JP3388046B2 - Method for producing thienyl ether derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はチエニルエーテル誘導体
を選択性よく、しかも高収率で製造する新規な製造方法
に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel method for producing a thienyl ether derivative with high selectivity and high yield.

【０００２】[0002]

【従来の技術】チエニルエーテル誘導体は、農薬、医薬
や機能性高分子モノマーの中間体として広範囲に利用し
得る有用な化合物である。BACKGROUND OF THE INVENTION Thienyl ether derivatives are useful compounds which can be widely used as intermediates for agricultural chemicals, pharmaceuticals and functional polymer monomers.

【０００３】従来、３−メトキシチオフェンカルボン酸
誘導体は３−ヒドロキシチオフェンカルボン酸誘導体に
ジアゾメタンやジメチル硫酸を反応させて得られてい
た。Conventionally, a 3-methoxythiophenecarboxylic acid derivative has been obtained by reacting a 3-hydroxythiophenecarboxylic acid derivative with diazomethane or dimethylsulfate.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】しながら、アルキル化
剤として前記のジアゾメタンを用いると、収率良くチエ
ニルエーテル誘導体を製造することは困難であった。ま
た、そのジアゾメタンには、爆発生があり、工業的に使
用しづらいという問題がある。アルキル化剤としてジア
ルキル硫酸を用いた場合、従来法では収率良く３−アル
コキシチオフェンカルボン酸誘導体を得ることは困難で
あった。従って、上記の問題を解決すること、即ち、チ
エニルエーテル誘導体を収率良く製造することが問題と
なっている。However, when the above-mentioned diazomethane is used as the alkylating agent, it is difficult to produce a thienyl ether derivative with a high yield. In addition, the diazomethane has a problem that it is difficult to use industrially because it causes an explosion. When dialkylsulfuric acid was used as the alkylating agent, it was difficult to obtain a 3-alkoxythiophenecarboxylic acid derivative in good yield by the conventional method. Therefore, it is a problem to solve the above-mentioned problems, that is, to produce a thienyl ether derivative in a high yield.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒドロキ
シチオフェン誘導体と塩基性アルカリ金属水溶液及びジ
アルキル硫酸を特定のｐＨ条件下に反応させることによ
り、簡便な操作でしかも収率良くチエニルエーテル誘導
体を製造しうることを見い出し、本発明を完成するに至
った。[Means for Solving the Problems] The inventors of the present invention have made a thienyl ether derivative a simple operation and a good yield by reacting a hydroxythiophene derivative with a basic alkali metal aqueous solution and a dialkyl sulfuric acid under a specific pH condition. The present invention has been completed and the present invention has been completed.

【０００６】即ち、本発明は、一般式（１）、That is, the present invention relates to the general formula (1),

【０００７】[0007]

【化３】 [Chemical 3]

【０００８】（式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、
ニトロ基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボ
ニル基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基またはフェニ
ル基で置換されてもよい置換もしくは非置換のアルキル
基、あるいはハロゲン原子、アルキル基またはハロゲノ
アルキル基で置換されてもよい置換もしくは非置換のフ
ェニル基を示し、Ｒ²はシアノ基、アルコキシカルボニ
ル基またはフェノキシカルボニル基を示す。）で表され
るヒドロキシチオフェン誘導体と塩基性アルカリ金属水
溶液及びジアルキル硫酸をｐＨ６〜１１下に反応させる
ことを特徴とする一般式（２）、(In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom,
A nitro group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a nitro group or a phenyl group, or a halogen atom, an alkyl group or a halogenoalkyl group It represents a substituted or unsubstituted phenyl group, and R ² represents a cyano group, an alkoxycarbonyl group or a phenoxycarbonyl group. ), A hydroxythiophene derivative represented by the formula (1), a basic alkali metal aqueous solution and a dialkyl sulfuric acid are reacted under pH 6 to 11,

【０００９】[0009]

【化４】 [Chemical 4]

【００１０】［式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記一般式（１）にお
ける基と同義である。Ｒ³はアルキル基を示す。］で表
されるチエニルエーテル誘導体の製造方法である。[In the formula, R ¹ and R ² have the same meanings as the groups in the above general formula (1). R ³ represents an alkyl group. ] It is a manufacturing method of the thienyl ether derivative represented by these.

【００１１】本発明において使用する原料の一つは、前
記した一般式（１）で表されるヒドロキシチオフェン誘
導体である。One of the raw materials used in the present invention is the hydroxythiophene derivative represented by the above general formula (1).

【００１２】一般式（１）中、Ｒ¹で示されるハロゲン
原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。In the general formula (1), the halogen atom represented by R ¹ includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.

【００１３】一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²で示されるア
ルコキシカルボニル基はその炭素数には特に制限されな
いが、炭素数２〜７のものが好適に用いられ、具体的に
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボ
ニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペント
キシカルボニル基、ｎ−ヘキソキシカルボニル基等が挙
げられる。In the general formula (1), the alkoxycarbonyl group represented by R ¹ and R ² is not particularly limited in the number of carbon atoms, but those having 2 to 7 carbon atoms are preferably used, and specifically, Methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n
-Propoxycarbonyl group, iso-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, iso-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, n-pentoxycarbonyl group, n-hexoxycarbonyl group and the like can be mentioned.

【００１４】一般式（１）中、Ｒ¹で示されるアルキル
基はその炭素数には特に制限されないが、炭素数１〜６
のものが好適に使用される。該アルキル基を例示する
と、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ
る。In the general formula (1), the alkyl group represented by R ¹ is not particularly limited in the number of carbon atoms, but has 1 to 6 carbon atoms.
Those of are preferably used. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, an n-butyl group, an iso-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group. To be

【００１５】一般式（１）中、Ｒ¹で示される置換アル
キル基及び置換フェニル基の置換基であるハロゲン原子
としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
該置換アルキル基を例示すると、クロロメチル基、ジフ
ルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメ
チル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル
基等が挙げられる。該置換フェニル基を例示すると、３
ークロロフェニル基、２ークロロフェニル基、４ークロ
ロフェニル基、２、４ージクロロフェニル基、３、４ー
ジクロロフェニル基、２、６ージクロロフェニル基、３
ーブロモフェニル基、２ーブロモフェニル基、４ーブロ
モフェニル基、２、４ージブロモフェニル基、３、４ー
ジブロモフェニル基、２、６ージブロモフェニル基、３
ーフルオロフェニル基、２ーフルオロフェニル基、４ー
フルオロフェニル基等が挙げられる。In the general formula (1), examples of the halogen atom which is a substituent of the substituted alkyl group and the substituted phenyl group represented by R ¹ include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Examples of the substituted alkyl group include a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoroethyl group and a pentafluoroethyl group. Examples of the substituted phenyl group include 3
-Chlorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 3
-Bromophenyl group, 2-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 2,4-dibromophenyl group, 3,4-dibromophenyl group, 2,6-dibromophenyl group, 3
Examples thereof include a -fluorophenyl group, a 2-fluorophenyl group and a 4-fluorophenyl group.

【００１６】一般式（１）中、Ｒ¹で示される置換フェ
ニル基の置換基であるアルキル基はその炭素数には特に
制限されないが、炭素数１〜６のものが好適に使用され
る。該アルキル基を例示すると、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基等が挙げられる。In the general formula (1), the alkyl group as the substituent of the substituted phenyl group represented by R ¹ is not particularly limited in the number of carbon atoms, but those having 1 to 6 carbon atoms are preferably used. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group,
n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group,
iso-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n
A hexyl group and the like.

【００１７】一般式（１）中、Ｒ¹で示される置換フェ
ニル基の置換基であるハロゲノアルキル基はその炭素数
には特に制限されないが、炭素数１〜６のものが好適に
使用される。該ハロゲノアルキル基を例示すると、クロ
ロメチル基、ジフロロメチル基、トリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、トリフルオロエチル基、ペン
タフルオロエチル基等が挙げられる。In the general formula (1), the halogenoalkyl group which is a substituent of the substituted phenyl group represented by R ¹ is not particularly limited in the number of carbon atoms, but those having 1 to 6 carbon atoms are preferably used. . Examples of the halogenoalkyl group include a chloromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, a trifluoroethyl group and a pentafluoroethyl group.

【００１８】上述のヒドロキシチオフェン誘導体を具体
的に例示すると次のとおりである。Specific examples of the above-mentioned hydroxythiophene derivative are as follows.

【００１９】３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン
酸メチル、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸
メチル、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸エ
チル、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸エチ
ル、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸プロピ
ル、３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸ブチ
ル、３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオ
フェンカルボン酸エチル、３−ヒドロキシ−５−メチル
−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−
５−メチル−２−チオフェンカルボン酸エチル、３−ヒ
ドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸プロ
ピル、３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チオフェンカ
ルボン酸ブチル、３−ヒドロキシ−５−ブロモ−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−ブロ
モ−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ
−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−
ヒドロキシ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、３−ヒドロキシ−５−ヨード−２−チオフェンカ
ルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−フルオロ−２−
チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−ニ
トロ−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキ
シ−２，５−ジチオフェンカルボン酸メチル、３−ヒド
ロキシ−２−エトキシカルボニル−５−チオフェンカル
ボン酸メチル、３−ヒドロキシ−２−フェノキシカルボ
ニル−５−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキ
シ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル、３
−ヒドロキシ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
メチル、３−ヒドロキシ−５−エチル−２−チオフェン
カルボン酸エチル、３−ヒドロキシ−５−エチル−２−
チオフェンカルボン酸エチル、３−ヒドロキシ−５−ｎ
プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒド
ロキシ−５−ｎプロピル−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、３−ヒドロキシ−５−ｉｓｏプロピル−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−ｉｓｏ
プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒド
ロキシ−５−ｉｓｏプロピル−２−チオフェンカルボン
酸エチル、３−ヒドロキシ−５−ｎブチル−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−ｎブチル
−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−
５−ｎブチル−２−チオフェンカルボン酸エチル、３−
ヒドロキシ−５−ｉｓｏブチル−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−ｉｓｏブチル−２−
チオフェンカルボン酸エチル、３−ヒドロキシ−５−ｔ
ｅｒｔブチル−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−
ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔブチル−２−チオフェンカル
ボン酸エチル、３−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−フェ
ニル−２−チオフェンカルボン酸エチル、３−ヒドロキ
シ−５−（３′−クロロフェニル）−２−チオフェンカ
ルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−（２′−クロロ
フェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒ
ドロキシ−５−（４′−クロロフェニル）−２−チオフ
ェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−（２′，
４′−ジクロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
メチル、３−ヒドロキシ−５−（３′，４′−ジクロロ
フェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒ
ドロキシ−５−（４′−トリフルオロメチルフェニル）
−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−
５−（４′−イソプロピルフェニル）−２−チオフェン
カルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−（４′−トリ
クロロメチルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メ
チル、３−ヒドロキシ−５−（４′−トリクロロメチル
フェニル）−２−チオフェンカルボン酸エチル、３−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロメチル−２−チオフェンカ
ルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−ジフルオロメチ
ル−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ
−５−フルオロメチル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、３−ヒドロキシ−５−ニトロメチル−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−５−フェニルメ
チル−２−チオフェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキ
シ−２−チオフェンカルボン酸フェニル、３−ヒドロキ
シ−２−チオフェンカルボン酸フェニル、３−ヒドロキ
シ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸フェニル、
３−ヒドロキシ−５−エチル−２−チオフェンカルボン
酸フェニル、３−ヒドロキシ−５−フェニル−２−チオ
フェンカルボン酸フェニル、３−ヒドロキシ−２−シア
ノチオフェン、３−ヒドロキシ−５−メチル−２−シア
ノチオフェン、３−ヒドロキシ−２−シアノ−５−チオ
フェンカルボン酸メチル、３−ヒドロキシ−２−シアノ
−５−チオフェンカルボン酸エチル、３−ヒドロキシ−
２−シアノ−５−チオフェンカルボン酸ｉｓｏ−プロピ
ル、３−ヒドロキシ−２−シアノ−５−チオフェンカル
ボン酸ｉｓｏ−プロピル、３−ヒドロキシ−２−シアノ
−５−チオフェンカルボン酸フェニル。Methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, Ethyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, Ethyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy Propyl-2-thiophenecarboxylate, Butyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, Ethyl 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, 3 -Hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate methyl, 3-hydroxy-
Ethyl 5-methyl-2-thiophenecarboxylate, Propyl 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, Butyl 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5-bromo-2 -Methyl thiophenecarboxylate, methyl 3-hydroxy-5-bromo-2-thiophenecarboxylate, methyl 3-hydroxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylate, 3-
Methyl hydroxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylate, methyl 3-hydroxy-5-iodo-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-fluoro-2-
Methyl thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5-nitro-2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-2,5-dithiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-2-ethoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-2-phenoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, 3
-Methyl hydroxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, ethyl 3-hydroxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-ethyl-2-
Ethyl thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-n
Methyl propyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-n Methyl propyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5-iso Methyl propyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5-iso
Methyl propyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5-isopropyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5-n-butyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5-n-butyl- Methyl 2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-
Ethyl 5-n-butyl-2-thiophenecarboxylate, 3-
Methyl hydroxy-5-isobutyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-isobutyl-2-
Ethyl thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5-t
ert butyl-2-thiophenecarboxylate methyl, 3-
Ethyl hydroxy-5-tertbutyl-2-thiophenecarboxylate, methyl 3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate, ethyl 3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5- Methyl (3'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5- (2'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5- (4'-chlorophenyl) -2-thiophene Methyl carboxylate, 3-hydroxy-5- (2 ',
Methyl 4'-dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, methyl 3-hydroxy-5- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-5- (4'-trifluoromethylphenyl) )
Methyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-
Methyl 5- (4'-isopropylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5- (4'-trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-5- (4'-trichloro Methylphenyl) -2-thiophenecarboxylate ethyl, 3-hydroxy-5-trifluoromethyl-2-thiophenecarboxylate methyl, 3-hydroxy-5-difluoromethyl-2-thiophenecarboxylate methyl, 3-hydroxy-5- Methyl fluoromethyl-2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5-nitromethyl-2-thiophenecarboxylate, Methyl 3-hydroxy-5-phenylmethyl-2-thiophenecarboxylate, 3-Hydroxy-2-thiophenecarboxylic acid Phenyl, 3-hydroxy-2-thiophe Phenyl carboxylic acid, 3-hydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid phenyl,
Phenyl 3-hydroxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, phenyl 3-hydroxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-2-cyanothiophene, 3-hydroxy-5-methyl-2-cyano Thiophene, methyl 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate, ethyl 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate, 3-hydroxy-
Iso-propyl 2-cyano-5-thiophenecarboxylate, iso-propyl 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate, phenyl 3-hydroxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate.

【００２０】本発明で用いられる原料の他の一つは、ジ
アルキル硫酸である。ジアルキル硫酸のアルキル基は、
目的とするチエニルエーテル誘導体の３位のアルコキシ
基の構造にあわせて任意に選択されるもので、その炭素
数には特に制限されないが、炭素数１〜４のものが好適
に用いられる。該アルキル基を例示すると、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。Another one of the raw materials used in the present invention is dialkyl sulfuric acid. The alkyl group of dialkyl sulfate is
The number of carbon atoms is arbitrarily selected according to the structure of the desired alkoxy group at the 3-position of the thienyl ether derivative, and the number of carbon atoms is not particularly limited, but those having 1 to 4 carbon atoms are preferably used. Examples of the alkyl group include a methyl group,
Ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-
Examples thereof include a butyl group, an iso-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group and an n-hexyl group.

【００２１】該ジアルキル硫酸を具体的に例示すると、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチ
ル硫酸等が挙げられる。Specific examples of the dialkyl sulfuric acid include:
Dimethylsulfate, diethylsulfate, dipropylsulfate, dibutylsulfate and the like can be mentioned.

【００２２】本発明で用いられる原料の他の一つは塩基
性アルカリ金属水溶液である。塩基性アルカリ金属水溶
液を構成する塩基性アルカリ金属化合物としては特に限
定されるものではないが、好適に使用される化合物を例
示すると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基
性水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基性
炭酸塩が挙げられる。Another one of the raw materials used in the present invention is a basic alkali metal aqueous solution. The basic alkali metal compound that constitutes the basic alkali metal aqueous solution is not particularly limited, but examples of suitably used compounds include basic hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; carbonic acid. Examples include basic carbonates such as potassium and sodium carbonate.

【００２３】塩基性アルカリ金属水溶液中の塩基性アル
カリ金属化合物量は特に限定されるものではないが、一
般には１〜７０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の
範囲の水溶液として使用するのがよい。また該塩基性ア
ルカリ金属化合物量は、ジアルキル硫酸の使用量に対し
て０．９〜１．５倍モル、好ましくは１〜１．２倍モル
の範囲で使用するのがよい。本発明におけるヒドロキシ
チオフェン誘導体と塩基性アルカリ金属水溶液とジアル
キル硫酸の反応方法は特に限定されず公知の方法が採用
されるが、好ましくは一般式（１）で表されるヒドロキ
シチオフェン誘導体に、両者を別々に滴下して反応させ
る方法が望ましい。The amount of the basic alkali metal compound in the basic alkali metal aqueous solution is not particularly limited, but it is generally used in the range of 1 to 70% by weight, preferably 10 to 50% by weight. Good. The amount of the basic alkali metal compound is 0.9 to 1.5 times mol, preferably 1 to 1.2 times mol, of the amount of the dialkyl sulfuric acid used. The reaction method of the hydroxythiophene derivative, the basic alkali metal aqueous solution and the dialkyl sulfuric acid in the present invention is not particularly limited, and a known method is adopted, but it is preferable that both are added to the hydroxythiophene derivative represented by the general formula (1). It is desirable to separately drop and react.

【００２４】反応溶液のｐＨは一般には６〜１１、好ま
しくは７〜１０の範囲に制御する必要がある。後記比較
例に示したように、ｐＨ６未満では一般式（１）で表さ
れるヒドロキシチオフェン誘導体とジメチル硫酸との反
応が起こらず、またｐＨ１１を越えると目的とする一般
式（２）で表されるチエニルエーテル誘導体及びジアル
キル硫酸等の分解が生じて収率が低下する。The pH of the reaction solution generally needs to be controlled within the range of 6 to 11, preferably 7 to 10. As shown in Comparative Examples below, when the pH is less than 6, the reaction between the hydroxythiophene derivative represented by the general formula (1) and dimethylsulfate does not occur, and when the pH exceeds 11, the reaction is represented by the target general formula (2). The yield of the thienyl ether derivative and dialkylsulfuric acid is degraded due to decomposition.

【００２５】反応溶液のｐＨを上記特定範囲に制御する
方法としては、通常塩基性アルカリ金属水溶液とジアル
キル硫酸の添加速度を互いに調整して行われる。As a method for controlling the pH of the reaction solution within the above specified range, usually, the addition rates of the basic alkali metal aqueous solution and the dialkyl sulfuric acid are adjusted to each other.

【００２６】本発明において、一般式（１）で表される
ヒドロキシチオフェン誘導体と塩基性アルカリ金属水溶
液及びジアルキル硫酸を反応させる際、反応溶液のｐＨ
を６〜１１の範囲内に制御し易くするためにあらかじめ
該ヒドロキシチオフェン誘導体に水を添加してもよい。
添加する水の量は、通常ヒドロキシチオフェン誘導体を
基準に０．０１〜１００倍溶量、好ましくは０．５〜５
０倍容量である。In the present invention, when the hydroxythiophene derivative represented by the general formula (1) is reacted with a basic alkali metal aqueous solution and dialkyl sulfuric acid, the pH of the reaction solution is
Water may be added to the hydroxythiophene derivative in advance in order to facilitate control within the range of 6 to 11.
The amount of water added is usually 0.01 to 100 times the amount of the hydroxythiophene derivative, preferably 0.5 to 5 times.
It is 0 times the capacity.

【００２７】本発明において、原料のヒドロキシチオフ
ェン誘導体とジアルキル硫酸の使用モル比は、特に限定
されるものではないが、一般には１：０．５〜１：１０
０、好ましくは１：０．５〜１：２０の範囲で使用する
のがよい。In the present invention, the molar ratio of the raw material hydroxythiophene derivative to the dialkylsulfuric acid used is not particularly limited, but is generally 1: 0.5 to 1:10.
It is preferably used in the range of 0, preferably 1: 0.5 to 1:20.

【００２８】本発明において、反応温度は、一般には−
７０℃〜１００℃の範囲、好ましくは２０℃〜７０℃の
範囲から選ぶのがよい。また、本発明の反応時間は、使
用原料及び使用量、反応温度等の反応条件により異なる
が、通常１〜４０時間、好ましくは４〜２４時間であ
る。In the present invention, the reaction temperature is generally −
It is preferable to select from the range of 70 ° C to 100 ° C, preferably the range of 20 ° C to 70 ° C. Further, the reaction time of the present invention is usually 1 to 40 hours, preferably 4 to 24 hours, though it varies depending on the starting materials used, the amount used, the reaction conditions such as reaction temperature.

【００２９】本発明の方法により得られるチエニルエー
テル誘導体の精製方法は、特に限定されるものではない
が、一般に、反応生成物を溶解させる溶剤によって抽
出、水層と分離し、ついで溶剤を蒸留等により除去す
る、あるいは生成物が固体の場合には濾過することによ
り純度の高いチエニルエーテル誘導体が得られる。更
に、必要に応じて常圧蒸留、減圧蒸留、再結晶またはク
ロマトグラフィーによって精製することができる。The method for purifying the thienyl ether derivative obtained by the method of the present invention is not particularly limited, but generally, extraction with a solvent that dissolves the reaction product, separation from the aqueous layer, and subsequent distillation of the solvent, etc. The thienyl ether derivative having a high purity can be obtained by removing it by filtration or by filtering if the product is a solid. Further, if necessary, it can be purified by atmospheric distillation, vacuum distillation, recrystallization or chromatography.

【００３０】上述の方法によって得られる本発明のチエ
ニルエーテル誘導体を例示すると下記の通りである。Examples of the thienyl ether derivative of the present invention obtained by the above method are as follows.

【００３１】（１００）３−メトキシ−２−チオフェン
カルボン酸メチル、（１０２）３−メトキシ−２−チオ
フェンカルボン酸エチル、（１０４）３−メトキシ−２
−チオフェンカルボン酸プロピル、（１０６）３−メト
キシ−２−チオフェンカルボン酸ブチル、（１０８）３
−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１１
０）３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸エチル、
（１１２）３−エトキシ−２−チオフェンカルボン酸プ
ロピル、（１１４）３−エトキシ−２−チオフェンカル
ボン酸ブチル、（１１６）３−ｎプロポキシ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、（１１８）３−ｎプロポキシ
−２−チオフェンカルボン酸エチル、（１２０）３−ｉ
ｓｏプロポキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（１２２）３−ｎブトキシ−２−チオフェンカルボン酸
メチル、（１２４）３−メトキシ−５−メチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（１２６）３−メトキシ−
５−メチル−２−チオフェンカルボン酸プロピル、（１
２８）３−メトキシ−５−メチル−２−チオフェンカル
ボン酸ブチル、（１３０）３−エトキシ−５−メチル−
２−チオフェンカルボン酸メチル、（１３２）３−ｎプ
ロポキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１３４）３−ｉｓｏプロポキシ−５−メチル−２
−チオフェンカルボン酸メチル、（１３６）３−メトキ
シ−５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（１３８）３−メトキシ−５−クロロ−２−チオフェン
カルボン酸メチル、（１４０）３−エトキシ−５−クロ
ロ−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１４２）３−
メトキシ−５−ヨード−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１４４）３−メトキシ−５−フルオロ−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、（１４６）３−メトキシ−５
−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１４
８）３−メトキシ−２，５−ジチオフェンカルボン酸メ
チル、（１５０）３−メトキシ−２−エトキシカルボニ
ル−５−チオフェンカルボン酸メチル、（１５２）３−
メトキシ−２−フェノキシカルボニル−５−チオフェン
カルボン酸メチル、（１５４）３−メトキシ−５−エチ
ル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１５６）３−
メトキシ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸エチ
ル、（１５８）３−エメトキシ−５−エチル−２−チオ
フェンカルボン酸メチル、（１６０）３−メトキシ−５
−ｎプロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１
６２）３−エトキシ−５−ｎプロピル−２−チオフェン
カルボン酸メチル、（１６４）３−メトキシ−５−ｉｓ
ｏプロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１６
６）３−メトキシ−５−ｎブチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチル、（１６８）３−メトキシ−５−ｉｓｏブ
チル−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１７０）３
−メトキシ−５−ｔｅｒｔブチル−２−チオフェンカル
ボン酸メチル、（１７２）３−メトキシ−５−フェニル
−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１７４）３−エ
トキシ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１７６）３−メトキシ−５−（３′−クロロフェ
ニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１７８）
３−メトキシ−５−（２′−クロロフェニル）−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（１８０）３−メトキシ−
５−（４′−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル、（１８２）３−メトキシ−５−（２′，
４′−ジクロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸
メチル、（１８４）３−メトキシ−５−（３′，４′−
ジクロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１８６）３−メトキシ−５−（４′−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（１８８）３−メトキシ−５−（４′−イソプロピ
ルフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１
９０）３−メトキシ−５−（４′−トリクロロメチルフ
ェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル、（１９
２）３−メトキシ−５−（４′−トリクロロメチルフェ
ニル）−２−チオフェンカルボン酸エチル、（１９４）
３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−２−チオフェ
ンカルボン酸メチル、（１９６）３−メトキシ−５−ジ
フルオロメチル−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（１９８）３−メトキシ−５−フルオロメチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（２００）３−メトキシ−
５−ニトロメチル−２−チオフェンカルボン酸メチル、
（２０２）３−メトキシ−５−フェニルメチル−２−チ
オフェンカルボン酸メチル、（２０４）３−メトキシ−
２−チオフェンカルボン酸フェニル、（２０６）３−メ
トキシ−２−チオフェンカルボン酸フェニル、（２０
８）３−メトキシ−５−メチル−２−チオフェンカルボ
ン酸フェニル、（２１０）３−メトキシ−５−エチル−
２−チオフェンカルボン酸フェニル、（２１２）３−メ
トキシ−５−フェニル−２−チオフェンカルボン酸フェ
ニル、（２１４）３−メトキシ−２−シアノチオフェ
ン、（２１６）３−エトキシ−２−シアノチオフェン、
（２１８）３−メトキシ−５−メチル−２−シアノチオ
フェン、（２２０）３−エトキシ−５−メチル−２−シ
アノチオフェン、（２２２）３−メトキシ−２−シアノ
−５−チオフェンカルボン酸メチル、（２２４）３−エ
トキシ−２−シアノ−５−チオフェンカルボン酸メチ
ル、（２２６）３−メトキシ−２−シアノ−５−チオフ
ェンカルボン酸エチル。Methyl (100) 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, Ethyl (102) 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (104) 3-Methoxy-2
-Propylthiophenecarboxylate, (106) Butyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (108) 3
Methyl ethoxy-2-thiophenecarboxylate, (11
0) ethyl 3-ethoxy-2-thiophenecarboxylate,
Propyl (112) 3-ethoxy-2-thiophenecarboxylate, butyl (114) 3-ethoxy-2-thiophenecarboxylate, methyl (116) 3-n-propoxy-2-thiophenecarboxylate, (118) 3-n-propoxy. Ethyl-2-thiophenecarboxylate, (120) 3-i
methyl propionoxy-2-thiophenecarboxylate,
(122) 3-n-Butoxy-2-thiophenecarboxylate methyl, (124) 3-methoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate methyl, (126) 3-methoxy-
Propyl 5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (1
28) Butyl 3-methoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (130) 3-ethoxy-5-methyl-
Methyl 2-thiophenecarboxylate, (132) 3-n propoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate methyl, (134) 3-isopropoxy-5-methyl-2
-Methyl thiophene carboxylate, methyl (136) 3-methoxy-5-bromo-2-thiophenecarboxylate,
(138) Methyl 3-methoxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylate, (140) Methyl 3-ethoxy-5-chloro-2-thiophenecarboxylate, (142) 3-
Methyl methoxy-5-iodo-2-thiophenecarboxylate, methyl (144) 3-methoxy-5-fluoro-2-thiophenecarboxylate, (146) 3-methoxy-5
Methyl nitro-2-thiophenecarboxylate, (14
8) Methyl 3-methoxy-2,5-dithiophenecarboxylate, methyl (150) 3-methoxy-2-ethoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, (152) 3-
Methyl methoxy-2-phenoxycarbonyl-5-thiophenecarboxylate, methyl (154) 3-methoxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, (156) 3-
Ethyl methoxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, methyl (158) 3-emethoxy-5-ethyl-2-thiophenecarboxylate, (160) 3-methoxy-5.
Methyl-n-propyl-2-thiophenecarboxylate, (1
62) Methyl 3-ethoxy-5-n-propyl-2-thiophenecarboxylate, (164) 3-methoxy-5-is
Methyl propyl-2-thiophenecarboxylate, (16
6) Methyl 3-methoxy-5-n-butyl-2-thiophenecarboxylate, (168) Methyl 3-methoxy-5-iso-butyl-2-thiophenecarboxylate, (170) 3
-Methyl-5-tert-butyl-2-thiophenecarboxylate, (172) 3-Methoxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate, (174) 3-Ethoxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate , (176) Methyl 3-methoxy-5- (3'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (178)
Methyl 3-methoxy-5- (2'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (180) 3-methoxy-
Methyl 5- (4'-chlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (182) 3-methoxy-5- (2 ',
Methyl 4'-dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, (184) 3-methoxy-5- (3 ', 4'-
Methyl dichlorophenyl) -2-thiophenecarboxylate, Methyl (186) 3-methoxy-5- (4'-trifluoromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, (188) 3-Methoxy-5- (4'-isopropyl Methyl phenyl) -2-thiophenecarboxylate, (1
90) Methyl 3-methoxy-5- (4'-trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, (19
2) Ethyl 3-methoxy-5- (4'-trichloromethylphenyl) -2-thiophenecarboxylate, (194)
Methyl 3-methoxy-5-trifluoromethyl-2-thiophenecarboxylate, methyl (196) 3-methoxy-5-difluoromethyl-2-thiophenecarboxylate,
(198) Methyl 3-methoxy-5-fluoromethyl-2-thiophenecarboxylate, (200) 3-methoxy-
Methyl 5-nitromethyl-2-thiophenecarboxylate,
Methyl (202) 3-methoxy-5-phenylmethyl-2-thiophenecarboxylate, (204) 3-methoxy-
Phenyl 2-thiophenecarboxylate, (206) Phenyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, (20
8) Phenyl 3-methoxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate, (210) 3-methoxy-5-ethyl-
Phenyl 2-thiophenecarboxylate, (212) 3-methoxy-5-phenyl-2-thiophenecarboxylate phenyl, (214) 3-methoxy-2-cyanothiophene, (216) 3-ethoxy-2-cyanothiophene,
(218) 3-methoxy-5-methyl-2-cyanothiophene, (220) 3-ethoxy-5-methyl-2-cyanothiophene, (222) methyl 3-methoxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate, (224) Methyl 3-ethoxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate, (226) Ethyl 3-methoxy-2-cyano-5-thiophenecarboxylate.

【００３２】上記生成物は、¹Ｈ−ＮＭＲ分析によるδ
値、即ちアルコキシ基プロトンに起因するδ値が１．５
〜２．５ｐｐｍ及び３．２〜５．０ｐｐｍ付近に、チオ
フェン環プロトンに起因するδ値が６．５〜８．５ｐｐ
ｍ付近に、及び各種の置換基プロトンに起因する特定の
δ値によりその構造を確認できるが、その他元素分析、
ＩＲ分析等を用いて正確に決定される。The above product has a δ by ¹ H-NMR analysis.
Value, that is, δ value due to alkoxy group proton is 1.5
The δ value due to the thiophene ring protons is 6.5 to 8.5 pp in the vicinity of 2.5 ppm and 3.2 to 5.0 ppm.
The structure can be confirmed near m and by the specific δ value due to various substituent protons, but other elemental analysis,
It is accurately determined using IR analysis or the like.

【００３３】本発明によって得られるチエニルエーテル
誘導体の一般的性状は、黄色または黄褐色粘調の液体も
しくは固体である。The general properties of thienyl ether derivatives obtained according to the invention are yellow or tan viscous liquids or solids.

【００３４】本発明においては、特に目的とするチエニ
ルエーテル誘導体が高い選択性でしかも高収率で得られ
ることから、一般式（３）、In the present invention, since the desired thienyl ether derivative can be obtained with high selectivity and high yield, the general formula (3),

【００３５】[0035]

【化５】 [Chemical 5]

【００３６】（式中、Ｒ⁴は水素原子、非置換アルキル
基もしくは非置換フェニル基を示し、Ｒ⁵はシアノ基も
しくはアルコキシカルボニル基を示す。）で表されるヒ
ドロキシチオフェン誘導体を反応温度４５〜５５℃、ｐ
Ｈ７〜１０の範囲で、塩基性アルカリ金属水溶液とジア
ルキル硫酸を反応させる一般式（４）、(Wherein R ⁴ represents a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group or an unsubstituted phenyl group, and R ⁵ represents a cyano group or an alkoxycarbonyl group) at a reaction temperature of 45 to 50. 55 ° C, p
In the range of H7 to 10, a general formula (4) for reacting a basic alkali metal aqueous solution with a dialkyl sulfuric acid,

【００３７】[0037]

【化６】 [Chemical 6]

【００３８】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は一般式（３）における
基と同義である。Ｒ⁶はアルキル基を示す。）で表され
るチエニルエーテル誘導体の製造方法が好ましい。A method for producing a thienyl ether derivative represented by the formula (wherein R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as those in the general formula (3) and R ⁶ represents an alkyl group) is preferred.

【００３９】[0039]

【発明の効果】アルキル化剤としてジアルキル硫酸を使
用する場合、従来、アルカリ源として炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩を使用し、またアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン溶媒中で反応を行うため、反応終
了後に、生成した無機物を濾過し、溶媒を蒸留等により
除去する必要があった。When a dialkyl sulfuric acid is used as an alkylating agent, conventionally, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate is used as an alkali source and the reaction is carried out in a ketone solvent such as acetone or methyl ethyl ketone. After that, it was necessary to filter the produced inorganic substance and remove the solvent by distillation or the like.

【００４０】本発明の製造方法は、基本的に水を反応溶
媒とするので副生無機物である硫酸アルカリ塩が水に溶
解する。従って、副生無機物の濾過操作を行う必要がな
い上に、選択性よくしかも高収率でチエニルエーテル誘
導体を得ることができる。In the production method of the present invention, water is basically used as the reaction solvent, so that the by-product inorganic substance alkali sulfate is dissolved in water. Therefore, the thienyl ether derivative can be obtained with good selectivity and high yield, without the need to perform the filtration operation of the by-product inorganic substance.

【００４１】本発明をさらに具体的に説明するため、以
下に実施例及び比較例を示すが、本発明はこれらの実施
例に限定されるものではない。In order to explain the present invention more specifically, examples and comparative examples are shown below, but the present invention is not limited to these examples.

【００４２】[0042]

【実施例】【Example】

実施例１ ３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル６
８．７ｇ（０.４３ｍｏｌ）と水５ｍｌの溶液を４５℃
に加温し、ｐＨが７〜１０を保持するように、４８％水
酸化ナトリウム水溶液４８．６ｇ（０．５８３ｍｏｌ）
とジメチル硫酸７３．５ｇ（０．５８３ｍｏｌ）を１時
間かけて別々に滴下した後、５０〜５５℃で３０分攪拌
した。Example 1 Methyl 6-hydroxy-2-thiophenecarboxylate 6
A solution of 8.7 g (0.43 mol) and 5 ml of water was added at 45 ° C.
It is heated to pH of 48.6 g (0.583 mol) so that the pH is maintained at 7-10.
And 73.5 g (0.583 mol) of dimethyl sulfate were separately added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C for 30 minutes.

【００４３】反応終了後、水１００ｍｌと塩化メチレン
３００ｍｌを加え、塩化メチレン層を水層から分離し、
次いで塩化メチレンを留去することにより、淡黄色固体
である３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル
（化合物番号１００）を７３．４ｇ（収率９９．２％）
得た。After the reaction was completed, 100 ml of water and 300 ml of methylene chloride were added to separate the methylene chloride layer from the water layer,
Then, methylene chloride was distilled off to give 73.4 g (yield 99.2%) of methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate (Compound No. 100) as a pale yellow solid.
Obtained.

【００４４】実施例２ ５−フェニル−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボ
ン酸メチル４５ｇ（０．１９ｍｏｌ）と水５ｍｌの溶液
を５０℃に加温し、ｐＨが７〜１０を保持するように、
ジメチル硫酸２８．７ｇ（０．２３ｍｏｌ）と２５％水
酸化カリウム５１．５ｇ（０．２３ｍｏｌ）を１時間か
けて別々に滴下した後、５５〜６０℃で１時間攪拌し
た。Example 2 A solution of 45 g (0.19 mol) of methyl 5-phenyl-3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate and 5 ml of water was heated to 50 ° C. so that the pH was maintained at 7-10.
Dimethylsulfate 28.7 g (0.23 mol) and 25% potassium hydroxide 51.5 g (0.23 mol) were separately added dropwise over 1 hour, and then the mixture was stirred at 55 to 60 ° C. for 1 hour.

【００４５】反応終了後、水１００ｍｌと塩化メチレン
２００ｍｌを加え、塩化メチレン層を水層から分離し、
次いで塩化メチレンを留去することにより、淡黄色固体
である５−フェニル−３−メトキシ−２−チオフェンカ
ルボン酸メチル（化合物番号１７２）を４６．８ｇ（収
率９９．３％）得た。After the reaction was completed, 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride were added to separate the methylene chloride layer from the water layer.
Then, methylene chloride was distilled off to obtain 46.8 g (yield 99.3%) of methyl 5-phenyl-3-methoxy-2-thiophenecarboxylate (Compound No. 172) as a pale yellow solid.

【００４６】実施例３ ３−ヒドロキシ−２、５−ジチオフェンカルボン酸メチ
ル３２．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）と水１０ｍｌの溶液を
５５℃に加温し、ｐＨが７〜９．５を保持するように、
ジメチル硫酸２２．７ｇ（０．１８ｍｏｌ）と２４％水
酸化ナトリウム３０ｇ（０．１８ｍｏｌ）を１時間３０
分かけて別々に滴下した後、５５〜６０℃で３０分攪拌
した。Example 3 A solution of 32.4 g (0.15 mol) of methyl 3-hydroxy-2,5-dithiophenecarboxylate and 10 ml of water was heated to 55 ° C. to keep the pH at 7 to 9.5. like,
Dimethyl sulfate 22.7 g (0.18 mol) and 24% sodium hydroxide 30 g (0.18 mol) for 1 hour 30
After dropping separately over a period of minutes, the mixture was stirred at 55 to 60 ° C. for 30 minutes.

【００４７】反応終了後、水１００ｍｌと塩化メチレン
２００ｍｌを加え、塩化メチレン層を水層から分離し、
次いで塩化メチレンを留去することにより、淡黄色固体
である３−メトキシ−２、５−ジチオフェンカルボン酸
メチル（化合物番号１４８）を３２．３ｇ（収率９９．
４％）得た。After the reaction was completed, 100 ml of water and 200 ml of methylene chloride were added to separate the methylene chloride layer from the aqueous layer.
Then, methylene chloride was distilled off to give 32.3 g of methyl 3-methoxy-2,5-dithiophenecarboxylate (Compound No. 148) as a pale yellow solid (yield 99.
4%) was obtained.

【００４８】実施例４ 表１に示す３−ヒドロキシチオフェンカルボン酸誘導体
を実施例１と同様な条件で本発明を実施した。結果もあ
わせて表１に示す。Example 4 The present invention was carried out using the 3-hydroxythiophenecarboxylic acid derivative shown in Table 1 under the same conditions as in Example 1. The results are also shown in Table 1.

【００４９】[0049]

【表１】 [Table 1]

【００５０】[0050]

【表２】 [Table 2]

【００５１】[0051]

【表３】 [Table 3]

【００５２】[0052]

【表４】 [Table 4]

【００５３】[0053]

【表５】 [Table 5]

【００５４】[0054]

【表６】 [Table 6]

【００５５】[0055]

【表７】 [Table 7]

【００５６】[0056]

【表８】 [Table 8]

【００５７】[0057]

【表９】 [Table 9]

【００５８】比較例１ ３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル６
８．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）と水２００ｍｌの溶液を４
５℃に加温して、４８％水酸化ナトリウム水溶液５８．
３ｇ（０．７０ｍｏｌ）とジメチル硫酸７３．５ｇ
（０．５８３ｍｏｌ）をｐＨが１１を越え１２以下を維
持するように調整しながら３０分かけて滴下した後、５
０〜５５℃で３０分攪拌した。Comparative Example 1 Methyl 6-hydroxy-2-thiophenecarboxylate 6
A solution of 8.7 g (0.15 mol) and 200 ml of water was added 4 times.
After heating to 5 ° C, a 48% sodium hydroxide aqueous solution 58.
3g (0.70mol) and dimethylsulfate 73.5g
(0.583 mol) was added dropwise over 30 minutes while adjusting the pH so as to maintain the pH above 11 and below 12, and then 5
The mixture was stirred at 0 to 55 ° C for 30 minutes.

【００５９】反応液に塩化メチレン２００ｍｌを加え、
塩化メチレン層を水層から分離し、次いで塩化メチレン
を留去し、３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸メ
チル２０重量％と３−ヒドロキシ−２−チオフェンカル
ボン酸メチル８０重量％の混合物を２２．９ｇ得た。200 ml of methylene chloride was added to the reaction solution,
The methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, then the methylene chloride was distilled off and a mixture of 20% by weight methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate and 80% by weight methyl 3-hydroxy-2-thiophenecarboxylate was added to 22. 9 g were obtained.

【００６０】比較例２ ３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル６
８．７ｇ（０．１５ｍｏｌ）と水２００ｍｌの溶液を４
５℃に加温して、ジメチル硫酸７３．５ｇ（０．５８３
ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した後、５０〜５５℃で３
０分攪拌した。Comparative Example 2 Methyl 6-hydroxy-2-thiophenecarboxylate 6
A solution of 8.7 g (0.15 mol) and 200 ml of water was added 4 times.
After heating to 5 ° C, 73.5 g of dimethyl sulfate (0.583
mol) over 30 minutes and then at 50-55 ° C. for 3 minutes.
Stir for 0 minutes.

【００６１】反応液に塩化メチレン２００ｍｌを加え、
塩化メチレン層を水層から分離し、次いで塩化メチレン
を留去し、３−メトキシ−２−チオフェンカルボン酸メ
チルを６２．０ｇを回収し、目的物は得られなかった。200 ml of methylene chloride was added to the reaction solution,
The methylene chloride layer was separated from the aqueous layer, and then methylene chloride was distilled off to recover 62.0 g of methyl 3-methoxy-2-thiophenecarboxylate, and the desired product was not obtained.

【００６２】[0062]

フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−118582（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1971）, ｖｏｌ．27，ｐ．3853−９ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，（1992）, 325（２），ｐ．83−７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（1971）, ｖｏｌ．27，ｐ．3853−９ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，（1992）, 325（２），ｐ．83−７ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 333/32 C07D 333/38 C07D 333/40 C07D 333/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continuation of front page (56) References JP-A-57-118582 (JP, A) Tetrahedron, (1971), vol. 27, p. 3853-9 Arch. Pharm. , (1992), 325 (2), p. 83-7 Tetrahedron, (1971), vol. 27, p. 3853-9 Arch. Pharm. , (1992), 325 (2), p. 83-7 (58) Fields surveyed (Int.Cl. ⁷ , DB name) C07D 333/32 C07D 333/38 C07D 333/40 C07D 333/42 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 一般式（１）、 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ある
いはハロゲン原子、ニトロ基またはフェニル基で置換さ
れてもよい置換もしくは非置換のアルキル基、あるいは
ハロゲン原子、アルキル基またはハロゲノアルキル基で
置換されてもよい置換もしくは非置換のフェニル基を示
し、Ｒ²はシアノ基、アルコキシカルボニル基またはフ
ェノキシカルボニル基を示す。）で表されるヒドロキシ
チオフェン誘導体と、塩基性アルカリ金属水溶液及びジ
アルキル硫酸を水素イオン濃度（ｐＨ）６〜１１下に反
応させることを特徴とする一般式（２）、 【化２】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記一般式（１）における基と同義
である。Ｒ³はアルキル基を示す。］ で表されるチエニルエーテル誘導体の製造方法。1. A compound represented by the general formula (1): (In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or a halogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group which may be substituted with a phenyl group, or a halogen atom. , A substituted or unsubstituted phenyl group which may be substituted with an alkyl group or a halogenoalkyl group, and R ² represents a cyano group, an alkoxycarbonyl group or a phenoxycarbonyl group. General formula (2), characterized in that a basic alkaline metal aqueous solution and dialkyl sulfuric acid are reacted under a hydrogen ion concentration (pH) of 6 to 11 [In the formula, R ¹ and R ² have the same meanings as the groups in the general formula (1). R ³ represents an alkyl group. ] The manufacturing method of the thienyl ether derivative represented by these. 【請求項２】 ヒドロキシチオフェン誘導体に、塩基性
アルカリ金属水溶液及びジアルキル硫酸を別々に滴下し
て反応させる請求項１記載の製造方法。 2. A hydroxythiophene derivative, which is basic
Alkali metal aqueous solution and dialkyl sulfuric acid are added dropwise separately.
The method according to claim 1, wherein the reaction is carried out.