before the solvent is dried. It corresponds to the above-mentioned FIG. 2 and can be set according to the requirements of the opposing organization.
【００２７】図５もＣＲＰＣの実施形態の一例を示す。
ＣＲＰＣ５０は、コラーゲンスポンジ層５１の全層を生
体吸収性プラスチック５２をコートした例である。コラ
ーゲンスポンジは湿潤状態ではゲルになっており、生体
吸収性プラスチックを全層にコートすることにより容易
にゲル化せず強度も上昇する。FIG. 5 also shows an example of an embodiment of the CRPC.
The CRPC 50 is an example in which all layers of the collagen sponge layer 51 are coated with a bioabsorbable plastic 52. The collagen sponge is in a gel state in a wet state, and when the bioabsorbable plastic is coated on all layers, the collagen sponge does not easily gel and the strength increases.
【００２８】図６もＣＲＰＣの実施形態の一例を示す。
ＣＲＰＣ６０は、生体吸収性プラスチック６２を熔融
し、その中へコラーゲンスポンジ６１を浸漬し冷却した
複合方法で得られたものである。生体内でしっかりとし
た形を付与することが可能である。FIG. 6 also shows an example of a CRPC embodiment.
The CRPC 60 is obtained by a complex method in which the bioabsorbable plastic 62 is melted, the collagen sponge 61 is dipped in the melt, and cooled. It is possible to give a solid shape in the living body.
【００２９】図７は、ＣＲＰＣの使用の一例を示す。長
管骨骨端部７２の骨欠損部７３に対してＣＲＰＣを骨欠
損部保護膜７１として使用した場合の１例である。この
場合においても、コラーゲンのみで使用した場合には欠
損部へ周辺組織（筋肉、皮下組織、腱、血管など）から
の圧迫が加わり陥没してしまう。FIG. 7 shows an example of using the CRPC. This is an example of the case where CRPC is used as the bone defect part protective film 71 for the bone defect part 73 of the long bone bony end 72. Even in this case, when only collagen is used, pressure is applied from the peripheral tissues (muscles, subcutaneous tissues, tendons, blood vessels, etc.) to the defect portion, and it collapses.
【００３０】本発明において、生体吸収性プラスチック
は溶媒法にしても溶融法にしても生体吸収性プラスチッ
クをコラーゲンスポンジと同様に多孔化すると体液流通
が得られるので組織に接触させる場合組織への悪影響が
少なくなる。多孔化のために貧溶媒や水溶性の糖質や塩
の粉末あるいは結晶を加えることができる。In the present invention, whether the bioabsorbable plastic is a solvent method or a melting method, if the bioabsorbable plastic is made porous like a collagen sponge, a fluid flow can be obtained. Is less. A poor solvent or a powder or crystal of a water-soluble sugar or salt can be added for porosity.
【００３１】本発明の生体吸収性プラスチックとして使
用できるポリヒドロキシ酪酸あるいはその共重合体は、
一般にヒドロキシアルカノエート重合体と呼ばれ、その
単量体は以下のような構造式（１）で現される。The polyhydroxybutyric acid or its copolymer that can be used as the bioabsorbable plastic of the present invention is
It is generally called a hydroxyalkanoate polymer, and its monomer is represented by the following structural formula (1).
【００３２】[0032]
【化１】 [Chemical 1]
【００３３】（Ｒは水素あるいはアルキル基を示し、ｎ
は１から８の整数を示す）(R represents hydrogen or an alkyl group, and n
Is an integer from 1 to 8)
【００３４】ちなみにポリヒドロキシ酪酸ホモポリマー
は、Ｒがメチル基，ｎ＝１の単位の重合体であり、ポリ
（ヒドロキシ酪酸／ヒドロキシ吉草酸）コポリマーは、
Ｒがエチル基，ｎ＝１の単位と、Ｒがメチル基，ｎ＝１
の単位の共重合体である。ポリヒドロキシ酪酸ホモポリ
マー及びポリ（ヒドロキシ酪酸／ヒドロキシ吉草酸）コ
ポリマーは、微生物細菌のエネルギー源として菌体内部
に形成され、土中の常在菌によって分解吸収される熱可
塑性ポリエステルであり、生体内においても異物反応を
刺激することなく崩壊することが知られている。Incidentally, the polyhydroxybutyric acid homopolymer is a polymer in which R is a methyl group and a unit of n = 1, and the poly (hydroxybutyric acid / hydroxyvaleric acid) copolymer is
R is an ethyl group and a unit of n = 1, and R is a methyl group, n = 1
Is a copolymer of units. Polyhydroxybutyric acid homopolymer and poly (hydroxybutyric acid / hydroxyvaleric acid) copolymer are thermoplastic polyesters that are formed inside the cells as an energy source for microbial bacteria and decomposed and absorbed by indigenous bacteria in the soil. It is known that even in, it collapses without stimulating the foreign body reaction.
【００３５】例えば、ミラー（N.D.Miller）とウイルア
ム（D.F.Willams）は、生体内でのポリヒドロキシ酪酸
ホモポリマー及びポリ（ヒドロキシ酪酸／ヒドロキシ吉
草酸）コポリマーが、生体内では加水分解と酵素分解の
両方の方法で分解されることを示した（バイオマテリア
ルス［Biomaterials］ 1987,vol.8,p.p.129）。さらに
同様の結果が斎藤らによっても報告されている（バイオ
マテリアルス［Biomaterials］ 1991,vol.12,p.p.30
9）。また人工心膜にポリヒドロキシ酪酸ホモポリマー
を利用し、良好な組織反応を得たという報告もある（ジ
ャーナル オブ ソラシック アンド カージオバスキ
ュラー サージェリー［J.Thorac.Cardiovasc.Surg.］
1992,vol.104,p.p.600）。生体吸収性材料はある期間の
後、分解されてしまうため摘出のための手術を要しな
い。また、特にポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸などのヒ
ドロキシアルカノエート重合体は、組織反応が良好であ
る。[0035] For example, Miller and DF Willams have shown that in vivo polyhydroxybutyric acid homopolymers and poly (hydroxybutyric acid / hydroxyvaleric acid) copolymers are both hydrolyzed and enzymatically degraded in vivo. It was shown to be decomposed by the method (Biomaterials [Biomaterials] 1987, vol.8, pp129). Similar results were reported by Saito et al. (Biomaterials 1991, vol.12, pp30).
9). There is also a report that a good tissue reaction was obtained by using polyhydroxybutyric acid homopolymer for the artificial pericardium (Journal of Solar and Cardiovascular Surgery [J.Thorac.Cardiovasc.Surg.]).
1992, vol.104, pp600). The bioabsorbable material does not require surgery for removal because it will be degraded after a period of time. In addition, particularly hydroxyalkanoate polymers such as polylactic acid and polyhydroxybutyric acid have good tissue reaction.
【００３６】本発明に使用するコラーゲンは牛、豚など
主に哺乳動物の皮膚から抽出され、ペプシンによるテロ
ペプチドの消化により免疫原性を低下させて用いられ
る。また、良好な組織再生を得るためには再線維化後、
凍結乾燥によりスポンジ構造として用いる。また、皮膚
を脂質除去、遊離蛋白の除去、蛋白分解酵素処理などに
よりコラーゲンマトリックスとしたもの、骨組織を石灰
質（ハイドロキシアパタイト）を酸やカルシウムキレー
ト剤などにより除去したのち、皮膚と同様の処理により
得られたマトリックスをコラーゲンスポンジとして用い
ることができる。[0036] Collagen for use in the present invention are bovine, are extracted mainly from the mammal's skin, such as pig, used to lower the immunogenicity by digestion of the telopeptides by pepsin. Also, in order to obtain good tissue regeneration, after refibrosis,
It is used as a sponge structure by freeze-drying. In addition, the skin was made into a collagen matrix by removing lipids, free proteins, and treatment with proteolytic enzymes, and bone tissue was removed by removing calcium (hydroxyapatite) with an acid or calcium chelating agent. The obtained matrix can be used as a collagen sponge.
【００３７】本発明により、コラーゲンの有している免
疫源性が非常に低く組織再生のための細胞の侵入や活動
に都合の良い場を提供する性質を維持しながら高強度の
複合体を提供することが可能となるのである。The present invention provides a high-strength complex while maintaining the property that collagen has a very low immunogenicity and provides a convenient site for cell invasion and activity for tissue regeneration. It becomes possible to do it.
【００３８】[0038]
【実施例】以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明
する。
（実施例１）
・線維化アテロコラーゲン溶液の調製
アテロコラーゲン（高研株式会社製）を４℃の温度下で
ｐＨ３.０の希塩酸に溶解して０.３〜０.４W/V％に調製
した。この溶液を０.８μm及び０.２μmの直径の空孔を
持つ２種のフィルターに順次通して濾過後滅菌した後、
４℃に維持しつつ撹拌しながらｐＨ７.４のリン酸緩衝
液を加え、最終濃度が０.１〜０.１５W/V％アテロコラ
ーゲン（３０mMリン酸ナトリウム、１００mM塩化ナトリ
ウム）であるアテロコラーゲン溶液を得た。ついで、３
７℃の恒温槽内に４時間放置し、線維化アテロコラーゲ
ン溶液を調製した。そして、この線維化アテロコラーゲ
ン溶液を無菌条件下で遠心操作による濃縮を行い、濃度
４W/V％に調製した。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples. (Example 1) Preparation of fibrotic atelocollagen solution Atelocollagen (manufactured by Koken Co., Ltd.) was dissolved in dilute hydrochloric acid having a pH of 3.0 at a temperature of 4 ° C to prepare 0.3 to 0.4 W / V%. After sterilizing this solution through two kinds of filters having pores of 0.8 μm and 0.2 μm in diameter in order,
A pH 7.4 phosphate buffer solution was added while stirring at 4 ° C to obtain an atelocollagen solution having a final concentration of 0.1 to 0.15 W / V% atelocollagen (30 mM sodium phosphate, 100 mM sodium chloride). It was Then 3
The fibrillated atelocollagen solution was prepared by leaving it in a constant temperature bath at 7 ° C for 4 hours. Then, this fibrotic atelocollagen solution was concentrated under a sterile condition by centrifugation to prepare a concentration of 4 W / V%.
【００３９】・コラーゲンスポンジの作製
上記線維化アテロコラーゲン溶液をステンレスパットに
注入し、−３０℃以下に急速冷却して十分凍結させた
後、−４０℃／０.１トール未満の真空下で凍結乾燥さ
せることによりコラーゲンスポンジを作製した。Preparation of collagen sponge The above-mentioned fibrotic atelocollagen solution was poured into a stainless steel pad, rapidly cooled to -30 ° C or lower and sufficiently frozen, and then freeze-dried under a vacuum of -40 ° C / less than 0.1 Torr. By doing so, a collagen sponge was prepared.
【００４０】（実施例２）実施例１により作製したコラ
ーゲンスポンジを、各種濃度のポリ乳酸，ポリハイドロ
キシ酪酸のクロロホルム溶液に浸漬し、一度乾燥後、生
理食塩液に浸漬し引き張り強度を測定した。結果を表１
に示す。Example 2 The collagen sponge prepared in Example 1 was dipped in various concentrations of polylactic acid and polyhydroxybutyric acid in chloroform, dried and then immersed in physiological saline to measure the tensile strength. . The results are shown in Table 1.
Shown in.
【００４１】[0041]
【表１】 [Table 1]
【００４２】（実施例３）実施例１のコラーゲン再線維
化時、コラーゲンに対する重量比で１０倍のハイドロキ
シアパタイト（粒径１００〜３００μｍ）を懸濁させ凍
結乾燥を行った。本サンプル１面から１／３の厚さまで
１％ポリ乳酸を浸漬させ、同時に、実施例１のサンプル
も同様に浸漬し、速やかに浸漬面同士を向かい合わせ重
りをのせ圧縮した。およそ２０ｋｇ雑種成犬の下顎切歯
根元歯槽骨に欠損を作製し、ハイドロキシアパタイトを
含むコラーゲン側を歯牙に向け、図１のように歯肉を覆
い埋入した。その結果良好な歯槽骨の上昇を確認した。Example 3 At the time of fibrillization of collagen in Example 1, hydroxyapatite (particle size 100 to 300 μm) was suspended 10 times in weight ratio to collagen and freeze-dried. 1% polylactic acid was dipped from one surface of the sample to a thickness of 1/3, and at the same time, the sample of Example 1 was dipped in the same manner, and the dipped surfaces were immediately faced to each other and a weight was placed thereon and compressed. Approximately 20 kg of a hybrid dog was prepared with a defect in the alveolar bone at the base of the lower incisor, the collagen side containing hydroxyapatite was directed toward the tooth, and the gingiva was embedded as shown in FIG. As a result, good elevation of alveolar bone was confirmed.
【００４３】（実施例４）牛大腿骨膝顆部の海綿骨部分
を厚さ５ｍｍにスライスし、クロロホルム：メタノール
（１：１）により脱脂、０.６規定塩酸（４℃２４時
間）脱灰し、さらに、４Ｍグアニジン塩酸により、処理
し脱灰骨マトリックスを作製した。ポリ乳酸をアルミシ
ャーレ中ヒーターで溶解し、脱灰骨マトリックスを浸漬
しそのまま、室温に放置し固化させた。その結果、コラ
ーゲンとポリ乳酸は一体化した。(Example 4) The cancellous bone of the condyle of the femur of the femur was sliced to a thickness of 5 mm, degreased with chloroform: methanol (1: 1), and decalcified with 0.6N hydrochloric acid (4 ° C for 24 hours). Then, it was further treated with 4 M guanidine hydrochloride to prepare a demineralized bone matrix. Polylactic acid was dissolved in an aluminum Petri dish with a heater, and the demineralized bone matrix was immersed and left at room temperature to solidify. As a result, collagen and polylactic acid were integrated.
【００４４】[0044]
【発明の効果】本発明により生体吸収性プラスチックと
コラーゲンの複合材料が得られる。本発明の生体吸収性
プラスチックとコラーゲンの複合材料は、コラーゲンの
生体適合性の良さに加え、生体吸収性プラスチックによ
り強度が向上されてなり、ＧＴＲ膜、骨欠損部保護膜、
人工皮膚、血管パッチ等の組織侵入性材料、組織再生材
料として有効に使用できる。According to the present invention, a composite material of bioabsorbable plastic and collagen can be obtained. The bioabsorbable plastic / collagen composite material of the present invention has improved biocompatibility of collagen and improved strength due to the bioabsorbable plastic.
It can be effectively used as a tissue-penetrating material such as artificial skin and blood vessel patch, and a tissue regeneration material.
【図１】 本発明の生体吸収性プラスチックとコラーゲ
ンの複合材料（ＣＲＰＣ）のＧＴＲ膜としての使用の一
例を示す模式図。FIG. 1 is a schematic view showing an example of use of a composite material (CRPC) of bioabsorbable plastic and collagen of the present invention as a GTR film.
【図２】 図１に示すＧＴＲ膜として用いたＣＲＰＣの
拡大図。FIG. 2 is an enlarged view of a CRPC used as the GTR film shown in FIG.
【図３】 ＣＲＰＣの形態の一例を示す断面図。FIG. 3 is a sectional view showing an example of the form of a CRPC.
【図４】 ＣＲＰＣの形態の一例を示す断面図。FIG. 4 is a sectional view showing an example of the form of a CRPC.
【図５】 ＣＲＰＣの形態の一例を示す断面図。FIG. 5 is a sectional view showing an example of the form of a CRPC.
【図６】 ＣＲＰＣの形態の一例を示す断面図。FIG. 6 is a sectional view showing an example of the form of a CRPC.
【図７】 ＣＲＰＣを骨欠損部保護膜として使用した模
式図。FIG. 7 is a schematic diagram in which CRPC is used as a protective film for a bone defect part.
１・・・ＧＴＲ膜、 ２・・・空間、 ３・・・歯、 ４
・・・歯肉、 ５・・・歯槽骨、３０,４０,５０,６０・
・・本発明の生体吸収性プラスチックとコラーゲンの複
合材料（ＣＲＰＣ）、 １１,３１,４１,５１,６１・・
・コラーゲンスポンジ、１２・・・ポリ乳酸コート層、
１３,４３・・・ハイドロキシアパタイト顆粒入コラー
ゲンスポンジ層、 ３２，４２，４４・・・生体吸収性
プラスチックコート層、 ５２,６２・・・生体吸収性プ
ラスチック、 ７１・・・ＣＲＰＣを用いた骨欠損部保
護膜、７２・・・長管骨骨端部、 ７３・・・骨欠損部1 ... GTR film, 2 ... Space, 3 ... Tooth, 4
... Gingiva 5, Alveolar bone 30,40,50,60
..Composite material (CRPC) of bioabsorbable plastic and collagen of the present invention, 11 , 31 , 41 , 51 , 61 ..
・ Collagen sponge, 12 ... Polylactic acid coating layer,
13, 43 ... hydroxyapatite granules input collagen sponge layer, 32,42,44 ... bioabsorbable plastic coating layer, 52, 62 ... bioabsorbable plastic, bone defect with 71 ... CRPC Protective membrane, 72 ... Long bone bone epiphysis, 73 ... Bone defect
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 27/00 Continuation of front page (58) Fields surveyed (Int.Cl. 7 , DB name) A61L 27/00
Claims (10)
チックコート層、ハイドロキシアパタイト含有コラーゲ
ンスポンジ層の三層構造よりなることを特徴とする歯槽
骨を増加させるための膜。1. A membrane for increasing alveolar bone, comprising a three-layer structure of a collagen sponge layer, a bioabsorbable plastic coat layer, and a hydroxyapatite-containing collagen sponge layer.
ロコラーゲンからなるスポンジ、あるいは生体組織を蛋
白分解酵素により処理し実質的にコラーゲンよりなる構
造体である請求項１に記載の歯槽骨を増加させるための
膜。2. The alveolar bone according to claim 1, wherein the collagen sponge layer is a sponge composed of refibrillated atelocollagen or a structure composed of collagen obtained by treating living tissue with a protease. Membrane.
リ乳酸、ポリグリコール酸あるいはそれらの混合物から
なる請求項１または２に記載の歯槽骨を増加させるため
の膜。3. The membrane for increasing alveolar bone according to claim 1, wherein the bioabsorbable plastic coating layer is made of polylactic acid, polyglycolic acid or a mixture thereof.
ドロキシ酪酸を含む、あるいはヒドロキシ酪酸単位を含
む共重合体を含む樹脂からなる請求項１または２に記載
の歯槽骨を増加させるための膜。4. The membrane for increasing alveolar bone according to claim 1, wherein the bioabsorbable plastic coating layer is made of a resin containing a polyhydroxybutyric acid or a copolymer containing a hydroxybutyric acid unit.
てなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載
の歯槽骨を増加させるための膜。5. The membrane for increasing alveolar bone according to claim 1, wherein the collagen sponge layer is freeze-dried.
イトを組み込んだコラーゲンスポンジの片面を、それぞ
れ別々に生体吸収性プラスチック溶液に浸漬し、溶媒の
乾燥する前に浸漬面同士を向かい合わせ圧縮することに
より得ることを特徴とする歯槽骨を増加させるための膜
の製造方法。6. A collagen sponge and one side of a collagen sponge incorporating hydroxyapatite are separately immersed in a bioabsorbable plastic solution, and the surfaces to be immersed are compressed to face each other before the solvent is dried. A method for producing a membrane for increasing alveolar bone characterized.
収性プラスチックの貧溶媒、水溶性の糖質や塩の粉末ま
たは結晶を加える請求項６に記載の歯槽骨を増加させる
ための膜の製造方法。7. A membrane for increasing alveolar bone according to claim 6, wherein a poor solvent for the bioabsorbable plastic, powder or crystals of water-soluble sugar or salt are added to the solution of the bioabsorbable plastic. Method.
体吸収性プラスチックからなる請求項６に記載の歯槽骨
を増加させるための膜の製造方法。8. The method for producing a membrane for increasing alveolar bone according to claim 6, wherein the solution of bioabsorbable plastic comprises a plurality of bioabsorbable plastics.
〜０.５％溶液にコラーゲンスポンジを浸漬させる請求
項６〜８のいずれかに記載の歯槽骨を増加させるための
膜の製造方法。9. The bioabsorbable plastic of 0.005
The method for producing a membrane for increasing alveolar bone according to any one of claims 6 to 8, wherein a collagen sponge is dipped in a 0.5% solution.
〜飽和濃度溶液にコラーゲンスポンジを浸漬させる請求
項６〜８のいずれかに記載の歯槽骨を増加させるための
膜の製造方法。10. 0.5% of the bioabsorbable plastic
~ The method for producing a membrane for increasing alveolar bone according to any one of claims 6 to 8, wherein a collagen sponge is immersed in a saturated concentration solution.
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