JP3401022B2 - ヒトパピローマウイルス１８のタンパク質における血清反応性エピトープ - Google Patents

ヒトパピローマウイルス１８のタンパク質における血清反応性エピトープ

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はヒトパピローマウイルス（ＨＰ
Ｖ）１８のタンパク質Ｅ１、Ｅ６及びＥ７における血清
反応性領域に関する。
【０００２】本発明は上記ウイルスタンパク質の血清反
応性領域のアミノ酸配列を有するペプチドを含有したワ
クチン及び上記ペプチドを含有した診断用キットにも関
する。
【０００３】ＨＰＶ１８は最初にProc.Natl.Acad.Sci.U
SA,80,3813-3815(1983) で記載された特定タイプのヒト
パピローマウイルスである。
【０００４】ＨＰＶ１８のウイルスゲノムのＤＮＡ配列
及び構成はVirology,145,181-185(1985)で公表された。
【０００５】ＨＰＶ１８は肛門性器路の良性病変ばかり
でなく子宮頸部、ペニス及び膣の悪性腫瘍をも誘導す
る。しかしながら、ＨＰＶ１８は臨床的症状のない個体
からの生殖器切片でもみられる。現在まで、ＨＰＶ１８
及び他のパピローマウイルスによる感染に対する免疫応
答性に関してはほとんど知られていない。
【０００６】最初の実験では、ＳＴＤ患者、頸部腫瘍の
ある患者及び健康体からのヒト血清がウイルスタンパク
質に対する抗体の存在に関して試験された。これらのウ
イルスタンパク質は様々な原核生物ペプチドにそれらの
Ｎ末端を介して共有結合した融合タンパク質として発現
された。そこでこのタイプの融合タンパク質がウェスタ
ーンブロット実験で抗原として用いられた。しかしなが
ら、この試験は比較的時間浪費的かつ複雑であって、多
大な費用でのみ行うことができ、そのため多量のヒト血
清の定量分析には適さないようである。加えて、様々な
パピローマウイルスタイプがそれらのタンパク質コアの
面でも関連し合い、このため異なるパピローマウイルス
タイプからのタンパク質又は融合タンパク質と抗体との
交差反応が除外しえないことから、この試験はさほど特
異的でない。
【０００７】したがって、本発明の目的はヒトにおける
ＨＰＶ１８起因性疾患の予防、診断及び治療における補
助として適したＨＰＶ１８のウイルス構造を確認するこ
とである。このような構造（タンパク質ドメイン）に関
する知識は、多量のヒト血清が特定ＨＰＶの存在に関し
て検査されうる試験の確立上必須である。
【０００８】従って、本発明は下記アミノ酸配列：
【化４】 を有するＨＰＶ１８のＥ１タンパク質における血清反応
性エピトープ、下記アミノ酸配列：
【化５】 のうち１つを有するＨＰＶ１８のＥ６タンパク質におけ
る血清反応性エピトープ、及び下記アミノ酸配列：
【化６】 のうち１つを有するＨＰＶ１８のＥ７タンパク質におけ
る血清反応性エピトープ、に関する。
【０００９】本発明は前記血清反応性エピトープの本発
明によるアミノ酸配列のいずれか１種またはそれ以上を
含んだペプチドにも関する。
【００１０】本発明はＨＰＶ１８のタンパク質の前記血
清反応性エピトープの１種またはそれ以上のアミノ酸配
列を含んだペプチドに基づくワクチンにも関する。
【００１１】ＨＰＶ１８ Ｅ１、Ｅ６及びＥ７タンパク
質に対する特異的抗体は本発明による診断用キットを用
いて患者血清において検出することができる。このキッ
トは本発明によるペプチドを含有している。
【００１２】更に、血清反応性領域を含んだ特定ウイル
スタンパク質がこれらの領域に対するポリクローナル抗
体又はモノクローナル抗体を用いて適時に血清中で同定
されることも予防目的から可能である。したがって、本
発明はＨＰＶ１８の血清反応性領域に特異的なポリクロ
ーナル又はモノクローナル抗体を含有した診断用キット
にも関する。
【００１３】下記の相互に独立した方法は血清反応性エ
ピトープを同定するために用いられた：Ａ．ショットガ
ン発現バンクのスクリーニング：細菌プラスミドベクタ
ーｐＳＰ６５でクローニングされたＨＰＶ１８ ＤＮＡ
は超音波剪断しかる後ＤＮアーゼ処理で平均サイズ１０
０塩基対の断片に変換された。これら断片の末端はＴ４
ＤＮＡポリメラーゼで補充され、ファージ発現ベクター
ｆｕｓｅ１に結合された。ｆｕｓｅ１はバクテリオファ
ージｆｄから誘導され、Science,228,1315-1317(1985)
で記載されている。そのファージは大腸菌Ｋ９１と共に
プレーティングされ、レプリカがニトロセルロースフィ
ルターで作製され、フィルターが適切なポリクローナル
ウサギ血清と共にインキュベートされた。陽性クローン
はいくつかの選抜ステップで単離され、免疫反応性ペプ
チド配列はＤＮＡ配列決定により確認された。
【００１４】Ｂ．ペプチド重複 ＨＰＶ１８ Ｅ６及びＥ７タンパク質の短いセグメント
に相当する１２７の重複ペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を用
いてポリエチレンピン上で合成した〔Proc.Natl.Acad.S
ci.82,178(1985)〕。Ｅ６及びＥ７タンパク質のタンパ
ク質配列は次のペプチドと８アミノ酸で一致する１０マ
ー（mer)に分割された。そのペプチドは適切な抗血清中
でＥＬＩＳＡにより調べられた。
【００１５】
【実施例】例 １ 線維状ファージｆｄの誘導体を用いて、ＨＰＶ１８
ＤＮＡ断片に関する発現系を得た。このため、ｆｕｓｅ
１〔ｆｄ‐ｔｅｔ‐Ｊ６，Science,228,1315-1317(198
5);Gene,73,305-318(1988)〕を単一ＰｖｕII開裂部位で
切断した。ＤＮＡ修復後のＤＮアーゼＩ消化によるゲノ
ムＨＰＶ１８ ＤＮＡ断片をＴ４ＤＮＡリガーゼで平滑
末端結合させた。ｆｕｓｅ１ベクターを形質転換するた
め、大腸菌Ｋ８０２株〔Ｆ- galK2 galT22 metB1 supE4
4 hsdr(2);Journal ofMolecular Biology,16,118-133(1
966) 〕をJournal of Molecular Biology,166,557-580
(1988)におけるHanahan の方法で用いた。ｔｅｔ耐性コ
ロニーは、それらのＦ- 表現型のために細菌に感染しな
いバクテリオファージを産生する。ファージを培養する
ため、大腸菌Ｋ９１株〔Ｆ+ ，大腸菌Ｋ３８の誘導体,V
irology,49,45-60(1972)〕を用いた。
【００１６】例 ２ 前記ランダムバンクから約５０，０００の組換えファ
ージを最少寒天プレート上で１０mMＭｇＳＯ４含有０．
５％アガロース３．５ml中指数的増殖大腸菌Ｋ９１細胞
０．２mlと共にプレーティングした。プレートのレプリ
カをニトロセルロースフィルターで作製し、しかる後シ
グナルを高めるため新鮮最少寒天上３７℃で更に６時間
インキュベートした。次いでフィルターをＰＢＳ中１０
％低脂肪ミルクで６０分間ブロックし、１：１００〜
１：１０００のＨＰＶ特異性抗血清希釈の５％ミルク／
ＰＢＳ中において一夜インキュベートした。特異的ＨＰ
Ｖ抗血清の代わりにモノクローナル抗体を用いることも
可能である。抗血清を音波処理Ｋ９１細胞で前吸着させ
た。次いでフィルターを特にＰＢＳ／０．１％ツイーン
２０で５分間しかる後ヤギ抗ウサギ抗体と共に室温で３
時間、で５回洗浄するか、又はモノクローナル抗体が用
いられる場合には５％低脂肪ミルク中で抗マウスペルオ
キシダーゼ抗体（１：１０００）と共にインキュベート
した。フィルターを洗浄した後、それらをジアミノベン
ジジン３０mg、３０％強度Ｈ２Ｏ２３０μｌ及び１％強
度ＮｉＳＯ４１．５ml含有ＰＢＳ５０mlで染色した。次
いでフィルターをＨ２Ｏで３０分間洗浄し、しかる後濾
紙上で乾燥させた。最初に２５のファージをＨＰＶ１８
Ｅ７に対するポリクローナルウサギ血清を用いて単離
し、そのうち１８が次の精製ステップで陽性とわかっ
た。次いでファージ粒子を培養増殖させ、一本鎖ＤＮＡ
を得た。
【００１７】例 ３ 例２の場合と同じ方法をでＨＰＶ１８ Ｅ６タンパク
質に関しても選択した。用いられたポリクローナルウサ
ギ血清は非ウイルスエピトープと交差反応したため、ウ
ェスターンブロット法以外ではすべての反応性組換え体
の中からＨＰＶ１８ Ｅ６部分のあるものを同定するた
めに特定ＤＮＡ断片がプローブとして用いられた。７
０，０００の組換えファージから１５を単離し、最後に
配列決定した。エピトープＨＰＶ１８ Ｅ６ No.１は、
例えば調べられたファージバンクの中で合計１０回みつ
けられた。
【００１８】例 ４ ｆｕｓｅ１組換え体からの一本鎖ＤＮＡの製造 このためにProc.Natl.Acad.Sci.USA,74,5463-5467(197
7) の操作を用いた。ＬＭ５０mlをｆｕｓｅ１プラスミ
ドを有するｔｅｔ耐性大腸菌Ｋ９１細胞と共にインキュ
ベートし、この混合物を３７℃で１６時間インキュベー
トした。次いで細菌を６０００rpm で３０分間かけてペ
レット化した。上澄に４０％強度ＰＥＧ６０００の２ml
及びｐＨ６．５の５Ｍ酢酸ナトリウム２mlの添加後、フ
ァージを０℃で６０分間かけて沈降させ、沈降物を６０
００rpm で６０分間遠心した。ペレットをＴＥ０．３ml
に再懸濁した。２回のフェノール抽出の後、ＤＮＡ沈降
させた。次いで約２５％の調製物を配列決定に用いた。
【００１９】例 ５ 配列決定 標準ＵＳＢ〔ユナイテッド・ステーツ・バイオケミカル
ズ(United StatesBiochemicals) 〕法（USB,1987) をＤ
ＮＡ配列決定に用いた。ユニバーサルプライマーを２０
マーオリゴヌクレオチド(5'-TCCAGACGTTAGTAAATGAA-3')
に代えた。
【００２０】例 ６ ペプチド合成 短いセグメントでＯＲＦのＨＰＶ１８ Ｅ６及びＥ７を
表す１２７の重複ペプチドをProc.Natl.Acad.Sci.USA,8
2,178(1985) 及びProc.Natl.Acad.Sci.81,3998(1985)で
記載されたようにポリエチレンピン上でＦｍｏｃ化学に
より合成した。β‐アラニンで誘導されたポリエチレン
ピンはＣＲＢイングランド(CRBEngland) から得た。前
記文献とは異なり、タンパク質配列は隣接ペプチドと８
アミノ酸で重複したデカペプチドに分割した。合成はＦ
ｍｏｃ化学及びＢＯＰ〔カストロ(Castro)試薬〕による
in situ 活性化を利用して行った〔Tetrahedron Letter
s,14,1219(1975) 〕。Ｆｍｏｃアミノ酸誘導体（６μmo
l)、ＢＯＰ及びＮ‐メチルモルホリン溶液を合成される
ペプチド配列に応じてポリエチレンピン（ＣＲＢ）に分
配した。すべての他の反応はＣＲＢプロトコールに従い
行った。
【００２１】例 ７ ポリエチレンピンをＥＬＩＳＡアッセイ法で前記ポリ
クローナルウサギ血清と共にインキュベートし、結合抗
体をプロテインＡペルオキシダーゼを用いて検出した。
非特異的結合で生じるバックグラウンドは第一抗体なし
にプロテインＡインキュベーションで定量した。反応性
ペプチドは血清反応性エピトープとしてファージスクリ
ーニングにより確認された領域に位置する。すべてのア
ッセイはポリエチレンピンに共有結合されたペプチドで
行われ、また、そのピン上にそれらが最初に合成されて
いた。マイクロタイタープレートのウェルに導入されう
るような配置で固定された９６ピンを有するラックを用
いた。ＥＬＩＳＡのためのインキュベーションを行い、
一方でピンをウェルに浸漬した。ピンをメタノール及び
ＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳ中０．２５％ゼラチン、
０．１％ツイーン２０により３７℃で２時間かけてブロ
ックし、しかる後０．１２５％ゼラチン及び０．０５％
ツイーン２０で１：２００〜１：４０００希釈された血
清と共に３７℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ／
０．１％ツイーン２０によるもう１回の洗浄ステップ
後、ピンをプロテインＡ‐ペルオキシダーゼ１：４００
０と共に３７℃で１時間インキュベートし、しかる後も
う１回洗浄ステップ及びテトラメチルベンジジン（ＴＭ
Ｂ）で１５分間染色を行った。染色ステップは染色溶液
からピンを引上げて０．２モルＨ２ＳＯ４溶液１００μ
ｌを加えることにより停止させた。次いで吸着量を自動
ＥＬＩＳＡ読取機で測定した。ＥＬＩＳＡ法の後に抗体
‐酵素複合体を除去するため、ピンをＰＢＳ／１％ＳＤ
Ｓ／０．１％β‐メルカプトエタノール中６０℃で１時
間超音波（水浴、３０Ｗ、４８KHz)下でインキュベート
し、最後にメタノールで洗浄した。この操作の効率は一
次血清を含むことなしにプロテインＡ／ペルオキシダー
ゼを用いてＥＬＩＳＡにより試験した。同じペプチドは
下記ＥＬＩＳＡで４０回以上調べた。
【００２２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ (72)発明者 マーチン、ミュラー ドイツ連邦共和国ハイデルベルク、フザ ーレンシュトラーセ、14 (56)参考文献 特表 昭60−500684（ＪＰ，Ａ) ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．６（１）, ｐ．139−144（1987) Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，Ｖｏｌ. 67（９），ｐ．1909−1916（1986) ＥＭＢＯ Ｊ．，ＶＯｌ．５（９）, ｐ．2285−2292（1986) Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，Ｖｏｌ．62 （５），ｐ．1640−1646（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 14/025 C07K 7/08 - 7/10 A61K 39/12 C12P 21/08 C12Q 1/70 G01N 33/569 C12P 21/02 ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＰＩＲ／ＧｅｎｅＳ ｅｑ ＣＡ／ＢＩＯＳＩＳ／ＭＥＤＬＩＮＥ／Ｒ ＥＧＩＳＴＲＹ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記のアミノ酸配列で表されるＨＰＶ１８
    のＥ６タンパク質の血清反応性エピトープである抗原決
    定部位からなるペプチド。 【化１】
  2. 【請求項２】ヒトパピローマウイルス１８のタンパク質
    Ｅ６に対する特異的抗体を同定するための診断用組成物
    であって、請求項１に記載されたペプチドを含むことを
    特徴とする組成物。
  3. 【請求項３】患者血清中のヒトパピローマウイルス１８
    タンパク質を同定するための診断用組成物であって、請
    求項１に記載されたペプチドに特異的なポリクローナル
    又はモノクローナル抗体を含むことを特徴とする組成
    物。
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