JP3335132B2 - Novel pyridazine derivative and drug containing the same as active ingredient - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、優れたインターロ
イキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性
疾患、虚血性疾患等の予防及び治療に有用な新規ピリダ
ジン誘導体、並びにこれを有効成分とする医薬に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】多くの疾患、例えばリウマチ、関節炎、
骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症、肝
炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈
硬化、パーキンソン病、アルツハイマー病、白血病など
においては、炎症性サイトカインであるインターロイキ
ン−１βの産生亢進が認められる。このインターロイキ
ン−１βは、コラーゲナーゼやＰＬＡ２のような炎症に
関与すると考えられている酵素の合成を誘導し、また動
物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常
に似た関節破壊をもたらす。一方、インターロイキン−
１βは、インターロイキン−１レセプター、可溶性イン
ターロイキン−１レセプター、インターロイキン−１レ
セプターアンタゴニストによりその活性が制御されてい
る。 【０００３】各種疾患モデルに対し、それら生体活性抑
制物質の遺伝子組換え体、抗インターロイキン−１β抗
体及び抗レセプター抗体を用いた研究や、ノックアウト
マウスを用いた研究からインターロイキン−１βが生体
内で重要な役割を演じていることが明らかにされ、イン
ターロイキン−１βの抑制作用を有する物質が、それら
疾患の治療薬として期待されるようになった。 【０００４】例えば、それら多くの疾患のうち、リウマ
チの治療に使用されている免疫抑制剤やステロイドがイ
ンターロイキン−１βの産生を抑制することが報告され
ている。現在開発中の薬物においても、例えばベンゾイ
ルプロピオン酸誘導体であるＫＥ２９８（日本炎症学会
（11回) 、1990年) は免疫調整剤であるがインターロイ
キン−１β産生抑制作用も有することが報告されてい
る。また、ＣＯＸ−２選択的阻害剤と言われる一群の化
合物、例えばフェノキシスルホンアニリド誘導体である
ニメスリド(DE 2333643)や、フェノキシベンゾピラン誘
導体であるＴ−６１４（US 4954518）、また、デュアル
インヒビター(COX−１／5 −LO) であるテニダップ( オ
キシインドール誘導体) においても、インターロイキン
−１β産生抑制作用が認められている。しかしながら、
これらの化合物はいずれも、インターロイキン−1 β産
生抑制作用が主作用ではなく、本来の作用に比べ低い活
性しか有していない。 【０００５】近年、インターロイキン−１β産生抑制作
用を目的にした化合物の合成研究が増大している。この
ような研究で合成される産生抑制剤としては、炎症シグ
ナルの細胞核への伝達過程及び転写翻訳段階を抑制する
化合物群と、インターロイキン−１βの前駆体をプロセ
ッシングする酵素ＩＣＥを阻害する化合物群に分類され
る。前者の作用を有すると推定される化合物としては、
SB203580（特表平７−503017）、FR167653(Eur．J. Pha
rm., 327, 1997, 169-175.) 、E-5090(EP376288)、CGP4
7969A（Gastroenterology，1995, 109, 812-818.）、ヒ
ドロキシインドール誘導体(Eur．J. Med．Chem., 1996,
31, 187-198.)、及びトリアリールピロール誘導体(WO9
7/05878)などが；後者の作用を有すると推定される化合
物としては、ペプチド化合物であるVE−13,045（Cytoki
ne, 8(5), 1996, 377-386.) などが知られている。しか
しながら、これらの化合物はいずれも、十分なインター
ロイキン−１β産生抑制効果が得られるものではなかっ
た。 【０００６】一方、種々の５，６−ジフェニルピリダジ
ン誘導体が鎮痛・消炎作用を有することが知られている
（EUR. J. MED. CHEM., 1979, 14, 53-60）。しかしな
がら、これらの５，６−ジフェニルピリダジン誘導体
は、インターロイキン−１β産生抑制作用については、
全く知られていなかった。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有す
る化合物及びこれを有効成分とする医薬を提供すること
にある。 【０００８】 【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（１）で
表わされるピリダジン誘導体が、優れたインターロイキ
ン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾
患、虚血性疾患等の予防及び治療用の医薬として有用で
あることを見出し、本発明を完成した。 【０００９】すなわち、本発明は、一般式（１） 【００１０】 【化２】 【００１１】（式中、Ｒ¹ は置換基を有してもよいアリ
ール基を示し、Ｒ² は少なくともその４位に低級アルコ
キシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
ニル基、又は低級アルキルスルホニル基が置換してお
り、さらに他の位置に置換基を有していてもよいフェニ
ル基を示し、Ｒ³ は水素原子、低級アルコキシル基、ハ
ロゲン化低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいア
リールオキシ基、置換基を有してもよい含窒素複素環残
基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、又は低
級アルキルカルボニル基を示し、Ａは単結合又は直鎖若
しくは分岐状の低級アルキレン基若しくは低級アルケニ
レン基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、破線
は４位と５位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であ
ることを示す。ただし、Ｒ³ がハロゲン化低級アルキル
基のとき、Ａは単結合である。また、Ｒ¹ 及びＲ² が４
−メトキシフェニル基、Ｘが酸素原子、４位と５位との
炭素間結合が二重結合、Ａが単結合で、Ｒ³ が水素原子
又は２−クロロエチル基の場合；Ｒ¹ 及びＲ² が４−メ
トキシフェニル基、４位と５位との炭素間結合が二重結
合であって、Ａが単結合又は低級アルキレン基でＲ³ が
低級シクロアルキル基の場合、及びＡが低級アルキレン
基又は低級アルケニレン基でＲ³ が水素原子の場合を除
く）で表わされるピリダジン誘導体又はその塩を提供す
るものである。 【００１２】また、本発明は、当該ピリダジン誘導体
（１）又はその塩を有効成分とする医薬を提供するもの
である。 【００１３】 【発明の実施の形態】本発明のピリダジン誘導体は前記
一般式（１）で表わされるものである。式中、Ｒ¹ で示
されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、
ピリジル基等が挙げられ、特にフェニル基、ピリジル基
が好ましい。これらのアリール基は１〜３個の置換基を
有してもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシル基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスル
ホニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ニトロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基等が挙
げられる。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
低級アルキル基としては、炭素数１〜６のもので、例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基等が挙げられ；低級アルコキシル基と
しては、炭素数１〜６のもので、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。低級アルキル
チオ基としては、炭素数１〜６のもので、例えばメチル
チオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられ
る。低級アルキルスルフィニル基としては、炭素数１〜
６のもので、例えばメチルスルフィニル基、エチルスル
フィニル基、プロピルスルフィニル基等が挙げられる。
低級アルキルスルホニル基としては、炭素数１〜６のも
ので、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル
基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。低級アルコ
キシカルボニル基としては、炭素数１〜６のアルコキシ
基を有するもので、例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等が挙げら
れる。低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６の
アルキル基を１又は２個有するもので、例えばメチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基等が挙げられる。なお、これらの置換基の低級
アルキル基部分は、直鎖、分岐、環状のいずれでもよ
い。 【００１４】Ｒ¹ としては、ハロゲン原子及び低級アル
コキシル基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい
フェニル基及びピリジル基が好ましい。これらの置換基
は３，４又は５位と存在するのが好ましい。Ｒ² として
は、４位に低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルスルホニ
ル基が置換し、さらに他の位置にハロゲン原子、低級ア
ルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる
１又は２個が置換していてもよいフェニル基が好まし
い。Ｒ² のフェニル基上の置換基であるハロゲン原子、
低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基として
は、前記Ｒ¹ と同様のものが挙げられる。これらの置換
基は、４位のみ、３位と４位、又は３位と４位と５位に
存在するのが好ましい。 【００１５】Ｒ³ で示されるもののうち、低級アルコキ
シル基、置換基を有していてもよいアリール基として
は、前記Ｒ¹ の場合と同様のものが挙げられる。ハロゲ
ン化低級アルキル基としては、前記Ｒ¹ の場合のような
低級アルキル基にハロゲン原子が置換したものが挙げら
れる。低級シクロアルキル基としては、炭素数３〜８の
もので、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。ア
リールオキシ基としては、フェニルオキシ基等が挙げら
れ、これらは前記Ｒ ¹ の場合と同様の置換基を有してい
てもよい。含窒素複素環残基としては、ピペリジノ基、
ピペリジル基、ピペラジノ基、モルホリノ基等の飽和含
窒素複素環残基、ピリジル基等の含窒素芳香族複素環残
基などが挙げられ、これらは前記Ｒ¹ の場合と同様の置
換基を有していてもよい。また、これらはさらにカルボ
ニル基と結合していてもよい。アミノカルボニル基は前
記Ｒ¹ の場合と同様の置換基や、ベンジル基、フェネチ
ル基等のアラルキル基を有していてもよい。低級アルキ
ルカルボニル基としては、炭素数１〜６のもので、例え
ばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基等が挙げら
れる。 【００１６】Ｒ³ としては、水素原子；低級アルコキシ
ル基；ハロゲン化低級アルキル基；低級シクロアルキル
基；ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基及び低級アル
キルチオ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい
フェニル基、ピリジル基若しくはフェニルオキシ基；置
換基を有してもよいピペリジノ基、ピペリジル基、ピペ
ラジノ基若しくはモルホリノ基；置換基を有してもよい
アミノカルボニル基；又は低級アルキルカルボニル基が
好ましい。 【００１７】Ａで示されるもののうち、低級アルキレン
基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のもので、
例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が挙
げられる。また、低級アルケニレン基としては、炭素数
２〜９の直鎖又は分岐状のもの、好ましくは炭素数２〜
６で二重結合を１〜３個有するもので、例えばエテニレ
ン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ブタジエニレン
基等が挙げられる。Ａとしては、炭素数１〜６の直鎖若
しくは分岐状の低級アルキレン基又は炭素数２〜９の直
鎖若しくは分岐状の低級アルケニレン基が好ましい。 【００１８】ピリダジン誘導体（１）としては、Ｒ¹ が
ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３
個が置換していてもよいフェニル基又はピリジル基であ
り：Ｒ² が４位に低級アルコキシル基、低級アルキルチ
オ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキルス
ルホニル基が置換し、他の位置にハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
ィニル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる１
又は２個が置換していてもよいフェニル基であり：Ｒ³
が水素原子；低級アルコキシル基；ハロゲン化低級アル
キル基；低級シクロアルキル基；ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基及び低級アルキルチオ基から選ばれる１
〜３個が置換していてもよいフェニル基、ピリジル基若
しくはフェニルオキシ基；置換基を有してもよいピペリ
ジノ基、ピペリジル基、ピペラジノ基若しくはモルホリ
ノ基；置換基を有してもよいアミノカルボニル基；又は
低級アルキルカルボニル基であり：Ａが炭素数１〜６の
直鎖若しくは分岐状の低級アルキレン基又は炭素数２〜
９の直鎖若しくは分岐状の低級アルケニレン基であるも
のが好ましい。 【００１９】さらに好ましいものとしては、５，６−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−２−（４−クロロシンナ
ミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５−（４−クロ
ロフェニル）−６−（４−メチルチオフェニル）−２−
ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５，６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−ベンジル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−チオン、５，６−ビス（３−フルオロ−４
−メトキシフェニル）−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン等が挙げられる。 【００２０】また、本発明のピリダジン誘導体（１）の
塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制限さ
れないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加
塩、又は安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩などが挙げ
られる。 【００２１】また、本発明化合物は、水和物に代表され
る溶媒和物の形態やケト−エノールの互変異性体の形態
でも存在し得るが、かかる溶媒和物及び異性体も本発明
に包含される。 【００２２】本発明のピリダジン誘導体（１）は、例え
ば次に示す方法により製造することができる。 【００２３】 【化３】 【００２４】（式中、Ｒは低級アルキル基を示し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＡは前記と同じ意味を示す） 【００２５】ピリダジン誘導体（１）のうち、化合物
（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１ｅ）の
製法をそれぞれ具体的に説明する。 【００２６】（１）４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン誘導体（１ａ；一般式（１）中、Ａが単結
合、Ｒ³ が水素原子、Ｘが酸素原子、４位と５位が単結
合のもの）の製造：２−アリールアセトフェノン誘導体
（２）に、ハロ酢酸エステルを反応させて化合物（３）
を得、これにヒドラジン水和物を反応させることによ
り、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘
導体（１ａ）を得ることができる。原料である２−アリ
ールアセトフェノン誘導体（２）は、例えば公知の方法
（薬学雑誌，74, 495-497(1954)）により製造すること
ができる。化合物（２）とハロ酢酸エステルとの反応
は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。ここで
用いられる塩基としては、tert−ブトキシカリウム、リ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等が挙げられ、
溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反
応は−２０〜４０℃で１〜１０時間、好ましくは−５〜
２５℃で２〜５時間で終了する。また、得られた化合物
（３）とヒドラジン水和物との反応は、溶媒中で行うこ
とができ、ヒドラジン水和物のほか、無水ヒドラジンで
もよい。溶媒としては、エタノール、メタノール、ｎ−
プロパノール、iso−プロパノール等の低級アルコー
ル；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を用い
ることができる。反応は５０〜１５０℃で５〜５０時
間、好ましくは８０〜１００℃で１０〜３０時間で終了
する。 【００２７】（２）４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン誘導体（１ｄ；一般式（１）中、４位と５
位が単結合、Ｘが酸素原子であるもの）の製造：化合物
（３）に、溶媒中酢酸ナトリウムの存在下、式 Ｒ³−Ａ−ＮＨＮＨ₂・２ＨＣｌ （式中、Ｒ³ 及びＡは前記と同じ意味を示す）で表わさ
れる化合物を反応させることにより、２位置換４，５−
ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体（１ｄ）
を得ることができる。ここで用いられる溶媒としては、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロ
パノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン
等が挙げられ、特に低級アルコール又は含水低級アルコ
ールが好ましい。反応は４０〜１５０℃で１〜８０時
間、好ましくは５０〜１２０℃で５〜５０時間で終了す
る。 【００２８】（３）２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
（１ｂ；一般式（１）中、Ａが単結合、Ｒ³ が水素原
子、Ｘが酸素原子、４位と５位が二重結合のもの）の製
造： （ｉ）脱水素反応による製造：化合物（１ａ）に酢酸
中、脱水素剤を反応させることにより、２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン誘導体（１ｂ）を得ることができる。脱水
素剤としては、臭素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等を用いること
ができる。溶媒としては、酢酸などが使用可能である。
反応は３０〜１５０℃で５〜５０時間、好ましくは５０
〜１２０℃で１０〜３０時間で終了する。 【００２９】（ii）脱水反応による製造：２−アリール
アセトフェノン誘導体（２）に、酸性条件下酒石酸に過
ヨウ素酸ナトリウムを作用させて生成させたグリオキサ
ール酸を、塩基性条件下に反応させ、２−ヒドロキシ−
４−オキソブタン酸誘導体（４）を得た後、これに低級
アルコール溶媒中ヒドラジン水和物を反応させて４，５
−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン誘導体（５）とし、これを溶媒中パラ−トルエンス
ルホン酸水和物を触媒として脱水反応することにより、
２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体（１ｂ）を得ること
ができる。化合物（２）とグリオキサール酸との反応に
おいては、酒石酸に過ヨウ素酸ナトリウムを作用させて
生成させたグリオキサール酸以外、市販されているグリ
オキサール酸水和物を用いることもできる。グリオキサ
ール酸生成時に使用できる酸としては、硫酸、塩酸、燐
酸等の無機酸が挙げられる。化合物（２）とグリオキサ
ール酸との反応で使用される塩基としては、苛性ソー
ダ、苛性カリ等の無機塩基；ベンジルトリメチルアンモ
ニウムヒドロキシド（Triton B）等の有機塩基などが挙
げられる。反応は、グリオキサール酸の合成工程は、一
般には−１５〜３０℃で２０〜１８０分間、好ましくは
０〜2 ５℃付近で３０〜６０分間反応させることによっ
て終了する。化合物（２）との反応は、０〜１２０℃で
行うのが好ましく、好ましくは、室温で１０〜２５時
間、次いで７０℃で０．５〜２時間反応することにより
終了する。溶媒としては、エタノール、メタノール、ｎ
−プロパノール、iso−プロパノール等の低級アルコー
ル；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを用
いることができる。化合物（４）とヒドラジン水和物と
の反応は、ヒドラジン水和物の他無水ヒドラジンも使用
でき、反応は５０〜１５０℃で５〜３０時間、好ましく
は８０〜１００℃で１０〜２０時間で終了する。溶媒と
しては、エタノール、メタノール、ｎ−プロパノール、
iso−プロパノール等の低級アルコール；テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサンなどを用いることができ
る。化合物（５）の脱水反応は、触媒としてパラ−トル
エンスルホン酸水和物などを使用することができる。溶
媒としては、トルエン、ベンゼンなどを使用することが
できる。反応は５０〜１５０℃で３〜５０時間、好まし
くは８０〜１３０℃で５〜３０時間で終了する。 【００３０】（４）２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
（１ｃ；一般式（１）中、Ｘが酸素原子、４位と５位が
二重結合のもの）の製造： （ｉ）化合物（１ｂ）から化合物（１ｃ）の製造： （ａ）（１ｂ）とハロゲン体又は反応性エステル体との
反応による製造：化合物（１ｂ）に塩基の存在下、式 Ｒ³−Ａ−Ｙ （式中、Ｒ³ 及びＡは前記と同じ意味を示し、Ｙはハロ
ゲン原子又は反応性エステル化されているＯＨ基を示
す）で表わされる化合物を溶媒中塩基の存在下に反応さ
せることにより、ある種の２位置換 ２Ｈ−ピリダジン
−３−オン誘導体（１ｃ）を得ることができる。反応で
使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等の無機塩基；金属アルコキシド等の有機塩基が挙げ
られる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケ
トンなどを使用することができる。反応は、２０〜１５
０℃で１〜２０時間、好ましくは５０〜１３０℃で２〜
１０時間で終了する。 【００３１】また、２位がピペリジルアルキル基である
化合物（１ｃ）は、原料であるピペリジルアルカノール
の窒素原子を保護した後、ヒドロキシル基を反応性エス
テルとした化合物とし、これに化合物（１ｂ）を反応さ
せた後、脱保護することにより製造することができる。
さらに、これをＮ−低級アルキル化することにより、Ｎ
−低級アルキルピペリジルアルキル誘導体を製造するこ
とができる。ピペリジルアルカノールの窒素原子の保護
基としては、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル基、ジメチルホスフィノチオイル基等が
好ましく、これらの基によって保護された化合物はピペ
リジルアルカノールにトリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン等の塩基の存在下、炭酸ジ−tert−ブチ
ル、ベンジルオキシカルボニルクロリドなどを反応させ
ることによって得ることができる。溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化
メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、エタノール、iso−プロパ
ノールなどを使用することができる。反応は−１５〜５
０℃で５〜５０時間、好ましくは０〜２０℃で１〜３０
時間で終了する。 【００３２】ヒドロキシル基の反応性エステル基として
は、トシルオキシ基、メシルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基等が好ましく、これらの基を有する化合物
はＮ−保護ピペリジルアルカノールに、ピリジン、トリ
エチルアミン、コリジン等の塩基の存在下、パラ−トル
エンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、
無水メタンスルホン酸、ベンゼンスルホニルクロリドな
どを反応させることによって得ることができる。溶媒と
しては、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
を使用することができる。反応は−１５〜５０℃で１〜
５０時間、好ましくは−５〜３０℃で１〜１０時間で終
了する。 【００３３】化合物（１ｂ）とＮ−保護ピペリジルアル
カノールの反応性エステル誘導体との反応は、溶媒中塩
基の存在下に行うことができる。ここで用いられる塩基
としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基；
金属アルコキシド等の有機塩基が挙げられる。溶媒とし
ては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、メチルエチルケトンなどを使用する
ことができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜３０時
間、好ましくは５０〜１３０℃で２〜１０時間で終了す
る。 【００３４】ピペリジル基の窒素原子上の保護基の脱保
護は、溶媒中酸触媒の存在下に加熱することにより行う
ことができる。ここで用いられる酸としては、塩酸、硫
酸、酢酸等が挙げられ、これらの酸を水で希釈したもの
であってもよい。好ましくは２〜１０Ｎの塩酸であり、
特に好ましくは４〜８Ｎの塩酸である。溶媒としては、
テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用
することができる。反応は、４０〜１５０℃で０．５〜
１０時間、好ましくは５０〜１３０℃で２〜５時間で終
了する。 【００３５】脱保護されたピペリジルアルキル誘導体の
Ｎ−低級アルキル化は、塩基の存在下溶媒中、低級アル
キル硫酸、ハロゲン化低級アルキルなどを反応させるこ
とによって行うことができる。ここで用いられる塩基と
しては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げ
られる。溶媒としては、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン及びこれらの溶媒の混合溶媒などが好ましい。反応は
２０〜１５０℃で０．５〜１０時間、好ましくは５０〜
１３０℃で１〜５時間で終了する。 【００３６】（ｂ）２位のヒドロキシアルキル体を経由
する製造：２位がピペリジノアルキル、ピペラジノアル
キル又はモルホリノアルキル基である化合物（１ｃ）
は、化合物（１ｂ）にアルキレンクロルヒドリン又はア
ルキレンカーボネイトを反応させることによって得られ
る２位のヒドロキシアルキル体のヒドロキシル基を反応
性エステルに誘導した後、それぞれ対応するアミンを反
応させることにより製造することができる。２位のヒド
ロキシアルキル体の合成は、例えば公知の方法（Eur.
J. Med. Chem. −Chim. Ther., 1979, 14(1), 53-60.）
により、塩基の存在下、化合物（１ｂ）とアルキレンク
ロルヒドリンとを反応させるか、又は化合物（１ｂ）と
アルキレンカーボネイトとを、四級アンモニウム塩触媒
の存在下又は非存在下溶媒中加熱することによって行う
ことができる。ここで用いられる四級アンモニウム塩と
しては、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラ
エチルアンモニウム、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニ
ウム、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウムなどが挙げら
れる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、Ｎ- メチルピロリドン等が挙げ
られる。反応は、８０〜１８０℃で０．５〜１０時間、
好ましくは１２０〜１６０℃で１〜５時間で終了する。 【００３７】ヒドロキシル基の反応性エステル基として
は、トシルオキシ基、メシルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基等が好ましく、これらの基を有する化合物
は、ヒドロキシアルキル体に、ピリジン、トリエチルア
ミン、コリジンなどの塩基の存在下、パラ−トルエンス
ルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、無水メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホニルクロリドなどを反
応させることによって得ることができる。溶媒として
は、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを
使用することができる。反応は−１５〜５０℃で１〜５
０時間、好ましくは−５〜３０℃で１〜１０時間で終了
する。 【００３８】反応性エステル誘導体とアミンとの反応
は、反応性エステル誘導体を溶媒中又は無溶媒中過剰の
アミンの存在下に加熱するか、又はピリジン、トリエチ
ルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機アミン；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、アミンを反
応させることにより行うことができる。溶媒としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの他ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレン、トルエ
ン、ベンゼンなどを使用することができる。反応は、０
〜１５０℃で１〜１０時間、好ましくは５０〜１３０℃
で１〜５時間で終了する。 【００３９】（ｃ）２位のカルボキシアルキル体を経由
する製造：２位がアミノカルボニルアルキル基である化
合物（１ｃ）は、化合物（１ｂ）にハロアルキルカルボ
ン酸エステルを反応させて２位のアルキルカルボン酸エ
ステル誘導体を得た後、エステル基を加水分解してアル
キルカルボン酸誘導体とし、これを反応性アシル誘導体
とした後、対応するアミンと反応させるか、又はカルボ
ン酸誘導体と対応するアミンとを１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤で縮合するこ
とにより製造することができる。化合物（１ｂ）とハロ
アルキルカルボン酸エステルとの反応で用いられる塩基
としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基；Triton B等の有機塩基が挙げられる。溶媒として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトン、メチルエチルケトンなどを使用するこ
とができる。反応は、２０〜１５０℃で１〜３０時間、
好ましくは５０〜１２０℃で２〜２０時間で反応は終了
する。 【００４０】エステル基の加水分解反応は、エステル体
を苛性ソーダ、苛性カリなどの塩基の存在下、通常の方
法に従って行うことができる。カルボン酸の反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、混合酸無水物などが挙げ
られ、酸ハロゲン化物はオギザリルクロリド、チオニル
クロリド、チオニルブロミドなどによって製造すること
ができ、混合酸無水物は無水酢酸、無水ヒバロイル酸、
無水メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホニルクロ
リドなどによって合成することができる。 【００４１】これらの反応性エステル誘導体とアミンと
の反応は、反応性エステル誘導体を溶媒中又は無溶媒中
過剰のアミンと反応させるか、又はピリジン、トリエチ
ルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン；炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム等の無機塩基の存在下、アミンを反応させる
ことにより行うことができる。溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、トルエン、ベンゼンなどを使用することができる。
反応は、０〜１５０℃で１〜１０時間、好ましくは５０
〜１３０℃で１〜５時間で終了する。 【００４２】（ｄ）その他の方法による製造：２位置換
誘導体（１ｃ）の中で、Ｒ³ がアミノフェニル基である
誘導体は、化合物（１ｃ）の中、Ｒ³ がニトロフェニル
基である化合物のニトロ基を還元することによって得ら
れ、さらにこれをＮ−低級アルキル化することにより、
Ｎ−低級アルキルアミノフェニル化合物を製造すること
ができる。ニトロ基の還元は、酢酸エチル、エタノール
などの不活性溶媒中、パラジウム−炭素又はラネーニッ
ケルなどを触媒とし、水素添加することによって行うこ
とができる。さらに、これを塩基の存在下溶媒中、低級
アルキル硫酸、ハロゲン化低級アルキルなどを反応させ
ることにより、Ｎ−低級アルキル化することができ、生
成するＮ−モノ及びジアルキル体の混合物からそれぞれ
を単離することができる。Ｎ−低級アルキル化反応にお
いて用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどが挙げら
れる。溶媒としては、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン及びこれらの溶媒の混合溶媒などが好ましい。反応は
２０〜１５０℃で０．５〜１０時間、好ましくは５０〜
１３０℃で１〜５時間で終了する。 【００４３】（ii）化合物（１ｄ）から化合物（１ｃ）
の製造：化合物（１ｄ）を原料とし、化合物（１ａ）か
ら化合物（１ｂ）を製造する場合と同様にして、化合物
（１ｃ）を製造することができる。 【００４４】（iii）化合物（１ｃ）のうち、Ｒ¹ 又は
Ｒ² が低級アルキルスルフィニルフェニル基である化合
物の製造：化合物（１ｃ）のうち、Ｒ¹ 又はＲ² が低級
アルキルスルフィニルフェニル基である誘導体は、化合
物（１ｃ）のうち、Ｒ¹ 又はＲ² が低級アルキルチオフ
ェニル基である誘導体を選択酸化することにより製造す
ることができる。選択酸化反応は、酸化剤としてメタ−
クロル過安息香酸、過酸化水素水などを用いて行うこと
ができ、反応は、−３０〜３０℃で１０分〜１０時間、
好ましくは−１０〜１０℃で３０分〜１時間で終了す
る。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどを
使用することができる。 【００４５】（iv）化合物（１ｃ）のうち、Ｒ¹ 又はＲ
² が低級アルキルスルホニルフェニル基である化合物の
製造：化合物（１ｃ）のうち、Ｒ¹ 又はＲ² が低級アル
キルスルホニルフェニル基である誘導体は、化合物（１
ｃ）のうち、Ｒ¹ 又はＲ² が低級アルキルチオフェニル
基である誘導体を酸化することにより製造することがで
きる。酸化反応は、酸化剤として四酸化オスミウム−過
ヨウ素酸ナトリウム、メタ−クロル過安息香酸などを用
いて行うことができ、反応は、−３０〜５０℃で１〜２
４時間、好ましくは０〜２０℃で５〜１０時間で終了す
る。溶媒としては、アセトン水−クロロホルムなどを使
用することができる。 【００４６】（５）２Ｈ−ピリダジン−３−チオン誘導
体（１ｅ；一般式（１）中、Ｘが硫黄原子、４位と５位
が二重結合のもの）の製造：２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン誘導体を溶媒中、Lawesson's試薬（２，４−ビス（４
−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホ
スフェタン−２，４−ジスルフィド）でチオケトン化す
ることにより、２Ｈ−ピリダジン−３−チオン誘導体
（１ｅ）を得ることができる。使用するLawesson's試薬
は、２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体に対して０．５
〜３当量、特に１〜１．５当量が好ましい。反応は、３
０〜１５０℃で１〜１０時間、好ましくは５０〜１００
℃で２〜８時間で終了する。また用いられる溶媒として
はトルエン、キシレンなどが挙げられる。 【００４７】前記の各反応で得られた中間体及び目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離、精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒な
どの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもあ
る。 【００４８】このようにして得られる本発明のピリダジ
ン誘導体（１）又はその塩は、優れたインターロイキン
−１β産生抑制作用を有し、インターロイキン−１β産
生亢進に起因する疾患、例えば免疫系疾患、炎症性疾
患、虚血性疾患、骨粗鬆症、敗血症等の予防・治療剤、
特に、リウマチ、免疫不全症候群、関節炎、炎症性大腸
炎、虚血性心疾患、虚血性脳障害、虚血性腎炎、虚血性
肝炎、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソ
ン病、アルツハイマー病、白血病等の予防・治療剤など
の医薬あるいはインターロイキン−１β産生抑制剤とし
て有用である。 【００４９】本発明の医薬は、前記ピリダジン誘導体
（１）又はその塩を有効成分とするものであり、この投
与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤などによる経口投与又は静脈内注射剤、
筋肉注射剤、坐薬、吸入薬、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻
剤などによる非経口投与が挙げられる。またこのような
種々の剤型の医薬製剤を調製するにあたっては、この有
効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、
結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、担体、希
釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。 【００５０】本発明の医薬の投与量は年令、体重、症
状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常
は成人に対して１日０．０１〜１０００mg、好ましくは
０．１〜１００mgを１回又は数回に分けて経口投与又は
非経口投与するのが好ましい。 【００５１】 【発明の効果】本発明のピリダジン誘導体（１）又はそ
の塩は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を
有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防・
治療剤などの医薬として有用である。 【００５２】 【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。 【００５３】製造例１ （１）３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシ−４−オキソブタン酸の製造：過ヨウ素酸ナト
リウム１１．１ｇ（５２．０ミリモル) の水（６５ml）
溶液に氷水冷却下、濃硫酸１．１２mlを攪拌下に少量ず
つ滴下後、室温にもどし酒石酸７．８１ｇ（５２．０ミ
リモル) の水（１８ml）溶液を加え、５０分間撹拌し
た。この反応液に水酸化ナトリウム水溶液と２−（４−
メトキシフェニル）−４′−メトキシアセトフェノン１
３．３２ｇ（５２．０ミリモル）のエタノール（１６０
ml）懸濁液を加え、４０℃で５時間、室温で１７時間撹
拌後、さらに７０℃で１時間反応した。冷後、エタノー
ルを留去し、残留液を酢酸エチルで洗浄後、塩酸酸性と
し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、褐
色油状物として標題化合物１６．１１ｇ（９３．８％）
を得た。 【００５４】（２）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンの製造：３，４−ビス（４−メトキシ
フェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸１
６．１１ｇ（４８．８ミリモル) のエタノール（２４０
ml）溶液にヒドラジンヒドラート２．４ml（４９．４ミ
リモル) を加え、浴温１００℃にて１５時間加熱還流を
行った。エタノールを留去し、褐色油状物として粗標題
化合物１５．８２ｇ（９９．４％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.75(3H, s), 3.78(3H, s), 4.02(1H,
brs), 4.25(1H, d), 4.44(1H, d, J=3.91 Hz), 6.81(2
H, d, J=9.04 Hz), 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 7.10(2H,
d,J=8.54 Hz), 7.58(2H, d, J=9.04 Hz), 9.03(1H,
s). 【００５５】（３）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１５．８２ｇ
（４８．５ミリモル) のベンゼン（３００ml）溶液にパ
ラトルエンスルホン酸１水和物１．８２ｇ（９．６ミリ
モル) を加え、ジーンスタークを取り付け５時間加熱還
流後、さらにパラトルエンスルホン酸１水和物０．５０
ｇを追加し、１８時間加熱還流した。ベンゼンを留去
し、残渣を酢酸エチル（５００ml）で抽出した。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を合わ
せてさらにクロロホルム（２００ml×３）で抽出し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチル抽出液とクロロホルム抽出液の溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル：５０ｇ，クロロホルム／メタノー
ル（５０／１））で分離精製し、溶出液を減圧下乾固し
て得られた結晶をエタノールで加温して冷却後、エーテ
ルを加えて室温で放置した。析出した結晶を瀘取し、６
０℃で減圧下乾燥し、淡橙色結晶として標題化合物７．
８４ｇ（５２．４％）を得た。 無色プリズム晶 (酢酸エチル−ヘキサン） 融点：２４０．５−２４２．５℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 6.78(2H,
d, J=9.03 Hz), 6.82(2H, d, J=9.03Hz), 6.93(1H,
s), 7.06(2H, d, J=9.03 Hz), 7.13(2H, d, J=9.04 H
z),11.42(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1665, 1607, 1510, 1301, 1256, 1027, 8
38. 【００５６】製造例２ ４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−（４
−ピリジル) ブタン酸メチルの製造：アルゴンガス雰囲
気下、２−（４−ピリジル）−４′−メトキシアセトフ
ェノン（J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 2163-3168; D
imitrios Stefanidis and John W. Bunting）９．６ｇ
（４２．３ミリモル) をテトラヒドロフラン（２００m
l）に懸濁し、氷冷下にてリチウムジイソプロピルアミ
ド（２．０Ｍ溶液）２５ml（５０．０ミリモル) を滴下
し、同温度にて30分間撹拌した。次にブロモ酢酸メチル
６．０ml（６３．４ミリモル) を滴下し、氷冷下にて１
時間、 室温にて２時間撹拌した。反応液をトルエンで希
釈し、２Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：１００ｇ，ヘキサン／酢酸エチル（１／２））で分
離精製し、茶褐色油状物の標題化合物１０．６３ｇ（８
４．１％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2. 71(1H, dd, J=5.37, 16.84 Hz),
3.35(1H, dd, J=9.28, 16.84 Hz), 3.65(3H, s), 3.85
(3H, s), 5.04(1H, dd, J=5.37, 9.28 Hz), 6.88(2H,
d, J=9.03 Hz), 7.23(2H, d, J=6.10 Hz), 7.93(2H, d,
J=9.03 Hz), 8.52(2H, d,J=6.10 Hz). IR(film)cm^-1：1763, 1674, 1600, 1512, 1418, 1263,
1170. 【００５７】製造例３ （１）２−（４−クロロフェニル）−４′−（メチルチ
オ）アセトフェノンの製造：パラ−クロロフェニル酢酸
１７．０６ｇ（０．１モル) 、チオアニソール２４．８
４ｇ（０．２モル) 、及びポリリン酸６７．５９ｇ
（０．２モル) の混合物を１００℃で７時間加熱した。
固化した成績体に水を加え、水に不溶の白色固体を濾取
し、ｎ−ヘキサンで洗浄した。この固体をエタノール、
酢酸エチルの混合溶媒で再結晶し、標題化合物２１．２
４ｇ（７６．７％）を得た。さらに母液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル) で分離精製後、
酢酸エチルで再結晶し、標題化合物２．８６ｇ（１０．
４％）を得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル） 融点：１６１．１−１６２．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.51(3H, s), 4.21(2H, s), 7.19(2H,
d, J=8.55 Hz), 7.26(2H, d, J=8.91Hz), 7.29(2H, d,
J=8.55 Hz), 7.89(2H, d, J=8.91 Hz). 【００５８】（２）３−（４−クロロフェニル）−４−
［４−（メチルチオ）フェニル］−４−オキソブタン酸
エチルの製造：２−（４−クロロフェニル）−４′−
（メチルチオ) アセトフェノン３４．９８ｇ（１２６．
４ミリモル) のテトラヒドロフラン（３５０ml）懸濁液
を氷水冷却し、窒素ガス雰囲気下tert−ブトキシカリウ
ム１７．０１ｇ（１５１．６ミリモル) を加え、同温度
で１０分間撹拌した。次にブロモ酢酸エチル２５．３３
ｇ（１５１．７ミリモル) を１０分間を要して滴下後、
同温度で３０分間撹拌した。反応液をトルエン３５０ml
に注いだ後、氷水３５０mlを加えて抽出し、有機層を分
取した。水層はさらにトルエン１００mlで抽出し、有機
層を合わせて飽和食塩水３００mlで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し黄色油状物として標題
化合物４５．５４ｇ（定量的）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1. 19(3H, t, J=7.1 Hz), 2.47(3H,
s), 2.70(1H, dd, J=5.4, 16.9 Hz),3.31(1H, dd, J=9.
4, 16.9 Hz), 4.09(2H, q, J=7.1 Hz), 5.01(1H, dd, J
=5.4, 9.4 Hz), 7.16-7.28(6H, m), 7.86(2H, d, J=8.7
Hz).IR(film)cm^-1：1738, 1733, 1683, 1590, 1252, 1
233, 1178, 1094, 820. 【００５９】製造例４ ３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−４−オキソブタン酸メチルの製造：２
−（４−クロロフェニル）−４′−（メチルチオ) アセ
トフェノンを原料とし、製造例２と同様に処理して、淡
黄色油状物として標題化合物を収率９５．８％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2. 56(3H, s), 2.61(1H, dd, J=5.37,
16.97 Hz), 3.24(1H, dd, J=9.28,16.97 Hz), 3.55(3
H, s), 4.94(1H, dd, J=5.37, 9.28 Hz), 7.10(2H, d,
J=8.55 Hz), 7.12-7.20(4H, m), 7.77(2H, J=8.84 Hz). IR(film)cm^-1：1736, 1675, 1590, 1490, 1437, 1403,
1252, 1234, 1173,1094. 【００６０】製造例５ ３−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−４−オキソブタン酸メチルの製造：２
−（４−フルオロフェニル）−４′−（メチルチオ) ア
セトフェノンを原料とし、製造例２と同様に処理して、
淡黄色油状物として標題化合物を収率８６．５％で得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.45(3H, s), 2.70(1H, dd, J=5.31,
16.91 Hz), 3.32(1H, dd, J=9.40,16.91 Hz), 3.63(3H,
s), 5.04(1H, dd, J=5.11, 9.40 Hz), 6.96(2H, t, J=
8.67 Hz), 7.18(2H, d, J=8.79 Hz), 7.25(2H, dd, J=
5.25, 8.67 Hz), 7.86(2H, d, J=8.79 Hz). 【００６１】製造例６ （１）２−フェニル−４′−（メチルチオ）アセトフェ
ノンの製造：ジクロロエタン２５mlに塩化アルミニウム
５．６１ｇ（４２．１ミリモル) を加えた後、氷冷下フ
ェニルアセチルクロリド５．００ｇ（３２．３ミリモ
ル) 及びチオアニソール６．０３ｇ（４８．５ミリモ
ル) を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に氷水を
加えた後、クロロホルムにて抽出し、水洗後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサンで
結晶化後、エタノールから再結晶して無色プリズム晶と
して、標題化合物５．７７ｇ（７３．６％）を得た。さ
らに、再結晶母液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル（２０／１））で分離精製すること
により、標題化合物０．５７％（７．３％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.50(3H, s), 4.23(2H, s), 7.20-7.3
6(7H, m), 7.92(2H, d, J=8.8 Hz).IR(KBr)cm^-1：1682,
1587, 1334, 1221, 1090, 992, 815，706. 【００６２】（２）４−［４−（メチルチオ) フェニ
ル］−４−オキソ−３−フェニルブタン酸メチルの製
造：２−フェニル−４′−（メチルチオ) アセトフェノ
ンを原料とし、製造例２と同様に処理して、標題化合物
を収率８６．５％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：８２．４−８３．０℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s) ，2.70(1H ，dd, J=4.9
5, 16.91 Hz), 3.36(1H, dd, J=9.65,16.91 Hz), 3.65
(3H, s), 5.03(1H, dd, J=4.45, 9.65 Hz), 7.18(2H，
d, J=8.55 Hz), 7.20-7.30(5H, m), 7.88(2H, d, J=8.5
5 Hz). IR(KBr)cm^-1：1740, 1680, 1590, 1404, 1235, 1200, 1
175, 1094. 【００６３】製造例７ ３′−フルオロ−４′−メトキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）アセトフェノンの製造：４−メトキシフェニ
ル酢酸３．３２ｇ（１９．９８ミリモル）のベンゼン
（３０ml）溶液に塩化チオニル３．５７ｇを加え、３時
間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣
に、塩化メチレン５０mlと２−フルオロアニソール２．
１０ｇを加え、氷冷下塩化アルミニウム１３．３２ｇを
加え、３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反
応溶液を氷水に加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色プリズム
晶として標題化合物２．２７ｇ（４９．６％）を得た。 融点：１４１．７−１４２．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 3.94(3H, s), 4.15(2H,
s), 6.86(2H, d, J=8.7 Hz),6.98(1H, dd, J=8.5 Hz,
J=8.5 Hz), 7.17(2H, d, J=8.7 Hz),7.73(1H, dd, J=1
2.0 Hz, J=2.2 Hz),7.79(1H, ddd, J=8.5 Hz, J=2.2 H
z, J=1.0 Hz). IR(KBr)cm^-1：1681, 1613, 1516, 1436, 1286, 1254, 1
223, 1177, 1132,1034, 1014, 889, 809, 787. Mass(m/z)：274(M⁺). 【００６４】製造例８ ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸エチル
の製造： （１）２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
４′−メトキシアセトフェノンの製造：３−フルオロ−
４−メトキシフェニル酢酸とアニソールを原料とし、製
造例７と同様に処理して、標題化合物を収率５７．０％
で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１１７．０−１１７．７℃ Mass(m/z)：274(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.82(3H, s), 3.83(3H, s), 4.13(2H,
s), 6.85-7.01(5H, m),7.96(2H, d, J=9.0 Hz). IR(KBr)cm^-1：1682, 1600, 1524, 1278, 1263, 1214, 1
178, 1127, 1025. 【００６５】（２）３−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソブタン酸エチルの製造：２−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−４′−メトキシアセトフェノンを原
料とし、製造例２と同様に処理して、標題化合物を収率
８５．５％で得た。 黄色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.14(3H, t, J=7.1 Hz), 2.71(1H, d
d, J=16.3 Hz, J=5.1 Hz),3.33(1H, dd, J=16.3 Hz, J=
9.5 Hz), 3.695(3H, s), 3.703(3H, s),4.06(2H, q, J=
7.1 Hz), 5.07(1H, dd, J=9.5 Hz, J=5.1 Hz),6.77-6.9
1(3H, m), 7.03(1H, d, J=8.3 Hz),7.10(1H, dd, J=12.
0 Hz, J=2.0 Hz), 7.99(2H, d, J=8.8 Hz). 【００６６】製造例９ ３，４−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−４−オキソブタン酸エチルの製造： （１）３′−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−４′−メトキシアセトフェノンの製
造：３−フルオロ−４−メトキシフェニル酢酸と２−フ
ルオロアニソールを原料とし、製造例７と同様に処理し
て、標題化合物を収率７７．５％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１５０．６−１５１．７℃ Mass(m/z)：292(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.87(3H, s), 3.95(3H, s), 4.14(2H,
s), 6.88-7.03(4H, m),7.73(1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.
2 Hz),7.78(1H, ddd, J=8.5 Hz, J=2.2 Hz, J=1.0 Hz).
IR(KBr)cm^-1：1677, 1613, 1520, 1436, 1282, 1265, 1
224, 1180, 1124. 【００６７】（２）３，４−ビス（３−フルオロ−４−
メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸エチルの製
造：３′−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−４′−メトキシアセトフェノンを原料と
し、製造例２と同様に処理して、標題化合物を収率６
２．３％で得た。 黄色油状物 Mass(m/z)：378(M⁺). HRMS Calcd C₂₀H₂₀F₂O₅：378.12785. Found：378.1275
9.¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.18(3H, t, J=7.1 Hz), 2.69(1H, d
d, J=17.0 Hz, J=5.1 Hz),3.30(1H, dd, J=17.0 Hz, J=
9.5 Hz), 3.81(3H, s), 3.89(3H, s),4.09(2H, q, J=7.
1 Hz), 4.94(1H, dd, J=9.5 Hz, J=5.1 Hz),6.88(1H,
dd, J=8.5 Hz, J=8.5 Hz), 6.93(1H, dd, J=8.5 Hz, J=
8.5 Hz),6.96-7.06(2H, m), 7.70(1H, dd, J=12.0 Hz,
J=2.0 Hz),7.77(1H, d, J=8.5 Hz). 【００６８】実施例１ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造：３−（４−クロロフェニル）−４−
［４−（メチルチオ) フェニル］−４−オキソブタン酸
エチル４２．５４ｇ（１１７．２ミリモル) のエタノー
ル（８５ml）溶液にヒドラジンヒドラート１０．５６ｇ
（２１０．９ミリモル) を加え、浴温１００℃にて１５
時間加熱還流を行った。反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液４０mlを加えて氷水冷却後、析出結晶を濾取し、
水洗（３×１００ml）後、風乾し、さらに減圧下乾燥
（１００℃、２時間）し淡黄色結晶性粉末として標題化
合物３１．４９ｇ（８１．２％）を得た。 融点：１７０．５−１７２．８℃ 【００６９】実施例２ ４，５−ジヒドロ−５（４−フルオロフェニル）−６−
［４−（メチルチオ)フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：３−（４−フルオロフェニル）−４−
［（４−メチルチオ) フェニル］−４−オキソブタン酸
メチルを原料とし、実施例１と同様に処理して標題化合
物を収率３３．１％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 2.77(1H, d, J=17.01 H
z), 2.99(1H, dd, J=7.73, 17.01 Hz),4.41(1H, d, J=
7.73 Hz), 7.00(2H, t, J=8.67 Hz), 7.12-7.29(4H,
m), 7.59(2H, d, J=8.55 Hz). 【００７０】実施例３ ４，５−ジヒドロ−６−（４−メトキシフェニル）−５
−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−３−
（４−ピリジル）ブタン酸メチル１０．６３ｇ（３５．
６ミリモル) をエタノール（２００ml）に溶解し、ヒド
ラジンヒドラート１．７７ｇ（３５．２６ミリモル) を
加えて１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：１００ｇ，クロロホルム／メタノール
（１０／１））で分離精製し、 さらにエタノール−ヘキ
サンから再結晶し、 淡黄色結晶性粉末として標題化合物
５．９２ｇ（５９．３％）を得た。 融点：１００．１−１０２．３℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.80(1H, dd, J=1.71, 17.09 Hz), 3.
04(1H, dd, J=7.81, 17.09 Hz),3.82(3H, s), 4.46(1H,
dd, J=1.71, 7.81 Hz), 6.89(2H, d, J=9.03 Hz),7.15
(2H, d, J=6.10 Hz), 7.62(2H, d, J=9.03 Hz), 8.56(2
H, d, J=6.10Hz), 8.68(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1679, 1611, 1597, 1515, 1355, 1330, 1
259, 1167. 【００７１】実施例４ ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
２−（４−メトキシフェニル）−３′，４′−ジメトキ
シアセトフェノンを出発原料とし、製造例１と同様に処
理した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡橙色
結晶として標題化合物を収率２９％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.66(3H, s), 3.81(3H, s), 3.87(3H,
s), 6.70(1H, d, J=1.65 Hz), 6.75(1H, d, J=8.24 H
z), 6.79(1H, dd, J=1.65, 8.25 Hz), 6.94(2H, d, J=
8.91Hz), 7.07(2H, d, J=8.90 Hz). 【００７２】実施例５ ６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンの製造：２−フェニル−４′−メ
トキシアセトフェノン（J. Med. Chem., 1982, 25, 107
0-1077; Martin R.Schneider, Erwin von Angerer, Hel
mut Schonenberger, Ralf Th Michel, and H. F. Fortm
eyer）を出発原料とし、製造例１と同様に処理した後、
無色結晶として標題化合物を収率５６．１％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.57-1.69(1H, br), 3.78(3H, s), 6.
76(2H, d, J=8.79 Hz), 6.97(1H, s),7.07-7.18(4H,
m), 7.24-7.40(3H, m). 【００７３】実施例６ ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−（４
−クロロフェニル）−４′−メトキシアセトフェノンを
出発原料とし、製造例１と同様に処理した後、淡褐色結
晶として標題化合物を収率１１％で得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 6.79(2H, d, J=8.90 H
z), 6.95(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.90Hz), 7.10(2H,
d, J=8.91 Hz), 7.29(2H, d, J=8.58 Hz), 11.73(1H, b
r). 【００７４】実施例７ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−６−
［４−（メチルチオ)フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン３１．４９ｇ（９５．２ミリモル) の酢酸（１
６０ml）溶液を７０℃に加熱撹拌し、臭素１５．２１ｇ
（９５．２ミリモル) の酢酸（６０ml）溶液を２０分間
を要して滴下後、さらに３０分間加熱撹拌を続けた。反
応液を氷水冷却し、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液
（５０ml）、次いで水（１．１Ｌ）を徐々に加え、析出
結晶を濾取し、水洗後、風乾し、淡褐色結晶性粉末３
３．８８ｇを得た。これを酢酸エチル１２０mlに懸濁
し、９０℃で３０分間加熱還流した後、ヘキサン１２０
mlを加えて氷水冷却し、析出結晶を濾取後風乾して、淡
褐色結晶性粉末として標題化合物２９．８４ｇ（９５．
３％）を得た。 無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン） 融点：２０１．７−２０３．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 6.95(1H,s), 7.05-7.16
(6H, m), 7.27(2H, d, J=7.3 Hz),11.40(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1656, 1584, 1490, 1282, 1092. 【００７５】実施例８ ６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：４，５−ジヒド
ロ−６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン５．４ｇ（１９．２
ミリモル) を酢酸（１８０ml）に溶解し、 ２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン５．０
ｇ（２２．０ミリモル) を加え、系内をアルゴンにて置
換し、７０℃で１８時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：１００ｇ，クロロホルム／メタノール
（１０／１）〜クロロホルム／メタノール（１０％（Ｗ
／Ｗ）アンモニア含有）（２０／１））で分離精製した
後、 再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：２００ｇ，クロロホルム／メタノール（１０％
（Ｗ／Ｗ）アンモニア含有）（２０／１））で分離精製
を行い、 得られた粗結晶をクロロホルム−酢酸エチル−
エーテルから再結晶して、 淡黄色結晶として標題化合物
４．６１ｇ（８６．０％）を得た。 融点：２３６．０−２３７．６℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 6.78(2H, d, J=8.79 H
z), 7.03(1H,s), 7.08(2H, d, J=6.10Hz), 7.09(2H,
d, J=8.79 Hz), 8.60(2H, d, J=6.10 Hz). IR(KBr)cm ¹: 3236, 1672, 1605, 1515, 1254, 1176. 【００７６】実施例９ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
４，５−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−６
−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンを原料とし、実施例８と同様に処理して標題
化合物を収率９２．６％で得た。 淡黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１９７．４−１９８．２℃ Mass(m/e)：312(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 6.96(1H, s), 7.02(2H,
t, J=8.59 Hz), 7.07-7.13(6H, m). IR(KBr)cm^-1：3122, 1660, 1597, 1511, 1225, 1171, 1
026, 852, 818, 759,699. 【００７７】実施例１０ ４，５−ジヒドロ−５−フェニル−６−［４−（メチル
チオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：４−［４−（メチルチオ) フェニル］−４−オキソ
−３−フェニルブタン酸メチルを原料とし、実施例１と
同様に処理して、標題化合物を収率４７．５％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：２１２．６−２１３．８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 2.81(1H，dd，J=1.65,
16.97 Hz) ，3.01(1H, dd, J=7.88,16.97 Hz), 4.45(1
H,dd, J=1.65, 7.88 Hz), 7.14-7.43(7H, m), 7.61(2H,
d, J=8.79 Hz). 【００７８】実施例１１ ６−［４−（メチルチオ) フェニル］−５−フェニル−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：４，５−ジヒドロ
−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−５−フェニル
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例８と
同様に処理して、標題化合物を収率９５．７％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１８５．８−１８６．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.45(3H, s), 7.04(1H, s), 7.05-7.1
7(6H, m), 7.27-7.40(3H, m). IR(KBr)cm^-1：1656, 1588, 1574, 1491, 1020, 894, 82
7, 774, 755，701. 【００７９】実施例１２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ク
ロロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン８０２mg（２．４ミリモル) と炭酸
カリウム６６３mg（４．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（８ml）懸濁溶液に塩化４−クロロシン
ナミル８９８mg（４．８ミリモル) を加え、７０℃で６
時間撹拌した。反応液に水５０mlを加えた後酢酸エチル
で抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた橙
色油状物１．７３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル（１
／１））によリ分離精製し、淡黄色結晶性粉末１．２２
ｇを得た。これをクロロホルム−エーテル−ヘキサンか
ら再結晶し、淡黄色プリズム晶として標題化合物１．０
９ｇ（９１．３％）を得た（７０℃，３時間減圧下乾
燥) 。 融点：１５５．０〜１５６．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 3.80(3H, s), 5.01(2H,
dd, J=1.22, 6.59 Hz), 6.45(1H, dt,J=15.87, 6.59 H
z), 6.69(1H, d, J=15.87 Hz), 6.79(2H, d, J=8.79 H
z),6.81(2H, d, J=8.78 Hz), 6.91(1H, s), 7.04(2H,
d, J=8.78 Hz), 7.13(2H,d, J=8.79 Hz), 7.26(2H, d,
J=8.54 Hz), 7.33(2H, d, J=8.79 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1609, 1513, 1246, 965, 837, 70
0. 【００８０】実施例１３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ベンジル
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを原料とし、実施例１２と同様に処理して、標題化合
物を収率７４．４％で得た。 無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：１４５．０−１４５．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.41(2H,
s), 6.78(2H, d, J=9.04 Hz), 6.80(2H, d, J=8.79 H
z), 6.89(1H, s), 7.02(2H, d, J=8.79 Hz), 7.11(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.78 Hz), 7.27-7.40(3
H, m), 7.50-7.60(2H,m). IR(KBr)cm^-1：1659, 1608, 1515, 1293, 1249, 1186, 1
177, 1029, 841,702. 【００８１】実施例１４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンを原料とし、 実施例１２と同様に処理
して、標題化合物を収率５４．５％で得た。 無色プリズム晶（メタノール−エーテル) 融点：１７１−１７２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(9H, s), 5.35(2H, s), 6.78(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.83(2H, d, J=8.79Hz), 6.87(1H,
s), 6.88(2H, d, J=8.79 Hz), 7.01(2H, d, J=8.79 H
z), 7.11(2H, d, J=9.04 Hz), 7.69(2H, d, J=8.79 H
z). IR(KBr)cm^-1：1664, 1609, 1512, 1247, 1185, 1173, 1
023, 951. 【００８２】実施例１５ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，４
−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様
に処理して、標題化合物を収率１７．４％で得た。 淡黄色アモルファス Mass(m/e)：458(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(6H, s), 3.87(3H, s), 3.90(3H,
s), 5.32(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.79Hz), 6.80(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.85(1H, d, J=8.30 Hz), 6.88(1H,s),
6.96(2H, d, J=8.79 Hz), 7.10-7.14(1H, m), 7.11(2
H, d, J=8.79 Hz), 7.17(1H,d, J=1.95 Hz). IR(film)cm^-1：1660, 1609, 1515, 1250, 1028, 834. 【００８３】実施例１６ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
１２と同様に処理して、標題化合物を収率７３．６％で
得た。 微黄色プリズム晶（クロロホルム−エーテル） 融点：１３８．０−１３９．０℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(6H, s), 3.84(3H, s), 3.87(3H,
s), 5.33(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.79Hz), 6.80(2H,
d. J=8.79 Hz), 6.82(2H, s), 6.89(1H, s), 7.02(2H,
d, J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.76 Hz). IR(KBr)cm^-1：1658, 1607, 1590, 1511, 1250, 1130, 1
118, 840 【００８４】実施例１７ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−フェネチ
ル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを原料とし、実施例１２と同様に処理して、標題化合
物を収率８０．０％で得た。 微黄色針状晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：１３９．８−１４０．４℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.17-3.23(2H, m), 3.79(3H, s), 3.8
1(3H, s), 4.46-4.52(2H, m), 6.77(2H,d,J=8.79 Hz),
6.81(2H, d, J=9.03 Hz), 6.90(1H, s), 7.02(2H, d, J
=9.03Hz), 7.03(2H, d, J=9.03 Hz), 7.24-7.33(5H,
m). IR(KBr)cm^-1：1654, 1608, 1512, 1245, 1177, 1029, 8
43, 743. 【００８５】実施例１８ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，４
−ジメトキシフェネチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同
様に処理して、標題化合物を収率７７．０％で得た。 淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３０．９−１３１．４℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.12-3.17(2H, m), 3.79(3H, s), 3.8
1(3H, s), 3.84(3H, s), 3.87(3H, s),4.44-4.50(2H,
m), 6.76-6.85(7H, m), 6.91(1H, s), 7.02(2H, d, J=
9.03Hz), 7.04(1H, s), 7.05(2H, d, J=9.04 Hz). IR(KBr)cm^-1：1655, 1608, 1516, 1266, 1242, 1028, 8
42. 【００８６】実施例１９ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−フ
ェニルプロピル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率８１．３％で得た。 褐色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.18-2.30(2H, m), 2.76(2H, t, J=8.
30 Hz), 3.79(3H, s), 3.80(3H,s),4.31(2H,t, J=8.32
Hz), 6.78(2H, d, J=9.04 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 H
z),6.86(1H, s), 7.03(2H, d, J=8.79 Hz), 7.12(2H,
d, J=9.03 Hz), 7.15-7.30(5H, m). IR(film)cm^-1：1652, 1608, 1515, 1295, 1247, 1177,
1031, 833, 750,700. 【００８７】実施例２０ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２［３−（フ
ェノキシ) プロピル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に
処理して、標題化合物を収率７５．５％で得た。 淡黄色結晶性粉末（エーテル) 融点：１１０．０−１１１．０℃ Mass(m/e)：442(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.37-2.42(2H, m), 3.78(3H, s), 3.8
1(3H, s), 4.12(2H, t, J=6.35 Hz),4.47(2H, t, J=7.0
8 Hz), 6.74(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79H
z), 6.88-6.97(4H, m), 7.03(4H, d, J=9.04 Hz), 7.24
-7.30(2H, m). IR(KBr)cm ¹：1660, 1609, 1513, 1295, 1250, 1176, 1
027, 838, 753. 【００８８】実施例２１ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シンナミ
ル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを原料とし、実施例１２と同様に処理して、標題化合
物を収率５０．４％で得た。 黄色アモルファス Mass(m/e)：424(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.01(2H,
dd, J=0.98, 6.59 Hz), 6.48(1H, dt,J=15.87,6.59 H
z), 6.74(1H, d, J=15.87 Hz), 6.78(2H, d, J=9.03 H
z),6.81(2H, d, J=8.79 Hz), 6.91(1H, s), 7.04(2H,
d, J=8.78 Hz), 7.13(2H,d, J=9.03 Hz), 7.20-7.33(3
H, m), 7.37-7.42(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1660, 1609, 1511, 1295, 1248, 1177, 1
027, 950, 833. 【００８９】実施例２２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
トキシシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率１６．１％で得た。 淡黄色油状物 Mass(m/e)：454(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 4.98(2H,
d, J=6.59 Hz), 6.35(1H, dt, J=15.87, 6.59 Hz), 6.
70(1H, d, J=15.8 Hz), 6.78(2H, d, J=9.03 Hz), 6.81
(2H, d, J=9.03 Hz), 6.84(2H, d, J=9.03 Hz), 6.91(1
H, s), 7.04(2H, d,J=9.04 Hz), 7.13(2H, d, J=8.79 H
z), 7.34(2H, d, J=8.79 Hz). IR(film)cm^-1：1652, 1608, 1514, 1297, 1248, 1177,
1031, 834, 754. 【００９０】実施例２３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［３−
（４−メトキシフェニル) プロピル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施
例１２と同様に処理して、標題化合物を収率５９．４％
で得た。 淡黄色アモルファス Mass(m/e)：456(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.16-2.27(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.
32 Hz), 3.77(3H, s). 3.80(3H, s),3.81(3H, s), 4.29
(2H, t, J=7.32 Hz), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81(4
H,d, J=8.79 Hz), 6.87(1H, s), 7.03(2H, d, J=9.03 H
z), 7.12(2H, d, J=8.79Hz), 7.15(2H, d, J=7.81 Hz). IR(film)cm^-1：1661, 1609, 1514, 1297, 1247, 1179,
1034, 833, 754. 【００９１】実施例２４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
チルシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率７１．６％で得た。 淡褐色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.33(3H, s), 3.79(3H, s), 3.80(3H,
s), 5.00(2H, d, J=6.59 Hz), 6.42(1H, dt,J=15.87,
6.60 Hz), 6.72(1H, d, J=15.87 Hz), 6.78(2H, d, J=
8.78Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 Hz), 6.91(1H, s), 7.04
(2H, d, J=8.78 Hz), 7.11(2H, d, J=7.32 Hz), 7.13(2
H, d, J=9.04 Hz), 7.30(2H, d, J=8.06 Hz). IR(film)cm^-1：1652, 1610, 1514, 1296, 1251, 1180,
1034, 834, 756. 【００９２】実施例２５ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［３−
（４−メチルフェニル)プロピル］−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
１２と同様に処理して、標題化合物を収率３０．４％で
得た。 淡黄色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.22(2H, quintet, J=7.32 Hz), 2.30
(3H, s), 2.72(2H, t, J=7.33 Hz),3.79(3H,s), 3.80(3
H, s), 4.30(2H, t, J=7.32 Hz), 6.78(2H, d, J=8.78H
z), 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.86(1H, s), 7.23(2H,
d, J=8.79 Hz), 7.09(2H, d, J=5.86 Hz), 7.11(2H, d,
J=9.03 Hz). IR(film)cm^-1：1652, 1610, 1514, 1296, 1247, 1179,
1033, 833, 807,755. 【００９３】実施例２６ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−フ
ルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率５６．８％で得た。 淡黄色針状晶（エーテル−ヘキサン) 融点：１３２．３−１３２．９℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.37(2H,
s), 6.78(2H, d, J=8.78 Hz), 6.80(2H, d, J=9.03 H
z), 7.02(2H, d, J=9.03 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1609, 1515, 1294, 1247, 1184, 1
177, 1027, 839. 【００９４】実施例２７ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様
に処理して、標題化合物を収率８８．４％で得た。 淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５０．１−１５０．９℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 5.44(2H,
s), 6.77(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 H
z), 6.83-6.88(2H, m), 6.89(1H, s), 7.04(2H, d, J=
8.78Hz), 7.09(2H, d, J=9.03 Hz), 7.42-7.51(1H, m). IR(KBr)cm^-1：1667, 1608, 1512, 1502, 1292, 1252, 1
243, 1181, 840,831. 【００９５】実施例２８ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−フ
ルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
１２と同様に処理して、標題化合物を収率８４．３％で
得た。 淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１６６．５−１６７．５℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(6H, s), 3.87(3H, s), 5.32(2H,
s), 6.77-6.82(1H, m), 6.78(2H, d,J=9.03 Hz), 6.79
(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(1H, s), 6.90-6.96(1H,
m),7.02(2H, d, J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.78 Hz),
7.27-7.32(1H, m). IR(KBr)cm^-1：1662, 1609, 1516, 1275, 1248, 1183, 8
37. 【００９６】実施例２９ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，４
−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様
に処理して、標題化合物を収率５１．６％で得た。 淡黄色プリズム晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１５５．４−１５６．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.34(2H,
s), 6.79(2H, d, J=8.79Hz), 6.80(2H,d, J=8.79 Hz),
6.89(1H, s), 7.03(2H, d, J=9.03 Hz), 7.08-7.18(1
H, m),7.10(2H, d, J=8.79 Hz), 7.23-7.31(1H, m), 7.
33-7.40(1H, m). IR(KBr)cm^-1：1660, 1610, 1516, 1293, 1286, 1251, 1
241, 1134, 1030,847. 【００９７】実施例３０ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−フ
ルオロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率４１．０％で得た。 淡黄色アモルファス Mass(m/e)：442(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.00(2H,
d, J=6.84 Hz), 6.40(1H, dt, J=15.87, 6.60 Hz), 6.
71(1H, d, J=15.86 Hz), 6.79(2H, d, J=8.79Hz), 6.81
(2H, d, J=9.03 Hz), 6.91(1H, s), 6.96-7.06(4H, m),
7.14(2H, d, J=9.04Hz), 7.34-7.39(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1660, 1609, 1509, 1296, 1249, 1178, 1
027, 833. 【００９８】実施例３１ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジフルオロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同
様に処理して、標題化合物を収率３４．８％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１０７．３−１０８．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 5.01(2H,
d, J=6.35 Hz), 6.49(1H, dt, J=15.86, 6.60 Hz), 6.
74-6.84(3H, m), 6.79(2H, d, J=8.78 Hz), 6.81(2H,
d,J=8.79 Hz), 6.91(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.78 Hz),
7.14(2H, d, J=8.78Hz), 7.39-7.48(1H, m). IR(KBr)cm^-1：1664, 1608, 1508, 1252, 1244, 1180, 1
034, 973. 925,833. 【００９９】実施例３２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［３−
（２，４−ジフルオロフェニル) プロピル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料と
し、実施例１２と同様に処理して、標題化合物を収率８
３．７％で得た。 黄色アモルファス Mass(m/e)：462(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.22(2H, q, J=7.57 Hz), 2.57(2H,
t, J=7.56 Hz), 3.80(3H, s), 3.81(3H,s), 4.30(2H,
t, J=7.57 Hz), 6.72-6.83(2H, m), 6.79(2H, d, J=8.7
9 Hz),6.81(2H, d, J=8.79 Hz), 6.87(1H, s), 7.03(2
H, d, J=8.79 Hz), 7.12(2H,d, J=8.79 Hz), 7.16-7.22
(1H, m). IR(film)cm^-1：1660, 1608, 1512, 1296, 1250, 1178,
834. 【０１００】実施例３３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ク
ロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処理し
て、標題化合物を収率８９．２％で得た。 淡黄色粉末（クロロホルム−エーテル) 融点：１２４．２−１２７．３℃ Mass(m/e)：432(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.36(2H,
s), 6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.80(2H, d, J=9.03 H
z), 6.88(1H, s), 7.02(2H, d, J=8.79 Hz), 7.06(2H,
d,J=9.04 Hz), 7.31(2H, d, J=8.30 Hz), 7.47(2H, d,
J=8.30 Hz). IR(KBr)cm^-1：1667, 1609, 1513, 1249, 1184, 1176, 8
35. 【０１０１】実施例３４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジクロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に
処理して、標題化合物を収率６７．７％で得た。 微黄色針状晶（クロロホルム−エーテル) 融点：１４０．７−１４１．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 3.81(3H, s), 5.31(2H,
s), 6.76(2H, d, J=8.79 Hz), 6.82(2H, d, J=8.79 H
z), 6.93(1H, s), 7.06(2H, d, J=8.79 Hz), 7.09(2H,
d,J=9.03 Hz), 7.22-7.23(2H, m), 7.43(1H, d, J=1.71
Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1608, 1587, 1512, 1468, 1252, 1
181, 1032, 834,696. 【０１０２】実施例３５ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，４
−ジクロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に
処理して、標題化合物を収率５６．４％で得た。 無色鱗片状晶（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン) 融点：１０７．８−１０９．５℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.34(2H,
s), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 H
z), 6.89(1H, s), 7.03(2H, d, J=9.03 Hz), 7.10(2H,
d,J=9.04 Hz), 7.37(1H, dd, J=1.95, 8.30 Hz), 7.42
(1H, d, J=8.06 Hz),7.63(1H, d, J=1.71 Hz). IR(KBr)cm^-1：1661, 1609, 1514, 1471, 1293, 1248, 1
182, 1024, 834. 【０１０３】実施例３６ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，６
−ジクロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率７０．０％で得た。 黄色針状晶（エーテル) 融点：１４４．０−１４４．５℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.75(3H, s), 3.80(3H, s), 5.70(2H,
s), 6.67(2H, d, J=8.78 Hz), 6.81(2H, d, J=9.28 H
z), 6.92(2H, d, J=9.28 Hz), 7.04(2H, d, J=8.79 H
z),7.21(1H, dd, J=7.32, 8.79 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1608, 1513, 1290, 1254, 1182, 1
027, 834, 786. 【０１０４】実施例３７ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，
４，６−トリクロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２
と同様に処理して、標題化合物を収率２８．５％で得
た。 微黄色針状晶（エーテル−ヘキサン) 融点：１４２．１−１４２．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.76(3H, s), 3.81(3H, s), 5.65(2H,
s), 6.70(2H, d, J=9.03 Hz), 6.81(2H, d, J=9.03 H
z), 6.89(1H, s), 6.94(2H, d, J=9.04 Hz), 6.94(2H,
d,J=9.03 Hz), 7.37(2H, s). IR(KBr)cm^-1：1663, 1609, 1512, 1248, 1177, 1026, 8
38, 787. 【０１０５】実施例３８ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ク
ロロフェネチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処
理して、標題化合物を収率６７．４％で得た。 淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３３．０−１３４．０℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.17(2H, t, J=7.81 Hz), 3.80(3H,
s), 3.81(3H, s), 4.46(2H, t, J=7.81Hz), 6.78(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 Hz), 6.89(1H,
s), 7.01(2H, d, J=8.79 Hz), 7.02(2H, d, J=8.79 H
z), 7.22(2H, d, J=8.79 Hz),7.28(2H, d, J=8.54 Hz). IR(KBr)cm^-1：1648, 1608, 1514, 1297, 1252, 1175, 8
36. 【０１０６】実施例３９ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジクロロフェネチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様
に処理して、標題化合物を収率８０．２％で得た。 淡黄色プリズム晶（エーテル−ヘキサン) 融点：１１９．４−１２０．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.30(2H, t, J=7.08 Hz), 3.79(3H,
s), 3.81(3H, s), 4.51(2H, t, J=7.08Hz),6.76(2H, d,
J=9.03 Hz), 6.81(2H, d, J=9.03 Hz), 6.87(1H, s),
6.96(2H, d, J=8.79 Hz), 7.02(2H, d, J=8.79 Hz), 7.
18(2H, d, J=1.71 Hz),7.40(1H, d, J=1.71 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1607, 1513, 1294, 1249, 1185, 8
32. 【０１０７】実施例４０ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジクロロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様
に処理して、標題化合物を収率７４．５％で得た。 淡黄色アモルファス Mass(m/e)：492, 494(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 5.04(2H,
dd, J=1.46, 6.59 Hz), 6.46(1H, dt,J=15.87, 6.59 H
z), 6.78(2H, d, J=8.78 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 H
z),6.92(1H, s), 7.04(1H, d, J=15.87 Hz), 7.05(2H,
d, J=9.03 Hz), 7.19(1H, dd, J=2.19, 8.55 Hz), 7.37
(1H, d, J=2.20 Hz), 7.84(1H, d, J=8.54Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1609, 1512, 1469, 1248, 950, 83
3, 746. 【０１０８】実施例４１ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニ
トロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処理し
て、標題化合物を収率８６．２％で得た。 淡褐色結晶¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 5.49(2H,
s). 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 H
z), 6.91(1H, s), 7.03(2H, d, J=8.79 Hz), 7.10(2H,
d,J=8.79 Hz), 8.21(2H, d, J=8.79 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1609, 1522, 1347, 1247, 1185, 1
025, 835. 【０１０９】実施例４２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
トキシカルボニルベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と
同様に処理して、標題化合物を収率７８．８％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１８５．５−１８６．６℃ Mass(m/e)：456(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 3.91(3H,
s), 5.45(2H, s), 6.78(2H, d, J=8.79Hz),6.80(2H,
d, J=9.04 Hz), 6.90(1H, s), 7.03(2H, d, J=8.79 H
z), 7.09(2H, d, J=9.03 Hz), 7.56(2H, d, J=8.06 H
z), 8.06(2H, d, J=8.54 Hz). IR(KBr)cm^-1：1722, 1659, 1608, 1565, 1514, 1249, 1
183, 1113, 1021,835. 【０１１０】実施例４３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処理し
て、標題化合物を収率６３．１％で得た。 微黄色プリズム晶（クロロホルム−エーテル−ヘキサ
ン) 融点：１１６．０−１１７．０℃ Mass(m/e)：399(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 3.81(3H, s), 5.58(2H,
s), 6.76(2H, d, J=8.79 Hz), 6.82(2H, d, J=9.04 H
z), 6.95(1H, s), 7.06(2H, d, J=8.79 Hz), 7.12(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.20(1H, dd, J=4.87, 7.56 Hz), 7.30
(1H, d, J=7.81 Hz),7.66(1H, dt, J=1.71, 7.81 Hz),
8.59(1H, d, J=4.88 Hz). IR(KBr)cm^-1：1656, 1608, 1514, 1246, 1176, 1027, 8
43. 【０１１１】常法により標題化合物の塩酸塩を収率９
６．４％で得た。 淡黄色アモルファス¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.73(3H, s), 3.76(3H, s), 5.54(2
H, s), 6.84(2H, d, J=8.79 Hz), 6.90(2H, d, J=8.79
Hz), 6.95(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.79 Hz), 7.14(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.54(1H,d, J=7.82 Hz), 8.06(1H, m),
8.66(1H, d, J=4.64Hz). IR(KBr)cm^-1：1661, 1609, 1512, 1297,1250, 1177, 10
26, 835. 【０１１２】実施例４４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処理し
て、標題化合物を収率７１．４％で得た。 淡黄色プリズム晶（クロロホルム−エーテル) 融点：１６７．４−１６８．４℃ Mass(m/e)：399(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 5.42(2H, s), 6.78(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.80(2H, d, J=9.03Hz), 6.89(1H,
s), 7.02(2H, d, J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.79 H
z), 7.29(1H, dd, J=4.88, 7.81 Hz), 7.88(1H, td, J=
1.71, 7.81 Hz), 8.56(1H, dd,J=1.71, 4.88 Hz), 8.79
(1H, d, J=1.47 Hz). IR(KBr)cm^-1：1669, 1608, 1514, 1294, 1249, 1183, 8
39. 【０１１３】常法により標題化合物のメタンスルホン酸
塩を収率８９．１％で得た。 無色プリズム晶（メタノール−エーテル) 融点：２１４．２−２１４．８℃¹ H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ:2.89(3H, s), 3.81(6H, s), 5.
55(2H,s), 6.80(2H, d, J=9.03 Hz), 6.82(2H, d, J=
8.79 Hz), 6.91(1H, s), 7.04(2H, d, J=9.03 Hz), 7.1
1(2H, d,J=8.79 Hz), 7.92(2H, dd, J=5.86, 8.05 Hz),
8.63(1H, d,J=8.31 Hz),8.93(1H, d, J=5.61 Hz), 8.9
8(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1655, 1603, 1515, 1243, 1156, 1034, 8
40. 【０１１４】実施例４５ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処理し
て、標題化合物を収率７６．０％で得た。 橙色プリズム晶（クロロホルム−エーテル) 融点：１８２．１−１８３．１℃ Mass(m/e)：399(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 5.40(2H,
s), 6.78(2H, d, J=8.78 Hz), 6.81(2H, d, J=8.06 H
z), 6.92(1H, s), 7.04(2H, dd, J=2.20, 9.03 Hz), 7.
10(2H, dd, J=2.20, 8.79 Hz), 7.36(2H, dd, J=1.71,
6.10 Hz), 8.59(2H, dd,J=1.71, 6.10 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1610, 1513, 1294, 1247, 1174, 1
028, 845. 【０１１５】常法により標題化合物のメタンスルホン酸
塩を収率８６．０％で得た。 微黄色プリズム晶（メタノール−エーテル) 融点：２１９．０−２２１．０℃（分解）¹ H-NMR(CD₃OD)δ:2.70(3H,s), 3.77(3H, s), 3.79(3H,
s), 5.73(2H,s), 6.82(2H, d, J=8.79Hz), 6.88(2H, d,
J=8.79 Hz), 7.00(1H, s), 7.13(2H, d, J=9.03 Hz),
7.15(2H, d, J=8.79 Hz), 8.07(2H, d, J=6.84 Hz), 8.
83(2H, d, J=6.83 Hz).IR(KBr)cm^-1：1656, 1603, 151
4, 1298, 1245, 1178, 1163, 1035, 840. 【０１１６】実施例４６ ６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−シ
ンナミル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：６−
（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様に処理
して、標題化合物を収率７３．９％で得た。 橙色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３５．８−１３７．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 5.02(2H, dd, J=0.98,
6.67 Hz), 6.50(1H, dt, J=15.86, 6.67Hz), 6.71-6.80
(3H, m), 6.94(1H, s), 7.06-7.15(4H, m), 7.20-7.34
(6H,m), 7.36-7.44(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1664, 1609, 1517, 1250, 1182, 1023, 9
65, 840. 【０１１７】実施例４７ ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：６−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と
同様に処理して、標題化合物を収率６９．５％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１１８．６−１１９．８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.18(2H, t, J=7.32 Hz), 3.63(3H,
s), 3.80(3H, s), 3.87(3H, s), 4.48(2H, t, J=7.32 H
z), 6.52(1H, d, J=1.95 Hz), 6.67(1H, dd, J=1.95,
8.30Hz), 6.76(1H, d, J=8.30 Hz), 6.81(2H, d, J=9.0
3 Hz), 6.91(1H, s), 7.03(2H, d, J=8.79 Hz), 7.21(2
H, d, J=8.55 Hz), 7.28(2H, d, J=8.54 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1519, 1513, 1469, 1270, 1253, 1
175, 1140. 【０１１８】実施例４８ ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）−２−（４−クロロフェネチル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：６−（３，４−ジメト
キシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２と同様
に処理して、標題化合物を収率８７．０％で得た。 淡黄色アモルファス Mass(m/e)：476(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.62(3H, s), 3.81(3H, s), 3.86(3H,
s), 5.52(2H, s), 6.65(1H, s), 6.73(2H,d, J=1.22 H
z), 6.83(2H, d, J=8.79 Hz), 6.94(1H, s), 7.07(2H,
d. J=8.79 Hz), 7.22(1H, dd, J=1.95, 8.30 Hz), 7.30
(1H, d, J=8.30 Hz), 7.44(1H, d, J=2.20 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1608, 1512, 1267, 1251, 1218, 1
175, 1027, 834. 【０１１９】実施例４９ ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）−２−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
製造：５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料と
し、実施例１２と同様に処理して、標題化合物を収率６
５．５％で得た。 淡黄色プリズム晶（エーテル−ヘキサン) 融点：１６５．０−１６７．０℃ Mass(m/e)：402, 404(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 5.42(2H, s), 6.79(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.89(1H, s), 7.03(2H, d, J=8.79 H
z), 7.08(2H, d, J=9.04 Hz), 7.27(2H, d, J=8.79 H
z),7.29-7.40(3H, m), 7.52(2H, dd, J=1.71, 8.06 H
z). IR(KBr)cm^-1：1672, 1608, 1515, 1248, 1184, 833. 【０１２０】実施例５０ ５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：５−（４−クロロフェニル）−６
−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンを原料とし、実施例１２と同様に処理して、標題化
合物を収率７３．２％で得た。 微淡黄色プリズム晶（エーテル) 融点：１４２．０−１４３．０℃ Mass(m/e)：403, 405(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 5.41(2H, s), 6.79(2H,
dd, J=2.20, 8.79 Hz), 6.95(1H, s),7.06(2H, dd, J=
1.95, 8.54 Hz), 7.07(2H, dd, J=2.20, 9.03 Hz), 7.2
9(2H,dd, J=1.95, 8.55 Hz), 7.36(2H, dd, J=1.71, 6.
11 Hz), 8.60(2H, dd, J=1.71, 6.11 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1601, 1587, 1514, 1247, 1174, 1
091, 953, 844, 789. 【０１２１】常法により標題化合物のメタンスルホン酸
塩を収率６６．８％で得た。 無色プリズム晶（メタノール−酢酸エチル) 融点：２０１．５−２０３．０℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.89(3H, s), 3.81(3H, s), 5.60(2H,
s), 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.97(1H, s), 7.06(2H,
d, J=9.04 Hz), 7.07(2H, d, J=8.79 Hz), 7.31(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.95(2H, d, J=6.83 Hz), 8.88(2H, d,
J=6.83 Hz). IR(KBr)cm^-1：1662, 1609, 1515, 1247, 1209, 1192, 1
179, 1036, 842,785. 【０１２２】実施例５１ ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４
−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンの製造：５−（４−クロロフェニル）−６−［４−
（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン５００mg（１．５２ミリモル) を無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ml）に溶解し、 炭酸カリウム４２
０mg（３．０４ミリモル) を加え、 次いで５０℃にてベ
ンジルブロミド２８６mg（１．６７ミリモル) を加えた
後、７０℃にて４０分間撹拌した。反応液を室温に戻し
た後、 酢酸エチルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル（３／１））で分離精製し、淡
黄色結晶を得た。 この結晶を酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶し、淡黄色プリズム晶として標題化合物５５２．
６mg（８６．８％）を得た。 融点：１５５．０−１５５．６℃ Mass(m/e)：418, 420(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.42(2H. s), 6.90(1H,
s), 7.04(2H, d, J=8.40 Hz), 7.06(2H, d, J=8.40 H
z), 7.11(2H, d, J=8.59 Hz), 7.27(2H, d, J=8.40 H
z),7.31-7.38(3H, m), 7.53(2H, d, J=6.83 Hz). IR(KBr)cm^-1：3032, 2925, 1669, 1581, 1493, 1095, 9
50, 829, 695. 【０１２３】実施例５２ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と同様に処
理して、標題化合物を収率８４．０％で得た。 淡黄色結晶性粉末（エーテル) 融点：１４２．０−１４３．０℃ Mass(m/e)：382, 384(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.48-0.61(4H, m), 1.42-1.48(1H,
m), 2.47(3H, s), 4.12(2H, d, J=7.42Hz), 6.91(1H,
s), 7.08(2H, d, J=8.40 Hz), 7.10(2H, d, J=7.62 H
z), 7.13(2H, d, J=8.79 Hz), 7.29(2H, d, J=8.40 H
z). IR(KBr)cm^-1：1664, 1598, 1583, 1493, 1092, 952, 82
9. 【０１２４】実施例５３ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロ
ロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と
同様に処理して、標題化合物を収率７９．０％で得た。 淡黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１５７．４−１５７．５℃ Mass(m/e)：454, 456(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H,s), 5.45(2H, s), 6.82(2H,
m), 6.91(1H, s), 7.03-7.07(4H, m),7.12(2H, d, J=8.
40 Hz), 7.29(2H, d, J=8.40 Hz), 7.45-7.51(1H, m). IR(KBr)cm^-1：1672, 1600, 1506, 1274, 1140, 1093, 9
72, 829. 【０１２５】実施例５４ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（２，４−ジクロロベンジル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロ
フェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と同
様に処理して、標題化合物を収率９７．１％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１５４．５−１５５．０℃ Mass(m/e)：486, 488, 490(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H,s), 5.51(2H, s), 6.94(1H,
s), 7.04(2H, d, J=8.55 Hz), 7.09(2H,d,J=8.55 Hz),
7.08(2H, d, J=8.79 Hz), 7.22(1H, dd, J=8.30, 1.83
Hz),7.24-7.33(3H, m), 7.43(1H, d, J=1.83 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1585, 1484, 1095, 829, 819. 【０１２６】実施例５５ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と同様に処
理して、標題化合物を収率６５．６％で得た。 淡黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１４８．４−１４８．５℃ Mass(m/e)：419(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 5.42(2H, s), 6.91(1H,
s), 7.03-7.13(6H, m), 7.27-7.32(3H,m), 7.88(1H, t
t, J=7.81, 1.95 Hz), 8.57((1H, dd, J=4.88, 1.71 H
z),8.79(1H, d, J=1.95 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1580, 1490, 1428, 1311, 1093, 8
34. 【０１２７】実施例５６ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−シンナミル−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：５−（４−クロロフェニル）−６−
［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンを原料とし、実施例５１と同様に処理して、標
題化合物を収率７３．９％で得た。 無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：１０９．３−１１０．２℃ Mass(m/e)：444, 446(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 5.01(2H, dd, J=6.71,
1.10 Hz), 6.48(1H, dt, J=15.75, 6.71Hz), 6.75(1H,
d, J=15.75 Hz), 6.93(1H, s), 7.00-7.14(6H, m), 7.2
0-7.33(5H, m), 7.34-7.42(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 94
8. 【０１２８】実施例５７ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロフェ
ニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と同様に
処理して、標題化合物を収率９７．５％で得た。 淡黄色油状物 Mass(m/e)：446, 448(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.23(2H, q, J=7.48 Hz), 2.47(3H,
s), 2.76(2H, t, J=7.48 Hz), 4.32(2H,t, J=7.48 Hz),
6.87(1H, s), 7.02-7.31(13H, m). IR(KBr)cm^-1：1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 94
8. 【０１２９】実施例５８ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と同様に処
理して、標題化合物を収率９９．７％で得た。 黄色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.48-0.60(4H, m), 1.43-1.49(1H,
m), 2.73(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.32Hz), 6.92(1H,
s), 7.01(2H, t, J=8.54 Hz), 7.09-7.12(2H, m), 7.36
(2H,d, J=8.05 Hz), 7.56(2H, d, J=8.29 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1599, 1578, 1510, 1229,1093, 84
0. 【０１３０】実施例５９ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（シクロペンチルメチル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と同様
に処理して、標題化合物を収率７６．６％で得た。 無色アモルファス Mass(m/e)：394(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.36-1.45(2H, m), 1.54-1.60(2H,
m), 1.66-1.80(4H, m), 2.46(3H, s),2.53-2.64(1H,
m), 4.21(2H, d, J=7.56 Hz), 6.90(1H, s), 7.00(2H,
t, J=8.54 Hz), 7.07-7.13(6H, m). IR(KBr)cm^-1：1669, 1598, 1578, 1510, 1228, 1160, 1
096, 840, 680. 【０１３１】実施例６０ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−
フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
５８と同様に処理して、標題化合物を収率７２．３％で
得た。 無色アモルファス Mass(m/e)：394, 395(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 4.88(2H, q, J=8.40 H
z), 6.95(1H, s), 6.99-7.14(8H, m). IR(KBr)cm^-1：1678, 1597, 1513, 1335, 1263, 1088, 8
43, 827. 【０１３２】実施例６１ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンの製造：５−（４−フルオロフェニル）−６−
［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンを原料とし、実施例５８と同様に処理して、標
題化合物を収率８２．０％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１４０．６−１４０．７℃ Mass(m/e)：402(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.42(2H, s), 6.90(1H,
s), 6.95-7.12(8H, m), 7.31-7.39(3H,m), 7.52-7.55
(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1664, 1601, 1509, 1232, 1098, 841, 69
9. 【０１３３】実施例６２ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と同様
に処理して、標題化合物を収率９６．２％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１６５．３−１６５．７℃ Mass(m/e)：432(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 3.80(3H, s), 5.35(2H,
s), 6.87(1H, s), 6.88(2H, d, J=6.83Hz), 6.98(2H,
t, J=8.66 Hz), 7.01-7.16(6H, m), 7.50(2H, d, J=8.7
8Hz). IR(KBr)cm^-1：1663, 1511, 1246, 1233, 842. 【０１３４】実施例６３ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−［４−（メチルチオ) ベンジル］
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フル
オロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８
と同様に処理して、標題化合物を収率８０．３％で得
た。 無色板状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１１６．０−１１６．１℃ Mass(m/e)：448(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(6H, s), 5.36(2H, s), 6.89(1H,
s), 6.99(2H, t, J=8.69 Hz), 7.04-7.12(6H, m), 7.2
4(2H, d, J=8.40 Hz), 7.47(2H, d, J=8.40 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1599, 1576, 1511, 1495, 1233, 1
161, 1093, 950, 841,678. 【０１３５】実施例６４ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と同様
に処理して、標題化合物を収率８９．８％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５５．９−１５６．２℃ Mass(m/e)：448, 449(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.37(2H, s), 6.89(1H,
s), 6.95-7.13(9H, m), 7.30-7.35(1H,m), 7.52(2H, d
d, J=8.54, 5.37 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1602, 1510, 1225, 847, 812. 【０１３６】実施例６５ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（２，４−ジクロロベンジル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオ
ロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と
同様に処理して、標題化合物を収率６１．７％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３９．３−１３９．５℃ Mass(m/e)：470, 472(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.44(3H, s), 5.51(2H, s), 6.94(1H,
s), 6.97-7.43(11H, m). IR(KBr)cm^-1：1665, 1583, 1510, 1233, 1098, 828. 【０１３７】実施例６６ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（２，４−ジフルオロベンジル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フル
オロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８
と同様に処理して、標題化合物を収率２１．０％で得
た。 無色油状物¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.45(2H, s), 6.78-6.8
8(2H, m), 6.91(1H, s), 6.98-7.12(8H,m), 7.37-7.49
(1H, m). IR(KBr)cm^-1：1652, 1605, 1575, 1507, 1235, 1091, 9
72, 842. 【０１３８】実施例６７ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフェ
ニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と同様に
処理して、標題化合物を収率３１．７％で得た。 無色針状晶（アセトン−水) 融点：１５９．８−１６０．７℃ Mass(m/e)：403(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.43(2H, s), 6.91(1H,
s), 6.96-7.13(8H, m), 7.30(1H, dd,J=8.30,5.37 H
z), 7.89(1H,dt, J=7.80, 1.96 Hz ), 8.58(1H, dd, J=
4.77,1.51 Hz), 8.79(1H, d, J=1.71 Hz). IR(KBr)cm^-1：1661, 1580, 1509, 1216, 1095, 955, 85
2, 832, 680. 【０１３９】実施例６８ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（４−ピリジルメチル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフェ
ニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と同様に
処理して、標題化合物を収率２３．５％で得た。 無色結晶 融点：２２３．４−２２４．３％ Mass(m/e)：403(M⁺).¹ H-NMR(DMSO-d₆)δ:2.44(3H, s), 5.39(2H, s), 7.04(1
H, s), 7.08(2H, d, J=8.29 Hz), 7.16(2H, d, J=8.54
Hz), 7.19-7.29(4H, m), 7.34(2H, d, J=5.61 Hz), 8.3
5(2H,d, J=5.85 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1601, 1582, 1562, 1510, 1417, 1
219, 852, 683. 【０１４０】実施例６９ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（２，４−ジフルオロシンナミ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−
フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
５８と同様に処理して、標題化合物を収率４９．５％で
得た。 無色アモルファス Mass(m/e)：464(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.02(2H, d, J=6.34 H
z), 6.48(1H, dt, J=16.11, 6.59 Hz),6.74-6.85(3H,
m), 6.93(1H, s), 6.97-7.14(8H, m), 7.39-7.45(1H,
m). IR(KBr)cm^-1：1664, 1554, 1502, 1273, 1232, 1094, 9
66, 841. 【０１４１】実施例７０ ２−（４−クロロシンナミル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５８と同様
に処理して、標題化合物を収率６７．５％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１１８．６−１１８．９℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.00(2H, d, J=5.62 H
z), 6.44(1H, dt, J=15.87, 6.59 Hz),6.70(1H, d, J=1
6.12 Hz), 6.93(1H, s), 6.97-7.13(8H, m), 7.26(2H,
d, J=5.79 Hz), 7.33(2H, d, J=8.55 Hz). IR(KBr)cm^-1：1669, 1605, 1575, 1509, 1492, 1095, 8
41, 830. 【０１４２】実施例７１ ２−ベンジル−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：６
−［４−（メチルチオ) フェニル］−５−フェニル−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例５１と同
様に処理して、標題化合物を収率５５．３％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル) 融点：１５７．３−１５８．４℃ Mass(m/e)：384, 386(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.45(3H, s), 5.43(2H, s), 6.92(1H,
s), 7.05-7.12(6H, m), 7.25-7.40(6H,m), 7.51-7.57
(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1665, 1597, 1585, 1493, 775, 711. 【０１４３】実施例７２ ２−アセトニル−６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、プロパ
ギルクロリドを実施例１２と同様に処理して、標題化合
物を収率２９．３％で得た。 無色結晶性粉末（エーテル−ヘキサン) 融点：６８．３−７０．６℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.30(3H, s), 3.78(3H, s), 5.07(2H,
s), 6.77(2H, d, J=8.54 Hz), 6.98(1H, s), 7.04-7.1
0(4H, m), 8.58(2H, td, J=0.85, 4.39 Hz). IR(KBr)cm^-1：1734, 1669, 1610, 1517, 1250, 1170. 【０１４４】実施例７３ ２−シクロプロピルメチル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−（４
−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料と
し、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率７
０．８％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１２８．３−１３０．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.47-0.54(2H, m), 0.55-0.62(2H,
m), 1.40-1.52(1H, m), 3.79(3H, s),4.14(2H, d, J=7.
08 Hz), 6.79(2H, d, J=8.92 Hz),6.95(1H, s), 7.07(2
H,dd, J=1.65, 4.91 Hz), 7.09(2H, d, J=8.92 Hz), 8.
58(2H, dd, J=1.65,4.91 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1610, 1582, 1572, 1517, 1254, 1
024, 834. 【０１４５】実施例７４ ２−シクロペンチルメチル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−（４
−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料と
し、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率３
２．０％で得た。 無色プリズム晶（塩化メチレン−ヘキサン) 融点：１１９．３−１２０．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.33-1.49(2H, m), 1.52-1.64(2H,
m), 1.65-1.84(4H, m), 2.59(1H, septet,J=7.61 Hz),
3.79(3H, s), 4.22(2H, d, J=7.61 Hz), 6.79(2H, d, J
=8.85Hz), 6.94(1H, s), 7.07(2H, dd, J=1.71, 4.44 H
z), 7.09(2H, d, J=8.88Hz), 8.57(2H, dd, J=1.71, 4.
44 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1610, 1601, 1572, 1517, 1250, 1
180, 827. 【０１４６】実施例７５ ２−ベンジル−６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
７２と同様に処理して、標題化合物を収率４３．１％で
得た。 淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５３．９−１５５．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 5.42(2H, s), 6.78(2H,
d, J=8.66 Hz), 6.93(1H, s), 7.03(2H, d, J=5.73 H
z), 7.06(2H, d, J=8.66 Hz), 7.35-7.39(3H, m), 7.54
(2H,d, J=7.07 Hz), 8.56(2H, d, J=5.73 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1601, 1517, 1251, 1182, 826, 76
1. 【０１４７】実施例７６ ２−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率
３７．２％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１４２．６−１４３．３℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(6H, s), 5.36(2H, s), 6.78(2H,
d, J=8.66 Hz), 6.88(2H, d, J=8.42Hz), 6.92(1H, d,
J=1.46 Hz), 7.02(2H, d, J=4.64 Hz), 7.07(2H, d, J
=8.66 Hz), 7.50(2H, d, J=8.42 Hz), 8.56(2H, d, J=
3.64 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1609, 1598, 1570, 1514, 1296, 1
250, 1179, 1025, 844,829. 【０１４８】実施例７７ ２−（４−フルオロベンジル）−６−（４−メトキシフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率
４２．２％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５４．３−１５５．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 5.38(2H, s), 6.79(2H,
d, J=8.78 Hz), 6.93(1H, s), 6.98-7.04(4H, m), 7.0
7(2H, d, J=8.78 Hz), 7.53(2H, dd, J=8.54, 5.61 H
z),7.56(2H, d, J=5.86 Hz). IR(KBr)cm^-1：1666, 1609, 1601, 1572, 1517, 1509, 1
297, 1253, 1226,1182, 1158, 1028, 842, 826. 【０１４９】実施例７８ ２−（４−クロロベンジル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率
８１．２％で得た。 橙色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１７５．４−１７６．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 5.38(2H, s), 6.79(2H,
d, J=8.90 Hz), 6.93(1H, s), 7.03(2H, dd, J=1.70,
4.37 Hz), 7.05(2H, d, J=8.90 Hz), 7.33(2H, d, J=8.
42Hz), 7.48(2H, d, J=8.42 Hz), 8.56(2H, dd, J=1.7
0, 4.37 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1608, 1598, 1571, 1517, 1492, 1
252, 1181, 843,827. 【０１５０】実施例７９ ２−（２，４−ジクロロベンジル）−６−（４−メトキ
シフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−
５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを
原料とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を
収率４７．２％で得た。 淡黄褐色プリズム晶（メタノール−エーテル) 融点：１５１．３−１５３．０℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.78(3H, s), 5.53(2H, s), 6.77(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.98(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.79 H
z), 7.07(2H, d, J=6.10 Hz), 7.22(1H, dd, J=1.96,
8.31Hz), 7.29(2H, d, J=8.31 Hz), 7.44(1H, d, J=1.9
6 Hz), 8.59(2H, d, J=6.10 Hz). IR(KBr)cm^-1：1658, 1610, 1596, 1517, 1490, 1250, 1
185. 【０１５１】実施例８０ ６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率
５５．１％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１６１．７−１６２．３℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 5.44(2H, s), 6.79(2H,
d, J=8.78 Hz), 6.95(1H, s), 7.04(2H, dd, J=1.71,
4.39 Hz), 7.06(2H, d, J=8.78 Hz), 7.31(1H, ddd, J=
0.73, 4.88, 7.81 Hz), 7.91(1H, td, J=1.95, 7.81 H
z), 8.56-8.60(3H, m),8.81 (1H, d, J=1.95 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1610, 1599, 1587, 1574, 1518, 1
264, 1252, 1181,1023, 839, 829, 716. 【０１５２】実施例８１ ６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−（４−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率
４５．４％で得た。 無色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：１９２．８−１９４．４℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 5.42(2H, s), 6.79(2H,
d, J=8.90 Hz), 6.98(1H, s), 7.06(2H, dd, J=1.71,
4.39 Hz), 7.06(2H, d, J=8.90 Hz), 7.38(2H, dd, J=
1.71, 4.39 Hz), 8.58(2H, dd, J=1.71, 4.39 Hz), 8.6
0(2H, dd, J=1.71,4.39 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1602, 1585, 1516, 1417, 1301, 1
250, 1174, 838,720. 【０１５３】実施例８２ ２−シンナミル−６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
７２と同様に処理して、標題化合物を収率２９．９％で
得た。 淡黄色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 5.02(2H, dd, J=0.98,
6.59 Hz), 6.47(1H, td, J=6.59,15.86 Hz), 6.77(1H,
dd, J=0.98, 15.86 Hz), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz),6.96
(1H, s), 7.05(2H, d, J=6.11 Hz), 7.09(2H, d, J=8.7
9 Hz), 7.21-7.31(3H, m), 7.33-7.40(2H, m), 8.57(2
H, d, J=6.11 Hz) ． IR(KBr)cm^-1：1668, 1609, 1516, 1485, 1482, 1251, 1
178. 【０１５４】実施例８３ ６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：６−（４−メトキシフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例７２と同様に処理して、標題化合物を収率
７０．７％で得た。 赤褐色プリズム晶（酢酸エチル−エーテル−ヘキサン) 融点：６７．７−６８．３℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.26(2H, quintet, J=7.33 Hz), 2.77
(2H, t, J=7.33 Hz), 3.79(3H, s),4.33(2H, t, J=7.33
Hz), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.90(1H, s), 7.01(2
H,d, J=6.11 Hz), 7.06(2H, d, J=8.79 Hz), 7.15-7.30
(5H, m), 8.57(2H, d,J=6.11 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1608, 1517, 1496, 1298, 1252, 1
181. 【０１５５】実施例８４ ２−（２，４−ジフルオロシンナミル）−６−（４−メ
トキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンの製造：６−（４−メトキシフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンを原料とし、実施例７２と同様に処理して、標題化
合物を収率３０．７％で得た。 無色結晶性粉末（酢酸エチル−エーテル) 融点：５５．４−５６．９℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 5.03(2H, d, J=6.59 H
z),6.49(1H, td, J=6.59, 16.03 Hz),6.73-6.88(5H,
m), 6.98(1H, s), 7,02-7.15(4H, m), 7.43(1H, dd, J=
8.67,15.02 Hz), 8.58(2H, brs). IR(KBr)cm^-1：1668, 1610, 1516, 1502, 1297, 1251, 1
178, 965, 829. 【０１５６】実施例８５ ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４
−（メチルスルフィニル) フェニル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：２−ベンジル−５−（４−クロロ
フェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン１００mg（０．２３９ミリモ
ル) をジクロロメタン５mlに溶解し、−２０℃に冷却下
メタクロロ過安息香酸（６０％）６８．７mg（０．２３
９ミリモル) を加え、室温になるまで終夜撹拌した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル（１／２））で分離精製し
て、標題化合物９１．８mg（８８．４％）を得た。 無色結晶性粉末（ヘキサン−エーテル) 融点：１４３．７−１４４．７℃ Mass(m/e)：434, 436(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.72(3H, s), 5.43(2H, s), 6.94(1H,
s), 7.02(2H, d, J=8.59 Hz), 7.27(2H, d, J=8.30 H
z), 7.29-7.40(5H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.55(2H,
d,J=8.54 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1583, 1494, 1091, 1050, 1015, 9
51, 833. 【０１５７】実施例８６ ５−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルメチ
ル−６−［４−（メチルスルフィニル) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロフ
ェニル）−２−シクロプロピルメチル−６−［４−（メ
チルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを
原料とし、実施例８５と同様に処理して、標題化合物を
収率７７．０％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５２．２−１５２．３℃ Mass(m/e)：398, 400(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.48-0.62(4H, m), 1.42-1.49(1H,
m), 2.73(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.42Hz), 6.95(1H,
s), 7.05(2H, d, J=8.40 Hz), 7.29(2H, d, J=8.40 H
z), 7.36(2H, d, J=8.40 Hz), 7.56(2H, d, J=8.40 H
z). IR(KBr)cm^-1：1661, 1584, 1494, 1317, 1090, 1051, 8
38. 【０１５８】実施例８７ ２−シクロプロピルメチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［４−（メチルスルフィニル) フェニル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−シクロプロピ
ルメチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−
（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを原料とし、実施例８５と同様に処理して、標題化合
物を収率７２．１％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３３．３−１３３．５℃ Mass(m/e)：382(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.49-0.62(4H, m), 1.42-1.48(1H,
m), 3.05(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.42Hz), 6.96(1H,
s), 7.03(2H, t, J=8.50 Hz), 7.08-7.11(2H, m), 7.40
(2H,d, J=8.40 Hz), 7. 85(2H, d, J=8.20 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1582, 1511, 1220, 1055, 840, 61
2. 【０１５９】実施例８８ ２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−６−
［４−（メチルスルフィニル) フェニル］−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンの製造：２−ベンジル−５−（４−フ
ルオロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例
８５と同様に処理して、標題化合物を収率２４．２％で
得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１９７．７−１９８．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.72(3H, s), 5.44(2H, s), 6.99(1H,
s), 6.97-7.07(4H, m), 7.31-7.39(5H,m), 7.52-7.56
(4H, m). IR(KBr)cm^-1：1665, 1511, 1231, 1049, 954, 840． 【０１６０】実施例８９ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベ
ンジル）−６−［４−（メチルスルフィニル) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−
フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−
６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンを原料とし、実施例８５と同様に処理し
て、標題化合物を収率９４．３％で得た。 無色粉末（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：８１．３−８１．５℃ Mass(m/e)：448(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.73(3H, s), 3.79(3H, s), 5.37(2H,
s), 6.89(2H, d, J=8.54 Hz), 6.92(1H, s), 6.99(2H,
t, J=8.66 HZ), 7.03-7.07(2H, m), 7.33(2H, d, J=8.
54Hz), 7.50(2H, d, J=8.78 Hz), 7.55(2H, d, J=8.54
Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1512, 1248, 1047, 840. 【０１６１】実施例９０ ２−（４−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルスルフィニル) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−（４−
フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−
６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンを原料とし、実施例８５と同様に処理し
て、標題化合物を収率８０．６％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１９８．１−１９８．３℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.73(3H, s), 5.39(2H, s), 6.94(1H,
s), 6.94-7.08(6H, m), 7.32(2H, d,J=8.06 Hz), 7.50
-7.57(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1665, 1511, 1225, 1157, 1051, 850, 84
2. 【０１６２】実施例９１ ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−６−［４−（メチルスルフィニル）フェ
ニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−
（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（４−クロロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例８５と同様
に処理して、標題化合物を収率８１．１％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５５．６−１５５．７℃ Mass(m/e)：470, 472(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.72(3H, s), 5.46(2H, s), 6.83-6.9
0(2H, m), 6.95(1H, s), 7.03(2H, d,J=8.59Hz), 7.29
(2H, d, J=8.40 Hz), 7.31(2H, d, J=8.20 Hz), 7.50-
7.52(1H, m), 7.55(2H, d, J=8.20 Hz). IR(KBr)cm^-1：1667, 1604, 1506, 1272, 1052, 971, 95
1, 838. 【０１６３】実施例９２ ５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロ
ベンジル）−６−［４−（メチルスルフィニル) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−
クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）
−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例８５と同様に処理し
て、標題化合物を収率７１．６％で得た。 無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：２３６．５−２３７．３℃ Mass(m/e)：502, 504(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.72(3H, s), 5.53(2H, s), 6.98(1H,
s), 7.05(2H, d, J=8.55 Hz), 7.24(1H, dd, J=8.30,
2.03 Hz), 7.27-7.34(5H, m), 7.45(1H, d, J=8.03 H
z),7.54(2H, d, J=8.79 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1588, 1492, 1473, 1091, 1051, 1
016, 954, 835. 【０１６４】実施例９３ ２−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−６−［４−（メチルスルフィニル) フェ
ニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−
（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例８５と同様
に処理して、標題化合物を収率８６．５％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：２１４．４−２１４．５℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.71(3H, s), 5.53(2H, s), 6.98(1H,
s), 6.99-7.12(4H, m), 7.22-7.31(4H,m), 7.44(1H,
d, J=1.95 Hz), 7.54(2H, d, J=8.05 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1510, 1235, 1047, 840, 609. 【０１６５】実施例９４ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスル
フィニル) フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロ
フェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを原料とし、実施例８５と同様に処理して、標題化合
物を収率９８．５％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５４．６−１５４．７℃ Mass(m/e)：435, 437(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.74(3H, s), 5.45(2H, s), 6.96(1H,
s), 7.03(2H, d, J=8.59 Hz), 7.23-7.34(5H, m), 7.5
7(2H, d, J=8.40 Hz), 7.89(1H, tt, J=7.81, 1.95 H
z),8.58(1H, dd, J=4.88, 1.66 Hz), 8.79(1H, d, J=1.
56 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1584, 1494, 1090, 1050, 837. 【０１６６】実施例９５ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルス
ルフィニル) フェニル］−２−（４−ピリジルメチル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フル
オロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］
−２−（４−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンを原料とし、実施例８５と同様に処理して、標題
化合物を得、これをメタンスルホン酸塩とした（収率:
８８．１％）。 無色針状晶（メタノール−エーテル) 融点：２１２．８−２１８．５℃（分解）¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ:2.45(3H, s), 2.69(3H, s), 5.
73(2H, s), 7.06(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.77Hz), 7.1
4(4H, s), 7.25(2H, dd, J=8.79, 5.12 Hz), 8.05(2H,
d, J=6.10Hz), 8.82(2H, d, J=6.83 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1601, 1510, 1210, 1192, 1050, 8
43. 【０１６７】実施例９６ ２−（２，４−ジフルオロシンナミル）−５−（４−フ
ルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルフィニル)
フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−
（２，４−ジフルオロシンナミル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例８５と
同様に処理して、標題化合物を収率５８．１％で得た。 無色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ:2.72(3H, s), 5.03(2H, d, J=
6.59 Hz), 6.49(1H, dt, J=15.87, 6.65 Hz),6.77-6.85
(3H, m), 6.96(1H, s), 6.99-7.10(4H, m), 7.35(2H,
d, J=8.30Hz), 7.44(1H, dd, J=15.01, 8.42 Hz), 7.56
(2H, d, J=8.06 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1502, 1274, 1230, 1050, 966, 84
1. 【０１６８】実施例９７ ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４
−（メチルスルホニル) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造：２−ベンジル−５−（４−クロロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン１５９．２mg（０．３８０ミリ
モル) 、過ヨウ素酸ナトリウム３２５．２mg（１．４０
２ミリモル) をアセトン（４０ml）−水（２０ml）−ク
ロロホルム（５ml）の混液に溶解し、氷冷下、四酸化オ
スミウム／tert−ブタノール（１ｇ／２５ml）０．２４
mlを加え、室温になるまで終夜撹拌した。反応溶液を濃
縮後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲル分取クロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１／１））で分離
精製し、標題化合物１５１．１mg（８８．２％）を得
た。 無色結晶性粉末（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１０３．２−１０５．７℃ Mass(m/e)：450, 452(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃-CD₃OD)δ:3.06(3H, s), 5.43(2H, s), 6.
95(1H, s), 7.01(2H d, Ｊ=8.59 Hz), 7.30(2H, d, J=
8.59 Hz), 7.33-7.41(5H, m), 7.49-7.55(2H, m), 7.8
4(2H, d,J=8.79 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1316, 1153, 1091, 951. 【０１６９】実施例９８ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスル
ホニル) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチル
チオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例９７と同様に処理して、標題化合物を収率
６０．９％で得た。 無色プリズム晶（塩化メチレン−メタノール−ヘキサ
ン) 融点：２５４．０−２５４．７℃ Mass(m/e)：360, 362(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.07(3H, s), 7.02(1H, s), 7.06(2H,
d, J=8.55 Hz), 7.33(2H, d, J=8.55Hz), 7.42(2H, d,
J=8.55 Hz), 7.86(2H, d, J=8.55 Hz), 12.40(1H, br
s). IR(KBr)cm^-1：1661, 1587, 1316, 1153, 1095. 【０１７０】実施例９９ ５−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルメチ
ル−６−［４−（メチルスルホニル) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロフェ
ニル）−２−シクロプロピルメチル−６−［４−（メチ
ルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原
料とし、実施例９７と同様に処理して、標題化合物を収
率２０．６％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３９．７−１３９．８℃ Mass(m/e)：414, 416(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.49-0.63(4H, m), 1.41-1.49(1H,
m), 3.06(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.22Hz), 6.96(1H,
s), 7.05(2H, d, J=8.59 Hz), 7.31(2H, d, J=8.59 H
z), 7.41(2H, d, J=8.59 Hz), 7.86(2H, d, J=8.59 H
z). IR(KBr)cm^-1：1664, 1584, 1313, 1303, 1151. 【０１７１】実施例１００ ２−シクロプロピルメチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［４−（メチルスルホニル) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−シクロプロピル
メチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−
（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを原料とし、実施例９７と同様に処理して、標題化合
物を収率８７．１％で得た。 無色プリズ晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１２３．８−１２３．９℃ Mass(m/e)：398(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.48-0.63(4H, m), 1.42-1.48(1H,
m), 3.05(3H, s), 4.14(2H, d, J=7.42Hz), 6.96(1H,
s), 7.03(2H, t, J=8.50 Hz), 7.08-7.11(2H, m), 7.40
(2H,d, J=8.40 Hz), 7. 85(2H, d, J=8.20 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1511, 1316, 1229, 1153, 954, 85
2, 613. 【０１７２】実施例１０１ ２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−６−
［４−（メチルスルホニル) フェニル］−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンの製造：２−ベンジル−５−（４−フル
オロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例９７
と同様に処理して、標題化合物を収率９９．０％で得
た。 淡黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１８７．６−１８８．０℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(3H, s), 5.43(2H, s), 6.95(1H,
s), 7.01-7.07(4H, m), 7.33-7.40(5H,m), 7.53(2H, d
d, J=7.69, 1.83 Hz), 7.84(2H, d, J=8.55 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1595, 1582, 1510, 1313, 1154, 9
55, 849, 779. 【０１７３】実施例１０２ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベ
ンジル）−６−［４−（メチルスルホニル) フェニル］
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−６−
［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンを原料とし、実施例９７と同様に処理して、標
題化合物を収率９９．０％で得た。 無色アモルファス Mass(m/e)：464(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(3H, s), 3.80(3H, s), 5.37(2H,
s), 6.89(2H, d, J=8.01 Hz), 6.93(1H, s), 7.01-7.0
5(4H, m), 7.36(2H, d, J=8.20 Hz), 7.48(2H, d, J=8.
01Hz), 7.83(2H, d, J=8 .01 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1512, 1315, 1248, 1153, 842. 【０１７４】実施例１０３ ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−（２，
４−ジフルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例９７と同様に処
理して、標題化合物を収率９４．５％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１７３．８−１７３．９℃ Mass(m/e)：486, 488(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(3H, s), 5.46(2H, s), 6.83-6.9
0(2H, m), 6.96(1H, s), 7.03(2H, d,J=8.40 Hz), 7.31
(2H, d, J=8.40 Hz), 7.35(2H, d, J=8.20 Hz), 7.48-
7.54(1H, m), 7.84(2H, d, J=8.20 Hz). IR(KBr)cm^-1：1668, 1507, 1316, 1153, 1093, 972, 83
7. 【０１７５】実施例１０４ ５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロ
ベンジル）−６−［４−（メチルスルホニル) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造 ５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロ
ベンジル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例９７と同
様に処理して、標題化合物を収率５３．３％で得た。 無色鱗片状晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：２３２．７−２３４．５℃ Mass(m/e)：518, 520(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(3H, s), 5.54(2H, s), 6.99(1H,
s), 7.03(2H, d, J=8.30 Hz), 7.25(1H, dd,J=8.30,
2.12 Hz), 7.28-7.40(5H, m), 7.45(1H, d, J=2.12 H
z),7.83(2H, d, J=8.30 Hz). IR(KBr)cm^-1：1665, 1324, 1314, 1158, 1093. 【０１７６】実施例１０５ ２−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル) フェニ
ル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：２−（２，
４−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例９７と同様に処
理して、標題化合物を収率１０．３％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：２１１．８−２１２．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.04(3H, s), 5.54(2H, s), 6.99(1H,
s), 7.01-7.11(4H, m), 7.23-7.35(5H,m), 7.45(1H,
d, J=2.20 Hz), 7.82(2H, d, J=6.59 Hz). IR(KBr)cm^-1：1669, 1590, 1510, 1314, 1236, 1156, 9
54, 842, 554. 【０１７７】実施例１０６ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスル
ホニル) フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロフ
ェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２−
（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
を原料とし、実施例９７と同様に処理して、標題化合物
を収率５７．５％で得た。 無色結晶性粉末（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：２４８．０−２４８．１℃ Mass(m/e)：451(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.08(3H, s), 5.37(2H, s), 6.98(1H,
s), 7.03(2H, d, J=8.40 Hz), 7.30-7.33(1H, m), 7.3
2(2H, d, J=8.40 Hz), 7.49(1H, d, J=7.81 Hz), 7.86
(2H,d, J=8.40 Hz), 8.17(2H, d, J=6.44 Hz), 8.34(1
H, s). IR(KBr)cm ^-1：1664, 1555, 1314, 1278, 1153, 1091. 【０１７８】実施例１０７ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルス
ルホニル) フェニル］−２−（４−ピリジルメチル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−フルオ
ロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
２−（４−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンを原料とし、実施例９７と同様に処理して、標題化
合物を収率８９．１％で得た。 淡黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：２５３．３−２５４．５℃ Mass(m/e)：435(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.05(3H, s), 5.42(2H, d, J=4.15 H
z), 7.00(1H, s), 7.03-7.10(4H, m),7.35-7.38(4H,
m), 7.85(2H, d, J=8.30 Hz), 8.61(2H, d, J=5.81 H
z). IR(KBr)cm^-1：1666, 1602, 1582, 1511, 1315, 1237, 1
154, 944, 848. 【０１７９】実施例１０８ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルスル
ホニル) フェニル］−２−（３−フェニルプロピル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（４−クロロ
フェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
−（３−フェニルプロピル）−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンを原料とし、実施例９７と同様に処理して、標題化
合物を収率７２．５％で得た。 無色結晶性粉末（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：７０．２−７１．６℃ Mass(m/e)：478, 480(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.26(2H, q, J=7.45 Hz), 2.77(2H,
t, J=7.45 Hz), 3.06(3H, s), 4.34(2H,t, J=7.45 Hz),
6.91(1H, s), 7.02(2H, d, J=8.79 Hz), 7.14-7.33(7
H, m),7.38(2H, d. J=8.54 Hz), 7.85(2H, d. J=8.54 H
z). IR(KBr)cm^-1：1664, 1584, 1494, 1314, 1152, 1091, 8
35, 540. 【０１８０】実施例１０９ ２−ベンジル−６−［４−（メチルスルホニル) フェニ
ル］−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：２−ベンジル−６−［４−（メチルチオ) フェニ
ル］−５−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原
料とし、実施例９７と同様に処理して、標題化合物を収
率７２．４％で得た。 無色針状晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：２１１．０−２１２．０℃ Mass(m/e)：416, 418(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.04(3H, s), 5.44(2H, s), 6.97(1H,
s), 7.04-7.09(2H, m), 7.24-7.41(8H,m), 7.50-7.56
(2H, m), 7.81(2H, d, J=8.54 Hz). IR(KBr)cm^-1：1663, 1590,1497, 1320, 1311, 1304, 11
54, 957, 779, 720,707. 【０１８１】実施例１１０ ２−（４−アミノベンジル）−５，６−ビス（４−メト
キシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ニ
トロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３００mg
（０．６８ミリモル) の酢酸エチル（３０ml）溶液に１
０％パラジウム−炭素２００mgを加えて常温常圧で接触
還元を行った。９０分後反応液を濾過し、触媒を酢酸エ
チルで洗浄後、濾液と洗液を合わせて溶媒を留去すると
淡黄色油状物２５３mgを得た。この淡黄色油状物２５３
mgをシリカゲル分取クロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール (２０／１））で分離精製し、
淡黄色アモルファスとして標題化合物２５０mg（８９．
２％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.70(2H, brs), 3.79(6H, s), 5.29(2
H, d, J=8.30 Hz), 6.77(2H, d, J=9.03Hz), 6.79( 2H,
d, J=8.79 Hz), 6.85(1H, s), 7.00(2H, d, J=9.03 H
z),7.10(2H, d, J=8.79 Hz), 7.37(2H, d, J=8.54 Hz). 【０１８２】常法により標題化合物の塩酸塩を収率３
９．０％で得た。 無色結晶性粉末（メタノール−エーテル) 融点：１７１．０−１７３．０℃（分解） IR(KBr)cm^-1：3668, 3419, 2906, 2835, 1641, 1606,15
10, 1257, 1176, 1025,834. 【０１８３】実施例１１１ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［４−
（ジメチルアミノ) ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン及び５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２
−［４−（メチルアミノ) ベンジル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：２−（４−アミノベンジル）−
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン２４５mg（０．６ミリモル) のアセトン
／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５／１）（６ml）溶
液に、炭酸水素ナトリウム３７８mg（４．５ミリモル)
とジメチル硫酸のアセトン溶液（ジメチル硫酸６３１mg
のアセトン溶液（全量５ml）３．０ml（３．０ミリモ
ル) を加え、６０℃で９０分間加熱撹拌した。アセトン
を留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽
和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた淡橙色油状物２３８mgをシ
リカゲル分取クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホ
ルム／メタノール( ２０／１) ）で分離精製し、Ｒｆ値
の大なる部分より赤褐色油状物として５，６−ビス（４
−メトキシフェニル）−２−［４−（ジメチルアミノ)
ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン８０．６mg
（３０．８％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.94(6H, s), 3.79(6H, s), 5.32(2H,
s), 6.71(2H, d, J=8.79 Hz), 6.78(2H, d, J=8.79 H
z), 6.79(2H, d, J=9.03 Hz), 6.85(1H, s), 7.07(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J= 9.03 Hz), 7.48(2H, d,
J=8.79 Hz). 常法により５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２
−［４−（ジメチルアミノ) ベンジル］−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンの塩酸塩を収率６７．７％で得た。 黄色針状晶（メタノール−エーテル) 融点：１２２−１２６℃¹ H-NMR(DMSO-d₆+D₂O)δ:3.06(6H, s), 3.74(3H, s), 3.
75(3H, s), 5.33(2H, s), 6.86(2H, d, J=8.79Hz), 6.8
9(2H, d, J=8.30 Hz), 6.91(1H, s), 7.11(4H, d, J=8.
79 Hz), 7.30(2H, d, J=8.79 Hz), 7.46(2H, d, J=8.79
Hz). IR(KBr)cm^-1：3668, 3383, 1655, 1609, 1513, 1298, 1
247, 1182, 1174, 837,827. 【０１８４】さらにＲｆ値の小なる部分より淡褐色油状
物として５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
［４−（メチルアミノ) ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン４７．４mg（１８．７％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.82(3H, s), 3.79(6H, s), 5.30(2H,
s), 6.58(2H, d, J=8.54 Hz), 6.77(2H, d, J=9.03 H
z), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.85(1H, s), 7.00(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.78 Hz), 7.42(2H, d,
J=8.54 Hz). IR(film)cm^-1：3410, 3373, 1652, 1610, 1515, 1296,
1249, 1181, 1029, 833,754. 【０１８５】実施例１１２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−カ
ルボキシベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４
−メトキシカルボニルベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン１６８mg（０．３７ミリモル) のメタノール
（４ml）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．８４
mlを加え、４０℃で４時間加熱撹拌した。メタノールを
留去し、残渣に２Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性（pH＜１）
とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた残渣１６１mgをクロロホルム−メタノ
ールから再結晶し、無色針状晶として標題化合物１３８
mg（８４．７％）を得た。 融点：２４１．０−２４２．０℃ Mass(m/e)：442(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.48(2H,
s), 6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.80(2H, d, J=8.79 H
z), 6.93(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.79 Hz), 7.10(2H,
d,J=8.79 Hz), 7.59(2H, d, J=8.55 Hz), 8.08(2H, d,
J=8.30 Hz). IR(KBr)cm^-1：1706, 1632, 1611, 1553, 1254, 1180, 1
025, 829. 【０１８６】実施例１１３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［２−
（４−メチルピペラジノカルボニル) エチル］−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンの製造： （１）５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２−エトキシカルボニルエチル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３０８mg（１ミリモ
ル) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液に炭
酸カリウム２７６mg（２ミリモル) と３−クロロプロピ
オン酸エチル２７３mg（２ミリモル) を加え、８０℃に
て１６時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸
エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた残渣４１６mgをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル：１１ｇ，クロロホルム／メタノール
（２０／１））で分離精製し、淡黄色油状物として標題
化合物３９０mg（９７％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.22(3H, t, J=7.08), 2.91(2H, t, J
=7.32 Hz), 3.79(3H, s), 3.81(3H,s), 4.14(2H,q, J=
7.08 Hz), 4.55(2H, t, J=7.32 Hz), 6.78(2H, d, J=8.
79Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(1H, s), 7.04(2
H, d, J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.79 Hz). IR(KBr)cm^-1：1733, 1659, 1607, 1515, 1297, 1250, 1
179, 1029, 845. 【０１８７】（２）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（２−カルボキシエチル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−（２−エトキシカルボニルエチル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン３９０mg（０．９７ミリモル)
のメタノール（７ml）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を加え、析出する結晶を加温して溶解後、室温にて２
５時間撹拌した。メタノールを留去後、残渣を水に溶解
し、２Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性とした後酢酸エチルで
抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣３
７７mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：２ｇ，クロロホルム／メタノール（１０／１））
で分離精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物３
５６mg（９６．５％）を得た。 Mass(m/e)： 380(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.97(2H, t, J=7.08 Hz), 3.78(3H,
s), 3.80(3H, s), 4.57(2H, t, J=7.08Hz), 6.77(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.80(2H, d, J=8.79 Hz), 6.93(1H,
s), 7.03(2H, d, J=8.79 Hz), 7.11(2H, d, J=8.79 H
z). IR(KBr)cm^-1：3427, 1637, 1609, 1511, 1297, 1249, 1
178, 834. 【０１８８】（３）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−［２−（４−メチルピペラジノカルボニル)
エチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−カルボキ
シエチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン２６６mg
（０．７ミリモル) のテトラヒドロフラン（１．３ml）
溶液にオキザリルクロリド１３３mg（１．５当量) を氷
水冷却下徐々に滴下し、室温にて９０分間撹拌した。続
いて、トリエチルアミン２８３mg（４．０当量) とＮ−
メチルピペラジン１０２mg（１．５当量) のテトラヒド
ロフラン（２ml）溶液を加え、室温にて４時間撹拌し
た。テトラヒドロフランを留去後、残渣を酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣２９３mgをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：９ｇ，クロロ
ホルム／メタノール（５０／１））で分離精製し、淡黄
色アモルファスとして標題化合物２７２mg（８４．０
％）を得た。 Mass(m/e)：462(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.28(3H, s), 2.36-2.38(4H, m), 2.9
4(2H, t, J=7.81 Hz), 3.48-3.52(2H,m), 3.63-3.66(2
H, m), 3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 4.56(2H, t, J=7.8
1Hz), 6.78(2H, d, J=9.04 Hz), 6.81(2H, d, J=7.89 H
z), 6.88(1H,s), 7.04(2H, d, J=8.79 Hz), 7.12(2H,
d, J=8.78 Hz). IR(KBr)cm^-1：1652, 1609, 1513, 1460, 1259, 1249, 1
175, 1028, 834. 【０１８９】実施例１１４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
チルピペラジノカルボニルメチル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（カルボキシメチル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン（Eur. J. Med. Chem., 1979, 14, 53.）を実
施例１１３−（３）と同様にオキザリルクロリドと反応
した後、４−メチルピペラジンを反応させて、標題化合
物を収率２０．７％で得た。 橙色アモルファス¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.30(3H, s), 2.45(4H, m), 3.66-3.7
1(4H, m), 3.79(3H, s), 3.81(3H, s),5.32(2H, s), 6.
78(2H, d, J=8.79 Hz) , 6.82(2H, d, J=8.79 Hz), 6.9
0(1H,s), 7.06(2H, d, J=8.79 Hz), 7.13(2H, d, J=8.7
9 Hz). IR(KBr)cm^-1：1659, 1609, 1513, 1463, 1294, 1259, 1
176, 1028, 834. 【０１９０】実施例１１５ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［２−
（ベンジルアミノカルボニル) エチル］−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−カルボキシエチル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンを実施例１１３−（３）と同様にオキ
ザリルクロリドと反応した後、ベンジルアミンを反応さ
せて、標題化合物を収率５２．２％で得た。 無色微細針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３５．０−１３７．０℃ Mass(m/e)：469(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.88(2H, t, J=6.83 Hz), 3.79(3H,
s), 3.81(3H, s), 4.43(2H, d, J=5.85Hz), 4.57(2H,t,
J=6.83 Hz), 6.71(1H, m), 6.76(2H, d, J=8.79 Hz),
6.81(2H, d. J=8.79 Hz), 6.85(1H, s), 7.01(2H, d, J
=8.79 Hz), 7.10(2H, d,J=8.79 Hz), 7.24-7.38(5H,
m). IR(KBr)cm^-1：3434, 3297, 1642, 1609, 1510, 1247, 1
177, 1029, 831. 【０１９１】実施例１１６ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［２−
（４−メチルピペラジノ) エチル］−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造： （１）５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン１５４mg（０．５ミリモル)
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３ml）溶液に
ヨウ化テトラエチルアンモニウム４１３mg（１．５ミリ
モル) とエチレンカーボネイト１３２mg（１．５ミリモ
ル) を加え、１４５−１５０℃にて２時間撹拌した。放
冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層
を水、飽和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた残渣１００mgをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４ｇ，酢
酸エチル) で２回分離精製を行い、淡褐色油状物として
標題化合物１６５mg（９４％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.58(1H, t, J=5.86 Hz), 3.80(3H,
s), 3.81(3H, s), 4.05-4.15(2H, m),4.48(2H, dd, J=
4.88, 4.88 Hz), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.82(2H,
d, J=8.79 Hz), 6.94(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.79 H
z), 7.12(2H, d, J=9.28 Hz). 【０１９２】（２）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−［２−（４−メチルピペラジノ) エチル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：パラ−トルエンス
ルホニルクロリド３５７mg（４当量) のピリジン（０．
５ml）溶液に５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン１６５mg（０．４７ミリモル) のピリジン（１．
０ml）溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を
氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩
水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣にＮ−メチルピペラジン０．１５ml（３当
量) を加え、９０―１００℃にて２時間撹拌した。反応
液に水を加えた後酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽
和食塩水の順に洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えて３回共沸を繰
り返して水分を除き、得られた残渣２５６mgをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：８ｇ，クロ
ロホルム／メタノール（２０／１））で分離精製し、黄
色油状物１６５mg（８１％）を得た。この油状物を冷蔵
庫に放置して析出した結晶をメタノール−エーテル混合
溶媒で洗浄し、淡黄色プリズム晶として標題化合物６５
mg（３２％）を得た。 融点：１０９．７−１１０．８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.29(3H, s), 2.46(4H, brs), 2.64(4
H, brs), 2.87(2H, t, J=6.83 Hz),3.80(3H, s), 3 .81
(3H, s), 4.40(2H, t, J=6.84 Hz), 6.79(2H, d, J=9.0
3Hz), 6.81(2H, d, J=8.78 Hz), 6.87(1H, s), 7.02(2
H, d, J=8.79 Hz),7.12(2H, d, J=9.03 Hz). IR(KBr)cm^-1：1659, 1608, 1513, 1295, 1250, 1177, 1
013. 【０１９３】実施例１１７ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［２−
（モルホリノ) エチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを実施例１１６−（２）と同様にパラ−トルエンスル
ホニルクロリドと反応した後、モルホリンを反応させ
て、標題化合物を収率４２．６％で得た。 淡黄色針状晶（メタノール−エーテル) 融点：１４５．１−１４５．８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.59(4H, t, J=4.64 Hz), 2.86(2H,
t, J=6.83 Hz), 3.75(4H, t, J=4.64Hz), 3.81(3H, s),
3.81(3H, s), 4.40(2H, t, J=7.08 Hz), 6.79(2H, d,
J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.79 Hz), 6.88(1H, s),
7.05(2H, d, J=8.79 Hz),7.12(2H, d, J=8.78 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1608, 1513, 1247, 1181, 1119, 8
34. 【０１９４】実施例１１８ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［２−
（ピペリジノ) エチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンを実施例１１６−（２）と同様にパラ−トルエンスル
ホニルクロリドと反応した後、ピペリジンを反応させ
て、標題化合物を収率３８．１％で得た。 黄色油状物 Mass(m/e)：419(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.44-1.46(2H, m), 1.56-1.64(4H,
m), 2.52-2.56(4H, m), 2.84(2H, t, J=7.33 Hz), 3.79
(3H, s), 3.80(3H, s), 4.40(2H, t, J=7.33 Hz), 6.78
(2H,d, J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=8.30 Hz), 6.87(1
H, s), 7.04(2H, d, J=8.79 Hz), 7.13(2H, d, J=8.79
Hz). IR(film)cm^-1：1660, 1609, 1514, 1296, 1250, 1177,
1033, 834. 【０１９５】実施例１１９ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピ
ペリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造： （１）３−（ヒドロキシメチル）−１−（tert−ブトキ
シカルボニル) ピペリジンの製造：３−（ヒドロキシメ
チル) ピペリジン１．１５ｇ（１０ミリモル) のテトラ
ヒドロフラン（１５ml）溶液にトリエチルアミン２．８
ml（２０ミリモル) を加え、室温撹拌下ジ−tert−ブチ
ルカーボネイト２．６２ｇ（１０ミリモル) のテトラヒ
ドロフラン（５ml）溶液を加え、室温にて２０時間撹拌
した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル（５０
ml）に溶解し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し無色結晶として標題
化合物２．１５ｇ（１００％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.46(9H, s), 1.2-1.4(2H, m), 1.5-1.9(4H, m), 2.8-
3.3(2H, m), 3.51(2H,t, J=6.10 Hz), 3.6-3.9(2H, m).
IR(KBr)cm^-1：3491, 1742, 1674, 1428, 1269, 1177, 1
153, 858, 769. 【０１９６】（２）１−（tert−ブトキシカルボニル）
−３−（トシルオキシメチル) ピペリジンの製造：３−
（ヒドロキシメチル）−１−（tert−ブトキシカルボニ
ル) ピペリジン２００mg（０．９ミリモル) の無水ピリ
ジン（４ml）溶液に、氷水冷却下、撹拌しながらパラ−
トルエンスルホン酸８９０mgを少量ずつ加え、５分後、
室温に戻し２時間撹拌を続けた。反応液を氷水に注ぎ酢
酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し無色油
状物として標題化合物３４３mg（１００％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.1-1.3(2H, m), 1.44(9H, s), 1.4-
1.9(2H, m), 2.46(3H, s), 2.7-2.9(1H,m), 3.8-4.1(4
H, m), 3.89(2H, d, J=6.11 Hz), 7.35(2H, d, J=8.54
Hz),7.78(2H, d, J=8.30 Hz). 【０１９７】（３）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−［３−（１−（tert−ブトキシカルボニル)
ピペリジル) メチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
製造：１−（tert−ブトキシカルボニル）−３−（トシ
ルオキシメチル) ピペリジン２００mg（０．６５ミリモ
ル) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）溶液に
５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オン３４３mg（０．９３ミリモル) と炭酸カ
リウム２７６mg（２．０ミリモル) を加え、８０℃にて
８時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水（２回) 、飽和食塩水の順で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られる赤褐色油状物４０５mgをシリカゲル分取クロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール（２０／１））
で分離精製し、淡褐色油状物として標題化合物３８３mg
（定量的）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.20-1.40(2H, m), 1.41(9H, s), 1.6
0-1.90(2H, m), 2.15-2.35(1H, m),2.65-2.90(2H, m),
3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 3.85-4.25(4H, m), 6.79(2
H,d, J=8.79 Hz), 6.80(2H, d, J=8.78 Hz), 7.04(2H,
d, J=8.79 Hz), 7.13(2H, d, J=8.79 Hz). 【０１９８】（４）５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３−ピペリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−２−［３−（１−（tert−ブトキシカルボニ
ル) ピペリジル) メチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン６９mg（含量５９mg（０．１２ミリモル））のテトラ
ヒドロフラン（２ml）溶液に６Ｎ塩酸水溶液０．２ml
（１．２ミリモル) を加え、７０℃にて１時間撹拌し
た。放冷後、溶媒を留去し、残渣にエタノールを加えて
３回共沸を繰り返して水分を除き、得られた残渣（油状
物）９４mgをシリカゲル分取クロマトグラフィー( クロ
ロホルム／メタノール（１０％（Ｗ／Ｗ）アンモニア含
有）（３０：１））で分離精製し、淡黄色油状物として
標題化合物４６mg（９７．０％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.20-1.40(1H, m), 1.40-1.58(1H,
m), 1.65-1.80(1H, m), 2.10-2.20(1H,m), 2.45-2.68(2
H, m), 2.94-3.12(2H, m), 3.79(3H, s), 3.81(3H, s),
4.04-5.04(2H, m), 6 .78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81(2
H, d, J=8.79 Hz), 6.88(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.54
Hz), 7.12(2H, d, J=8.55 Hz). IR(KBr)cm^-1：3313, 3003, 2935, 2840, 1668, 1652, 1
609, 1296, 1251,1178, 1030, 834. 【０１９９】実施例１２０ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［３−
（１−メチルピペリジル) メチル］−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３−ピペリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン２０３mg（０．５ミリモル) のアセトン／
ジメチルスルホキシド（５／１）（６ml）溶液に炭酸水
素ナトリウム８００mg（９．５ミリモル) 、ジメチル硫
酸のアセトン溶液（６３１mgをアセトンで全量５mlの溶
液とした) １．０ml（１．０ミリモル) を加え６０℃に
て２時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる
残渣（油状物）１１５mgをシリカゲル分取クロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール（１０％（Ｗ／Ｗ）
アンモニア含有）（１５：１））で分離精製し、淡黄色
油状物として標題化合物６３．２mg（３０．０％）を得
た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.50-2.00(6H, m), 2.27(3H, s), 2.2
5-2.42(1H, m), 2.73-2.87(2H, m),3.80(3H, s), 3.81
(3H, s), 4.10(1H, dd, J=6.35, 12.69 Hz), 4.21(1H,
dd,J=7.81, 12.69 Hz), 6.79(2H, d, J=8.79 Hz), 6.81
(2H, d, J=8.55 Hz),6.88(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.79
H z), 7.12(2H, d, J=9.03 Hz). IR (film)cm^-1：1652, 1610, 1514, 1464, 1295, 1248,
1176, 1029, 833,754. 【０２００】実施例１２１ ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−４，５−
ジヒドロ−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンの製造：３−（４−クロロフェ
ニル）−４−［４−（メチルチオ) フェニル］−４−オ
キソブタン酸メチル５２５mg（１．５０５ミリモル) 、
ベンジルヒドラジン二塩酸塩２６２．６mg（１．６５５
ミリモル) 、酢酸ナトリウム４６７．４mg（４．９６６
ミリモル) を８５％エタノール６mlに溶解し、２日間加
熱還流した。反応溶液を濃縮後、２Ｎ塩酸水溶液を加
え、クロロホルムで抽出、水洗後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル分
取クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２／
１））で分離精製し、標題化合物２９０．３mg（４５．
８％）を得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１１３．５−１１３．９℃ Mass(m/e)：420, 422(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.33(3H, s), 2.68(1H, d, J=16.47 H
z), 2.86(1H, dd, J=7.42, 16.47 Hz),4.28(1H, d, J=
7.42 Hz), 4.75(1H, d, 14.06 Hz), 5.29(1H, d, 14.06
Hz),6.79(2H, d, J=8.20 Hz), 7.03(2H, d, J=8.20 H
z), 7.11(2H, d, J=8.30Hz), 7.17-7.29(3H, m), 7.31-
7.38(2H, m), 7.58(2H, d, J=8.30 Hz) ． IR(KBr)cm^-1：1659, 1593,1387, 1343, 1141, 729. 【０２０１】実施例１２２ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ク
ロロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４
−クロロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１
４６mg（０．３２ミリモル) のトルエン（５ml）溶液に
Lawesson' s 試薬１４０mg（０．３５ミリモル) を加
え、窒素ガス雰囲気下８０℃で５時間撹拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０mlを加え、クロロ
ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた黄色油状物３
２１mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：３６ｇ，クロロホルム) によリ分離精製し、標題
化合物１０６mg（７０．１％）を得た。 橙色プリズム晶（エーテル−ヘキサン) 融点：１７３．３−１７６．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H,s), 3.81(3H, s), 5.52(2H,
d, J=6.58 Hz), 6.57(1H, dt, J=15.86,6.60 Hz), 6.75
(1H, d, J=15.86 Hz), 6.81(2H, d, J=9.03 Hz), 6.82
(2H, d,J=8.79 Hz), 7.07(2H, d, J=8.79 Hz), 7.89(2
H, d, J=8.79 Hz), 7.27(2H,d, J=8.54 Hz), 7.35(2H,
d, J=8.54 Hz), 7.81(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1608, 1513, 1397, 1256, 1178, 1162, 1
257, 1089, 836. 【０２０２】実施例１２３ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ベンジル
−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製造：５，６−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−ベンジル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンを原料とし、実施例１２２と同様に処
理して、標題化合物を収率８３．４％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３４．７−１４８．６℃ Mass(m/e)：414(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(6H, s), 6.00(2H, s), 6.80(2H,
d, J=9.03 Hz), 6.81(2H, d, J=9.04Hz), 7.06(2H ,
d, J=8.79 Hz), 7.16(2H, d, J=8.79 Hz), 7.31-7.36(2
H,m). IR(KBr)cm^-1：1607, 1514, 1396, 1250, 1174, 1160, 1
153, 1029, 833. 【０２０３】実施例１２４ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−フ
ルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４
−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを
原料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合物
を収率７１．３％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１３７．１−１３７．８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(6H, s), 5.95(2H, s), 6.80(4H,
d, J=8.79 Hz), 7.01-7.07(2H, m),7.06(2H, d, J=8.7
9 Hz), 7.15(2H, d, J=8.79 Hz), 7.31-7.36(3H, m),
7.60-7.65(2H, m), 7.79(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1609, 1512, 1397, 1299, 1253, 1176, 1
154, 1047, 832. 【０２０４】実施例１２５ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジクロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン
の製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
（２，４−ジクロロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンを原料とし、実施例１２２と同様に処理して、標
題化合物を収率８４．４％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル) 融点：１６９．６−１７０．２℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.82(3H, s), 6.01(2H,
s), 6.77(2H, d, J=8.78 Hz), 6.83(2H, d, J=8.79 H
z), 7.10(2H, d, J=8.79 Hz), 7.12(2H, d, J=8.79 H
z),7.14(2H, d, J=8.30 Hz), 7 .21(1H, dd, J=1.96,
8.30 Hz), 7.45(1H, d, J=2.20 Hz), 7.83(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1609, 1513, 1472, 1397, 1297, 1251, 1
177, 1162, 1045,834. 【０２０５】実施例１２６ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオ
ンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２
−（２，４−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンを原料とし、実施例１２２と同様にして、標
題化合物を収率５７．６％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１７５．４−１７５．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 5.98(2H,
s), 6.78(2H, d, J=8.79 Hz), 6.82(2H, d, J=8.79 H
z), 6.83-6.89(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.79 Hz), 7.13
(2H, d, J=8.54 Hz), 7.47-7.56(1H, m), 7.80(1H, s). IR(KBr)cm ^-1：1609, 1514, 1504, 1397, 1300, 1252,
1174, 1156, 1046,833. 【０２０６】実施例１２７ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４，５−トリメトキシベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−チオンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２２と
同様に処理して、標題化合物を収率３５．１％で得た。 黄色プリズム晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１４２．４−１４６．４℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(6H, s), 3.84(3H, s), 3.87(6H,
s), 5.92(2H, s), 6.80(2H, d, J=9.03 Hz), 6.81(2
H, d, J=9.03 Hz), 6.97(2H, s), 7.06(2H, d, J=8.79
Hz),7.15(2H, d, J=8.79 Hz), 7.80(1H, s). IR(KBr)cm ^-1：1606, 1511, 1459, 1423, 1250, 1127,
1033, 842. 【０２０７】実施例１２８ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３
−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原
料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合物を
収率８６．７％で得た。 黄褐色プリズム晶 融点：１６２．７−１６３．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(6H,s), 6.00(2H,s), 6.80(2H,d,
J=8.79 Hz), 6.81(2H, d, J=9.04 Hz),7.06(2H, d, J=
9.03 Hz), 7.15(2H, d, J=9.03 Hz), 7.29(1H, dd, J=
4.88,7.81 Hz), 7.79(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.06 H
z), 8.57(1H, dd, J=1.46,4.76 Hz), 8.86(1H, d, J=1.
46). IR(KBr)cm^-1：1608, 1514, 1397, 1249, 1181, 1152, 1
020, 837. 【０２０８】実施例１２９ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピ
リジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製
造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４
−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原
料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合物を
収率８４．５％で得た。 黄褐色プリズム晶（メタノール−酢酸エチル) 融点：１５９．６−１５９．９℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(3H,s), 3.82(3H, s), 5.98(2H,
s), 6.81(2H,d, J=9.03 Hz), 6.82(2H,d, J=9.03 Hz),
7.09(2H, d, J=9.04 Hz), 7.15(2H, d, J=8.79 Hz), 7.
40(2H, d, J=6.10 Hz), 7.81(1H, s), 8.60(2H, d, J=
5.86 Hz). 【０２０９】常法により標題化合物のメタンスルホン酸
塩を収率５６．７％で得た。 黄色プリズム晶（メタノール−酢酸エチル) 融点：１９８．５−１９９．８℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.89(3H, s), 3.82(3H, s), 3.82(3H,
s), 6.14(2H, s), 6.82(2H, d, J=9.03Hz), 6.84(2H,
d, J=9.04 Hz), 7.10(2H, d, J=9.04 Hz), 7.16(2H, d,
J=9.04 Hz), 7.79(1H, s), 7. 95(2H, d, J=6.83 Hz),
8.86(2H, d, J=6.59Hz). IR(KBr)cm^-1：1640. 1606, 1511, 1396, 1247, 1175, 1
152, 1027, 838, 800,769. 【０２１０】実施例１３０ ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２，４
−ジフルオロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−３−チ
オンの製造：５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−（２，４−ジフルオロシンナミル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンを原料とし、実施例１２２と同様に処理
して、標題化合物を収率４０．６％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−エーテル) 融点：１４０．７−１４１．４℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 3.81(3H, s), 5.54(2H,
d, J=6.59 Hz), 6.54(1H, dt, J=16.11, 6.59 Hz), 6.
75-6.82(2H, m), 6.81(2H, d, J=9.03 Hz), 6.82(2H,
d,J=9.04 Hz), 6.89(1H, d, J=16.12 Hz), 7.08(2H, d,
J=8.79 Hz), 7.19(2H,d, J=9.03 Hz), 7.43-7.51( 1
H, m), 7.81(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1608, 1502, 1398, 1255, 1237, 1180, 1
154, 1035, 963,835. 【０２１１】実施例１３１ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−チオンの製造：５−（４−クロロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２−シク
ロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料
とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合物を収
率６４．５％で得た。 黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３５．３−１３５．４℃ Mass(m/e)：398, 400(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.54-0.62(4H, m), 1.68-1.75(1H,
m), 4.63(2H, d, J=7.42 Hz), 7.10(2H,d, J=8.20 Hz),
7.14(4H, s), 7.30(2H, d, J=8.20 Hz), 7.81(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1600, 1490, 1477, 1129, 1101, 828. 【０２１２】実施例１３２ ２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４
−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−
チオンの製造：２−ベンジル−５−（４−クロロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンを原料とし、実施例１２２と同様に
処理して、標題化合物を収率７７．６％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１０３．２−１０３．３℃ Mass(m/e)：434, 436(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.48(3H, s), 5.99(2H, s), 7.07-7.1
4(8H, m), 7.26-7.39(3H, m), 7.60(2H,d, J=6.64 Hz),
7.79(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1597, 1491, 1413, 1345, 1145, 1100, 8
25. 【０２１３】実施例１３３ ５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオ
ロベンジル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製造：５−（４−クロ
ロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−
６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンを原料とし、実施例１２２と同様に処理し
て、標題化合物を収率６５．６％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１７６．５−１７６．６℃ Mass(m/e)：470, 472(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 5.97(2H, s), 6.86(2H,
t, J=8.30 Hz), 7.05-7.12(6H, m),7.30(2H, d, J =8.
59 Hz), 7.53(1H, dd, J=14.64, 8.20 Hz), 7.80(1H,
s). IR(KBr)cm^-1：1604, 1506, 1410, 1336, 1154, 1101, 1
089, 829. 【０２１４】実施例１３４ ５−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロ
ベンジル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製造：５−（４−クロロ
フェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−６−
［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンを原料とし、実施例１２２と同様に処理して、
標題化合物を収率７７．２％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１８３．２−１８３．４℃ Mass(m/e)：502(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 6.00(2H, s), 7.04-7.3
2(10H, m), 7.46(1H, d, J=2.15 Hz),7.82(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1594, 1477, 1409, 1138, 1099, 824. 【０２１５】実施例１３５ ５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−チオンの製造：５−（４−クロロフェ
ニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２−
（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
を原料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合
物を収率９９％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３０．３−１３１．０℃ Mass(m/e):435, 437(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.48(3H, s), 5.99(2H, s), 7.06-7.1
5(6H, m), 7.29-7.31(3H, m), 7.78(1H,s), 8.05(1H,
d, J=8.20 Hz), 8.58(1H, d, J=3.32 Hz), 8.86(1H,
s).IR(KBr)cm^-1：1596, 1413, 1147, 1101, 826. 【０２１６】実施例１３６ ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルチ
オ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製
造：５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチ
ルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原
料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合物を
収率８４．３％で得た。 黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：２１８．７−２１８．９℃ Mass(m/e)：328(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 7.03(2H, t, J=8.59 H
z), 7.09-7.16(6H, m). IR(KBr)cm ^-1：3133, 1605, 1597, 1509, 1388, 1318,
1109, 842, 827. 【０２１７】実施例１３７ ２−シクロプロピルメチル−５−（４−フルオロフェニ
ル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピ
リダジン−３−チオンの製造：２−シクロプロピルメチ
ル−５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチ
ルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原
料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題化合物を
収率９５．６％で得た。 黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１３５．７−１３５．８℃ Mass(m/e)：382(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.54-0.64(4H, m), 1.67-1.77(1H,
m), 2.47(3H, s), 4.64(2H, d,Ｊ=7.32Hz), 7.02(2H,
t, J=8.66 Hz), 7.09-7.17(6H, m), 7.81(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1605, 1509, 1476, 1412, 1230, 1158, 1
101, 843. 【０２１８】実施例１３８ ２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−６−
［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−
３−チオンの製造：２−ベンジル−５−（４−フルオロ
フェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２２と
同様に処理して、標題化合物を収率９５．６％で得た。 黄色針状晶（エーテル−ヘキサン) 融点：１０８．１−１０８．２℃ Mass(m/e)：418(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.46(3H, s), 5.99(2H, s), 6.97-7.1
4(7H, m), 7.32-7.37(3H, m), 7.60(2H,d, J=6.10 Hz),
7.79(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1605, 1509, 1417, 1162, 1101, 836. 【０２１９】実施例１３９ ２−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−６−
［４−（メチルスルホニル) フェニル］−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−チオンの製造：２−ベンジル−５−（４−フ
ルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル) フ
ェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実
施例１２２と同様に処理して、標題化合物を収率１００
％で得た。 黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１８１．８−１８２．０℃ Mass(m/e)：450(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.06(3H, s), 5.99(2H, s), 7.00-7.1
1(4H, m), 7.30-7.42(5H, m), 7.58(2H,dd, J=8.01, 1.
56 Hz), 7.84(1H, s), 7.87(2H, d, J=10.35 Hz). IR(KBr)cm^-1：1604, 1511, 1308, 1163, 1152, 1083, 8
48, 571. 【０２２０】実施例１４０ ５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベ
ンジル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ
−ピリダジン−３−チオンの製造：５−（４−フルオロ
フェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−６−［４
−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンを原料とし、実施例１２２と同様に処理して、標題
化合物を収率９２．２％で得た。 黄色粉末（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１１２．７−１１２．９℃ Mass(m/e)：448(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.47(3H, s), 3.79(3H, s), 5.92(2H,
s), 6.89(2H, d, J=8.54 Hz), 6.99(2H, d, J=8.54 H
z), 7.09-7.14(6H, m), 7.60(2H, d, J=8.54 Hz), 7.78
(1H,s). IR(KBr)cm^-1：1607, 1511, 1248, 1162, 1101. 【０２２１】実施例１４１ ２−（２，４−ジクロロベンジル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−６−［４−（メチルチオ) フェニル］−
２Ｈ−ピリダジン−３−チオンの製造：２−（２，４−
ジクロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−
６−［４−（メチルチオ) フェニル］−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンを原料とし、実施例１２２と同様に処理し
て、標題化合物を収率７９．８％で得た。 黄色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン) 融点：１５４．０−１５４．２℃ Mass(m/e)：487(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.45(3H, s), 6.00(2H, s), 7.00-7.1
0(6H, m), 7.13-7.22(4H, m), 7.45(1H,d, J=1.95 H
z), 7.82(1H, s). IR(KBr)cm^-1：1597, 1509, 1414, 1099, 839, 824. 【０２２２】実施例１４２ ２−（４−クロロベンジル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−ピリダジン−３
−チオンの製造：２−（４−クロロベンジル）−６−
（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例１２２と
同様に処理して、標題化合物を収率４５．３％で得た。 黄色プリズム晶（クロロホルム−ヘキサン) 融点：１４４．４−１４５．１℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 5.92(2H, s), 6.81(2H,
d, J=8.90 Hz), 7.05(2H, dd, J=1.65,4.45 Hz), 7.11
(2H, d, J=8.90 Hz), 7.31(2H, d, J= 8.42 Hz), 7.55
(2H, d,J=8.42 Hz), 7.77(1H, s), 8.57(2H, dd, J=1.6
5, 4.45 Hz). IR(KBr)cm^-1：1609, 1516, 1491, 1477, 1416, 1399, 1
343, 1252, 1163,1146. 【０２２３】実施例１４３ ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−
（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンの製造：過ヨウ素酸ナトリウム１．６６ｇの１０ml水
溶液に、氷冷下硫酸０．１６３mlを加え、さらに酒石酸
１．１６ｇの３ml水溶液を加えて、室温で３０分間撹拌
した。この溶液に３′−フルオロ−４′−メトキシ−２
−（４−メトキシフェニル）アセトフェノン２．１２ｇ
（７．７３ミリモル）、水酸化ナトリウム０．９２ｇの
１５ml水溶液及びエタノール２０mlを加えて、室温にて
一夜撹拌した。７０℃で４０分間加熱した後、エタノー
ルを留去し、水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水層を
塩酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、水，飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去して得られた粗油状物１．２９ｇをエタノ
ール５０mlに溶解し、ヒドラジンヒドラート３５６mgを
加え一夜加熱還流した。反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液４０mlを加え、２時間加熱還流した。反応溶液
を塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、エタノールから結晶し、黄色
プリズム晶として標題化合物７６４mg（３０．３％）を
得た。 融点：２２１．８−２２３．０℃ Mass(m/z)：326(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.82(3H, s), 3.88(3H, s), 6.80-6.8
7(3H, m),6.91(1H, ddd, J=8.5 Hz, J=2.2 Hz, J=1.0 H
z), 6.94(1H, s),6.98(1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.2 Hz),
7.06(2H, d, J=9.0 Hz),11.90(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1652, 1610, 1515, 1311, 1298, 1271, 1
261, 1249, 1025. 【０２２４】実施例１４４ ２−ベンジル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンの製造：６−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンと臭化ベンジルを原料とし、実
施例１２と同様に処理して、標題化合物を収率９５．８
％で得た。 淡黄色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１３６．６−１３７．８℃ Mass(m/z)：416(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(3H, s), 3.87(3H, s), 5.41(2H,
s), 6.76-6.83(3H, m),6.85(1H, dd, J=8.5 Hz, J=2.0
Hz), 6.88(1H, s),6.97(1H, dd, J=12.0 Hz, J=2.0 H
z), 7.02(2H, d, J=8.5 Hz),7.27-7.41(3H, m), 7.53(2
H, d, J=7.1Hz). IR(KBr)cm^-1：1671, 1610, 1519, 1511, 1432, 1304, 1
292, 1275, 1249, 1177, 822. 【０２２５】実施例１４５ ２−（４−クロロシンナミル）−６−（３−フルオロ−
４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：６−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−クロ
ロシンナミルクロリドを原料とし、実施例１２と同様に
処理して、標題化合物を収率７２．５％で得た。 無色結晶性粉末（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１４４．０−１４５．４℃ Mass(m/z)：476(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.81(3H, s), 3.87(3H, s), 4.99(2H,
d, J=6.6 Hz),6.44(1H, dt, J=15.9 Hz, J=6.6 Hz),
6.69(1H, d, J=15.9 Hz),6.79-6.90(4H, m), 6.91(1H,
s), 7.01(1H, dd, J=12.2 Hz, J=2.0 Hz),7.04(2H, d,
J=8.5 Hz), 7.27(2H, d, J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.
5 Hz). IR(KBr)cm^-1：1666, 1610, 1520, 1512, 1279, 1247. 【０２２６】実施例１４６ ２−エチル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：６−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン１５０mg（０．４６ミリモル）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）溶液に炭酸
カリウム３１７．６mgとヨウ化エチル１７９．２mgを加
え７０℃３時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、水を
加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を分取用シリ
カゲルクロマトグラフィーで分離精製した後、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶し、淡黄色針状晶として標題化合
物１５６mg（９５．８％）を得た。 融点：１２２．６−１２３．５℃ Mass(m/z)：354(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.46(3H, t, J=7.2 Hz), 3.81(3H,
s), 3.87(3H, s), 4.30(2H, q,J=7.2 Hz), 6.79-6.86(3
H, m), 6.87-6.92(2H, m), 7.01(1H, dd, J=12.2 Hz,J=
2.0 Hz), 7.04(2H, d, J=8.8 Hz). IR(KBr)cm^-1：1659, 1609, 1520, 1512, 1305, 1297, 1
277, 1244, 1181,1131, 1022, 837. 【０２２７】実施例１４７ ６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−イ
ソブチル−５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンの製造：６−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンと臭化イソブチルを原料と
し、実施例１４６と同様に処理して、標題化合物を収率
９１．３％で得た。 無色針状晶（エーテル−ヘキサン）。 融点：８６．８−８７．４℃ Mass(m/z)：382(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.01(6H, d, J=6.8 Hz), 2.37(1H, ts
ep, J=7.3 Hz, J=6.8 Hz),3.81(3H, s), 3.87(3H, s),
4.08(2H, d, J=7.3 Hz), 6.79-6.86(3H, m),6.87(1H, d
d, J=2.1 Hz, J=0.6 Hz), 6.89(1H, s), 7.00(1H, dd,J
=12.1 Hz, J=2.1 Hz), 7.05(2H, d, J=9.0 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1610, 1521, 1512, 1305, 1297, 1
277, 1245, 1177. 【０２２８】実施例１４８ ２−シクロプロピルメチル−６−（３−フルオロ−４−
メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：６−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェ
ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（クロロメチ
ル）シクロプロパンを原料とし、実施例１４６と同様に
処理して、標題化合物を収率９３．０％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１３２．２−１３２．６℃ Mass(m/z)：380(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.46-0.62(4H, m), 1.45(1H, ttt, J=
7.8 Hz, J=7.3 Hz, J=4.9 Hz),3.82(3H, s), 3.87(3H,
s), 4.11(2H, d, J=7.3 Hz), 6.80-6.91(5H, m),7.01(1
H, dd, J=12.2 Hz, J=2.0 Hz), 7.06(2H, d, J=9.0 H
z). IR(KBr)cm^-1：1660, 1612, 1521, 1511, 1306, 1295, 1
278, 1244, 1176,1019, 828. 【０２２９】実施例１４９ ４，５−ジヒドロ−５−（３−フルオロ−４−メトキシ
フェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンの製造：３−（３−フルオロ−４−
メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−
４−オキソブタン酸エチルを原料とし、実施例１と同様
に処理して、標題化合物を収率５５．３％で得た。 淡黄色鱗片状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１７１．２−１７３．４℃ Mass(m/z)：328(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.75(1H, dd, J=16.8 Hz, J=1.2 Hz),
2.97(1H, dd, J=16.8 Hz, J=7.7 Hz),3.82(3H, s), 3.
85(3H, s), 4.40(1H, dd, J=7.6 Hz, J=1.2 Hz),6.85-
6.98(5H, m), 7.64(2H, d, J=8.8 Hz), 8.54(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1675, 1660, 1616, 1516, 1351, 1278, 1
255, 1174. 【０２３０】実施例１５０ ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−
（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ンの製造：４，５−ジヒドロ−５−（３−フルオロ−４
−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施例７と
同様に処理して、標題化合物を収率９０．２％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：２１２．８−２１３．４℃ Mass(m/z)：326(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.80(3H, s), 3.89(3H, s), 6.79(2H,
d, J=8.8 Hz), 6.85(1, d,J=11.7 Hz), 6.87-6.93(2H,
m), 6.96(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz),12.75(1H,
brs). IR(KBr)cm^-1：1667, 1614, 1520, 1308, 1278, 1254, 1
132, 1022, 835. 【０２３１】実施例１５１ ２−ベンジル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダ
ジン−３−オンの製造：５−（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ
−ピリダジン−３−オンと臭化ベンジルを原料とし、実
施例１２と同様に処理して、標題化合物を収率９５．６
％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１０９．６−１１１．６℃ Mass(m/z)：416(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.87(3H, s), 5.41(2H,
s), 6.76-6.89(6H, m),7.10(2H, d, J=8.8 Hz), 7.27-
7.38(3H, m), 7.50-7.55(2H, m). IR(KBr)cm^-1：1667, 1608, 1516, 1462, 1295, 1276, 1
248, 1181, 1131,1021, 873. 【０２３２】実施例１５２ ２−（４−クロロシンナミル）−５−（３−フルオロ−
４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（３−
フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−クロ
ロシンナミルクロリドを原料とし、実施例１２と同様に
処理して、標題化合物を収率５８．７％で得た。 無色結晶性粉末（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１０９．２−１１１．０℃ Mass(m/z)：476(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.79(3H, s), 3.88(3H, s), 4.99(2H,
d, J=6.6 Hz), 6.44(1H, dt,J=15.9 Hz, J=6.6 Hz),
6.68(1H, d, J=15.9 Hz), 6.80(2H, d, J=9.0 Hz),6.82
-6.90(3H, m), 6.91(1H, s), 7.13(2H, d, J=9.0 Hz),
7.26(2H, d,J=8.5 Hz), 7.32(2H, d, J=8.5 Hz). IR(KBr)cm^-1：1655, 1611, 1515, 1491, 1306, 1275, 1
250, 1177, 1129. 【０２３３】実施例１５３ ２−エチル−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの製造：５−（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オンとヨウ化エチルを原料とし、実施
例１４６と同様に処理して、標題化合物を９７．８％に
得た。 無色針状晶（酢酸エチル−エーテル） 融点：１６１．７−１６２．２℃ Mass(m/z)：354(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.46(3H, t, J=7.1 Hz), 3.80(3H,
s), 3.89(3H, s), 4.31(2H, q,J=7.1 Hz), 6.78-6.92(6
H, m), 7.13(1H, d, J=8.8 Hz). IR(KBr)cm^-1：1655, 1612, 1519, 1515, 1305, 1297, 1
278, 1252, 1175,1130, 1022, 833. 【０２３４】実施例１５４ ５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−イ
ソブチル−６−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オンの製造：５−（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オンと臭化イソブチルを原料と
し、実施例１４６と同様に処理して、標題化合物を収率
７５．１％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１２４．６−１２５．０℃ Mass(m/z)：382(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.01(6H, d, J=6.8 Hz), 2.37(1H, ts
ep, J=7.6 Hz, J=6.8 Hz), 3.80(3H,s), 3.89(3H, s),
4.08(2H, d, J=7.6 Hz), 6.80(2H, d, J=9.0 Hz),6.84
(1H, dd, J=11.3 Hz, J=1.3 Hz), 6.87-6.91(3H, m),
7.12(2H, d,J=9.0 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1612, 1517, 1463, 1443, 1308, 1
299, 1281, 1251,1238, 1178, 1133, 1023. 【０２３５】実施例１５５ ２−シクロプロピルメチル−５−（３−フルオロ−４−
メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５−（３−フルオ
ロ−４−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェ
ニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（クロロメチ
ル）シクロプロパンを原料とし、実施例１４６と同様に
処理して、標題化合物を収率９３．８％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１３５．２−１３５．７℃ Mass(m/z)：380(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.46-0.62(4H,m), 1.42(1H, ttt, J=
7.8 Hz, J=7.3 Hz, J=4.9 Hz), 3.80(3H, s), 3.89(3H,
s), 4.11(2H, d, J=7.3 Hz), 6.80(2H, d, J=8.8 Hz),
6.82-6.93(4H, m), 7.13(2H, d, J=8.8 Hz). IR(KBr)cm^-1：1661, 1611, 1586, 1519, 1309, 1295, 1
282, 1249, 1181,1130, 1021, 823. 【０２３６】実施例１５６ ５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：３，４−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソブタン酸エチルを原料とし、実施例１
と同様に処理して、標題化合物を収率２２．９％で得
た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１９５．７−１９７．７℃ Mass(m/z)：346(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.76(1H, d, J=17.1 Hz), 2.97(1H, d
d, J=17.1 Hz, J=7.6 Hz),3.85(3H, s), 3.89(3H, s),
4.35(1H, d, J=7.6 Hz), 6.84-6.95(4H, m),7.35(1H,
d, J=8.8 Hz), 7.51(1H, dd, J=12.6 Hz, J=1.6 Hz),8.
71(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1661, 1622, 1519, 1351, 1279. 【０２３７】実施例１５７ ５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：５，６−ビス
（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを原料とし、実施
例７と同様に処理して、標題化合物を収率９４．９％で
得た。 黄色プリズム晶（クロロホルム−メタノール−ヘキサ
ン） 融点：２０４．８−２０５．７℃ Mass(m/z)：344(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 6.81-6.9
5(6H, m), 6.97(1H, dd, J=12.0 Hz,J=2.2 Hz), 12.04
(1H, brs). IR(KBr)cm^-1：1652, 1618, 1589, 1519, 1439, 1308, 1
278, 1139, 1128,1023, 815. 【０２３８】実施例１５８ ２−ベンジル−５，６−ビス（３−フルオロ−４−メト
キシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと臭化ベンジルを原料と
し、実施例１２と同様に処理して、標題化合物を収率９
９．９％で得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１１４．１−１１５．２℃ Mass(m/z)：434(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.88(3H, s), 3.89(3H, s), 5.40(2H,
s), 6.78-7.01(7H, m), 7.28-7.39(3H, m), 7.52(2H,
dd, J=8.2 Hz, J=1.3 Hz). IR(KBr)cm^-1：1671, 1517, 1430, 1424, 1308, 1276, 1
130. 【０２３９】実施例１５９ ５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−（４−クロロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オンの製造：５，６−ビス（３−フルオロ−４−メ
トキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと４−
クロロシンナミルクロリドを原料とし、実施例１２と同
様に処理して、標題化合物を収率４２．９％で得た。 無色結晶性粉末（エーテル−ヘキサン） 融点：７２．５−７４．９℃ Mass(m/z)：494(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:3.88(3H, s), 3.90(3H, s), 4.99(2H,
d, J=6.6 Hz), 6.43(1H, dt,J=15.9 Hz, J=6.6 Hz),
6.69(1H, d, J=15.9 Hz), 6.80-6.95(6H, m),6.99(1H,
dd, J=12.1 Hz, J=1.8 Hz), 7.27(2H, d, J=8.5 Hz),7.
32(2H, d, J=8.5 Hz). IR(KBr)cm^-1：1664, 1619, 1589, 1520, 1491, 1440, 1
307, 1278, 1133,1025. 【０２４０】実施例１６０ ５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：
５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンとヨウ化エチルを原料と
し、実施例１４６と同様に処理して、標題化合物を収率
９７．２％で得た。 無色針状晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１７７．８−１７８．５℃ Mass(m/z)：372(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.46(3H, t, J=7.1 Hz), 3.89(3H,
s), 3.91(3H, s), 4.30(2H, q,J=7.1 Hz), 6.79-6.95(6
H, m), 7.00(1H, dd, J=11.1 Hz, J=1.8 Hz).IR(KBr)cm
^-1：1655, 1519, 1306, 1286, 1275, 1133, 1127, 102
3. 【０２４１】実施例１６１ ５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−イソブチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製
造：５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと臭化イソブチルを
原料とし、実施例１４６と同様に処理して、標題化合物
を定量的に得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１５４．０−１５４．５℃ Mass(m/z)：400(M⁺).¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.01(6H, d, J=6.8 Hz), 2.36(1H, ts
ep, J=7.3 Hz, J=6.8 Hz), 3.89(3H, s), 3.91(3H, s),
4.08(2H, d, J=7.3 Hz), 6.81-6.94(6H, m),6.99(1H,
dd, J=12.3 Hz, J=1.8 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1521, 1438, 1308, 1289, 1274, 1
134, 1021. 【０２４２】実施例１６２ ５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−
オンの製造：５，６−ビス（３−フルオロ−４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと（クロロ
メチル）シクロプロパンを原料とし、実施例１４６と同
様に処理して、標題化合物を定量的に得た。 無色プリズム晶（酢酸エチル−ヘキサン） 融点：１４２．３−１４２．７℃¹ H-NMR(CDCl₃)δ:0.45-0.52(2H, m), 0.54-0.62(2H,
m), 1.44(1H, ttt, J=7.6 Hz,J=7.3 Hz, J=4.9 Hz), 3.
89(3H, s), 3.91(3H, s), 4.11(2H, d, J=7.3 Hz),6.8
1-6.94(6H, m), 7.00(1H, dd, J=12.1 Hz, J=1.8 Hz). IR(KBr)cm^-1：1660, 1590, 1522, 1515, 1447, 1427, 1
308, 1278, 1145,1129, 【０２４３】試験例１ （インターロイキン−１β産生抑制作用）１０％牛胎児
血清（ＦＢＳ）加ＲＰＭＩ １６４０培地で４日間培養
し、コンフルエントになったＨＬ−６０細胞を用いた。
ＨＬ−６０細胞を遠心分離し、上清を除き、細胞を３％
ＦＢＳ加ＲＰＭＩ １６４０培地に１×１０⁶ cells／ml
になるように浮遊させ、リポポリサッカライドを最終濃
度１０μｇ／mlになるように添加して２４穴プレートに
１ml／穴ずつ播種した。これに、被験化合物を１μｌ／
穴添加して、３日間培養し、３日後に培養液中のインタ
ーロイキン−１β量をＥＬＩＳＡにて測定した。ＩＣ₅₀
値は薬物無添加の場合の産生量との比較で求めた。代表
的化合物についての結果を表１に示した。 【０２４４】 【表１】 【０２４５】上記試験例１から明らかなように、本発明
化合物は、消炎鎮痛作用を有することが知られているEU
R. J. MED. CHEM., 1979, 14, 53-60 記載の化合物であ
る比較化合物１〜４に比較して、極めて優れたＩＬ−１
β産生抑制作用を有することがわかる。 【０２４６】試験例２ Nature 283, 666-668, 1980 の記載に従い、マウスのコ
ラーゲン関節炎モデルを用いて関節炎に対する治療効果
を評価した。その結果、表２に示すように、本発明化合
物は、優れた関節炎治療効果を示した。 【０２４７】 【表２】 【０２４８】試験例３ ラット及びイヌに１日１回２週間連続経口投与し、無影
響量（毒性を示さない量）を求めた。その結果、実施例
５１の化合物は、表４に示した投与量で毒性が全く観察
されず、本発明化合物は安全性が高いことが判明した。 【０２４９】 【表３】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [0001] BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention
It has an inhibitory effect on ikin-1β production, and has immune system diseases and inflammatory
New pyrida useful for prevention and treatment of diseases and ischemic diseases
Gin derivatives and pharmaceuticals containing them as active ingredients
You. [0002] BACKGROUND OF THE INVENTION Many diseases such as rheumatism, arthritis,
Osteoporosis, inflammatory bowel disease, immunodeficiency syndrome, sepsis, liver
Inflammation, nephritis, ischemic disease, insulin-dependent diabetes, artery
Sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, leukemia, etc.
In the case of interleukin, an inflammatory cytokine
-1β production enhancement is observed. This interleak
-1β is used for inflammation such as collagenase and PLA2.
Induces and regulates the synthesis of enzymes believed to be involved.
Rheumatoid arthritis after intra-articular injection
It causes joint destruction similar to On the other hand, interleukin-
1β is the interleukin-1 receptor, soluble in
Interleukin-1 receptor, interleukin-1 receptor
Its activity is controlled by a scepter antagonist
You. [0003] For various disease models, their biological activity is suppressed.
Genetic recombinant of anti-interleukin-1β
Research and knockout using body and anti-receptor antibodies
Interleukin-1β was found to be living
It is revealed that they play an important role in
Substances having an inhibitory effect on terleukin-1β are
It has come to be expected as a drug for treating diseases. For example, among these many diseases, rheumatism
Immunosuppressants and steroids used in the treatment of
Has been reported to inhibit the production of interleukin-1β
ing. Among drugs currently under development, for example, Benzoi
KE298, a lupropionic acid derivative (Japanese Society of Inflammation)
(11 times), 1990)
It has been reported that it also has a kin-1β production inhibitory action.
You. Also, a group of compounds called COX-2 selective inhibitors
Compound, such as a phenoxysulfonanilide derivative
Nimesulide (DE 2333643) or phenoxybenzopyran
T-614 conductor (US 4954518), and dual
The inhibitor (COX-1 / 5-LO) tenidap (E
(Xindole derivatives)
-1β production inhibitory action has been observed. However,
All of these compounds produce interleukin-1β
The activity is not the main effect, but is lower than the original effect.
Have only sex. In recent years, interleukin-1β production inhibitory
Research on the synthesis of compounds for use in medicine is increasing. this
Production inhibitors synthesized in such studies include inflammatory sig
Suppresses the process of transfer of nulls to the cell nucleus and the transcription / translation stage
Compounds and interleukin-1β precursor
Classified into compounds that inhibit the enzyme ICE
You. Compounds presumed to have the former effect include:
SB203580 (Table 7-503017), FR167653 (Eur. J. Pha
rm., 327, 1997, 169-175.), E-5090 (EP376288), CGP4
7969A (Gastroenterology, 1995, 109, 812-818.)
Droxyindole derivatives (Eur. J. Med. Chem., 1996,
 31, 187-198.), And triarylpyrrole derivatives (WO9
7/05878); compounds presumed to have the latter effect
The product is a peptide compound VE-13,045 (Cytoki
ne, 8 (5), 1996, 377-386.). Only
However, all of these compounds have
Leukin-1β production inhibitory effect is not obtained
Was. On the other hand, various 5,6-diphenylpyridazis
Derivatives are known to have analgesic and anti-inflammatory effects
(EUR. J. MED. CHEM., 1979, 14, 53-60). But
However, these 5,6-diphenylpyridazine derivatives
Is for the interleukin-1β production inhibitory action,
Not known at all. [0007] SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, an object of the present invention is as follows.
Has an excellent interleukin-1β production inhibitory action
To provide a compound and a drug containing the same as an active ingredient
It is in. [0008] In such a situation, the book
The inventors have conducted intensive studies and as a result, the following general formula (1)
The pyridazine derivative represented by
-1β production inhibitory action, immune system diseases, inflammatory diseases
Useful as a medicament for the prevention and treatment of illness, ischemic disease, etc.
The inventors have found that the present invention has been completed. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1): [0010] Embedded image (Where R¹Is an ant which may have a substituent
A group represented by R^TwoIs a low-ranking Arco in at least 4th place
Xyl group, lower alkylthio group, lower alkyl sulfy
And a lower alkylsulfonyl group is substituted.
And phenyl which may have a substituent at another position.
And R represents^ThreeRepresents a hydrogen atom, a lower alkoxyl group,
Logenated lower alkyl group, lower cycloalkyl group, substituted
An aryl group which may have a group;
Reeloxy group, nitrogen-containing heterocyclic residue which may have a substituent
Group, an aminocarbonyl group which may have a substituent, or
And A represents a single bond or a straight chain.
Or a branched lower alkylene group or lower alkenyl
X represents an oxygen atom or a sulfur atom;
Means that the carbon-carbon bond at the 4- and 5-positions is a single bond or a double bond
Indicates that Where R^ThreeIs halogenated lower alkyl
When it is a group, A is a single bond. Also, R¹And R^TwoIs 4
A methoxyphenyl group, wherein X is an oxygen atom;
Carbon-carbon bond is a double bond, A is a single bond, R^ThreeIs a hydrogen atom
Or in the case of a 2-chloroethyl group;¹And R^TwoIs 4-me
The carbon-carbon bond between the 4-position and the 5-position is a double bond
A is a single bond or a lower alkylene group and R^ThreeBut
When lower cycloalkyl group, and A is lower alkylene
Or a lower alkenylene group,^ThreeIs a hydrogen atom
And a salt thereof.
Things. The present invention also relates to the pyridazine derivative.
(1) A drug that provides a drug containing an active ingredient or a salt thereof.
It is. [0013] BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The pyridazine derivative of the present invention
It is represented by the general formula (1). Where R¹Indicated by
Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group,
And a pyridyl group.
Is preferred. These aryl groups have 1 to 3 substituents.
Which may have a halogen atom,
Lower alkyl group, lower alkoxyl group, lower alkyl group
O group, lower alkyl sulfinyl group, lower alkyl sulf
Honyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl
Group, nitro group, amino group, lower alkylamino group, etc.
I can do it. Here, the halogen atom is a fluorine atom
Atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
The lower alkyl group has 1 to 6 carbon atoms, for example,
Methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl
A lower alkoxyl group; and an n-butyl group.
For example, it has 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group,
Examples include a toxic group and a propoxy group. Lower alkyl
As the thio group, those having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl
Thio group, ethylthio group, propylthio group and the like.
You. As the lower alkylsulfinyl group, a C 1 -C 1
6, for example, methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group
A finyl group and a propylsulfinyl group.
Lower alkylsulfonyl groups include those having 1 to 6 carbon atoms.
So, for example, methylsulfonyl group, ethylsulfonyl
Group, propylsulfonyl group and the like. Low grade alco
Examples of the xycarbonyl group include alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
Having a group such as a methoxycarbonyl group,
Xycarbonyl group, propoxycarbonyl group and the like.
It is. As the lower alkylamino group, one having 1 to 6 carbon atoms
Having one or two alkyl groups, such as methyl
Amino group, dimethylamino group, ethylamino group, propyl
And an amino group. In addition, the lower of these substituents
The alkyl group may be linear, branched, or cyclic.
No. R¹As a halogen atom and a lower alkyl
1 to 3 members selected from a coxyl group may be substituted
Phenyl and pyridyl groups are preferred. These substituents
Is preferably present at the 3, 4 or 5 position. R^TwoAs
Is a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group at the 4-position,
Lower alkylsulfinyl group or lower alkylsulfoni
Group, and a halogen atom or lower
Lucoxyl group, lower alkylthio group, lower alkyl sulf
Selected from finyl group and lower alkylsulfonyl group
A phenyl group optionally having one or two substituents is preferred.
No. R^TwoA halogen atom which is a substituent on the phenyl group of
Lower alkoxyl group, lower alkylthio group, lower alkyl
Rusulfinyl group and lower alkylsulfonyl group
Is the R¹And the same. These substitutions
The group is in the 4-position only, 3- and 4-position, or 3-, 4- and 5-position
It is preferably present. R^ThreeAmong those indicated by, low-grade alkoxy
As a sil group or an optionally substituted aryl group
Is the R¹The same as in the case of Haloge
As the substituted lower alkyl group, the above-mentioned R¹Like in the case of
Examples include lower alkyl groups substituted with halogen atoms.
It is. As the lower cycloalkyl group, those having 3 to 8 carbon atoms
Such as cyclopropyl, cyclobutyl,
Examples include a clopentyl group and a cyclohexyl group. A
Examples of the reeloxy group include a phenyloxy group.
And these are the R ¹Has the same substituents as in
You may. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic residue include a piperidino group,
Saturated such as piperidyl, piperazino, morpholino, etc.
Nitrogen-containing aromatic heterocyclic residues such as nitrogen heterocyclic residues and pyridyl groups
And the like.¹The same as
It may have a substituent. In addition, these
It may be bonded to a nyl group. Before the aminocarbonyl group
Note R¹Substituents, benzyl group, phenethyl
And may have an aralkyl group such as an alkyl group. Low-grade alk
The carbonyl group has 1 to 6 carbon atoms, for example,
Examples include a methylcarbonyl group and an ethylcarbonyl group.
It is. R^ThreeRepresents a hydrogen atom; lower alkoxy
Group; halogenated lower alkyl group; lower cycloalkyl
Group; halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxyl
Group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group,
Toro, amino, lower alkylamino and lower alkyl
1 to 3 members selected from a kirthio group may be substituted
Phenyl group, pyridyl group or phenyloxy group;
Piperidino group, piperidyl group, pipet
Radino group or morpholino group; may have a substituent
An aminocarbonyl group; or a lower alkylcarbonyl group
preferable. Of those represented by A, lower alkylene
The group is a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms,
For example, methylene group, ethylene group, trimethylene group, etc.
I can do it. Further, as the lower alkenylene group,
2-9 linear or branched, preferably 2 to 2 carbon atoms
6, having 1 to 3 double bonds, for example, ethenile
Group, propenylene group, butenylene group, butadienylene
And the like. A is a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
Or a branched lower alkylene group or a straight-chain alkylene group having 2 to 9 carbon atoms.
A chain or branched lower alkenylene group is preferred. The pyridazine derivative (1) includes R¹But
1-3 selected from a halogen atom and a lower alkoxy group
Is an optionally substituted phenyl or pyridyl group.
R: R^TwoIs a lower alkoxyl group and a lower alkyl group at the 4-position
O group, lower alkylsulfinyl group or lower alkyls
Substituted by a rufonyl group, halogen atom or lower
Lucoxy group, lower alkylthio group, lower alkyl sulf
1 selected from a quinyl group and a lower alkylsulfonyl group
Or two of which are optionally substituted phenyl groups: R^Three
Is a hydrogen atom; a lower alkoxyl group; a halogenated lower alkyl
Kill group; lower cycloalkyl group; halogen atom, lower
Alkyl group, lower alkoxyl group, carboxyl group, lower
Alkoxycarbonyl group, nitro group, amino group, lower
1 selected from a alkylamino group and a lower alkylthio group
A phenyl group or a pyridyl group, which may be substituted by up to 3
Or a phenyloxy group; piper optionally having a substituent
Dino, piperidyl, piperazino or morpholine
An aminocarbonyl group which may have a substituent; or
A lower alkylcarbonyl group wherein A has 1 to 6 carbon atoms
Linear or branched lower alkylene group or 2 to 2 carbon atoms
A linear or branched lower alkenylene group of 9
Is preferred. More preferably, 5,6-bi
2- (4-methoxyphenyl) -2- (4-chlorocinna
Mil) -2H-pyridazin-3-one, 5- (4-chloro
Rophenyl) -6- (4-methylthiophenyl) -2-
Benzyl-2H-pyridazin-3-one, 5,6-bis
(4-methoxyphenyl) -2-benzyl-2H-pyri
Dazin-3-thione, 5,6-bis (3-fluoro-4
-Methoxyphenyl) -2-ethyl-2H-pyridazine
-3-one and the like. Further, the pyridazine derivative (1) of the present invention
The salt is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
But not hydrochloride, hydrobromide, hydroiodic acid
Acid addition of mineral acids such as salts, sulfates, nitrates, phosphates
Salt or benzoate, methanesulfonate, ethanesulfate
Fonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfo
Phosphate, oxalate, maleate, fumarate, tartar
Acid addition salts of organic acids such as acid salts and citrates.
Can be The compounds of the present invention are represented by hydrates.
Solvates and keto-enol tautomers
However, such solvates and isomers may be present in the present invention.
Is included. The pyridazine derivative (1) of the present invention is, for example,
For example, it can be manufactured by the following method. [0023] Embedded image (Wherein R represents a lower alkyl group;
R¹, R^Two, R^ThreeAnd A have the same meaning as described above) Among the pyridazine derivatives (1), compounds
(1a), (1b), (1c), (1d), (1e)
Each of the production methods will be specifically described. (1) 4,5-dihydro-2H-pyridazi
N-3-one derivative (1a; in formula (1), A is a single bond
If R^ThreeIs a hydrogen atom, X is an oxygen atom, the 4-position and 5-position are united
Production of 2-arylacetophenone derivative
(2) is reacted with a haloacetic ester to give compound (3)
And reacting it with hydrazine hydrate
4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one
The conductor (1a) can be obtained. 2-ant which is raw material
The acetylacetophenone derivative (2) can be prepared, for example, by a known method.
(Pharmaceutical Magazine, 74, 495-497 (1954))
Can be. Reaction of compound (2) with haloacetic acid ester
Can be carried out in a solvent in the presence of a base. here
As the base used, potassium tert-butoxide, lithium
Titanium diisopropylamide (LDA) and the like,
Examples of the solvent include tetrahydrofuran and the like. Anti
The reaction is carried out at -20 to 40 ° C for 1 to 10 hours, preferably -5 to
Finish in 2-5 hours at 25 ° C. In addition, the obtained compound
The reaction between (3) and hydrazine hydrate should be carried out in a solvent.
With hydrazine hydrate and anhydrous hydrazine
Is also good. As the solvent, ethanol, methanol, n-
Lower alcohol such as propanol and iso-propanol
Using tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
Can be The reaction is performed at 50 to 150 ° C for 5 to 50 hours.
For 10-30 hours at 80-100 ° C
I do. (2) 4,5-dihydro-2H-pyridazi
N-3-one derivative (1d; 4- and 5-positions in general formula (1))
In which the position is a single bond and X is an oxygen atom): Compound
(3) In the presence of sodium acetate in a solvent, the formula R^Three-A-NHNH_Two・ 2HCl (Where R^ThreeAnd A have the same meaning as described above)
To the 2-substituted 4,5-
Dihydro-2H-pyridazin-3-one derivative (1d)
Can be obtained. As the solvent used here,
Methanol, ethanol, n-propanol, isopro
Panol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl
Lumamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
And the like, particularly lower alcohols or hydrated lower alcohols.
Are preferred. The reaction is performed at 40 to 150 ° C for 1 to 80 hours.
For 5 to 50 hours at 50 to 120 ° C.
You. (3) 2H-pyridazin-3-one derivative
(1b) In the general formula (1), A is a single bond, R^ThreeIs a hydrogen source
X is an oxygen atom, and the 4- and 5-positions are double bonds)
Construction: (I) Production by dehydrogenation reaction: Compound (1a) is added to acetic acid
Medium, by reacting the dehydrogenating agent, 2H-pyridazi
An un-3-one derivative (1b) can be obtained. dehydration
Bromine, 2,3-dichloro-5,6-disi
Use of ano-1,4-benzoquinone (DDQ)
Can be. Acetic acid and the like can be used as the solvent.
The reaction is carried out at 30 to 150 ° C. for 5 to 50 hours, preferably 50 to 50 hours.
Finish at ~ 120 ° C for 10-30 hours. (Ii) Preparation by dehydration reaction: 2-aryl
The acetophenone derivative (2) was exposed to tartaric acid under acidic conditions.
Glyoxa produced by the action of sodium iodate
Oleic acid is reacted under basic conditions to give 2-hydroxy-
After obtaining the 4-oxobutanoic acid derivative (4),
By reacting hydrazine hydrate in an alcohol solvent, 4,5
-Dihydro-4-hydroxy-2H-pyridazine-3-
On-derivative (5), which was dissolved in para-toluenes in a solvent.
By performing a dehydration reaction using sulfonic acid hydrate as a catalyst,
Obtaining 2H-pyridazin-3-one derivative (1b)
Can be. For the reaction between compound (2) and glyoxalic acid
So, let the sodium periodate act on tartaric acid
Other than glyoxalic acid produced, commercially available glyoxalic acid
Oxalic acid hydrate can also be used. Glyoxa
Acids that can be used when producing phosphoric acid include sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphorus.
And inorganic acids such as acids. Compound (2) and glyoxa
As the base used in the reaction with lactic acid, caustic soda
Inorganic bases such as da and caustic potash; benzyltrimethylammonium
Organic bases such as sodium hydroxide (Triton B)
I can do it. The reaction involves one step in the synthesis of glyoxalic acid.
Generally at -15 to 30C for 20 to 180 minutes, preferably
The reaction is carried out at about 0 to 25 ° C for 30 to 60 minutes.
To end. The reaction with the compound (2) is performed at 0 to 120 ° C.
Preferably, the reaction is preferably performed at room temperature for 10 to 25 hours.
By reacting at 70 ° C. for 0.5 to 2 hours
finish. Solvents include ethanol, methanol, n
-Lower alcohols such as propanol and iso-propanol
Using tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
Can be. Compound (4) and hydrazine hydrate
Reaction uses anhydrous hydrazine in addition to hydrazine hydrate
And the reaction is carried out at 50-150 ° C. for 5-30 hours, preferably
Is completed at 80 to 100 ° C. in 10 to 20 hours. Solvent and
And ethanol, methanol, n-propanol,
Lower alcohols such as iso-propanol; tetrahydro
Furan, 1,4-dioxane and the like can be used
You. The dehydration reaction of compound (5) is carried out using
Ensulfonic acid hydrate and the like can be used. Dissolution
As a medium, toluene, benzene, etc. can be used.
it can. The reaction is preferably performed at 50 to 150 ° C. for 3 to 50 hours.
The reaction is completed in 5 to 30 hours at 80 to 130 ° C. (4) 2H-pyridazin-3-one derivative
(1c) In the general formula (1), X is an oxygen atom, and the 4- and 5-positions are
Preparation of double bond): (I) Production of compound (1c) from compound (1b): (A) The reaction between (1b) and a halogen or a reactive ester
Production by reaction: Compound (1b) is reacted with a compound of the formula R^Three-A-Y (Where R^ThreeAnd A have the same meaning as described above, and Y is halo
Gen group or reactive esterified OH group
Is reacted in a solvent in the presence of a base.
To provide certain 2-substituted 2H-pyridazines
A -3-one derivative (1c) can be obtained. In reaction
The base used is potassium carbonate, sodium carbonate
Inorganic bases such as metal; organic bases such as metal alkoxides;
Can be As a solvent, N, N-dimethylformamid
, Dimethyl sulfoxide, acetone, methyl ethyl ketone
Tons and the like can be used. The reaction is between 20 and 15
0 ° C for 1 to 20 hours, preferably 50 to 130 ° C for 2 to 2 hours
It ends in 10 hours. The 2-position is a piperidylalkyl group.
Compound (1c) is a starting material piperidyl alkanol
After protecting the nitrogen atom of
The compound (1b) was reacted with the compound
After that, it can be produced by deprotection.
Further, by N-lower alkylation of this, N
-Production of lower alkyl piperidyl alkyl derivatives
Can be. Protection of the nitrogen atom of piperidyl alkanols
Examples of the group include a tert-butoxycarbonyl group,
Xycarbonyl group, dimethylphosphinothioyl group, etc.
Preferably, compounds protected by these groups are
Lysyl alkanol to triethylamine, 4-dimethyl
Di-tert-butyl carbonate in the presence of a base such as aminopyridine
Benzyloxycarbonyl chloride, etc.
It can be obtained by doing. As a solvent, tet
Lahydrofuran, diethyl ether, ethyl acetate, chloride
Methylene, chloroform, N, N-dimethylformami
, Dimethyl sulfoxide, ethanol, iso-propa
Knoll or the like can be used. Reaction is -15 to 5
5 to 50 hours at 0 ° C, preferably 1 to 30 at 0 to 20 ° C
End in time. As a reactive ester group of a hydroxyl group
Are tosyloxy, mesyloxy, benzenesulfo
Nyloxy groups and the like are preferred, and compounds having these groups
Represents N-protected piperidyl alkanol, pyridine, tri
In the presence of a base such as ethylamine, collidine, etc.
Ensulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride,
Methanesulfonic anhydride, benzenesulfonyl chloride
It can be obtained by reacting Solvent and
Pyridine, tetrahydrofuran, diethyl ether
Ter, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, N,
N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
Can be used. The reaction is carried out at
50 hours, preferably at -5 to 30 ° C for 1 to 10 hours
Complete. Compound (1b) and N-protected piperidyl alcohol
The reaction of a canol with a reactive ester derivative can be carried out using a salt in a solvent.
It can be performed in the presence of a group. Base used here
Inorganic bases such as potassium carbonate and sodium carbonate;
Organic bases such as metal alkoxides are exemplified. As a solvent
N, N-dimethylformamide, dimethylsulfo
Use oxide, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
be able to. The reaction is performed at 20 to 150 ° C for 1 to 30 hours.
For 2-10 hours at 50-130 ° C.
You. Removal of the protecting group on the nitrogen atom of the piperidyl group
Protection by heating in the presence of an acid catalyst in a solvent
be able to. Acids used here include hydrochloric acid, sulfuric acid
Acid, acetic acid, etc., and these acids are diluted with water
It may be. Preferably 2 to 10N hydrochloric acid,
Particularly preferred is 4-8N hydrochloric acid. As the solvent,
Tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isop
Use lopanol, N, N-dimethylformamide, etc.
can do. The reaction is carried out at 40-150 ° C for 0.5-
10 hours, preferably 2 to 5 hours at 50 to 130 ° C.
Complete. Of the deprotected piperidylalkyl derivative
N-lower alkylation is carried out in a solvent in the presence of a base in a lower alcohol.
Reaction with sulfuric acid, halogenated lower alkyl, etc.
And can be done by With the base used here
Sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, etc.
Can be As the solvent, acetone, dimethyl sulfoxy
, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofura
And mixed solvents of these solvents are preferred. The reaction is
0.5 to 10 hours at 20 to 150 ° C., preferably 50 to
Finish in 1-5 hours at 130 ° C. (B) via the hydroxyalkyl compound at the 2-position
Production: 2-position piperidinoalkyl, piperazinoal
Compound (1c) which is a kill or morpholinoalkyl group
Represents an alkylene chlorohydrin or a compound
Obtained by reacting ruylene carbonate
The hydroxyl group of the 2-position hydroxyalkyl compound
After derivatization to the reactive ester, the corresponding amine
And can be manufactured. Second place hide
The synthesis of the roxyalkyl compound is carried out, for example, by a known method (Eur.
J. Med. Chem.−Chim. Ther., 1979,14(1), 53-60.)
In the presence of a base, compound (1b) and alkylene
Reacting lorhydrin, or reacting with compound (1b)
Alkylene carbonate and quaternary ammonium salt catalyst
By heating in a solvent in the presence or absence of
be able to. The quaternary ammonium salt used here
Of tetraethylammonium iodide, tetrabromide bromide
Ethyl ammonium, tetra-n-butylammonium iodide
And tetra-n-butylammonium bromide.
It is. As the solvent, N, N-dimethylformamide,
Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, etc.
Can be The reaction is carried out at 80 to 180 ° C. for 0.5 to 10 hours,
Preferably, the reaction is completed at 120 to 160 ° C for 1 to 5 hours. As a reactive ester group of a hydroxyl group
Are tosyloxy, mesyloxy, benzenesulfo
Nyloxy groups and the like are preferred, and compounds having these groups
Represents pyridine, triethyla
Para-toluene in the presence of a base such as min, collidine, etc.
Ruphonyl chloride, methanesulfonyl chloride, anhydrous
Anti-tansulfonic acid, benzenesulfonyl chloride, etc.
Can be obtained. As a solvent
Is pyridine, tetrahydrofuran, diethyl ether
, Ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, N, N
-Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
Can be used. The reaction is performed at -15 to 50 ° C for 1 to 5
0 hours, preferably in 1 to 10 hours at -5 to 30 ° C
I do. Reaction of reactive ester derivative with amine
Is an excess of the reactive ester derivative in a solvent or without solvent.
Heat in the presence of an amine or pyridine, triethyl
Luamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] un
Organic amines such as deca-7-ene (DBU); potassium carbonate
Amines in the presence of inorganic bases such as
Can be performed. As the solvent,
N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxy
Pyridine, chloroform, methylene chloride, toluene
Benzene and the like can be used. The reaction is 0
~ 150 ° C for 1-10 hours, preferably 50-130 ° C
In 1 to 5 hours. (C) via a carboxyalkyl compound at the 2-position
Production: Conversion of the 2-position to an aminocarbonylalkyl group
Compound (1c) is obtained by adding haloalkylcarbo to compound (1b).
Acid ester to react with the 2-position alkylcarboxylic acid
After obtaining the stele derivative, the ester group is hydrolyzed to
And a reactive acyl derivative
And then react with the corresponding amine or
Acid derivative with a corresponding amine
Condensation with a condensing agent such as silcarbodiimide (DCC)
And can be manufactured. Compound (1b) and halo
Base used in the reaction with alkyl carboxylate
As inorganic salts such as potassium carbonate and sodium carbonate
Groups; organic bases such as Triton B; As a solvent
Is N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide
Use of SID, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
Can be. The reaction is carried out at 20 to 150 ° C. for 1 to 30 hours,
The reaction is preferably completed at 50 to 120 ° C for 2 to 20 hours.
I do. The hydrolysis of the ester group is carried out in an ester form.
In the presence of a base such as caustic soda, caustic potash,
It can be done according to law. Induction of carboxylic acid reactivity
Examples of the compound include acid halides and mixed acid anhydrides.
The acid halides are oxalyl chloride, thionyl
Manufactured by chloride, thionyl bromide, etc.
Acetic anhydride, hivaloylic anhydride,
Methanesulfonic anhydride, para-toluenesulfonyl chloride
It can be synthesized by a lid or the like. These reactive ester derivatives and amines
The reaction of the reactive ester derivative in a solvent or without solvent
React with excess amine or pyridine, triethyl
Organic amines such as ruamine and DBU; potassium carbonate, carbonic acid
React amine in the presence of inorganic base such as sodium
It can be done by doing. As a solvent, tetrahi
Drofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl
Sulfoxide, pyridine, chloroform, methyl chloride
, Toluene, benzene and the like can be used.
The reaction is carried out at 0-150 ° C. for 1-10 hours, preferably at 50 ° C.
Finish at ~ 130 ° C for 1-5 hours. (D) Production by other methods: 2-position substitution
In the derivative (1c), R^ThreeIs an aminophenyl group
The derivative is represented by R in compound (1c).^ThreeIs nitrophenyl
Obtained by reducing the nitro group of the compound
And further N-lower alkylating it,
Producing N-lower alkylaminophenyl compounds
Can be. Reduction of the nitro group can be achieved with ethyl acetate and ethanol
Palladium-carbon or Raney Ni in an inert solvent such as
This can be done by hydrogenation using
Can be. Furthermore, this is mixed with a lower
React with alkylsulfuric acid, halogenated lower alkyl, etc.
Can be N-lower alkylated,
From the resulting mixture of N-mono and dialkyl products
Can be isolated. N-lower alkylation reaction
Bases used are sodium bicarbonate, charcoal
Acid potassium, pyridine, triethylamine, etc.
It is. As the solvent, acetone, dimethyl sulfoxy
, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofura
And mixed solvents of these solvents are preferred. The reaction is
0.5 to 10 hours at 20 to 150 ° C., preferably 50 to
Finish in 1-5 hours at 130 ° C. (Ii) Compound (1d) to compound (1c)
Production of Compound (1d)
Compound (1b) is produced in the same manner as in the production of compound (1b).
(1c) can be manufactured. (Iii) In the compound (1c), R¹Or
R^TwoIs a lower alkylsulfinylphenyl group
Production of a product: Of compound (1c), R¹Or R^TwoBut low
Derivatives that are alkylsulfinylphenyl groups are
In the object (1c), R¹Or R^TwoIs lower alkyl thiol
Produced by selective oxidation of a derivative that is a phenyl group.
Can be The selective oxidation reaction uses meta-
Using chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution, etc.
And the reaction is carried out at −30 to 30 ° C. for 10 minutes to 10 hours,
Preferably, the reaction is completed at -10 to 10C for 30 minutes to 1 hour.
You. Solvents such as methylene chloride and chloroform
Can be used. (Iv) In the compound (1c), R¹Or R
^TwoIs a lower alkylsulfonylphenyl group
Production: Of compound (1c), R¹Or R^TwoBut lower al
The derivative which is a killsulfonylphenyl group is a compound (1
c) out of R¹Or R^TwoIs lower alkylthiophenyl
It can be produced by oxidizing the derivative
Wear. The oxidation reaction is carried out by using osmium tetroxide as a oxidizing agent.
Use sodium iodate, meta-chloroperbenzoic acid, etc.
The reaction is carried out at -30 to 50 ° C for 1 to 2 times.
4 hours, preferably 5 to 10 hours at 0 to 20 ° C
You. Use acetone water-chloroform etc. as the solvent.
Can be used. (5) 2H-pyridazine-3-thione induction
In formula (1e), in the general formula (1), X represents a sulfur atom,
Is a double bond): 2H-pyridazine-3-o
In a solvent, a derivative of Lawesson's reagent (2,4-bis (4
-Methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-dipho
Thioketonization with spetane-2,4-disulfide)
To obtain a 2H-pyridazine-3-thione derivative
(1e) can be obtained. Lawesson's reagents used
Is 0.5 with respect to the 2H-pyridazin-3-one derivative.
3 to 3 equivalents, particularly preferably 1 to 1.5 equivalents, are preferred. The reaction is 3
0 to 150 ° C. for 1 to 10 hours, preferably 50 to 100
Finish in 2-8 hours at ° C. Also used as a solvent
Include toluene, xylene and the like. Intermediates obtained in each of the above reactions and
The compound is purified by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration.
Filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatog
It can be isolated and purified by luffy or the like. Ma
In the case of the intermediate, the next reaction
Can be provided. Also, such as reaction solvent and recrystallization solvent
It may be obtained as a solvate of any solvent, especially as a hydrate.
You. The pyridazi of the present invention thus obtained
Derivative (1) or a salt thereof is an excellent interleukin
-1β production inhibitory effect, producing interleukin-1β
Diseases caused by hyperactivity, such as immune system diseases and inflammatory diseases
Prophylactic / therapeutic agents for diseases, ischemic diseases, osteoporosis, sepsis, etc.
In particular, rheumatism, immunodeficiency syndrome, arthritis, inflammatory bowel
Inflammation, ischemic heart disease, ischemic encephalopathy, ischemic nephritis, ischemic
Hepatitis, insulin-dependent diabetes, arteriosclerosis, Parkinso
For the prevention and treatment of Alzheimer's disease, Alzheimer's disease, leukemia, etc.
Medicine or interleukin-1β production inhibitor
And useful. The medicament of the present invention comprises the above pyridazine derivative
(1) or a salt thereof as an active ingredient.
Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, and powders.
Preparation, oral administration or intravenous injection by syrup, etc.
Intramuscular injection, suppository, inhalant, transdermal absorbent, eye drops, nasal drops
Parenteral administration with an agent or the like. Also like this
In preparing pharmaceutical preparations of various dosage forms,
The active ingredient alone or other pharmaceutically acceptable excipients,
Binder, extender, disintegrant, surfactant, lubricant, dispersion
Agents, buffering agents, preservatives, flavoring agents, flavors, coating agents, carriers, rare
A diluent and the like can be used in appropriate combination. The dosage of the medicament of the present invention depends on age, weight, and disease.
It depends on the condition, administration form and number of administrations, but usually
Is 0.01 to 1000 mg / day for an adult, preferably
0.1 to 100 mg orally in one or several divided doses or
Parenteral administration is preferred. [0051] The pyridazine derivative (1) of the present invention or
Has excellent interleukin-1β production inhibitory action.
Prevention of immune system diseases, inflammatory diseases, ischemic diseases, etc.
It is useful as a medicament such as a therapeutic agent. [0052] EXAMPLES Next, the present invention will be further described with reference to examples.
However, the present invention is not limited to these examples.
No. Production Example 1 (1) 3,4-bis (4-methoxyphenyl) -2-h
Production of droxy-4-oxobutanoic acid: sodium periodate
11.1 g (52.0 mmol) of lithium in water (65 ml)
While cooling the solution with ice water, 1.12 ml of concentrated sulfuric acid was added little by little while stirring.
After dropping, the mixture was returned to room temperature and 7.81 g of tartaric acid (52.0
(Mol) in water (18 ml) and stirred for 50 minutes.
Was. The reaction solution was mixed with an aqueous solution of sodium hydroxide and 2- (4-
Methoxyphenyl) -4'-methoxyacetophenone 1
3.32 g (52.0 mmol) of ethanol (160
ml) suspension and stirred at 40 ° C. for 5 hours and at room temperature for 17 hours.
After stirring, the reaction was further performed at 70 ° C. for 1 hour. After cooling, ethanol
The residue was washed with ethyl acetate and acidified with hydrochloric acid.
And extracted with ethyl acetate. Wash the organic layer with saturated saline
Then, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporate the solvent and leave brown
16.11 g (93.8%) of the title compound as a colored oil
I got (2) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
) -4,5-dihydro-4-hydroxy-2H-pyri
Preparation of dazin-3-one: 3,4-bis (4-methoxy
Phenyl) -2-hydroxy-4-oxobutanoic acid 1
6.11 g (48.8 mmol) of ethanol (240
hydrazine hydrate in 2.4 ml (49.4 ml) solution.
) And refluxed at a bath temperature of 100 ° C for 15 hours.
went. Ethanol is distilled off and the crude title is obtained as a brown oil.
15.82 g (99.4%) of the compound were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.02 (1H,
 brs), 4.25 (1H, d), 4.44 (1H, d, J = 3.91 Hz), 6.81 (2
H, d, J = 9.04 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H,
 d, J = 8.54 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.04 Hz), 9.03 (1H,
s). (3) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
R) Production of 2H-pyridazin-3-one: 5,6-bi
(4-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-4-
15.82 g of hydroxy-2H-pyridazin-3-one
(48.5 mmol) in benzene (300 ml).
1.82 g of rattoluenesulfonic acid monohydrate (9.6 mm
Mol), attach Gene Stark and heat for 5 hours
After flowing, 0.50 p-toluenesulfonic acid monohydrate was further added.
g was added and the mixture was refluxed for 18 hours. Remove benzene
The residue was extracted with ethyl acetate (500 ml). Organic layer
Was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate,
And dried over anhydrous sodium sulfate. Combine the water layers
And further extracted with chloroform (200 ml x 3).
The organic layer is washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
did. Solvent of ethyl acetate extract and chloroform extract
The residue obtained by distillation is subjected to silica gel column chromatography.
Feet (silica gel: 50 g, chloroform / methanol)
(50/1)), and the eluate is evaporated to dryness under reduced pressure.
The resulting crystals are heated with ethanol and cooled,
And left at room temperature. The precipitated crystals are collected by filtration and 6
Dry under reduced pressure at 0 ° C. to give the title compound as pale orange crystals.
84 g (52.4%) were obtained. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 240.5-242.5 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.78 (2H, s)
 d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.03Hz), 6.93 (1H,
s), 7.06 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.04 H
z), 11.42 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1607, 1510, 1301, 1256, 1027, 8
38. Production Example 2 4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3- (4
-Pyridyl) Methyl butanoate production: Argon gas atmosphere
2- (4-pyridyl) -4'-methoxyacetoph
Enone (J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 2163-3168; D
imitrios Stefanidis and John W. Bunting) 9.6g
(42.3 mmol) in tetrahydrofuran (200 m
l) and suspended under ice-cooling
Drop (2.0 M solution) 25 ml (50.0 mmol)
Then, the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Next, methyl bromoacetate
6.0 ml (63.4 mmol) was added dropwise, and 1 ml was added under ice cooling.
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute the reaction solution with toluene
And washed sequentially with 2N hydrochloric acid, water and saturated saline,
Dried with sodium acid. The residue obtained by evaporating the solvent
To silica gel column chromatography (silica gel)
100 g, hexane / ethyl acetate (1/2))
Purify and isolate 10.63 g of the title compound as a brown oil (8
4.1%).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.71 (1H, dd, J = 5.37, 16.84 Hz),
3.35 (1H, dd, J = 9.28, 16.84 Hz), 3.65 (3H, s), 3.85
(3H, s), 5.04 (1H, dd, J = 5.37, 9.28 Hz), 6.88 (2H,
d, J = 9.03 Hz), 7.23 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.93 (2H, d,
 J = 9.03 Hz), 8.52 (2H, d, J = 6.10 Hz). IR (film) cm^-1: 1763, 1674, 1600, 1512, 1418, 1263,
1170. Production Example 3 (1) 2- (4-chlorophenyl) -4 '-(methylthio
E) Production of acetophenone: para-chlorophenylacetic acid
17.06 g (0.1 mol), thioanisole 24.8
4 g (0.2 mol) and polyphosphoric acid 67.59 g
(0.2 mol) was heated at 100 ° C. for 7 hours.
Water is added to the solidified solid, and a white solid insoluble in water is collected by filtration.
And washed with n-hexane. This solid is ethanol,
Recrystallize with a mixed solvent of ethyl acetate to give the title compound 21.2.
4 g (76.7%) were obtained. In addition, the mother liquor is
After separation and purification by column chromatography (ethyl acetate),
Recrystallize with ethyl acetate to give 2.86 g of the title compound (10.
4%). Colorless prism (ethyl acetate) Melting point: 161.1-162.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.51 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.19 (2H, s)
 d, J = 8.55 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.91Hz), 7.29 (2H, d,
 J = 8.55 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.91 Hz). (2) 3- (4-chlorophenyl) -4-
[4- (methylthio) phenyl] -4-oxobutanoic acid
Preparation of ethyl: 2- (4-chlorophenyl) -4'-
34.98 g of (methylthio) acetophenone (126.
4 mmol) in tetrahydrofuran (350 ml)
Is cooled with ice water, and tert-butoxy potassium is cooled in a nitrogen gas atmosphere.
17.01 g (151.6 mmol) were added and the same temperature
For 10 minutes. Then ethyl bromoacetate 25.33
g (151.7 mmol) was added dropwise over 10 minutes.
The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. 350 ml of the reaction solution in toluene
And extracted with 350 ml of ice water.
I took it. The aqueous layer was extracted with 100 ml of toluene and
The layers were combined, washed with 300 ml of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
After drying with thorium, the solvent was distilled off to give the title as a yellow oil.
45.54 g (quantitative) of the compound were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.47 (3H,
s), 2.70 (1H, dd, J = 5.4, 16.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 9.
4, 16.9 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.01 (1H, dd, J
= 5.4, 9.4 Hz), 7.16-7.28 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 8.7
 Hz) .IR (film) cm^-1： 1738, 1733, 1683, 1590, 1252, 1
233, 1178, 1094, 820. Production Example 4 3- (4-chlorophenyl) -4- [4- (methylthio
E) Preparation of methyl phenyl] -4-oxobutanoate: 2
-(4-chlorophenyl) -4 '-(methylthio) ace
Tophenone was used as a raw material and treated in the same manner as in Production Example 2 to give a light
The title compound was obtained as a yellow oil in 95.8% yield.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.56 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J = 5.37,
 16.97 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 9.28, 16.97 Hz), 3.55 (3
H, s), 4.94 (1H, dd, J = 5.37, 9.28 Hz), 7.10 (2H, d,
J = 8.55 Hz), 7.12-7.20 (4H, m), 7.77 (2H, J = 8.84 Hz). IR (film) cm^-1: 1736, 1675, 1590, 1490, 1437, 1403,
1252, 1234, 1173,1094. Production Example 5 3- (4-fluorophenyl) -4- [4- (methylthio
E) Preparation of methyl phenyl] -4-oxobutanoate: 2
-(4-fluorophenyl) -4 '-(methylthio) a
Using cetophenone as a raw material and treating it in the same manner as in Production Example 2,
The title compound was obtained as a pale yellow oil in a yield of 86.5%.
Was.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 5.31,
16.91 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 9.40, 16.91 Hz), 3.63 (3H,
 s), 5.04 (1H, dd, J = 5.11, 9.40 Hz), 6.96 (2H, t, J =
8.67 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.25 (2H, dd, J =
5.25, 8.67 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.79 Hz). Production Example 6 (1) 2-phenyl-4 '-(methylthio) acetophen
Production of nonone: aluminum chloride in 25 ml of dichloroethane
After addition of 5.61 g (42.1 mmol), the mixture was cooled under ice cooling.
5.00 g of phenylacetyl chloride (32.3 mmol
Le) and thioanisole 6.03 g (48.5 mmol
) And stirred at room temperature for 20 hours. Ice water in the reaction solution
After addition, extract with chloroform, wash with water and dry over anhydrous sodium sulfate.
Dried with thorium. The solvent is distilled off, and the residue is diluted with hexane.
After crystallization, recrystallized from ethanol to form colorless prisms
This gave 5.77 g (73.6%) of the title compound. Sa
Furthermore, the recrystallized mother liquor was subjected to silica gel chromatography (He
Separation and purification with xane / ethyl acetate (20/1)
Gave 0.57% (7.3%) of the title compound.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.50 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.20-7.3
6 (7H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) .IR (KBr) cm^-1: 1682,
 1587, 1334, 1221, 1090, 992, 815, 706. (2) 4- [4- (methylthio) phenyl
Preparation of methyl] -4-oxo-3-phenylbutanoate
Structure: 2-phenyl-4 '-(methylthio) acetopheno
The title compound was treated in the same manner as in Production Example 2 using
Was obtained in a yield of 86.5%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 82.4-83.0 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J = 4.9
5, 16.91 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 9.65, 16.91 Hz), 3.65
(3H, s), 5.03 (1H, dd, J = 4.45, 9.65 Hz), 7.18 (2H,
d, J = 8.55 Hz), 7.20-7.30 (5H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.5
5 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1740, 1680, 1590, 1404, 1235, 1200, 1
175, 1094. Production Example 7 3'-fluoro-4'-methoxy-2- (4-methoxy
Preparation of phenyl) acetophenone: 4-methoxyphenyi
3.32 g (19.98 mmol) of benzene
(30 ml), add 3.57 g of thionyl chloride to the solution, and add
After heating under reflux, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.
First, 50 ml of methylene chloride and 2-fluoroanisole.
10 g was added, and 13.32 g of aluminum chloride was added under ice cooling.
After stirring for 30 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Anti
The reaction solution was added to ice water, extracted with methylene chloride,
Dried with sodium. The solvent was obtained by evaporation under reduced pressure.
The residue is separated and purified by silica gel column chromatography.
And crystallized from ethyl acetate-hexane to give a colorless prism.
2.27 g (49.6%) of the title compound were obtained as crystals. Melting point: 141.7-142.7 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.15 (2H, s)
 s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.5 Hz,
J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1
2.0 Hz, J = 2.2 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 H
z, J = 1.0 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1681, 1613, 1516, 1436, 1286, 1254, 1
223, 1177, 1132, 1034, 1014, 889, 809, 787. Mass (m / z): 274 (M⁺). Production Example 8 3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4-
Ethyl (4-methoxyphenyl) -4-oxobutanoate
Manufacturing of: (1) 2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl)-
Preparation of 4'-methoxyacetophenone: 3-fluoro-
Made from 4-methoxyphenylacetic acid and anisole as raw materials
The same treatment as in Example 7 was carried out to give the title compound in a yield of 57.0%.
I got it. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 117.0-117.7 ° C Mass (m / z): 274 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.13 (2H, s)
 s), 6.85-7.01 (5H, m), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1682, 1600, 1524, 1278, 1263, 1214, 1
178, 1127, 1025. (2) 3- (3-fluoro-4-methoxy)
Phenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo
Production of ethyl sobutate: 2- (3-fluoro-4-me
Toxiphenyl) -4'-methoxyacetophenone
And treated in the same manner as in Production Example 2 to give the title compound in yield.
Obtained at 85.5%. Yellow oil¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (1H, d
d, J = 16.3 Hz, J = 5.1 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 16.3 Hz, J =
9.5 Hz), 3.695 (3H, s), 3.703 (3H, s), 4.06 (2H, q, J =
7.1 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J = 5.1 Hz), 6.77-6.9
1 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 12.
0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz). Production Example 9 3,4-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
Preparation of ethyl 4-oxobutanoate: (1) 3'-fluoro-2- (3-fluoro-4-methoate
Preparation of (Xyphenyl) -4'-methoxyacetophenone
Construction: 3-fluoro-4-methoxyphenylacetic acid and 2-phenyl
Using luoroanisole as a raw material and treating in the same manner as in Production Example 7,
Thus, the title compound was obtained in a yield of 77.5%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 150.6-151.7 ° C Mass (m / z): 292 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.87 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.14 (2H,
 s), 6.88-7.03 (4H, m), 7.73 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.
2 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, J = 1.0 Hz).
IR (KBr) cm^-1： 1677, 1613, 1520, 1436, 1282, 1265, 1
224, 1180, 1124. (2) 3,4-bis (3-fluoro-4-
Preparation of ethyl (methoxyphenyl) -4-oxobutanoate
Structure: 3'-fluoro-2- (3-fluoro-4-methoxy)
(Ciphenyl) -4'-methoxyacetophenone as a raw material
The title compound was obtained in a yield of 6 by treating in the same manner as in Production Example 2.
Obtained at 2.3%. Yellow oil Mass (m / z): 378 (M⁺). HRMS Calcd C₂₀H₂₀F_TwoO_Five： 378.12785. Found ： 378.1275
9.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (1H, d
d, J = 17.0 Hz, J = 5.1 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 17.0 Hz, J =
9.5 Hz), 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.
1 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 9.5 Hz, J = 5.1 Hz), 6.88 (1H,
dd, J = 8.5 Hz, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J =
8.5 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 12.0 Hz,
J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz). Embodiment 1 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -4,5-dihydro-2H-pyridazine
Preparation of -3-one: 3- (4-chlorophenyl) -4-
[4- (methylthio) phenyl] -4-oxobutanoic acid
42.54 g (117.2 mmol) of ethyl ethanol
Hydrazine hydrate (10.56 g)
(210.9 mmol) at a bath temperature of 100 ° C.
The mixture was heated under reflux for an hour. 4N sodium hydroxide
After adding 40 ml of an aqueous solution and cooling with ice water, the precipitated crystals were collected by filtration.
After washing with water (3 x 100 ml), air dry and then dry under reduced pressure
(100 ° C, 2 hours) and titled as pale yellow crystalline powder
31.49 g (81.2%) of the compound was obtained. Melting point: 170.5-172.8 ° C Embodiment 2 4,5-dihydro-5 (4-fluorophenyl) -6
[4- (Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 3- (4-fluorophenyl) -4-
[(4-methylthio) phenyl] -4-oxobutanoic acid
Using methyl as a raw material and treating in the same manner as in Example 1, the title compound was obtained.
Was obtained in a yield of 33.1%.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 2.77 (1H, d, J = 17.01 H
z), 2.99 (1H, dd, J = 7.73, 17.01 Hz), 4.41 (1H, d, J =
7.73 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.67 Hz), 7.12-7.29 (4H,
m), 7.59 (2H, d, J = 8.55 Hz). Embodiment 3 4,5-dihydro-6- (4-methoxyphenyl) -5
Preparation of-(4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-3-
10.63 g of methyl (4-pyridyl) butanoate (35.
6 mmol) in ethanol (200 ml).
1.77 g (35.26 mmol) of razin hydrate
In addition, the mixture was heated under reflux for 17 hours. The reaction solution was obtained by concentration under reduced pressure.
The residue obtained is subjected to silica gel column chromatography.
(Silica gel: 100 g, chloroform / methanol
(10/1)) to separate and purify
Recrystallized from Sun to give the title compound as a pale yellow crystalline powder
5.92 g (59.3%) were obtained. Melting point: 100.1-102.3 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.80 (1H, dd, J = 1.71, 17.09 Hz), 3.
04 (1H, dd, J = 7.81, 17.09 Hz), 3.82 (3H, s), 4.46 (1H,
 dd, J = 1.71, 7.81 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.15
(2H, d, J = 6.10 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.03 Hz), 8.56 (2
(H, d, J = 6.10Hz), 8.68 (1H, brs). IR (KBr) cm^-1： 1679, 1611, 1597, 1515, 1355, 1330, 1
259, 1167. Embodiment 4 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -5- (4-meth
Preparation of (xyphenyl) -2H-pyridazin-3-one:
2- (4-methoxyphenyl) -3 ', 4'-dimethoxy
Using siatophenone as a starting material, the same treatment as in Production Example 1 was carried out.
And then recrystallized from ethyl acetate-hexane to give a pale orange
The title compound was obtained as crystals in a 29% yield.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H,
 s), 6.70 (1H, d, J = 1.65 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.24 H
z), 6.79 (1H, dd, J = 1.65, 8.25 Hz), 6.94 (2H, d, J =
8.91Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.90 Hz). Embodiment 5 6- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-2H-
Preparation of pyridazin-3-one: 2-phenyl-4'-meth
Toxiacetophenone (J. Med. Chem., 1982, 25, 107)
0-1077; Martin R. Schneider, Erwin von Angerer, Hel
mut Schonenberger, Ralf Th Michel, and H. F. Fortm
eyer) as a starting material, and treated in the same manner as in Production Example 1,
The title compound was obtained as colorless crystals in a yield of 56.1%.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.57-1.69 (1H, br), 3.78 (3H, s), 6.
76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.97 (1H, s), 7.07-7.18 (4H,
m), 7.24-7.40 (3H, m). Embodiment 6 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methoxyfe
Preparation of (nyl) -2H-pyridazin-3-one: 2- (4
-Chlorophenyl) -4'-methoxyacetophenone
After treating in the same manner as in Production Example 1 as a starting material,
The title compound was obtained as crystals in a yield of 11%.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 6.79 (2H, d, J = 8.90 H
z), 6.95 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.90Hz), 7.10 (2H,
d, J = 8.91 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.58 Hz), 11.73 (1H, b
r). Embodiment 7 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Preparation of phenyl] -2H-pyridazin-3-one:
5- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-6
[4- (Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
31.49 g (95.2 mmol) of 3-one of acetic acid (1
The solution was heated and stirred at 70 ° C., and bromine was 15.21 g.
(95.2 mmol) in acetic acid (60 ml) for 20 minutes
After the addition, the mixture was further heated and stirred for 30 minutes. Anti
The reaction solution is cooled with ice water and 10% aqueous sodium bisulfite solution
(50 ml) and then slowly add water (1.1 L) to precipitate
The crystals were collected by filtration, washed with water, and air-dried to give pale brown crystalline powder 3.
3.88 g were obtained. This is suspended in 120 ml of ethyl acetate
After heating at 90 ° C. for 30 minutes under reflux, hexane 120
The mixture was cooled with ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration and air-dried.
29.84 g of the title compound as a brown crystalline powder (95.
3%). Colorless needles (chloroform-hexane) Melting point: 201.7-203.7 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.05-7.16
(6H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.3 Hz), 11.40 (1H, brs). IR (KBr) cm^-1： 1656, 1584, 1490, 1282, 1092. Embodiment 8 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl)
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 4,5-dihydride
B-6- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-pyridi
5.4 g of 1) -2H-pyridazin-3-one (19.2).
Mmol) in acetic acid (180 ml).
Rollo-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone 5.0
g (22.0 mmol) was added, and the system was placed under argon.
And stirred at 70 ° C. for 18 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
Residue obtained by silica gel column chromatography
(Silica gel: 100 g, chloroform / methanol
(10/1) to chloroform / methanol (10% (W
/ W) containing ammonia) (20/1))
After that, again use silica gel column chromatography
Gel: 200 g, chloroform / methanol (10%
(W / W) containing ammonia (20/1))
The obtained crude crystals were subjected to chloroform-ethyl acetate-
Recrystallized from ether to give the title compound as pale yellow crystals
4.61 g (86.0%) were obtained. Melting point: 236.0-237.6 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79H
z), 7.03 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 6.10Hz), 7.09 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 8.60 (2H, d, J = 6.10 Hz). IR (KBr) cm¹: 3236, 1672, 1605, 1515, 1254, 1176. Embodiment 9 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Preparation of phenyl] -2H-pyridazin-3-one:
4,5-dihydro-5- (4-fluorophenyl) -6
-[4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine
Using -3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 8, the title
The compound was obtained with a yield of 92.6%. Light yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 197.4-198.2C Mass (m / e): 312 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.02 (2H,
 t, J = 8.59 Hz), 7.07-7.13 (6H, m). IR (KBr) cm^-1： 3122, 1660, 1597, 1511, 1225, 1171, 1
026, 852, 818, 759,699. Embodiment 10 4,5-dihydro-5-phenyl-6- [4- (methyl
Thio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one
Structure: 4- [4- (methylthio) phenyl] -4-oxo
Using methyl -3-phenylbutanoate as a raw material,
Work-up in the same manner gave the title compound in 47.5% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 212.6-213.8C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J = 1.65,
16.97 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 7.88, 16.97 Hz), 4.45 (1
H, dd, J = 1.65, 7.88 Hz), 7.14-7.43 (7H, m), 7.61 (2H,
d, J = 8.79 Hz). Embodiment 11 6- [4- (methylthio) phenyl] -5-phenyl-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 4,5-dihydro
-6- [4- (methylthio) phenyl] -5-phenyl
Using -2H-pyridazin-3-one as a raw material,
Work-up in the same manner gave the title compound in 95.7% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 185.8-186.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 7.04 (1H, s), 7.05-7.1
7 (6H, m), 7.27-7.40 (3H, m). IR (KBr) cm^-1： 1656, 1588, 1574, 1491, 1020, 894, 82
7, 774, 755, 701. Embodiment 12 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-c
(Rorosinnamyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
802 mg (2.4 mmol) of lidazin-3-one and carbonic acid
663 mg (4.8 mmol) of potassium N, N-dimethyl
4-Chlorosine chloride in a suspension of ruformamide (8 ml)
Namil (898 mg, 4.8 mmol) was added.
Stirred for hours. After adding 50 ml of water to the reaction solution, ethyl acetate was added.
And the organic layer was washed with water and saturated saline in that order, and then dried.
Dried over sodium sulfate. Orange obtained by evaporating the solvent
1.73 g of a colored oily substance was subjected to silica gel column chromatography.
(Silica gel: 40 g, hexane / ethyl acetate (1
/ 1)) and purified by light yellow crystalline powder 1.22
g was obtained. Is this chloroform-ether-hexane?
Recrystallized from the title compound 1.0 as pale yellow prisms.
9 g (91.3%) were obtained (dried under reduced pressure at 70 ° C. for 3 hours).
Dry). Melting point: 155.0-156.7 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.01 (2H,
 dd, J = 1.22, 6.59 Hz), 6.45 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 H
z), 6.69 (1H, d, J = 15.87 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.81 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H,
d, J = 8.78 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.26 (2H, d,
J = 8.54 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1609, 1513, 1246, 965, 837, 70
0. Embodiment 13 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-benzyl
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 5,6-bis
(4-methoxyphenyl) -2H-pyridazine-3-o
And treated in the same manner as in Example 12 to obtain the title compound.
Was obtained in a yield of 74.4%. Colorless prism (chloroform-hexane) Melting point: 145.0-145.7 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.41 (2H,
 s), 6.78 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.89 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.27-7.40 (3
H, m), 7.50-7.60 (2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1659, 1608, 1515, 1293, 1249, 1186, 1
177, 1029, 841,702. Embodiment 14 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-meth
Preparation of (Toxibenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4methoxyphenyl) -2H-pyri
Treated in the same manner as in Example 12 using dazin-3-one as a raw material
Thus, the title compound was obtained in a yield of 54.5%. Colorless prism crystals (methanol-ether) Melting point: 171-172 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (9H, s), 5.35 (2H, s), 6.78 (2H, s)
 d, J = 8.79 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.87 (1H,
s), 6.88 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.79H
z), 7.11 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.79 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1609, 1512, 1247, 1185, 1173, 1
023, 951. Embodiment 15 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3,4
-Dimethoxybenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H
As in Example 12, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 17.4% yield. Pale yellow amorphous Mass (m / e): 458 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (6H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H,
 s), 5.32 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.80 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.30 Hz), 6.88 (1H, s),
 6.96 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.11 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.95 Hz). IR (film) cm^-1： 1660, 1609, 1515, 1250, 1028, 834. Embodiment 16 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3,
4,5-trimethoxybenzyl) -2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
L) Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material,
The title compound was obtained in a yield of 73.6%.
Obtained. Light yellow prism (chloroform-ether) Melting point: 138.0-139.0 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H,
 s), 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.80 (2H,
d.J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.02 (2H, s)
d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.76 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1658, 1607, 1590, 1511, 1250, 1130, 1
118, 840 Embodiment 17 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-phenethyl
Preparation of ru-2H-pyridazin-3-one: 5,6-bis
(4-methoxyphenyl) -2H-pyridazine-3-o
And treated in the same manner as in Example 12 to obtain the title compound.
Was obtained with a yield of 80.0%. Slightly yellow needles (chloroform-hexane) Melting point: 139.8-140.4 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.17-3.23 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.8
1 (3H, s), 4.46-4.52 (2H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.79 Hz),
6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.90 (1H, s), 7.02 (2H, d, J
= 9.03Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.24-7.33 (5H,
m). IR (KBr) cm^-1： 1654, 1608, 1512, 1245, 1177, 1029, 8
43, 743. Embodiment 18 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3,4
-Dimethoxyphenethyl) -2H-pyridazine-3-o
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2
H-pyridazin-3-one as a raw material
The title compound was obtained in 77.0% yield. Pale yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 130.9-131.4 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.12-3.17 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.8
1 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.44-4.50 (2H,
m), 6.76-6.85 (7H, m), 6.91 (1H, s), 7.02 (2H, d, J =
9.03Hz), 7.04 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.04 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1655, 1608, 1516, 1266, 1242, 1028, 8
42. Embodiment 19 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3-f
Preparation of (enylpropyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in 81.3% yield. Brown amorphous¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.18-2.30 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 8.
30 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 8.32
Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.86 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H,
d, J = 9.03 Hz), 7.15-7.30 (5H, m). IR (film) cm^-1: 1652, 1608, 1515, 1295, 1247, 1177,
1031, 833, 750,700. Embodiment 20 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2 [3- (f
Enoxy) propyl] -2H-pyridazin-3-one
Production: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-
Using pyridazin-3-one as a raw material,
Work-up provided the title compound in 75.5% yield. Pale yellow crystalline powder (ether) Melting point: 110.0-111.0 ° C Mass (m / e): 442 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.37-2.42 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.8
1 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.35 Hz), 4.47 (2H, t, J = 7.0
8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79H
z), 6.88-6.97 (4H, m), 7.03 (4H, d, J = 9.04 Hz), 7.24
-7.30 (2H, m). IR (KBr) cm¹： 1660, 1609, 1513, 1295, 1250, 1176, 1
027, 838, 753. Embodiment 21 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-cinnami
Preparation of ru-2H-pyridazin-3-one: 5,6-bis
(4-methoxyphenyl) -2H-pyridazine-3-o
And treated in the same manner as in Example 12 to obtain the title compound.
Was obtained in a yield of 50.4%. Yellow amorphous Mass (m / e): 424 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.01 (2H,
 dd, J = 0.98, 6.59 Hz), 6.48 (1H, dt, J = 15.87,6.59 H
z), 6.74 (1H, d, J = 15.87 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.03 H
z), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H,
d, J = 8.78 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.20-7.33 (3
H, m), 7.37-7.42 (2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1609, 1511, 1295, 1248, 1177, 1
027, 950, 833. Embodiment 22 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-meth
Toxincinyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in 16.1% yield. Pale yellow oil Mass (m / e): 454 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.98 (2H, s)
 d, J = 6.59 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.
70 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81
(2H, d, J = 9.03 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.91 (1
H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.34 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (film) cm^-1: 1652, 1608, 1514, 1297, 1248, 1177,
1031, 834, 754. Embodiment 23 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [3-
(4-methoxyphenyl) propyl] -2H-pyridazi
Preparation of 1-3-one: 5,6-bis (4-methoxy
Nyl) -2H-pyridazin-3-one as raw material
Work-up as in Example 12, yielding 59.4% of the title compound
I got it. Pale yellow amorphous Mass (m / e): 456 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.16-2.27 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.
32 Hz), 3.77 (3H, s). 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.29
(2H, t, J = 7.32 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (4
H, d, J = 8.79 Hz), 6.87 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.03 H
z), 7.12 (2H, d, J = 8.79Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.81Hz). IR (film) cm^-1: 1661, 1609, 1514, 1297, 1247, 1179,
1034, 833, 754. Embodiment 24 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-meth
Preparation of tilcinnamyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 71.6%. Pale brown oil¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.33 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s)
 s), 5.00 (2H, d, J = 6.59 Hz), 6.42 (1H, dt, J = 15.87,
6.60 Hz), 6.72 (1H, d, J = 15.87 Hz), 6.78 (2H, d, J =
8.78Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.91 (1H, s), 7.04
(2H, d, J = 8.78 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.13 (2
H, d, J = 9.04 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.06 Hz). IR (film) cm^-1: 1652, 1610, 1514, 1296, 1251, 1180,
1034, 834, 756. Embodiment 25 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [3-
(4-methylphenyl) propyl] -2H-pyridazine
Production of -3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
L) Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material,
The title compound was obtained in a yield of 30.4% by the same treatment as in Example 12.
Obtained. Pale yellow oil¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.22 (2H, quintet, J = 7.32 Hz), 2.30
(3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.33 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3
H, s), 4.30 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.78H
z), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.86 (1H, s), 7.23 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.09 (2H, d, J = 5.86 Hz), 7.11 (2H, d,
 J = 9.03 Hz). IR (film) cm^-1: 1652, 1610, 1514, 1296, 1247, 1179,
1033, 833, 807,755. Embodiment 26 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-f
Preparation of (fluorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 56.8%. Pale yellow needles (ether-hexane) Melting point: 132.3-132.9 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.37 (2H,
 s), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.03 H
z), 7.02 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1609, 1515, 1294, 1247, 1184, 1
177, 1027, 839. Embodiment 27 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Difluorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H
As in Example 12, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 88.4% yield. Pale yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 150.1-150.9 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.44 (2H,
 s), 6.77 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.83-6.88 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.04 (2H, d, J =
8.78Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.42-7.51 (1H, m). IR (KBr) cm^-1: 1667, 1608, 1512, 1502, 1292, 1252, 1
243, 1181, 840,831. Embodiment 28 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3-f
(Fluoro-4-methoxybenzyl) -2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
L) Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material,
In the same manner as in Example 12, the title compound was obtained in a yield of 84.3%.
Obtained. Pale yellow flaky crystals (ethyl acetate-ether) Melting point: 166.5-167.5 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (6H, s), 3.87 (3H, s), 5.32 (2H,
 s), 6.77-6.82 (1H, m), 6.78 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.79
(2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1H, s), 6.90-6.96 (1H,
m), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.78 Hz),
 7.27-7.32 (1H, m). IR (KBr) cm^-1： 1662, 1609, 1516, 1275, 1248, 1183, 8
37. Embodiment 29 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3,4
-Difluorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H
As in Example 12, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 51.6% yield. Light yellow prism crystals (ethyl acetate-ether) Melting point: 155.4-156.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.34 (2H,
 s), 6.79 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79Hz),
 6.89 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.08-7.18 (1
H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.
33-7.40 (1H, m). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1610, 1516, 1293, 1286, 1251, 1
241, 1134, 1030,847. Embodiment 30 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-f
(Rurosinnamyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 41.0%. Pale yellow amorphous Mass (m / e): 442 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.00 (2H,
 d, J = 6.84 Hz), 6.40 (1H, dt, J = 15.87, 6.60 Hz), 6.
71 (1H, d, J = 15.86 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81
(2H, d, J = 9.03 Hz), 6.91 (1H, s), 6.96-7.06 (4H, m),
 7.14 (2H, d, J = 9.04Hz), 7.34-7.39 (2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1609, 1509, 1296, 1249, 1178, 1
027, 833. Embodiment 31 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Difluorocinnamyl) -2H-pyridazine-3-o
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2
H-pyridazin-3-one as a raw material
The title compound was obtained in a yield of 34.8%. Colorless needles (ethyl acetate-ether) Melting point: 107.3-108.1C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.01 (2H,
 d, J = 6.35 Hz), 6.49 (1H, dt, J = 15.86, 6.60 Hz), 6.
74-6.84 (3H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.78 Hz),
 7.14 (2H, d, J = 8.78Hz), 7.39-7.48 (1H, m). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1608, 1508, 1252, 1244, 1180, 1
034, 973.925,833. Embodiment 32 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [3-
(2,4-difluorophenyl) propyl] -2H-pi
Production of lidazin-3-one: 5,6-bis (4-methoxy
(Ciphenyl) -2H-pyridazin-3-one as a raw material
Then, the title compound was obtained in a yield of 8 by treating in the same manner as in Example 12.
Obtained at 3.7%. Yellow amorphous Mass (m / e): 462 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.22 (2H, q, J = 7.57 Hz), 2.57 (2H,
t, J = 7.56 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.30 (2H,
t, J = 7.57 Hz), 6.72-6.83 (2H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.7
9 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.87 (1H, s), 7.03 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.16-7.22
(1H, m). IR (film) cm^-1: 1660, 1608, 1512, 1296, 1250, 1178,
834. Embodiment 33 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-c
Preparation of (Rolobenzyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Gin-3-one was used as a raw material and treated in the same manner as in Example 12.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 89.2%. Pale yellow powder (chloroform-ether) Melting point: 124.2-127.3 ° C Mass (m / e): 432 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.36 (2H,
 s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.03 H
z), 6.88 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.06 (2H,
d, J = 9.04 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.47 (2H, d,
J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1667, 1609, 1513, 1249, 1184, 1176, 8
35. Embodiment 34 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Dichlorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Production: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-
Using pyridazin-3-one as a raw material,
Work-up provided the title compound in 67.7% yield. Slightly yellow needles (chloroform-ether) Melting point: 140.7-141.2 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.31 (2H, s)
 s), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.93 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.09 (2H,
d, J = 9.03 Hz), 7.22-7.23 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.71
 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1608, 1587, 1512, 1468, 1252, 1
181, 1032, 834,696. Embodiment 35 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3,4
-Dichlorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Production: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-
Using pyridazin-3-one as a raw material,
Workup provided the title compound in 56.4% yield. Colorless scaly crystals (ethyl acetate-ether-hexane) Melting point: 107.8-109.5 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.34 (2H,
 s), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.89 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.10 (2H,
d, J = 9.04 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.95, 8.30 Hz), 7.42
(1H, d, J = 8.06 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.71 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1661, 1609, 1514, 1471, 1293, 1248, 1
182, 1024, 834. Embodiment 36 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,6
-Dichlorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Production: 5,6-bis (4-methoxyphenyl-2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 70.0%. Yellow needles (ether) Melting point: 144.0-144.5C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.75 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.70 (2H,
 s), 6.67 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.28 H
z), 6.92 (2H, d, J = 9.28 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.21 (1H, dd, J = 7.32, 8.79 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1608, 1513, 1290, 1254, 1182, 1
027, 834, 786. Embodiment 37 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,
4,6-trichlorobenzyl) -2H-pyridazine-3
Preparation of -one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
Example 12 using -2H-pyridazin-3-one as a raw material
The title compound was obtained in a yield of 28.5%.
Was. Slightly yellow needles (ether-hexane) Melting point: 142.1-142.7 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.65 (2H, s)
 s), 6.70 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 H
z), 6.89 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.94 (2H,
d, J = 9.03 Hz), 7.37 (2H, s). IR (KBr) cm^-1： 1663, 1609, 1512, 1248, 1177, 1026, 8
38, 787. Embodiment 38 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-c
Preparation of (Lolophenethyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 12 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 67.4%. Pale yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 133.0-134.0 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.17 (2H, t, J = 7.81 Hz), 3.80 (3H,
s), 3.81 (3H, s), 4.46 (2H, t, J = 7.81Hz), 6.78 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1H,
s), 7.01 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.22 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1648, 1608, 1514, 1297, 1252, 1175, 8
36. Embodiment 39 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Dichlorophenethyl) -2H-pyridazin-3-one
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H
As in Example 12, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 80.2% yield. Light yellow prism crystal (ether-hexane) Melting point: 119.4-120.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.30 (2H, t, J = 7.08 Hz), 3.79 (3H,
s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, t, J = 7.08Hz), 6.76 (2H, d,
 J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.87 (1H, s),
6.96 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.
18 (2H, d, J = 1.71 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.71 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1607, 1513, 1294, 1249, 1185, 8
32. Embodiment 40 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Dichlorocinnamyl) -2H-pyridazin-3-one
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H
As in Example 12, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 74.5% yield. Pale yellow amorphous Mass (m / e): 492, 494 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.04 (2H,
 dd, J = 1.46, 6.59 Hz), 6.46 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 H
z), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79H
z), 6.92 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 15.87 Hz), 7.05 (2H,
d, J = 9.03 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.19, 8.55 Hz), 7.37
(1H, d, J = 2.20 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.54Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1609, 1512, 1469, 1248, 950, 83
3, 746. Embodiment 41 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-d
Preparation of trobenzyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Gin-3-one was used as a raw material and treated in the same manner as in Example 12.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 86.2%. Pale brown crystal¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.49 (2H,
 s). 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.91 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1609, 1522, 1347, 1247, 1185, 1
025, 835. Embodiment 42 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-meth
Toxicarbonylbenzyl) -2H-pyridazine-3-
Preparation of ON: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)-
Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 12
Work-up in the same manner gave the title compound in 78.8% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 185.5-186.6C Mass (m / e): 456 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.91 (3H,
 s), 5.45 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.80 (2H,
d, J = 9.04 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.09 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.06 H
z), 8.06 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1722, 1659, 1608, 1565, 1514, 1249, 1
183, 1113, 1021,835. Embodiment 43 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2-pi
Preparation of lysylmethyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Gin-3-one was used as a raw material and treated in the same manner as in Example 12.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 63.1%. Light yellow prism crystals (chloroform-ether-hexa
) Melting point: 116.0-117.0 ° C Mass (m / e): 399 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.58 (2H, s)
 s), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.04 H
z), 6.95 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 4.87, 7.56 Hz), 7.30
(1H, d, J = 7.81 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 1.71, 7.81 Hz),
8.59 (1H, d, J = 4.88 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1656, 1608, 1514, 1246, 1176, 1027, 8
43. The hydrochloride of the title compound was obtained in a yield of 9 by a conventional method.
Obtained at 6.4%. Pale yellow amorphous¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.54 (2
H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.79
Hz), 6.95 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.14 (2H,
 d, J = 8.79 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.82 Hz), 8.06 (1H, m),
 8.66 (1H, d, J = 4.64Hz). IR (KBr) cm^-1： 1661, 1609, 1512, 1297,1250, 1177, 10
26, 835. Embodiment 44 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3-pi
Preparation of lysylmethyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Gin-3-one was used as a raw material and treated in the same manner as in Example 12.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 71.4%. Light yellow prism (chloroform-ether) Melting point: 167.4-168.4C Mass (m / e): 399 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.78 (2H, s)
 d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.03Hz), 6.89 (1H,
s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.29 (1H, dd, J = 4.88, 7.81 Hz), 7.88 (1H, td, J =
1.71, 7.81 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 1.71, 4.88 Hz), 8.79
(1H, d, J = 1.47 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1669, 1608, 1514, 1294, 1249, 1183, 8
39. The title compound, methanesulfonic acid, is prepared by a conventional method.
The salt was obtained in a yield of 89.1%. Colorless prism crystals (methanol-ether) Melting point: 214.2-214.8 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three+ CD_ThreeOD) δ: 2.89 (3H, s), 3.81 (6H, s), 5.
55 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J =
8.79 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.1
1 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 5.86, 8.05 Hz),
 8.63 (1H, d, J = 8.31 Hz), 8.93 (1H, d, J = 5.61 Hz), 8.9
8 (1H, brs). IR (KBr) cm^-1： 1655, 1603, 1515, 1243, 1156, 1034, 8
40. Embodiment 45 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-pi
Preparation of lysylmethyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Gin-3-one was used as a raw material and treated in the same manner as in Example 12.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 76.0%. Orange prism crystal (chloroform-ether) Melting point: 182.1-183.1 ° C Mass (m / e): 399 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.40 (2H,
 s), 6.78 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.06 H
z), 6.92 (1H, s), 7.04 (2H, dd, J = 2.20, 9.03 Hz), 7.
10 (2H, dd, J = 2.20, 8.79 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 1.71,
6.10 Hz), 8.59 (2H, dd, J = 1.71, 6.10 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1610, 1513, 1294, 1247, 1174, 1
028, 845. The title compound, methanesulfonic acid, is prepared by a conventional method.
The salt was obtained in a yield of 86.0%. Light yellow prism crystal (methanol-ether) Melting point: 219.0-221.0 ° C (decomposition)¹ H-NMR (CD_ThreeOD) δ: 2.70 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.79 (3H, s
s), 5.73 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.88 (2H, d,
 J = 8.79 Hz), 7.00 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 9.03 Hz),
7.15 (2H, d, J = 8.74 Hz), 8.07 (2H, d, J = 6.84 Hz), 8.
83 (2H, d, J = 6.83 Hz) .IR (KBr) cm^-1： 1656, 1603, 151
4, 1298, 1245, 1178, 1163, 1035, 840. Embodiment 46 6- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-2-si
Preparation of Nnamyl-2H-pyridazin-3-one: 6-
(4-methoxyphenyl) -5-phenyl-2H-pyri
Using dazin-3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 12
Thus, the title compound was obtained in a yield of 73.9%. Orange prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 135.8-137.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 5.02 (2H, dd, J = 0.98,
6.67 Hz), 6.50 (1H, dt, J = 15.86, 6.67Hz), 6.71-6.80
(3H, m), 6.94 (1H, s), 7.06-7.15 (4H, m), 7.20-7.34
(6H, m), 7.36-7.44 (2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1609, 1517, 1250, 1182, 1023, 9
65, 840. Embodiment 47 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -5- (4-meth
(Xyphenyl) -2- (2,4-dichlorobenzyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 6- (3,4-di
Methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl)-
Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 12
Work-up in the same manner gave the title compound in 69.5% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 118.6-119.8C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.18 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.63 (3H,
s), 3.80 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, t, J = 7.32 H
z), 6.52 (1H, d, J = 1.95 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.95,
8.30Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.30 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.0
3 Hz), 6.91 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.21 (2
H, d, J = 8.55 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1519, 1513, 1469, 1270, 1253, 1
175, 1140. Embodiment 48 6- (3,4-dimethoxyphenyl) -5- (4-meth
(Xyphenyl) -2- (4-chlorophenethyl) -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 6- (3,4-dimethoate)
(Xyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2H
As in Example 12, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 87.0% yield. Pale yellow amorphous Mass (m / e): 476 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.62 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.86 (3H,
 s), 5.52 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.73 (2H, d, J = 1.22 H
z), 6.83 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.94 (1H, s), 7.07 (2H,
d.J = 8.79 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.95, 8.30 Hz), 7.30
(1H, d, J = 8.30 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.20 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1608, 1512, 1267, 1251, 1218, 1
175, 1027, 834. Embodiment 49 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methoxyfe
Nyl) -2-benzyl-2H-pyridazin-3-one
Production: 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methoxy)
(Ciphenyl) -2H-pyridazin-3-one as a raw material
Then, the title compound was prepared in a yield of 6 by treating in the same manner as in Example 12.
Obtained at 5.5%. Light yellow prism crystal (ether-hexane) Melting point: 165.0-167.0C Mass (m / e): 402, 404 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (2H, s)
 d, J = 8.79 Hz), 6.89 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.08 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.29-7.40 (3H, m), 7.52 (2H, dd, J = 1.71, 8.06 H
z). IR (KBr) cm^-1: 1672, 1608, 1515, 1248, 1184, 833. Embodiment 50 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methoxyfe
Nyl) -2- (4-pyridylmethyl) -2H-pyridazi
Preparation of 1-3-one: 5- (4-chlorophenyl) -6
-(4-methoxyphenyl) -2H-pyridazine-3-
Using on as a raw material and treating in the same manner as in Example 12,
The compound was obtained in a yield of 73.2%. Slightly pale yellow prism crystal (ether) Melting point: 142.0-143.0 ° C Mass (m / e): 403, 405 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.79 (2H, s)
 dd, J = 2.20, 8.79 Hz), 6.95 (1H, s), 7.06 (2H, dd, J =
1.95, 8.54 Hz), 7.07 (2H, dd, J = 2.20, 9.03 Hz), 7.2
9 (2H, dd, J = 1.95, 8.55 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 1.71, 6.
11 Hz), 8.60 (2H, dd, J = 1.71, 6.11 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1601, 1587, 1514, 1247, 1174, 1
091, 953, 844, 789. The title compound, methanesulfonic acid, is prepared by a conventional method.
The salt was obtained with a yield of 66.8%. Colorless prism crystals (methanol-ethyl acetate) Melting point: 201.5-203.0 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.60 (2H,
 s), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.97 (1H, s), 7.06 (2H,
 d, J = 9.04 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.31 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.95 (2H, d, J = 6.83 Hz), 8.88 (2H, d,
J = 6.83 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1662, 1609, 1515, 1247, 1209, 1192, 1
179, 1036, 842,785. Embodiment 51 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4
-(Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-3-
Preparation of ON: 5- (4-chlorophenyl) -6- [4-
(Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-3-o
500 mg (1.52 mmol) of anhydrous N, N-dimethyl
Dissolved in chloroformic acid (20 ml) and potassium carbonate 42
0 mg (3.04 mmol) was added, followed by heating at 50 ° C.
286 mg (1.67 mmol) of benzyl bromide were added.
Thereafter, the mixture was stirred at 70 ° C. for 40 minutes. Bring the reaction to room temperature
After that, dilute with ethyl acetate and wash with water and then with saturated saline
After the purification, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Remove the solvent under reduced pressure
Residue obtained by silica gel column chromatography
(Hexane / ethyl acetate (3/1)).
Yellow crystals were obtained. The crystals were taken from ethyl acetate-hexane
Recrystallize to give the title compound 552. as pale yellow prisms.
6 mg (86.8%) were obtained. Melting point: 155.0-155.6 ° C Mass (m / e): 418, 420 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.42 (2H.s), 6.90 (1H,
 s), 7.04 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.40 H
z), 7.11 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.40 H
z), 7.31-7.38 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 6.83 Hz). IR (KBr) cm^-1： 3032, 2925, 1669, 1581, 1493, 1095, 9
50, 829, 695. Embodiment 52 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) phenyl] -2-cyclopropylmethyl-2H-pi
Production of lidazin-3-one: 5- (4-chlorophenyl)
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 51 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 84.0%. Pale yellow crystalline powder (ether) Melting point: 142.0-143.0 ° C Mass (m / e): 382, 384 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.48-0.61 (4H, m), 1.42-1.48 (1H,
m), 2.47 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 7.42Hz), 6.91 (1H,
s), 7.08 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.62 H
z), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.40 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1598, 1583, 1493, 1092, 952, 82
9. Embodiment 53 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (2,4-difluorobenzyl)
Production of -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-chloro
L-phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]-
Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material,
Work-up in the same manner gave the title compound in 79.0% yield. Light yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 157.4-157.5 ° C Mass (m / e): 454, 456 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.82 (2H,
m), 6.91 (1H, s), 7.03-7.07 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.
40 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.45-7.51 (1H, m). IR (KBr) cm^-1： 1672, 1600, 1506, 1274, 1140, 1093, 9
72, 829. Embodiment 54 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (2,4-dichlorobenzyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 5- (4-chloro
Phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
Using H-pyridazin-3-one as a raw material, the same as in Example 51,
The title compound was obtained in 97.1% yield. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 154.5-155.0C Mass (m / e): 486, 488, 490 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.94 (1H,
s), 7.04 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.55 Hz),
7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.30, 1.83
Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.83 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1585, 1484, 1095, 829, 819. Embodiment 55 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (3-pyridylmethyl) -2H-
Preparation of pyridazin-3-one: 5- (4-chlorophenyi)
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 51 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 65.6%. Light yellow prism crystal (ethyl acetate-hexane) Melting point: 148.4-148.5C Mass (m / e): 419 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H,
 s), 7.03-7.13 (6H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.88 (1H, t
t, J = 7.81, 1.95 Hz), 8.57 ((1H, dd, J = 4.88, 1.71 H
z), 8.79 (1H, d, J = 1.95 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1580, 1490, 1428, 1311, 1093, 8
34. Embodiment 56 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2-cinnamyl-2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 5- (4-chlorophenyl) -6
[4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
Using 3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 51,
The title compound was obtained in a yield of 73.9%. Colorless prism (chloroform-hexane) Melting point: 109.3-110.2 ° C Mass (m / e): 444, 446 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 5.01 (2H, dd, J = 6.71,
1.10 Hz), 6.48 (1H, dt, J = 15.75, 6.71Hz), 6.75 (1H,
d, J = 15.75 Hz), 6.93 (1H, s), 7.00-7.14 (6H, m), 7.2
0-7.33 (5H, m), 7.34-7.42 (2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 94
8. Embodiment 57 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (3-phenylpropyl) -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 5- (4-chlorophene)
Nyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-
Using pyridazin-3-one as a raw material, as in Example 51
Workup provided the title compound in 97.5% yield. Pale yellow oil Mass (m / e): 446, 448 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.23 (2H, q, J = 7.48 Hz), 2.47 (3H,
s), 2.76 (2H, t, J = 7.48 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.48 Hz),
 6.87 (1H, s), 7.02-7.31 (13H, m). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1598, 1582, 1493, 1095, 967, 94
8. Embodiment 58 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) phenyl] -2-cyclopropylmethyl-2H-pi
Production of lidazin-3-one: 5- (4-fluorophenyl)
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 51 was carried out.
The title compound was obtained in 99.7% yield. Yellow amorphous¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.48-0.60 (4H, m), 1.43-1.49 (1H,
m), 2.73 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.32Hz), 6.92 (1H,
s), 7.01 (2H, t, J = 8.54 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.36
(2H, d, J = 8.05 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.29 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1599, 1578, 1510, 1229,1093, 84
0. Embodiment 59 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (cyclopentylmethyl) -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 5- (4-fluorofuran)
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
As in Example 58, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 76.6% yield. Colorless amorphous Mass (m / e): 394 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.36-1.45 (2H, m), 1.54-1.60 (2H,
m), 1.66-1.80 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.53-2.64 (1H,
m), 4.21 (2H, d, J = 7.56 Hz), 6.90 (1H, s), 7.00 (2H,
t, J = 8.54 Hz), 7.07-7.13 (6H, m). IR (KBr) cm^-1: 1669, 1598, 1578, 1510, 1228, 1160, 1
096, 840, 680. Embodiment 60 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) phenyl] -2- (2,2,2-trifluoroethyl
Production of 2) -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-
Fluorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl
Example] using 2H-pyridazin-3-one as a raw material
The same treatment as in Example 58 was carried out to give the title compound in a yield of 72.3%.
Obtained. Colorless amorphous Mass (m / e): 394, 395 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 4.88 (2H, q, J = 8.40 H
z), 6.95 (1H, s), 6.99-7.14 (8H, m). IR (KBr) cm^-1： 1678, 1597, 1513, 1335, 1263, 1088, 8
43, 827. Embodiment 61 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2-benzyl-2H-pyridazine-3
Preparation of -one: 5- (4-fluorophenyl) -6
[4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
Using 3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 58,
The title compound was obtained in a yield of 82.0%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 140.6-140.7 ° C Mass (m / e): 402 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.90 (1H,
 s), 6.95-7.12 (8H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.52-7.55
(2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1601, 1509, 1232, 1098, 841, 69
9. Embodiment 62 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (4-methoxybenzyl) -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 5- (4-fluorofuran)
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
As in Example 58, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 96.2% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 165.3-165.7 ° C Mass (m / e): 432 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.35 (2H,
 s), 6.87 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 6.83Hz), 6.98 (2H,
t, J = 8.66 Hz), 7.01-7.16 (6H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.7
8Hz). IR (KBr) cm^-1： 1663, 1511, 1246, 1233, 842. Embodiment 63 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- [4- (methylthio) benzyl]
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-fur
Orophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]
Example 58 using -2H-pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 80.3% yield.
Was. Colorless plate crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 116.0-116.1 ° C Mass (m / e): 448 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (6H, s), 5.36 (2H, s), 6.89 (1H,
 s), 6.99 (2H, t, J = 8.69 Hz), 7.04-7.12 (6H, m), 7.2
4 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.40 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1599, 1576, 1511, 1495, 1233, 1
161, 1093, 950, 841,678. Embodiment 64 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (4-fluorobenzyl) -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 5- (4-fluorofuran)
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
As in Example 58, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 89.8% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 155.9-156.2C Mass (m / e): 448, 449 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.89 (1H,
 s), 6.95-7.13 (9H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.52 (2H, d
d, J = 8.54, 5.37 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1602, 1510, 1225, 847, 812. Embodiment 65 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (2,4-dichlorobenzyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 5- (4-fluoro
L-phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]-
Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 58
Work-up in the same manner gave the title compound in 61.7% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 139.3-139.5 ° C Mass (m / e): 470, 472 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.44 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.94 (1H,
 s), 6.97-7.43 (11H, m). IR (KBr) cm^-1: 1665, 1583, 1510, 1233, 1098, 828. Embodiment 66 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (2,4-difluorobenzyl)
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-fur
Orophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]
Example 58 using -2H-pyridazin-3-one as a raw material
The title compound was obtained in a yield of 21.0%.
Was. Colorless oil¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.78-6.8
8 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.98-7.12 (8H, m), 7.37-7.49
(1H, m). IR (KBr) cm^-1： 1652, 1605, 1575, 1507, 1235, 1091, 9
72, 842. Embodiment 67 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (3-pyridylmethyl) -2H-
Preparation of pyridazin-3-one: 5- (4-fluorophene)
Nyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-
Using pyridazin-3-one as a raw material, as in Example 58
Work-up provided the title compound in 31.7% yield. Colorless needles (acetone-water) Melting point: 159.8-160.7 ° C Mass (m / e): 403 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.91 (1H,
 s), 6.96-7.13 (8H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.30,5.37 H
z), 7.89 (1H, dt, J = 7.80, 1.96 Hz), 8.58 (1H, dd, J =
4.77,1.51 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.71 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1661, 1580, 1509, 1216, 1095, 955, 85
2, 832, 680. Embodiment 68 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (4-pyridylmethyl) -2H-
Preparation of pyridazin-3-one: 5- (4-fluorophene)
Nyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-
Using pyridazin-3-one as a raw material, as in Example 58
Work-up provided the title compound in 23.5% yield. Colorless crystals Melting point: 223.4-224.3% Mass (m / e): 403 (M⁺).¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.44 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.04 (1
H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.29 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.54
Hz), 7.19-7.29 (4H, m), 7.34 (2H, d, J = 5.61 Hz), 8.3
5 (2H, d, J = 5.85 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1601, 1582, 1562, 1510, 1417, 1
219, 852, 683. Embodiment 69 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) phenyl] -2- (2,4-difluorocinnami
Production of 2) -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-
Fluorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl
Example] using 2H-pyridazin-3-one as a raw material
The same treatment as in Example 58 was carried out to give the title compound in a yield of 49.5%.
Obtained. Colorless amorphous Mass (m / e): 464 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.02 (2H, d, J = 6.34 H
z), 6.48 (1H, dt, J = 16.11, 6.59 Hz), 6.74-6.85 (3H,
m), 6.93 (1H, s), 6.97-7.14 (8H, m), 7.39-7.45 (1H,
m). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1554, 1502, 1273, 1232, 1094, 9
66, 841. Embodiment 70 2- (4-chlorocinnamyl) -5- (4-fluorofuran
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 5- (4-fluorofuran)
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
As in Example 58, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 67.5% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 118.6-118.9 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.00 (2H, d, J = 5.62 H
z), 6.44 (1H, dt, J = 15.87, 6.59 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1
6.12 Hz), 6.93 (1H, s), 6.97-7.13 (8H, m), 7.26 (2H,
d, J = 5.79 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.55 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1669, 1605, 1575, 1509, 1492, 1095, 8
41, 830. Embodiment 71 2-benzyl-6- [4- (methylthio) phenyl]-
Preparation of 5-phenyl-2H-pyridazin-3-one: 6
-[4- (methylthio) phenyl] -5-phenyl-2
Using H-pyridazin-3-one as a raw material, the same as in Example 51,
The title compound was obtained in a yield of 55.3%. Colorless needles (ethyl acetate) Melting point: 157.3-158.4 ° C Mass (m / e): 384, 386 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.92 (1H,
 s), 7.05-7.12 (6H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.51-7.57
(2H, m). IR (KBr) cm^-1: 1665, 1597, 1585, 1493, 775, 711. Embodiment 72 2-acetonyl-6- (4-methoxyphenyl) -5
Preparation of (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridi
L) -2H-pyridazin-3-one as a raw material,
Gilchloride was treated as in Example 12 to give the title compound.
Was obtained in a yield of 29.3%. Colorless crystalline powder (ether-hexane) Melting point: 68.3-70.6C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.30 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.07 (2H,
 s), 6.77 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04-7.1
0 (4H, m), 8.58 (2H, td, J = 0.85, 4.39 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1734, 1669, 1610, 1517, 1250, 1170. Embodiment 73 2-cyclopropylmethyl-6- (4-methoxyphenyl
) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-3-
Preparation of on: 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4
-Pyridyl) -2H-pyridazin-3-one as a raw material
The title compound was obtained in a yield of 7 by treating in the same manner as in Example 72.
Obtained at 0.8%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 128.3-130.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.47-0.54 (2H, m), 0.55-0.62 (2H,
m), 1.40-1.52 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.
08 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.92 Hz), 6.95 (1H, s), 7.07 (2
H, dd, J = 1.65, 4.91 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.92 Hz), 8.
58 (2H, dd, J = 1.65, 4.91 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1610, 1582, 1572, 1517, 1254, 1
024, 834. Embodiment 74 2-cyclopentylmethyl-6- (4-methoxyphenyi
) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-3-
Preparation of on: 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4
-Pyridyl) -2H-pyridazin-3-one as a raw material
The above compound was treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in a yield of 3
2.0%. Colorless prism (methylene chloride-hexane) Melting point: 119.3-120.2 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.33-1.49 (2H, m), 1.52-1.64 (2H,
m), 1.65-1.84 (4H, m), 2.59 (1H, septet, J = 7.61 Hz),
3.79 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 7.61 Hz), 6.79 (2H, d, J
= 8.85Hz), 6.94 (1H, s), 7.07 (2H, dd, J = 1.71, 4.44 H
z), 7.09 (2H, d, J = 8.88Hz), 8.57 (2H, dd, J = 1.71, 4.
44 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1610, 1601, 1572, 1517, 1250, 1
180, 827. Embodiment 75 2-benzyl-6- (4-methoxyphenyl) -5
Preparation of (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridi
L) Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material,
Treated in the same manner as in 72, to give the title compound in a yield of 43.1%.
Obtained. Pale yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 153.9-155.1 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.78 (2H,
 d, J = 8.66 Hz), 6.93 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 5.73 H
z), 7.06 (2H, d, J = 8.66 Hz), 7.35-7.39 (3H, m), 7.54
(2H, d, J = 7.07 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.73 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1601, 1517, 1251, 1182, 826, 76
1. Embodiment 76 2- (4-methoxybenzyl) -6- (4-methoxyphenyl)
Enyl) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 6- (4-methoxyphenyl) -5
Starting from (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in yield
Obtained at 37.2%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 142.6-143.3C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (6H, s), 5.36 (2H, s), 6.78 (2H, s)
 d, J = 8.66 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.42Hz), 6.92 (1H, d,
 J = 1.46 Hz), 7.02 (2H, d, J = 4.64 Hz), 7.07 (2H, d, J
= 8.66 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.42 Hz), 8.56 (2H, d, J =
3.64 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1609, 1598, 1570, 1514, 1296, 1
250, 1179, 1025, 844,829. Embodiment 77 2- (4-fluorobenzyl) -6- (4-methoxyphenyl)
Enyl) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 6- (4-methoxyphenyl) -5
Starting from (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in yield
Obtained at 42.2%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 154.3-155.2C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.79 (2H,
 d, J = 8.78 Hz), 6.93 (1H, s), 6.98-7.04 (4H, m), 7.0
7 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.53 (2H, dd, J = 8.54, 5.61 H
z), 7.56 (2H, d, J = 5.86 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1666, 1609, 1601, 1572, 1517, 1509, 1
297, 1253, 1226,1182, 1158, 1028, 842, 826. Embodiment 78 2- (4-chlorobenzyl) -6- (4-methoxyfe
Nyl) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-3
Preparation of -one: 6- (4-methoxyphenyl) -5-
Starting from (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in yield
81.2%. Orange prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 175.4-176.1C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.79 (2H, s)
 d, J = 8.90 Hz), 6.93 (1H, s), 7.03 (2H, dd, J = 1.70,
4.37 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.
42Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.42 Hz), 8.56 (2H, dd, J = 1.7
0, 4.37 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1665, 1608, 1598, 1571, 1517, 1492, 1
252, 1181, 843, 827. Embodiment 79 2- (2,4-dichlorobenzyl) -6- (4-methoxy
(Ciphenyl) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazi
Preparation of N-3-one: 6- (4-methoxyphenyl)-
5- (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
The starting compound was treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound.
Obtained in a yield of 47.2%. Light yellow-brown prism crystal (methanol-ether) Melting point: 151.3-153.0 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.78 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.77 (2H,
 d, J = 8.79 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.07 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.96,
8.31Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.31 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.9
6 Hz), 8.59 (2H, d, J = 6.10 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1658, 1610, 1596, 1517, 1490, 1250, 1
185. Embodiment 80 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl)
-2- (3-pyridylmethyl) -2H-pyridazine-3
Preparation of -one: 6- (4-methoxyphenyl) -5-
Starting from (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in yield
Obtained at 55.1%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 161.7-162.3 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.79 (2H, s)
 d, J = 8.78 Hz), 6.95 (1H, s), 7.04 (2H, dd, J = 1.71,
4.39 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.31 (1H, ddd, J =
0.73, 4.88, 7.81 Hz), 7.91 (1H, td, J = 1.95, 7.81 H
z), 8.56-8.60 (3H, m), 8.81 (1H, d, J = 1.95 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1610, 1599, 1587, 1574, 1518, 1
264, 1252, 1181,1023, 839, 829, 716. Embodiment 81 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl)
-2- (4-pyridylmethyl) -2H-pyridazine-3
Preparation of -one: 6- (4-methoxyphenyl) -5-
Starting from (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in yield
Obtained at 45.4%. Colorless prism (chloroform-hexane) Melting point: 192.8-194.4C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.79 (2H,
 d, J = 8.90 Hz), 6.98 (1H, s), 7.06 (2H, dd, J = 1.71,
4.39 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.90 Hz), 7.38 (2H, dd, J =
1.71, 4.39 Hz), 8.58 (2H, dd, J = 1.71, 4.39 Hz), 8.6
0 (2H, dd, J = 1.71, 4.39 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1602, 1585, 1516, 1417, 1301, 1
250, 1174, 838,720. Embodiment 82 2-cinnamyl-6- (4-methoxyphenyl) -5
Preparation of (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridi
L) Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material,
The title compound was obtained in a yield of 29.9%.
Obtained. Pale yellow amorphous¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 5.02 (2H, dd, J = 0.98,
6.59 Hz), 6.47 (1H, td, J = 6.59, 15.86 Hz), 6.77 (1H,
dd, J = 0.98, 15.86 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.96
(1H, s), 7.05 (2H, d, J = 6.11 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.7
9 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 8.57 (2
H, d, J = 6.11 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1609, 1516, 1485, 1482, 1251, 1
178. Embodiment 83 6- (4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl)
-2- (3-phenylpropyl) -2H-pyridazine-
Preparation of 3-one: 6- (4-methoxyphenyl) -5
Starting from (4-pyridyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 72 to give the title compound in yield
Obtained at 70.7%. Red-brown prism crystals (ethyl acetate-ether-hexane) Melting point: 67.7-68.3 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.26 (2H, quintet, J = 7.33 Hz), 2.77
(2H, t, J = 7.33 Hz), 3.79 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.33
 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.90 (1H, s), 7.01 (2
H, d, J = 6.11 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.15-7.30
(5H, m), 8.57 (2H, d, J = 6.11 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1608, 1517, 1496, 1298, 1252, 1
181. Embodiment 84 2- (2,4-difluorocinnamyl) -6- (4-meth
Toxiphenyl) -5- (4-pyridyl) -2H-pyri
Preparation of dazin-3-one: 6- (4-methoxyphenyl)
) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-3-
Using on as a raw material and treating in the same manner as in Example 72 to give the title
The compound was obtained in a yield of 30.7%. Colorless crystalline powder (ethyl acetate-ether) Melting point: 55.4-56.9C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 5.03 (2H, d, J = 6.59 H
z), 6.49 (1H, td, J = 6.59, 16.03 Hz), 6.73-6.88 (5H,
m), 6.98 (1H, s), 7,02-7.15 (4H, m), 7.43 (1H, dd, J =
8.67, 15.02 Hz), 8.58 (2H, brs). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1610, 1516, 1502, 1297, 1251, 1
178, 965, 829. Embodiment 85 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4
-(Methylsulfinyl) phenyl] -2H-pyridazi
Preparation of 1-3-one: 2-benzyl-5- (4-chloro
Phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
H-pyridazin-3-one 100 mg (0.239 mmol
Is dissolved in 5 ml of dichloromethane and cooled to -20 ° C.
68.7 mg (0.23) of metachloroperbenzoic acid (60%)
9 mmol), and the mixture was stirred overnight until it reached room temperature. Bored
Add aqueous sodium bicarbonate solution and extract with chloroform.
After leaving, it was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
The residue obtained by distillation is separated by silica gel preparative chromatography.
(Hexane / ethyl acetate (1/2))
This gave 91.8 mg (88.4%) of the title compound. Colorless crystalline powder (hexane-ether) Melting point: 143.7-144.7 ° C Mass (m / e): 434, 436 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.94 (1H,
 s), 7.02 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.30 H
z), 7.29-7.40 (5H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.55 (2H,
d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1583, 1494, 1091, 1050, 1015, 9
51, 833. Embodiment 86 5- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl
Ru-6- [4- (methylsulfinyl) phenyl] -2
Preparation of H-pyridazin-3-one: 5- (4-chlorofu
Enyl) -2-cyclopropylmethyl-6- [4- (meth
Tylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one
The starting compound was treated in the same manner as in Example 85 to give the title compound.
Obtained in a yield of 77.0%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 152.2-152.3 ° C Mass (m / e): 398, 400 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.48-0.62 (4H, m), 1.42-1.49 (1H,
m), 2.73 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.42Hz), 6.95 (1H,
s), 7.05 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.40 H
z), 7.36 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.40 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1661, 1584, 1494, 1317, 1090, 1051, 8
38. Embodiment 87 2-cyclopropylmethyl-5- (4-fluorophenyl
) -6- [4- (methylsulfinyl) phenyl]-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 2-cyclopropyl
Methyl-5- (4-fluorophenyl) -6- [4-
(Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-3-o
And treated in the same manner as in Example 85 to obtain the title compound.
Was obtained in a yield of 72.1%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 133.3-133.5 ° C Mass (m / e): 382 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.49-0.62 (4H, m), 1.42-1.48 (1H,
m), 3.05 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.42Hz), 6.96 (1H,
s), 7.03 (2H, t, J = 8.50 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.40
(2H, d, J = 8.40 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.20 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1582, 1511, 1220, 1055, 840, 61
2. Embodiment 88 2-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -6
[4- (methylsulfinyl) phenyl] -2H-pyri
Preparation of dazin-3-one: 2-benzyl-5- (4-f
Fluorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl
Example] using 2H-pyridazin-3-one as a raw material
85, to give the title compound in 24.2% yield.
Obtained. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 197.7-198.2C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.99 (1H,
 s), 6.97-7.07 (4H, m), 7.31-7.39 (5H, m), 7.52-7.56
(4H, m). IR (KBr) cm^-1: 1665, 1511, 1231, 1049, 954, 840. Embodiment 89 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxy)
Benzyl) -6- [4- (methylsulfinyl) phenyl
Production of 2-H-pyridazin-3-one: 5- (4-
Fluorophenyl) -2- (4-methoxybenzyl)-
6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazi
-3-N-one as a raw material, and treated in the same manner as in Example 85.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 94.3%. Colorless powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 81.3-81.5 ° C Mass (m / e): 448 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.37 (2H,
 s), 6.89 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.92 (1H, s), 6.99 (2H,
 t, J = 8.66 HZ), 7.03-7.07 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.
54Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.54
Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1512, 1248, 1047, 840. Embodiment 90 2- (4-fluorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl
Phenyl) -6- [4- (methylsulfinyl) phenyl
Production of 2-H-pyridazin-3-one: 2- (4-
Fluorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl)-
6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazi
-3-N-one as a raw material, and treated in the same manner as in Example 85.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 80.6%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 198.1-198.3C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.73 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94 (1H,
 s), 6.94-7.08 (6H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.06 Hz), 7.50
-7.57 (2H, m). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1511, 1225, 1157, 1051, 850, 84
2. Embodiment 91 2- (2,4-difluorobenzyl) -5- (4-chloro
Rophenyl) -6- [4- (methylsulfinyl) fe
Nyl] -2H-pyridazin-3-one: 2-
(2,4-difluorobenzyl) -5- (4-chlorofu
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
As in Example 85, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 81.1% yield. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 155.6-155.7 ° C Mass (m / e): 470, 472 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.83-6.9
0 (2H, m), 6.95 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.59Hz), 7.29
(2H, d, J = 8.40 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.50-
7.52 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.20 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1667, 1604, 1506, 1272, 1052, 971, 95
1, 838. Embodiment 92 5- (4-chlorophenyl) -2- (2,4-dichloro
Benzyl) -6- [4- (methylsulfinyl) phenyl
Production of 2-H-pyridazin-3-one: 5- (4-
Chlorophenyl) -2- (2,4-dichlorobenzyl)
-6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyrida
Gin-3-one was used as a raw material and treated in the same manner as in Example 85.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 71.6%. Colorless needles (chloroform-hexane) Melting point: 236.5-237.3 ° C Mass (m / e): 502, 504 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.72 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.98 (1H,
 s), 7.05 (2H, d, J = 8.55 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.30,
2.03 Hz), 7.27-7.34 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.03 H
z), 7.54 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1588, 1492, 1473, 1091, 1051, 1
016, 954, 835. Embodiment 93 2- (2,4-dichlorobenzyl) -5- (4-fluoro
Rophenyl) -6- [4- (methylsulfinyl)
Nyl] -2H-pyridazin-3-one: 2-
(2,4-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorofuran
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
As in Example 85, using -pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 86.5% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 214.4-214.5C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.71 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.98 (1H,
 s), 6.99-7.12 (4H, m), 7.22-7.31 (4H, m), 7.44 (1H,
d, J = 1.95 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.05 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1510, 1235, 1047, 840, 609. Embodiment 94 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylsul
Phenyl) phenyl] -2- (3-pyridylmethyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 5- (4-chloro
Phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
-(3-pyridylmethyl) -2H-pyridazine-3-o
And treated in the same manner as in Example 85 to obtain the title compound.
Was obtained in a yield of 98.5%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 154.6-154.7 ° C Mass (m / e): 435, 437 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.74 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.96 (1H,
 s), 7.03 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.23-7.34 (5H, m), 7.5
7 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.89 (1H, tt, J = 7.81, 1.95 H
z), 8.58 (1H, dd, J = 4.88, 1.66 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.
56 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1584, 1494, 1090, 1050, 837. Embodiment 95 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methyls
Rufinyl) phenyl] -2- (4-pyridylmethyl)
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-fur
Orophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]
-2- (4-pyridylmethyl) -2H-pyridazine-3
Using -on as a raw material and treating in the same manner as in Example 85,
A compound was obtained, which was used as a methanesulfonate (yield:
88.1%). Colorless needles (methanol-ether) Melting point: 212.8-218.5 ° C (decomposition)¹ H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ: 2.45 (3H, s), 2.69 (3H, s), 5.
73 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.77Hz), 7.1
4 (4H, s), 7.25 (2H, dd, J = 8.79, 5.12 Hz), 8.05 (2H,
d, J = 6.10 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.83 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1601, 1510, 1210, 1192, 1050, 8
43. Embodiment 96 2- (2,4-difluorocinnamyl) -5- (4-f
Fluorophenyl) -6- [4- (methylsulfinyl)
Preparation of [phenyl] -2H-pyridazin-3-one: 2-
(2,4-difluorocinnamyl) -5- (4-fluoro
L-phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]-
Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 85
Work-up in the same manner gave the title compound in 58.1% yield. Colorless amorphous¹ H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ: 2.72 (3H, s), 5.03 (2H, d, J =
6.59 Hz), 6.49 (1H, dt, J = 15.87, 6.65 Hz), 6.77-6.85
(3H, m), 6.96 (1H, s), 6.99-7.10 (4H, m), 7.35 (2H,
d, J = 8.30Hz), 7.44 (1H, dd, J = 15.01, 8.42 Hz), 7.56
(2H, d, J = 8.06 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1665, 1502, 1274, 1230, 1050, 966, 84
1. Embodiment 97 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4
-(Methylsulfonyl) phenyl] -2H-pyridazine
Preparation of -3-one: 2-benzyl-5- (4-chlorofu
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
-Pyridazin-3-one 159.2 mg (0.380 mm
Mol), 325.2 mg (1.40%) sodium periodate
2 mmol) in acetone (40 ml) -water (20 ml)
Dissolve in a mixture of loroform (5 ml) and add
Smium / tert-butanol (1 g / 25 ml) 0.24
ml was added and the mixture was stirred overnight until it reached room temperature. Concentrate the reaction solution
After contraction, extract with chloroform and dry over anhydrous sodium sulfate.
After drying, the residue obtained by concentration is separated by silica gel preparative chromatography.
Separation by chromatography (hexane / ethyl acetate (1/1))
Purification gave 151.1 mg (88.2%) of the title compound.
Was. Colorless crystalline powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 103.2-105.7 ° C Mass (m / e): 450, 452 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three-CD_ThreeOD) δ: 3.06 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.
95 (1H, s), 7.01 (2H d, J = 8.59 Hz), 7.30 (2H, d, J =
8.59 Hz), 7.33-7.41 (5H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.8
4 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1668, 1316, 1153, 1091, 951. Embodiment 98 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylsul
Honyl) phenyl] -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methyl
Thio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one as raw material
The title compound was obtained in a yield similar to that of Example 97.
Obtained at 60.9%. Colorless prism crystals (methylene chloride-methanol-hexa
) Melting point: 254.0-254.7C Mass (m / e): 360, 362 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.07 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.06 (2H,
 d, J = 8.55 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.55Hz), 7.42 (2H, d,
 J = 8.55 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.55 Hz), 12.40 (1H, br
s). IR (KBr) cm^-1: 1661, 1587, 1316, 1153, 1095. Embodiment 99 5- (4-chlorophenyl) -2-cyclopropylmethyl
Ru-6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 5- (4-chlorophene)
Nil) -2-cyclopropylmethyl-6- [4- (methyl
Ruthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 97 to collect the title compound.
Obtained at a rate of 20.6%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 139.7-139.8 ° C Mass (m / e): 414, 416 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.49-0.63 (4H, m), 1.41-1.49 (1H,
m), 3.06 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.22Hz), 6.96 (1H,
s), 7.05 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.59 H
z), 7.41 (2H, d, J = 8.59 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.59 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1584, 1313, 1303, 1151. Embodiment 100 2-cyclopropylmethyl-5- (4-fluorophenyl
) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -2
Preparation of H-pyridazin-3-one: 2-cyclopropyl
Methyl-5- (4-fluorophenyl) -6- [4-
(Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-3-o
And treated in the same manner as in Example 97 to obtain the title compound.
Was obtained in a yield of 87.1%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 123.8-123.9C Mass (m / e): 398 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.48-0.63 (4H, m), 1.42-1.48 (1H,
m), 3.05 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 7.42Hz), 6.96 (1H,
s), 7.03 (2H, t, J = 8.50 Hz), 7.08-7.11 (2H, m), 7.40
(2H, d, J = 8.40 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.20 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1511, 1316, 1229, 1153, 954, 85
2, 613. Embodiment 101 2-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -6
[4- (methylsulfonyl) phenyl] -2H-pyrida
Preparation of gin-3-one: 2-benzyl-5- (4-fur
Orophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]
Example 97 using -2H-pyridazin-3-one as a raw material
To give the title compound in 99.0% yield.
Was. Pale yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 187.6-188.0C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.05 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.95 (1H,
 s), 7.01-7.07 (4H, m), 7.33-7.40 (5H, m), 7.53 (2H, d
d, J = 7.69, 1.83 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.55 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1595, 1582, 1510, 1313, 1154, 9
55, 849, 779. Embodiment 102 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxy)
Ndyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl]
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 5- (4-fur
Orophenyl) -2- (4-methoxybenzyl) -6
[4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
Using 3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 97,
The title compound was obtained in a yield of 99.0%. Colorless amorphous Mass (m / e): 464 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.05 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.37 (2H,
 s), 6.89 (2H, d, J = 8.01 Hz), 6.93 (1H, s), 7.01-7.0
5 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.
01Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.01 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1512, 1315, 1248, 1153, 842. Embodiment 103 2- (2,4-difluorobenzyl) -5- (4-chloro
Rophenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl
Production of 2-H-pyridazin-3-one: 2- (2,2
4-difluorobenzyl) -5- (4-chlorophenyi
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 97 was carried out.
The title compound was obtained in a yield of 94.5%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 173.8-173.9C Mass (m / e): 486, 488 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.05 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.83-6.9
0 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.31
(2H, d, J = 8.40 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.48-
7.54 (1H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.20 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1668, 1507, 1316, 1153, 1093, 972, 83
7. Embodiment 104 5- (4-chlorophenyl) -2- (2,4-dichloro
Benzyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl
Production of 2H-pyridazin-3-one 5- (4-chlorophenyl) -2- (2,4-dichloro
Benzyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
Using H-pyridazin-3-one as a raw material, the same as in Example 97,
The title compound was obtained in a yield of 53.3%. Colorless scaly crystals (chloroform-hexane) Melting point: 232.7-234.5C Mass (m / e): 518, 520 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.05 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.99 (1H,
 s), 7.03 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.30,
2.12 Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.12 H
z), 7.83 (2H, d, J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1665, 1324, 1314, 1158, 1093. Embodiment 105 2- (2,4-dichlorobenzyl) -5- (4-fluoro
Rophenyl) -6- [4- (methylsulfonyl) phenyl
Production of 2-H-pyridazin-3-one: 2- (2,2
4-dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 97 was carried out.
The title compound was obtained in 10.3% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 211.8-212.2 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.04 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.99 (1H,
 s), 7.01-7.11 (4H, m), 7.23-7.35 (5H, m), 7.45 (1H,
d, J = 2.20 Hz), 7.82 (2H, d, J = 6.59 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1669, 1590, 1510, 1314, 1236, 1156, 9
54, 842, 554. Embodiment 106 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylsul
Honyl) phenyl] -2- (3-pyridylmethyl) -2
Preparation of H-pyridazin-3-one: 5- (4-chlorofu
Enyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2-
(3-pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 97 to give the title compound
Was obtained in a yield of 57.5%. Colorless crystalline powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 248.0-248.1C Mass (m / e): 451 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.08 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.98 (1H,
 s), 7.03 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.3
2 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.81 Hz), 7.86
(2H, d, J = 8.40 Hz), 8.17 (2H, d, J = 6.44 Hz), 8.34 (1
H, s). IR (KBr) cm^-1: 1664, 1555, 1314, 1278, 1153, 1091. Embodiment 107 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methyls
Ruphonyl) phenyl] -2- (4-pyridylmethyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 5- (4-fluoro
L-phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]-
2- (4-pyridylmethyl) -2H-pyridazine-3-
Using ON as a raw material and treating in the same manner as in Example 97 to give the title
The compound was obtained with a yield of 89.1%. Light yellow prism crystal (ethyl acetate-hexane) Melting point: 253.3-254.5C Mass (m / e): 435 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.05 (3H, s), 5.42 (2H, d, J = 4.15H
z), 7.00 (1H, s), 7.03-7.10 (4H, m), 7.35-7.38 (4H,
m), 7.85 (2H, d, J = 8.30 Hz), 8.61 (2H, d, J = 5.81 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1666, 1602, 1582, 1511, 1315, 1237, 1
154, 944, 848. Embodiment 108 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylsul
Phonyl) phenyl] -2- (3-phenylpropyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 5- (4-chloro
Phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
-(3-phenylpropyl) -2H-pyridazine-3-
Using ON as a raw material and treating in the same manner as in Example 97 to give the title
The compound was obtained with a yield of 72.5%. Colorless crystalline powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 70.2-71.6 ° C Mass (m / e): 478, 480 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.26 (2H, q, J = 7.45 Hz), 2.77 (2H,
t, J = 7.45 Hz), 3.06 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 7.45 Hz),
 6.91 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.14-7.33 (7
H, m), 7.38 (2H, d.J = 8.54 Hz), 7.85 (2H, d.J = 8.54 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1584, 1494, 1314, 1152, 1091, 8
35, 540. Embodiment 109 2-benzyl-6- [4- (methylsulfonyl) phenyl
-5-phenyl-2H-pyridazin-3-one
Structure: 2-benzyl-6- [4- (methylthio) phenyl
L] -5-phenyl-2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 97 to collect the title compound.
Obtained at a rate of 72.4%. Colorless needles (chloroform-hexane) Melting point: 211.0-212.0 ° C Mass (m / e): 416, 418 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.04 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.97 (1H,
 s), 7.04-7.09 (2H, m), 7.24-7.41 (8H, m), 7.50-7.56
(2H, m), 7.81 (2H, d, J = 8.54 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1663, 1590,1497, 1320, 1311, 1304, 11
54, 957, 779, 720,707. Embodiment 110 2- (4-aminobenzyl) -5,6-bis (4-meth
Preparation of (xyphenyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-d
Torobenzyl) -2H-pyridazin-3-one 300 mg
(0.68 mmol) in ethyl acetate (30 ml)
Add 200 mg of 0% palladium-carbon and contact at room temperature and pressure
Reduction was performed. After 90 minutes, the reaction solution was filtered and the catalyst was extracted with acetic acid.
After washing with chill, the filtrate and washing solution are combined and the solvent is distilled off.
253 mg of a pale yellow oil were obtained. This pale yellow oil 253
mg of silica gel by preparative chromatography on silica gel (eluent:
Roloform / methanol (20/1))
250 mg of the title compound as a pale yellow amorphous (89.
2%).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.70 (2H, brs), 3.79 (6H, s), 5.29 (2
H, d, J = 8.30 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.03Hz), 6.79 (2H,
 d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.03 H
z), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.54 Hz). The hydrochloride of the title compound was obtained in a yield of 3 by a conventional method.
Obtained at 9.0%. Colorless crystalline powder (methanol-ether) Melting point: 171.0-173.0 ° C (decomposition) IR (KBr) cm^-1： 3668, 3419, 2906, 2835, 1641, 1606,15
10, 1257, 1176, 1025,834. Embodiment 111 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [4-
(Dimethylamino) benzyl] -2H-pyridazine-3
-One and 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2
-[4- (methylamino) benzyl] -2H-pyridazi
Preparation of 1-3-one: 2- (4-aminobenzyl)-
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Zin-3-one 245 mg (0.6 mmol) acetone
/ N, N-dimethylformamide (5/1) (6 ml)
378 mg (4.5 mmol) of sodium hydrogen carbonate was added to the solution.
And dimethyl sulfate in acetone (631 mg of dimethyl sulfate)
3.0 ml (3.0 mmol) of acetone solution (total amount 5 ml)
), And the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 90 minutes. acetone
After distilling off the residue, the residue was extracted with ethyl acetate.
After washing with sodium chloride solution in order, dry over anhydrous sodium sulfate.
Was. The solvent was distilled off, and 238 mg of a pale orange oil obtained was distilled off.
Ricagel preparative chromatography (developing solvent: chloropho
Rm / methanol (20/1))
5,6-bis (4
-Methoxyphenyl) -2- [4- (dimethylamino)
[Benzyl] -2H-pyridazin-3-one 80.6 mg
(30.8%).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.94 (6H, s), 3.79 (6H, s), 5.32 (2H,
 s), 6.71 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.79 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.85 (1H, s), 7.07 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.48 (2H, d,
 J = 8.79 Hz). 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2 is obtained by a conventional method.
-[4- (dimethylamino) benzyl] -2H-pyrida
The hydrochloride salt of gin-3-one was obtained in a yield of 67.7%. Yellow needles (methanol-ether) Melting point: 122-126 ° C¹ H-NMR (DMSO-d₆+ D_TwoO) δ: 3.06 (6H, s), 3.74 (3H, s), 3.
75 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.8
9 (2H, d, J = 8.30 Hz), 6.91 (1H, s), 7.11 (4H, d, J = 8.
79 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.79
 Hz). IR (KBr) cm^-1： 3668, 3383, 1655, 1609, 1513, 1298, 1
247, 1182, 1174, 837, 827. Further, a light brown oil was obtained from a portion having a small Rf value.
Product, 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-
[4- (methylamino) benzyl] -2H-pyridazine
47.4 mg (18.7%) of -3-one were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.82 (3H, s), 3.79 (6H, s), 5.30 (2H, s)
 s), 6.58 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.03 H
z), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.42 (2H, d,
J = 8.54 Hz). IR (film) cm^-1： 3410, 3373, 1652, 1610, 1515, 1296,
1249, 1181, 1029, 833,754. Embodiment 112 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-ca
Preparation of (ruboxybenzyl) -2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4
-Methoxycarbonylbenzyl) -2H-pyridazine-
168 mg (0.37 mmol) of 3-one in methanol
(4 ml) solution was added with 1N aqueous sodium hydroxide solution 1.84.
Then, the mixture was heated and stirred at 40 ° C. for 4 hours. Methanol
The residue is acidified by adding 2N aqueous hydrochloric acid to the residue (pH <1)
And extracted with ethyl acetate.
After washing with water in that order, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
161 mg of the residue obtained by distillation was subjected to chloroform-methanol.
Recrystallized from the title compound as colorless needles.
mg (84.7%). Melting point: 241.0-242.0 ° C Mass (m / e): 442 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.48 (2H,
 s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79H
z), 6.93 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.10 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.55 Hz), 8.08 (2H, d,
J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1706, 1632, 1611, 1553, 1254, 1180, 1
025, 829. Embodiment 113 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [2-
(4-methylpiperazinocarbonyl) ethyl] -2H-
Preparation of pyridazin-3-one: (1) 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-
(2-ethoxycarbonylethyl) -2H-pyridazine
Production of -3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
) -2H-pyridazin-3-one 308 mg (1 mmol)
) In N, N-dimethylformamide (3 ml) solution
Potassium 276mg (2mmol) and 3-chloroprop
Add 273 mg (2 mmol) of ethyl onate and bring to 80 ° C.
And stirred for 16 hours. After standing to cool, add water to the reaction mixture and add
Extract with ethyl, wash the organic layer with water and saturated brine in that order
Then, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
416 mg of the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography.
E (silica gel: 11 g, chloroform / methanol
(20/1)) and purified as pale yellow oil
390 mg (97%) of the compound were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.08), 2.91 (2H, t, J
= 7.32 Hz), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.14 (2H, q, J =
7.08 Hz), 4.55 (2H, t, J = 7.32 Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.
79Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79Hz), 6.88 (1H, s), 7.04 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1733, 1659, 1607, 1515, 1297, 1250, 1
179, 1029, 845. (2) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
Ru) -2- (2-carboxyethyl) -2H-pyridazi
Preparation of 1-3-one: 5,6-bis (4-methoxy
Nil) -2- (2-ethoxycarbonylethyl) -2H
-Pyridazin-3-one 390 mg (0.97 mmol)
2N aqueous sodium hydroxide in methanol (7 ml)
The solution was added, and the precipitated crystals were dissolved by heating, and then the solution was added at room temperature for 2 hours.
Stir for 5 hours. After distilling off methanol, dissolve the residue in water
And acidified with 2N aqueous hydrochloric acid, then with ethyl acetate
Extract, wash the organic layer in order with water and saturated saline
Dried with sodium. Residue 3 obtained by distilling off the solvent
77 mg of silica gel column chromatography (silica
Gel: 2 g, chloroform / methanol (10/1)
The title compound 3 was isolated as a pale yellow amorphous
56 mg (96.5%) were obtained. Mass (m / e): 380 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.97 (2H, t, J = 7.08 Hz), 3.78 (3H,
s), 3.80 (3H, s), 4.57 (2H, t, J = 7.08Hz), 6.77 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.93 (1H,
s), 7.03 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.79H
z). IR (KBr) cm^-1： 3427, 1637, 1609, 1511, 1297, 1249, 1
178, 834. (3) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
) -2- [2- (4-Methylpiperazinocarbonyl)
Preparation of ethyl] -2H-pyridazin-3-one: 5,6
-Bis (4-methoxyphenyl) -2- (2-carboxy
(Shiethyl) -2H-pyridazin-3-one (266 mg)
(0.7 mmol) in tetrahydrofuran (1.3 ml)
133 mg (1.5 equivalents) of oxalyl chloride was added to the solution on ice.
The mixture was gradually added dropwise while cooling with water, and stirred at room temperature for 90 minutes. Continued
283 mg (4.0 equivalents) of triethylamine and N-
Methylpiperazine 102 mg (1.5 equivalents) tetrahydro
Add a solution of lofuran (2 ml) and stir at room temperature for 4 hours
Was. After distilling off tetrahydrofuran, the residue is diluted with ethyl acetate.
Extract and extract the organic layer with saturated aqueous sodium bicarbonate, water,
After washing with saturated saline in that order, drying over anhydrous sodium sulfate
Was. The residue obtained by evaporating the solvent, 293 mg, was purified on silica gel.
Column chromatography (silica gel: 9 g, chloro
Form / methanol (50/1).
272 mg (84.0 mg) of the title compound as a color amorphous
%). Mass (m / e): 462 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.28 (3H, s), 2.36-2.38 (4H, m), 2.9
4 (2H, t, J = 7.81 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.63-3.66 (2
H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.56 (2H, t, J = 7.8
1Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.04 Hz), 6.81 (2H, d, J = 7.89H
z), 6.88 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H,
d, J = 8.78 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1652, 1609, 1513, 1460, 1259, 1249, 1
175, 1028, 834. Embodiment 114 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-meth
Tylpiperazinocarbonylmethyl) -2H-pyridazine
Production of -3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
Ru) -2- (carboxymethyl) -2H-pyridazine-
3-one (Eur. J. Med. Chem., 1979, 14, 53.)
Reaction with oxalyl chloride as in Example 113- (3)
And then react with 4-methylpiperazine to give the title compound.
Was obtained in a yield of 20.7%. Orange amorphous¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.30 (3H, s), 2.45 (4H, m), 3.66-3.7
1 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.
78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.9
0 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7
9 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1659, 1609, 1513, 1463, 1294, 1259, 1
176, 1028, 834. Embodiment 115 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [2-
(Benzylaminocarbonyl) ethyl] -2H-pyrida
Preparation of gin-3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
Enyl) -2- (2-carboxyethyl) -2H-pyri
Dazin-3-one was treated with ozone in the same manner as in Example 113- (3).
After reacting with zalyl chloride, react with benzylamine.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 52.2%. Colorless fine needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 135.0-137.0 ° C Mass (m / e): 469 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.88 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.79 (3H,
s), 3.81 (3H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.85Hz), 4.57 (2H, t,
 J = 6.83 Hz), 6.71 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.79 Hz),
6.81 (2H, d.J = 8.79 Hz), 6.85 (1H, s), 7.01 (2H, d, J
= 8.79 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.24-7.38 (5H,
m). IR (KBr) cm^-1： 3434, 3297, 1642, 1609, 1510, 1247, 1
177, 1029, 831. Embodiment 116 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [2-
(4-methylpiperazino) ethyl] -2H-pyridazine
Preparation of -3-one: (1) 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-
(2-hydroxyethyl) -2H-pyridazine-3-o
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2
H-pyridazin-3-one 154 mg (0.5 mmol)
In N, N-dimethylformamide (0.03 ml) solution
413 mg (1.5 mm) of tetraethylammonium iodide
Mol) and 132 mg of ethylene carbonate (1.5 mmol
) And stirred at 145-150 ° C for 2 hours. Release
After cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
Was washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate.
Dried. 100 mg of the residue obtained by distilling the solvent was
Gel column chromatography (silica gel: 4 g, vinegar)
(Ethyl acetate) twice and purified as a pale brown oil.
165 mg (94%) of the title compound were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.58 (1H, t, J = 5.86 Hz), 3.80 (3H,
s), 3.81 (3H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.48 (2H, dd, J =
4.88, 4.88 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 6.94 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.12 (2H, d, J = 9.28 Hz). (2) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
) -2- [2- (4-Methylpiperazino) ethyl]-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: para-toluenes
357 mg (4 eq) of rufonyl chloride in pyridine (0.
5,6-bis (4-methoxyphenyl)-
2- (2-hydroxyethyl) -2H-pyridazine-3
165 mg (0.47 mmol) of pyridine (1.
0 ml) solution and stirred at room temperature for 2 hours. Reaction solution
Pour into ice water and extract with ethyl acetate.
After washing with water in that order, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
The residue was distilled and 0.15 ml of N-methylpiperazine was added (3 equivalents).
) And stirred at 90-100 ° C for 2 hours. reaction
After adding water to the liquid, the mixture was extracted with ethyl acetate.
After washing with a saline solution in that order, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off, ethanol was added to the residue, and the mixture was azeotroped three times.
The residue was repeatedly removed to remove water, and the resulting residue (256 mg) was purified with silica gel.
Column chromatography (silica gel: 8 g,
Roform / methanol (20/1)).
165 mg (81%) of a colored oil were obtained. Refrigerate this oil
Leave crystals in the refrigerator and mix the methanol and ether
Wash with solvent to give the title compound 65 as pale yellow prisms.
mg (32%) was obtained. Melting point: 109.7-110.8 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.29 (3H, s), 2.46 (4H, brs), 2.64 (4
H, brs), 2.87 (2H, t, J = 6.83 Hz), 3.80 (3H, s), 3.81
(3H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.84 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0
3Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.87 (1H, s), 7.02 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1659, 1608, 1513, 1295, 1250, 1177, 1
013. Embodiment 117 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [2-
(Morpholino) ethyl] -2H-pyridazin-3-one
Preparation of: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-
(2-hydroxyethyl) -2H-pyridazine-3-o
Was prepared in the same manner as in Example 116- (2).
After reacting with phonyl chloride, react with morpholine
Thus, the title compound was obtained in a yield of 42.6%. Pale yellow needles (methanol-ether) Melting point: 145.1-145.8 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.59 (4H, t, J = 4.64 Hz), 2.86 (2H,
t, J = 6.83 Hz), 3.75 (4H, t, J = 4.64Hz), 3.81 (3H, s),
 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.08 Hz), 6.79 (2H, d,
J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1H, s),
7.05 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.78 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1608, 1513, 1247, 1181, 1119, 8
34. Embodiment 118 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [2-
(Piperidino) ethyl] -2H-pyridazin-3-one
Preparation of: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-
(2-hydroxyethyl) -2H-pyridazine-3-o
Was prepared in the same manner as in Example 116- (2).
After reacting with honyl chloride, react with piperidine.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 38.1%. Yellow oil Mass (m / e): 419 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.44-1.46 (2H, m), 1.56-1.64 (4H,
m), 2.52-2.56 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.33 Hz), 3.79
(3H, s), 3.80 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.33 Hz), 6.78
(2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.30 Hz), 6.87 (1
H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79
Hz). IR (film) cm^-1: 1660, 1609, 1514, 1296, 1250, 1177,
1033, 834. Embodiment 119 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3-pi
Preparation of (peridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one
Construction: (1) 3- (hydroxymethyl) -1- (tert-butoki)
Production of (carbonyl) piperidine: 3- (hydroxymeth
Chill) 1.15 g (10 mmol) of piperidine in tetra
Triethylamine 2.8 was added to a solution of hydrofuran (15 ml).
ml (20 mmol), and di-tert-butyl
2.62 g (10 mmol) of tetracarbonate
Add drofuran (5 ml) solution and stir at room temperature for 20 hours
did. The residue obtained by distilling off the solvent was evaporated in ethyl acetate (50
ml), washed with water and saturated saline in that order,
After drying over sodium, the solvent is distilled off to give the title as colorless crystals
2.15 g (100%) of the compound were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (9H, s), 1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.9 (4H, m), 2.8-
3.3 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.10 Hz), 3.6-3.9 (2H, m).
IR (KBr) cm^-1： 3491, 1742, 1674, 1428, 1269, 1177, 1
153, 858, 769. (2) 1- (tert-butoxycarbonyl)
Production of -3- (tosyloxymethyl) piperidine: 3-
(Hydroxymethyl) -1- (tert-butoxycarboni
G) 200 mg (0.9 mmol) of piperidine
To a gin (4 ml) solution, add ice and water while stirring.
890 mg of toluenesulfonic acid was added little by little, and after 5 minutes,
It returned to room temperature and continued stirring for 2 hours. Pour the reaction solution into ice water and vinegar
Extract with ethyl acid, wash the organic layer with water and saturated saline in this order
And dried over anhydrous sodium sulfate.
343 mg (100%) of the title compound were obtained as a solid.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.1-1.3 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.4-
1.9 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.8-4.1 (4
H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.11 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.54
Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.30 Hz). (3) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
) -2- [3- (1- (tert-butoxycarbonyl)
Piperidyl) methyl] -2H-pyridazin-3-one
Production: 1- (tert-butoxycarbonyl) -3- (toshi
(Roxymethyl) piperidine 200 mg (0.65 mM
) In N, N-dimethylformamide (4 ml) solution
5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
343 mg (0.93 mmol) of gin-3-one and carbonic acid
Add 276 mg (2.0 mmol) of lithium and at 80 ° C
Stir for 8 hours. After allowing to cool, water is added to the reaction mixture to add ethyl acetate.
And the organic layer was washed with water (twice) and saturated saline in this order.
After the purification, it was dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent
Silica gel preparative chromatography
Chromatography (chloroform / methanol (20/1))
And 383 mg of the title compound as a pale brown oil.
(Quantitative) was obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20-1.40 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.6
0-1.90 (2H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.65-2.90 (2H, m),
3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.85-4.25 (4H, m), 6.79 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.78 Hz), 7.04 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.79 Hz). (4) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
Ru) -2- (3-piperidylmethyl) -2H-pyridazi
Preparation of 1-3-one: 5,6-bis (4-methoxy
Nil) -2- [3- (1- (tert-butoxycarbonyl)
Ru) piperidyl) methyl] -2H-pyridazine-3-o
69mg (content 59mg (0.12mmol)) tetra
0.2 ml of 6N hydrochloric acid aqueous solution in hydrofuran (2 ml) solution
(1.2 mmol) and stirred at 70 ° C. for 1 hour.
Was. After cooling, the solvent was distilled off, and ethanol was added to the residue.
The azeotrope was repeated three times to remove water and the resulting residue (oily
Product) 94 mg of silica gel preparative chromatography
Roform / methanol (containing 10% (W / W) ammonia)
Yes) (30: 1)) and purified as pale yellow oil
46 mg (97.0%) of the title compound were obtained.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.20-1.40 (1H, m), 1.40-1.58 (1H,
m), 1.65-1.80 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.45-2.68 (2
H, m), 2.94-3.12 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s),
 4.04-5.04 (2H, m), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 6.88 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 8.54
Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.55 Hz). IR (KBr) cm^-1: 3313, 3003, 2935, 2840, 1668, 1652, 1
609, 1296, 1251, 1178, 1030, 834. Embodiment 120 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- [3-
(1-Methylpiperidyl) methyl] -2H-pyridazine
Production of -3-one: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
Ru) -2- (3-piperidylmethyl) -2H-pyridazi
203 mg (0.5 mmol) of acetone-3-one
Carbonated water was added to a solution of dimethyl sulfoxide (5/1) (6 ml).
800 mg (9.5 mmol) of sodium hydrogen chloride, dimethyl sulfate
Acetone solution of acid (631mg dissolved in acetone for a total of 5ml)
1.0 ml (1.0 mmol) and added to 60 ° C.
And stirred for 2 hours. After cooling, add water to the reaction mixture and add
Extract with chill, wash the organic layer with water and saturated saline
Dried over sodium hydrogen sulfate. Obtained by evaporating the solvent
115 mg of the residue (oil) was separated by silica gel preparative chromatography.
Fee (chloroform / methanol (10% (W / W)
(Ammonia-containing) (15: 1))
63.2 mg (30.0%) of the title compound were obtained as an oil.
Was.¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.50-2.00 (6H, m), 2.27 (3H, s), 2.2
5-2.42 (1H, m), 2.73-2.87 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.81
(3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 6.35, 12.69 Hz), 4.21 (1H,
dd, J = 7.81, 12.69 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.81
(2H, d, J = 8.55 Hz), 6.88 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.79
 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.03 Hz). IR (film) cm^-1: 1652, 1610, 1514, 1464, 1295, 1248,
 1176, 1029, 833,754. Embodiment 121 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -4,5-
Dihydro-6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
Preparation of -pyridazin-3-one: 3- (4-chlorophene
Nil) -4- [4- (methylthio) phenyl] -4-o
525 mg (1.505 mmol) of methyl xobutanoate,
262.6 mg (1.655) of benzylhydrazine dihydrochloride
Mmol), 467.4 mg (4.966) of sodium acetate
Was dissolved in 6 ml of 85% ethanol and added for 2 days.
Heated to reflux. After concentrating the reaction solution, 2N hydrochloric acid aqueous solution was added.
Extract, extract with chloroform, wash with water, and dry with anhydrous sodium sulfate.
And dried. The residue obtained by distilling off the solvent is separated by silica gel
Preparative chromatography (hexane / ethyl acetate (2 /
1))) to give 290.3 mg (45.
8%). Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 113.5-113.9 ° C Mass (m / e): 420, 422 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.33 (3H, s), 2.68 (1H, d, J = 16.47 H
z), 2.86 (1H, dd, J = 7.42, 16.47 Hz), 4.28 (1H, d, J =
7.42 Hz), 4.75 (1H, d, 14.06 Hz), 5.29 (1H, d, 14.06
 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.20 H
z), 7.11 (2H, d, J = 8.30Hz), 7.17-7.29 (3H, m), 7.31-
7.38 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.30 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1659, 1593, 1387, 1343, 1141, 729. Embodiment 122 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-c
(Rorosin Namyl) -2H-Pyridazine-3-thione
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4
-Chlorocinnamyl) -2H-pyridazin-3-one 1
To a solution of 46 mg (0.32 mmol) in toluene (5 ml)
Add 140 mg (0.35 mmol) of Lawesson's reagent
Then, the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours under a nitrogen gas atmosphere. Reaction liquid
10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution
Extract with form, wash with saturated saline, and dry with anhydrous sodium sulfate.
Dried with um. A yellow oily substance 3 obtained by distilling off the solvent 3
21 mg of silica gel column chromatography (silica
Gel: 36 g, chloroform).
106 mg (70.1%) of the compound were obtained. Orange prism crystal (ether-hexane) Melting point: 173.3-176.2C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.52 (2H,
d, J = 6.58 Hz), 6.57 (1H, dt, J = 15.86, 6.60 Hz), 6.75
(1H, d, J = 15.86 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82
(2H, d, J = 8.79 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.89 (2
H, d, J = 8.79 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.35 (2H,
d, J = 8.54 Hz), 7.81 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1608, 1513, 1397, 1256, 1178, 1162, 1
257, 1089, 836. Embodiment 123 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-benzyl
Preparation of -2H-pyridazine-3-thione: 5,6-bis
(4-methoxyphenyl) -2-benzyl-2H-pyri
Using dazin-3-one as a raw material, the same treatment as in Example 122 was performed.
The title compound was obtained in a yield of 83.4%. Yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 134.7-148.6 ° C Mass (m / e): 414 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (6H, s), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, s)
 d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.04Hz), 7.06 (2H,
d, J = 8.79 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.31-7.36 (2
H, m). IR (KBr) cm^-1： 1607, 1514, 1396, 1250, 1174, 1160, 1
153, 1029, 833. Embodiment 124 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-f
Production of (fluorobenzyl) -2H-pyridazine-3-thione
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4
-Fluorobenzyl) -2H-pyridazin-3-one
The title compound was treated as a starting material and treated in the same manner as in Example 122.
Was obtained in a yield of 71.3%. Yellow needles (ethyl acetate-ether) Melting point: 137.1-137.8 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (6H, s), 5.95 (2H, s), 6.80 (4H, s)
 d, J = 8.79 Hz), 7.01-7.07 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.7
9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.31-7.36 (3H, m),
7.60-7.65 (2H, m), 7.79 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1609, 1512, 1397, 1299, 1253, 1176, 1
154, 1047, 832. Embodiment 125 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Dichlorobenzyl) -2H-pyridazine-3-thione
Preparation of: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2-
(2,4-dichlorobenzyl) -2H-pyridazine-3
-On as a raw material, treated in the same manner as in Example 122,
The title compound was obtained in a yield of 84.4%. Yellow needles (ethyl acetate) Melting point: 169.6-170.2 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.01 (2H,
 s), 6.77 (2H, d, J = 8.78 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.79H
z), 7.10 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.79 H
z), 7.14 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.96,
8.30 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.20 Hz), 7.83 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1609, 1513, 1472, 1397, 1297, 1251, 1
177, 1162, 1045,834. Embodiment 126 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Difluorobenzyl) -2H-pyridazine-3-thio
Preparation of 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2
-(2,4-difluorobenzyl) -2H-pyridazine
Using -3-one as a raw material, in the same manner as in Example 122,
The title compound was obtained in a yield of 57.6%. Yellow needles (ethyl acetate-ether) Melting point: 175.4-175.7C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.98 (2H,
 s), 6.78 (2H, d, J = 8.79 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.79 H
z), 6.83-6.89 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.13
(2H, d, J = 8.54 Hz), 7.47-7.56 (1H, m), 7.80 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1609, 1514, 1504, 1397, 1300, 1252,
1174, 1156, 1046,833. Embodiment 127 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3,
4,5-trimethoxybenzyl) -2H-pyridazine-
Production of 3-thione: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
) -2- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -2
Using H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 122 and
Work-up in the same manner gave the title compound in 35.1% yield. Yellow prism crystals (ethyl acetate-ether) Melting point: 142.4-146.4 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (6H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (6H, s)
 s), 5.92 (2H, s), 6.80 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.81 (2H
H, d, J = 9.03 Hz), 6.97 (2H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.79
Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.80 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1606, 1511, 1459, 1423, 1250, 1127,
1033, 842. Embodiment 128 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3-pi
Preparation of (Risylmethyl) -2H-pyridazine-3-thione
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3
-Pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 122, to give the title compound
Obtained in a yield of 86.7%. Yellow-brown prism crystal Melting point: 162.7-163.7C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (6H, s), 6.00 (2H, s), 6.80 (2H, d,
 J = 8.79 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.06 (2H, d, J =
9.03 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.29 (1H, dd, J =
4.88,7.81 Hz), 7.79 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.06 H
z), 8.57 (1H, dd, J = 1.46, 4.76 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.
46). IR (KBr) cm^-1： 1608, 1514, 1397, 1249, 1181, 1152, 1
020, 837. Embodiment 129 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-pi
Preparation of (Risylmethyl) -2H-pyridazine-3-thione
Structure: 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4
-Pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 122, to give the title compound
Obtained in a yield of 84.5%. Yellow-brown prism crystals (methanol-ethyl acetate) Melting point: 159.6-159.9C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.98 (2H,
s), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.03 Hz),
7.09 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.
40 (2H, d, J = 6.10 Hz), 7.81 (1H, s), 8.60 (2H, d, J =
5.86 Hz). The title compound, methanesulfonic acid, was prepared in a conventional manner.
The salt was obtained with a yield of 56.7%. Yellow prism crystals (methanol-ethyl acetate) Melting point: 198.5-199.8C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.89 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.82 (3H, s)
 s), 6.14 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.03Hz), 6.84 (2H,
d, J = 9.04 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.04 Hz), 7.16 (2H, d,
 J = 9.04 Hz), 7.79 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 6.83 Hz),
 8.86 (2H, d, J = 6.59Hz). IR (KBr) cm^-1： 1640. 1606, 1511, 1396, 1247, 1175, 1
152, 1027, 838, 800, 769. Embodiment 130 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (2,4
-Difluorocinnamyl) -2H-pyridazine-3-thio
Preparation of ON: 5,6-bis (4-methoxyphenyl)-
2- (2,4-difluorocinnamyl) -2H-pyrida
Using gin-3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 122
Thus, the title compound was obtained in a yield of 40.6%. Yellow needles (ethyl acetate-ether) Melting point: 140.7-141.4 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.54 (2H,
 d, J = 6.59 Hz), 6.54 (1H, dt, J = 16.11, 6.59 Hz), 6.
75-6.82 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 9.03 Hz), 6.82 (2H, m
d, J = 9.04 Hz), 6.89 (1H, d, J = 16.12 Hz), 7.08 (2H, d,
 J = 8.79 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.03 Hz), 7.43-7.51 (1
H, m), 7.81 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1608, 1502, 1398, 1255, 1237, 1180, 1
154, 1035, 963,835. Embodiment 131 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) phenyl] -2-cyclopropylmethyl-2H-pi
Production of lidazine-3-thione: 5- (4-chlorophenyi)
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2-cycl
Starting from ropropylmethyl-2H-pyridazin-3-one
The title compound was obtained in the same manner as in Example 122.
Obtained at a rate of 64.5%. Yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 135.3-135.4 ° C Mass (m / e): 398, 400 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.54-0.62 (4H, m), 1.68-1.75 (1H,
m), 4.63 (2H, d, J = 7.42 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.20 Hz),
 7.14 (4H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.20 Hz), 7.81 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1600, 1490, 1477, 1129, 1101, 828. Embodiment 132 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4
-(Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-3-
Production of thione: 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Using lidazin-3-one as a raw material, as in Example 122
Work-up provided the title compound in 77.6% yield. Yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 103.2-103.3 ° C Mass (m / e): 434, 436 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.48 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.07-7.1
4 (8H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.64 Hz),
 7.79 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1597, 1491, 1413, 1345, 1145, 1100, 8
twenty five. Embodiment 133 5- (4-chlorophenyl) -2- (2,4-difluoro
(Robenzyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]-
Production of 2H-pyridazine-3-thione: 5- (4-chloro
(Rophenyl) -2- (2,4-difluorobenzyl)-
6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazi
-3-N-one as a raw material, and treated in the same manner as in Example 122.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 65.6%. Yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 176.5-176.6C Mass (m / e): 470, 472 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 5.97 (2H, s), 6.86 (2H,
 t, J = 8.30 Hz), 7.05-7.12 (6H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.
59 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 14.64, 8.20 Hz), 7.80 (1H,
s). IR (KBr) cm^-1： 1604, 1506, 1410, 1336, 1154, 1101, 1
089, 829. Embodiment 134 5- (4-chlorophenyl) -2- (2,4-dichloro
Benzyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
Preparation of H-pyridazine-3-thione: 5- (4-chloro
Phenyl) -2- (2,4-dichlorobenzyl) -6
[4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
Using 3-one as a raw material and treating in the same manner as in Example 122,
The title compound was obtained in a yield of 77.2%. Yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 183.2-183.4C Mass (m / e): 502 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.04-7.3
2 (10H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.15 Hz), 7.82 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1594, 1477, 1409, 1138, 1099, 824. Embodiment 135 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Phenyl] -2- (3-pyridylmethyl) -2H-
Preparation of pyridazine-3-thione: 5- (4-chlorophene)
Nyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2-
(3-pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 122 to give the title compound
Was obtained in a yield of 99%. Yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 130.3-131.0 ° C Mass (m / e): 435, 437 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.48 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.06-7.1
5 (6H, m), 7.29-7.31 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.05 (1H,
d, J = 8.20 Hz), 8.58 (1H, d, J = 3.32 Hz), 8.86 (1H,
s) .IR (KBr) cm^-1： 1596, 1413, 1147, 1101, 826. Embodiment 136 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methylthio
E) Preparation of phenyl] -2H-pyridazine-3-thione
Structure: 5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methyl
Ruthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 122, to give the title compound
Obtained in a yield of 84.3%. Yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 218.7-218.9 ° C Mass (m / e): 328 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 7.03 (2H, t, J = 8.59 H
z), 7.09-7.16 (6H, m). IR (KBr) cm^-1: 3133, 1605, 1597, 1509, 1388, 1318,
1109, 842, 827. Embodiment 137 2-cyclopropylmethyl-5- (4-fluorophenyl
) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pi
Preparation of lidazine-3-thione: 2-cyclopropylmethyl
Ru-5- (4-fluorophenyl) -6- [4- (methyl
Ruthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one
And treated in the same manner as in Example 122, to give the title compound
Obtained in a yield of 95.6%. Yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 135.7-135.8 ° C Mass (m / e): 382 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.54-0.64 (4H, m), 1.67-1.77 (1H,
m), 2.47 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 7.32Hz), 7.02 (2H,
t, J = 8.66 Hz), 7.09-7.17 (6H, m), 7.81 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1605, 1509, 1476, 1412, 1230, 1158, 1
101, 843. Embodiment 138 2-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -6
[4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-
Preparation of 3-thione: 2-benzyl-5- (4-fluoro
Phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2
Using H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 122 and
Work-up in the same manner gave the title compound in 95.6% yield. Yellow needles (ether-hexane) Melting point: 108.1-108.2C Mass (m / e): 418 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.46 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.97-7.1
4 (7H, m), 7.32-7.37 (3H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.10 Hz),
 7.79 (1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1605, 1509, 1417, 1162, 1101, 836. Embodiment 139 2-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -6
[4- (methylsulfonyl) phenyl] -2H-pyrida
Production of gin-3-thione: 2-benzyl-5- (4-f
Fluorophenyl) -6- [4- (methylsulfonyl)
Enyl] -2H-pyridazin-3-one as a raw material
The title compound was obtained in a yield of 100 by treating in the same manner as in Example 122.
%. Yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 181.8-182.0 ° C Mass (m / e): 450 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.06 (3H, s), 5.99 (2H, s), 7.00-7.1
1 (4H, m), 7.30-7.42 (5H, m), 7.58 (2H, dd, J = 8.01, 1.
56 Hz), 7.84 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 10.35 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1604, 1511, 1308, 1163, 1152, 1083, 8
48, 571. Embodiment 140 5- (4-fluorophenyl) -2- (4-methoxy)
Benzyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H
Preparation of -pyridazine-3-thione: 5- (4-fluoro
Phenyl) -2- (4-methoxybenzyl) -6- [4
-(Methylthio) phenyl] -2H-pyridazine-3-
Using on as a raw material and treating in the same manner as in Example 122,
The compound was obtained in a yield of 92.2%. Yellow powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 112.7-112.9 ° C Mass (m / e): 448 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.92 (2H,
 s), 6.89 (2H, d, J = 8.54 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.54 H
z), 7.09-7.14 (6H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.54 Hz), 7.78
(1H, s). IR (KBr) cm^-1： 1607, 1511, 1248, 1162, 1101. Embodiment 141 2- (2,4-dichlorobenzyl) -5- (4-fluoro
L-phenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl]-
Production of 2H-pyridazine-3-thione: 2- (2,4-
Dichlorobenzyl) -5- (4-fluorophenyl)-
6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazi
-3-N-one as a raw material, and treated in the same manner as in Example 122.
Thus, the title compound was obtained in a yield of 79.8%. Yellow needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 154.0-154.2 ° C Mass (m / e): 487 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.45 (3H, s), 6.00 (2H, s), 7.00-7.1
0 (6H, m), 7.13-7.22 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.95 H
z), 7.82 (1H, s). IR (KBr) cm^-1: 1597, 1509, 1414, 1099, 839, 824. Embodiment 142 2- (4-chlorobenzyl) -6- (4-methoxyfe
Nyl) -5- (4-pyridyl) -2H-pyridazine-3
Preparation of -thione: 2- (4-chlorobenzyl) -6
(4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) -2
Using H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 122 and
Work-up in the same manner gave the title compound in 45.3% yield. Yellow prism crystals (chloroform-hexane) Melting point: 144.4-145.1C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.81 (2H,
 d, J = 8.90 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 1.65,4.45 Hz), 7.11
(2H, d, J = 8.90 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.42 Hz), 7.55
(2H, d, J = 8.42 Hz), 7.77 (1H, s), 8.57 (2H, dd, J = 1.6
5, 4.45 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1609, 1516, 1491, 1477, 1416, 1399, 1
343, 1252, 1163, 1146. Embodiment 143 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -5
(4-methoxyphenyl) -2H-pyridazine-3-o
Preparation of 1.66 g of sodium periodate in 10 ml of water
0.163 ml of sulfuric acid was added to the solution under ice cooling, and tartaric acid was further added.
Add 1.16 g of 3 ml aqueous solution and stir at room temperature for 30 minutes
did. To this solution was added 3'-fluoro-4'-methoxy-2.
-(4-methoxyphenyl) acetophenone 2.12 g
(7.73 mmol), 0.92 g of sodium hydroxide
Add 15 ml aqueous solution and 20 ml of ethanol, and at room temperature
Stirred overnight. After heating at 70 ° C for 40 minutes, ethanol
Then, water was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. Water layer
After acidification with hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate and extracted with water and saturated saline.
After sequentially washing with water, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. solvent
Was distilled off under reduced pressure, and 1.29 g of a crude oily product obtained was added with ethanol.
Hydrazine hydrate (356 mg).
The mixture was heated under reflux overnight. Add 2N sodium hydroxide to the reaction solution
40 ml of an aqueous solution was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. Reaction solution
Was neutralized with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
After washing with a saline solution, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate. Dissolution
The residue obtained by distilling off the solvent is subjected to silica gel column chromatography.
Separated and purified by chromatography, crystallized from ethanol, yellow
764 mg (30.3%) of the title compound as prism crystals
Obtained. Melting point: 221.8-223.0C Mass (m / z): 326 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.82 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.80-6.8
7 (3H, m), 6.91 (1H, ddd, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz, J = 1.0 H
z), 6.94 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.2 Hz),
 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 11.90 (1H, brs). IR (KBr) cm^-1： 1652, 1610, 1515, 1311, 1298, 1271, 1
261, 1249, 1025. Embodiment 144 2-benzyl-6- (3-fluoro-4-methoxy)
Nyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Preparation of gin-3-one: 6- (3-fluoro-4-methoate
(Xyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2H
-Starting from pyridazin-3-one and benzyl bromide,
This was treated in the same manner as in Example 12 to give the title compound in a yield of 95.8.
%. Light yellow prism crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 136.6-137.8 ° C Mass (m / z): 416 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.41 (2H,
 s), 6.76-6.83 (3H, m), 6.85 (1H, dd, J = 8.5 Hz, J = 2.0
 Hz), 6.88 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.0 H
z), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.41 (3H, m), 7.53 (2
(H, d, J = 7.1Hz). IR (KBr) cm^-1： 1671, 1610, 1519, 1511, 1432, 1304, 1
292, 1275, 1249, 1177, 822. Embodiment 145 2- (4-chlorocinnamyl) -6- (3-fluoro-
4-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl
Preparation of 2) -2H-pyridazin-3-one: 6- (3-
Fluoro-4-methoxyphenyl) -5- (4-methoxy
(Ciphenyl) -2H-pyridazin-3-one and 4-chloro
Using rosinna milk chloride as a raw material, as in Example 12
Work-up provided the title compound in 72.5% yield. Colorless crystalline powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 144.0-145.4C Mass (m / z): 476 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.99 (2H, s)
 d, J = 6.6 Hz), 6.44 (1H, dt, J = 15.9 Hz, J = 6.6 Hz),
6.69 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.79-6.90 (4H, m), 6.91 (1H,
s), 7.01 (1H, dd, J = 12.2 Hz, J = 2.0 Hz), 7.04 (2H, d,
J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.
5 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1666, 1610, 1520, 1512, 1279, 1247. Embodiment 146 2-ethyl-6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl
) -5- (4-methoxyphenyl) -2H-pyridazi
Production of 1-3-one: 6- (3-fluoro-4-methoxy)
(Ciphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2H-
Pyridazin-3-one 150 mg (0.46 mmol)
Carbonic acid was added to a N, N-dimethylformamide (1.5 ml) solution.
Add 317.6 mg of potassium and 179.2 mg of ethyl iodide.
The mixture was stirred at 70 ° C for 3 hours. After concentrating the reaction solution,
Add, extract with ethyl acetate and dry over anhydrous sodium sulfate
did. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue
After separation and purification by Kagel chromatography, ethyl acetate
Crystallized from n-hexane and combined with the title compound as pale yellow needles
156 mg (95.8%) of the product were obtained. Melting point: 122.6-123.5 ° C Mass (m / z): 354 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.81 (3H,
s), 3.87 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.79-6.86 (3
H, m), 6.87-6.92 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J = 12.2 Hz, J =
2.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1659, 1609, 1520, 1512, 1305, 1297, 1
277, 1244, 1181,1131, 1022, 837. Embodiment 147 6- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2-i
Sobutyl-5- (4-methoxyphenyl) -2H-pyri
Production of dazin-3-one: 6- (3-fluoro-4-me
Toxiphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -2
Using H-pyridazin-3-one and isobutyl bromide as raw materials
The title compound was obtained in the same manner as in Example 146 to give the title compound.
Obtained at 91.3%. Colorless needles (ether-hexane). Melting point: 86.8-87.4 ° C Mass (m / z): 382 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.37 (1H, ts
ep, J = 7.3 Hz, J = 6.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.87 (3H, s),
4.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.87 (1H, d
d, J = 2.1 Hz, J = 0.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J
= 12.1 Hz, J = 2.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1610, 1521, 1512, 1305, 1297, 1
277, 1245, 1177. Embodiment 148 2-cyclopropylmethyl-6- (3-fluoro-4-
Methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 6- (3-fluoro
B-4-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenyl
Nil) -2H-pyridazin-3-one and (chloromethyi)
L) Using cyclopropane as a raw material, in the same manner as in Example 146.
Workup afforded the title compound in 93.0% yield. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 132.2-132.6 ° C Mass (m / z): 380 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.46-0.62 (4H, m), 1.45 (1H, ttt, J =
7.8 Hz, J = 7.3 Hz, J = 4.9 Hz), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H,
s), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.91 (5H, m), 7.01 (1
H, dd, J = 12.2 Hz, J = 2.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 H
z). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1612, 1521, 1511, 1306, 1295, 1
278, 1244, 1176,1019, 828. Embodiment 149 4,5-dihydro-5- (3-fluoro-4-methoxy
Phenyl) -6- (4-methoxyphenyl) -2H-pi
Preparation of lidazin-3-one: 3- (3-fluoro-4-
Methoxyphenyl) -4- (4-methoxyphenyl)-
As in Example 1, using ethyl 4-oxobutanoate as a raw material
To give the title compound in 55.3% yield. Pale yellow flaky crystals (ethyl acetate-hexane) Melting point: 171.2-173.4 ° C Mass (m / z): 328 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.75 (1H, dd, J = 16.8 Hz, J = 1.2 Hz),
 2.97 (1H, dd, J = 16.8 Hz, J = 7.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.
85 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 6.85
6.98 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.54 (1H, brs). IR (KBr) cm^-1: 1675, 1660, 1616, 1516, 1351, 1278, 1
255, 1174. Embodiment 150 5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -6
(4-methoxyphenyl) -2H-pyridazine-3-o
Preparation of 4,5-dihydro-5- (3-fluoro-4
-Methoxyphenyl) -6- (4-methoxyphenyl)
Using 2H-pyridazin-3-one as a raw material, Example 7
Work-up in the same manner gave the title compound in 90.2% yield. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 212.8-213.4 ° C Mass (m / z): 326 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.79 (2H, s)
 d, J = 8.8 Hz), 6.85 (1, d, J = 11.7 Hz), 6.87-6.93 (2H,
 m), 6.96 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 12.75 (1H, s)
brs). IR (KBr) cm^-1: 1667, 1614, 1520, 1308, 1278, 1254, 1
132, 1022, 835. Embodiment 151 2-benzyl-5- (3-fluoro-4-methoxy)
Nyl) -6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyrida
Preparation of gin-3-one: 5- (3-fluoro-4-methoate
(Xyphenyl) -6- (4-methoxyphenyl) -2H
-Starting from pyridazin-3-one and benzyl bromide,
This was treated in the same manner as in Example 12 to give the title compound in a yield of 95.6.
%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 109.6-111.6 ° C Mass (m / z): 416 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.41 (2H,
 s), 6.76-6.89 (6H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27-
7.38 (3H, m), 7.50-7.55 (2H, m). IR (KBr) cm^-1: 1667, 1608, 1516, 1462, 1295, 1276, 1
248, 1181, 1131,1021, 873. Embodiment 152 2- (4-chlorocinnamyl) -5- (3-fluoro-
4-methoxyphenyl) -6- (4-methoxyphenyl
Preparation of 2) -2H-pyridazin-3-one: 5- (3-
Fluoro-4-methoxyphenyl) -6- (4-methoxy
(Ciphenyl) -2H-pyridazin-3-one and 4-chloro
Using rosinna milk chloride as a raw material, as in Example 12
Workup provided the title compound in 58.7% yield. Colorless crystalline powder (ethyl acetate-hexane) Melting point: 109.2-111.0 ° C Mass (m / z): 476 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.99 (2H,
 d, J = 6.6 Hz), 6.44 (1H, dt, J = 15.9 Hz, J = 6.6 Hz),
6.68 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82
-6.90 (3H, m), 6.91 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz),
7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1655, 1611, 1515, 1491, 1306, 1275, 1
250, 1177, 1129. Embodiment 153 2-ethyl-5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl
) -6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyridazi
Production of 1-3-one: 5- (3-fluoro-4-methoxy)
(Ciphenyl) -6- (4-methoxyphenyl) -2H-
Performed using pyridazin-3-one and ethyl iodide as raw materials
Work up as in example 146 to give 97.8% of the title compound
Obtained. Colorless needles (ethyl acetate-ether) Melting point: 161.7-162.2 ° C Mass (m / z): 354 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H,
s), 3.89 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.78-6.92 (6
H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1655, 1612, 1519, 1515, 1305, 1297, 1
278, 1252, 1175, 1130, 1022, 833. Embodiment 154 5- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2-i
Sobutyl-6- (4-methoxyphenyl) -2H-pyri
Production of dazin-3-one: 5- (3-fluoro-4-me
Toxiphenyl) -6- (4-methoxyphenyl) -2
Using H-pyridazin-3-one and isobutyl bromide as raw materials
The title compound was obtained in the same manner as in Example 146 to give the title compound.
Obtained at 75.1%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 124.6-125.0 ° C Mass (m / z): 382 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.37 (1H, ts
ep, J = 7.6 Hz, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H, s),
4.08 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.84
(1H, dd, J = 11.3 Hz, J = 1.3 Hz), 6.87-6.91 (3H, m),
7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz). IR (KBr) cm^-1: 1660, 1612, 1517, 1463, 1443, 1308, 1
299, 1281, 1251, 1238, 1178, 1133, 1023. Embodiment 155 2-cyclopropylmethyl-5- (3-fluoro-4-
Methoxyphenyl) -6- (4-methoxyphenyl)-
Preparation of 2H-pyridazin-3-one: 5- (3-fluoro
B-4-methoxyphenyl) -6- (4-methoxy
Nil) -2H-pyridazin-3-one and (chloromethyi)
L) Using cyclopropane as a raw material, in the same manner as in Example 146.
Work-up provided the title compound in 93.8% yield. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 135.2-135.7 ° C Mass (m / z): 380 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.46-0.62 (4H, m), 1.42 (1H, ttt, J =
7.8 Hz, J = 7.3 Hz, J = 4.9 Hz), 3.80 (3H, s), 3.89 (3H,
 s), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz),
6.82-6.93 (4H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1661, 1611, 1586, 1519, 1309, 1295, 1
282, 1249, 1181,1130, 1021, 823. Embodiment 156 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
Preparation of -4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one
Structure: 3,4-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
1) Using ethyl 4-oxobutanoate as a raw material, Example 1
The title compound was obtained in a yield of 22.9%.
Was. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 195.7-197.7C Mass (m / z): 346 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 2.76 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.97 (1H, d
d, J = 17.1 Hz, J = 7.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s),
4.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84-6.95 (4H, m), 7.35 (1H,
d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 12.6 Hz, J = 1.6 Hz), 8.
71 (1H, brs). IR (KBr) cm^-1: 1661, 1622, 1519, 1351, 1279. Embodiment 157 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
Preparation of -2H-pyridazin-3-one: 5,6-bis
(3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4,5-di
Using hydro-2H-pyridazin-3-one as a raw material,
The title compound was obtained in a yield of 94.9% in the same manner as in Example 7.
Obtained. Yellow prism crystals (chloroform-methanol-hexa
N) Melting point: 204.8-205.7 ° C Mass (m / z): 344 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.81-6.9
5 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 2.2 Hz), 12.04
(1H, brs). IR (KBr) cm^-1： 1652, 1618, 1589, 1519, 1439, 1308, 1
278, 1139, 1128, 1023, 815. Embodiment 158 2-benzyl-5,6-bis (3-fluoro-4-meth
Preparation of (xyphenyl) -2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
-H-pyridazin-3-one and benzyl bromide as starting materials
The title compound was obtained in a yield of 9 by treating in the same manner as in Example 12.
Obtained at 9.9%. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 114.1-115.2 ° C Mass (m / z): 434 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.40 (2H,
 s), 6.78-7.01 (7H, m), 7.28-7.39 (3H, m), 7.52 (2H, m
(dd, J = 8.2 Hz, J = 1.3 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1671, 1517, 1430, 1424, 1308, 1276, 1
130. Example 159 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
-2- (4-chlorocinnamyl) -2H-pyridazine-
Production of 3-one: 5,6-bis (3-fluoro-4-me
(Toxyphenyl) -2H-pyridazin-3-one and 4-
The same as in Example 12 except that chlorocinnamil chloride was used as a raw material.
The title compound was obtained in a yield of 42.9%. Colorless crystalline powder (ether-hexane) Melting point: 72.5-74.9 ° C Mass (m / z): 494 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H,
 d, J = 6.6 Hz), 6.43 (1H, dt, J = 15.9 Hz, J = 6.6 Hz),
6.69 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.80-6.95 (6H, m), 6.99 (1H,
dd, J = 12.1 Hz, J = 1.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.
32 (2H, d, J = 8.5 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1664, 1619, 1589, 1520, 1491, 1440, 1
307, 1278, 1133, 1025. Embodiment 160 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
Preparation of -2-ethyl-2H-pyridazin-3-one:
5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
Starting from 2H-pyridazin-3-one and ethyl iodide
The title compound was obtained in the same manner as in Example 146 to give the title compound.
97.2%. Colorless needles (ethyl acetate-hexane) Melting point: 177.8-178.5 ° C. Mass (m / z): 372 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.89 (3H,
s), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79-6.95 (6
H, m), 7.00 (1H, dd, J = 11.1 Hz, J = 1.8 Hz) .IR (KBr) cm
^-1： 1655, 1519, 1306, 1286, 1275, 1133, 1127, 102
3. Embodiment 161 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
Preparation of -2-isobutyl-2H-pyridazin-3-one
Structure: 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
L) -2H-pyridazin-3-one and isobutyl bromide
The title compound was treated as a starting material and treated in the same manner as in Example 146.
Was quantitatively obtained. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 154.0-154.5 ° C Mass (m / z): 400 (M⁺).¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.36 (1H, ts
ep, J = 7.3 Hz, J = 6.8 Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H, s),
 4.08 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.81-6.94 (6H, m), 6.99 (1H,
(dd, J = 12.3 Hz, J = 1.8 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1521, 1438, 1308, 1289, 1274, 1
134, 1021. Embodiment 162 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl)
-2-cyclopropylmethyl-2H-pyridazine-3-
Preparation of ON: 5,6-bis (3-fluoro-4-methoxy)
(Ciphenyl) -2H-pyridazin-3-one and (chloro
As in Example 146, using methyl) cyclopropane as a raw material.
In a similar manner to give the title compound quantitatively. Colorless prism (ethyl acetate-hexane) Melting point: 142.3-142.7 ° C¹ H-NMR (CDCl_Three) δ: 0.45-0.52 (2H, m), 0.54-0.62 (2H,
m), 1.44 (1H, ttt, J = 7.6 Hz, J = 7.3 Hz, J = 4.9 Hz), 3.
89 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.8
1-6.94 (6H, m), 7.00 (1H, dd, J = 12.1 Hz, J = 1.8 Hz). IR (KBr) cm^-1： 1660, 1590, 1522, 1515, 1447, 1427, 1
308, 1278, 1145,1129, Test Example 1 (Interleukin-1β production inhibitory action) 10% fetal calf
Cultured in serum (FBS) supplemented RPMI 1640 medium for 4 days
Then, confluent HL-60 cells were used.
HL-60 cells are centrifuged, the supernatant is removed and the cells are 3%
1x10 in RPMI 1640 medium with FBS⁶cells / ml
Lipopolysaccharide to a final concentration.
To a 24-well plate at a concentration of 10 μg / ml.
Inoculated at 1 ml / well. To this, the test compound was added at 1 μl /
Add wells, culture for 3 days, and 3 days later
-The amount of leukin-1β was measured by ELISA. IC₅₀
The value was determined by comparison with the production amount when no drug was added. representative
The results for the target compounds are shown in Table 1. [0244] [Table 1] As is clear from Test Example 1, the present invention
Compounds are known to have anti-inflammatory and analgesic properties
R. J. MED. CHEM., 1979, 14, 53-60.
Excellent IL-1 as compared with Comparative Compounds 1-4
It can be seen that it has a β production inhibitory action. Test Example 2 As described in Nature 283, 666-668, 1980,
Therapeutic effect on arthritis using Lagen arthritis model
Was evaluated. As a result, as shown in Table 2, the compound of the present invention
The product showed an excellent therapeutic effect on arthritis. [0247] [Table 2] Test Example 3 Oral administration to rats and dogs once daily for 2 weeks
The dose (non-toxic amount) was determined. As a result,
51 compounds showed no toxicity at the doses shown in Table 4.
However, it was found that the compound of the present invention had high safety. [0249] [Table 3]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ 31/00 31/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 (72)発明者 北村 崇博 東京都東村山市野口町２−17−43 東村 山荘202号 (72)発明者 扇谷 忠明 埼玉県所沢市北秋津96−１−106 (72)発明者 松田 隆行 東京都東村山市野口町２−17−43 東村 山寮 (72)発明者 山嵜 行由 東京都東村山市恩多町４−７−48 (72)発明者 熊井 奈都代 埼玉県富士見市針ケ谷１−16−13−501 (72)発明者 小滝 京子 埼玉県坂戸市東坂戸１−10−404 審査官 内藤 伸一 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 237/14 A61K 31/50 C07D 401/06 C07D 401/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61P 29/00 A61P 29/00 101 101 31/00 31/00 37/00 37/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401 / 04 C07D 401/04 401/06 401/06 (72) Inventor Takahiro Kitamura 2-17-43 Noguchicho, Higashimurayama-shi, Tokyo 202-202 Higashimura Sanso 202 (72) Inventor Tadaaki Ogiya 96-1 Kitaakitsu, Tokorozawa-shi, Saitama −106 (72) Inventor Takayuki Matsuda 2-17-43 Higashimura Mountain Dormitory 2-17-43 Noguchicho, Higashimurayama-shi, Tokyo (72) Inventor Yukiyoshi Yamazaki 4-7-48, Ontacho, Higashimurayama-shi, Tokyo (72) Inventor Natsu Kumai (1) Inventor Kyoko Kotaki 1-10-404 Higashisakado, Sakado-shi, Saitama Inspector Shinichi Naito (58) Investigator (Int.Cl. ⁷ , DB name) C07D 237/14 A61K 31/50 C07D 401/06 C07D 401/04 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換基を有してもよいフェニル基又はピ
リジル基を示し、Ｒ²は少なくともその４位に低級アル
コキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフ
ィニル基、又は低級アルキルスルホニル基が置換してお
り、さらに他の位置に置換基を有していてもよいフェニ
ル基を示し、Ｒ³は水素原子、低級アルコキシル基、ハ
ロゲン化低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいア
リールオキシ基、置換基を有してもよい含窒素複素環残
基、置換基を有してもよいアミノカルボニル基、又は低
級アルキルカルボニル基を示し、Ａは単結合又は直鎖若
しくは分岐状の低級アルキレン基若しくは低級アルケニ
レン基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。ただ
し、Ｒ³がハロゲン化低級アルキル基のとき、Ａは単結
合である。また、Ｒ¹及びＲ²が４−メトキシフェニル
基、Ｘが酸素原子、Ａが単結合で、Ｒ³が水素原子又は
２−クロロエチル基の場合；Ｒ¹及びＲ²が４−メトキシ
フェニル基であって、Ａが単結合又は低級アルキレン基
でＲ³が低級シクロアルキル基の場合；及びＲ¹及びＲ²
が４−メトキシフェニル基であって、Ａが直鎖又は分岐
状の低級アルキレン基又は低級アルケニレン基でＲ³が
水素原子の場合を除く） で表わされるピリダジン誘導体又はその塩。 【請求項２】 Ｒ¹がハロゲン原子及び低級アルコキシ
基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル
基又はピリジル基であり： Ｒ²が、その４位に低級アルコキシル基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフィニル基又は低級アルキル
スルホニル基が置換し、さらに他の位置にハロゲン原
子、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基か
ら選ばれる１又は２個が置換していてもよいフェニル基
であり： Ｒ³が、水素原子；低級アルコキシル基；ハロゲン化低
級アルキル基；低級シクロアルキル基；ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシル基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基及び低級アルキルチオ基から
選ばれる１〜３個が置換していてもよいフェニル基、ピ
リジル基若しくはフェニルオキシ基；置換基を有しても
よいピペリジノ基、ピペリジル基、ピペラジノ基若しく
はモルホリノ基；置換基を有してもよいアミノカルボニ
ル基；又は低級アルキルカルボニル基であり： Ａが炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状の低級アルキレ
ン基又は炭素数２〜９の直鎖若しくは分岐状の低級アル
ケニレン基である請求項１記載のピリダジン誘導体又は
その塩。 【請求項３】 ５，６−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（４−クロロシンナミル）−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン、５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メ
チルチオフェニル）−２−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン、５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−チオン、５，６
−ビス（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−
エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５−（４−クロ
ロフェニル）−６−（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）−２−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５
−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）−２−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン、５−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチル
チオフェニル）−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン、５−（４−クロロフェニル）−
６−（４−メチルスルフィニルフェニル）−２−（３−
ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、５−
（４−クロロフェニル）−６−（４−メチルスルホニル
フェニル）−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン、２−（４−クロロベンジル）−６−
（４−メトキシフェニル）−５−（４−ピリジル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−チオン、５，６−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−（３−ピリジルメチル）−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン、及び５，６−ビス（４−メトキ
シフェニル）−２−（４−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オンから選ばれる化合物である請求項１
〜３のいずれか１項記載のピリダジン誘導体又はその
塩。 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項記載のピリ
ダジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。 【請求項６】 インターロイキン−１β産生亢進に起因
する疾患の予防・治療剤である請求項５記載の医薬。 【請求項７】 免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患、
骨粗鬆症又は敗血症の予防・治療剤である請求項５記載
の医薬。 【請求項８】 リウマチ、関節炎又は炎症性大腸炎の予
防・治療剤である請求項５記載の医薬。 【請求項９】 請求項１〜４のいずれか１項記載のピリ
ダジン誘導体又はその塩を有効成分とするインターロイ
キン−１β産生抑制剤。(57) [Claims] (Claim 1) Formula (1) (Wherein, R ¹ represents a phenyl group or a pyridyl group which may have a substituent, and R ² represents at least a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, or a lower alkylsulfonyl group at the 4-position. R ³ represents a hydrogen atom, a lower alkoxyl group, a halogenated lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a substituent, Optionally substituted aryl group, optionally substituted aryloxy group, optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic residue, optionally substituted aminocarbonyl group, or lower alkylcarbonyl group are shown, a is a single bond or a linear or branched lower alkylene group or lower alkenylene group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom. However, R ³ is halogen When a lower alkyl group, A is a single bond. In addition, R ¹ and R ² is 4-methoxyphenyl group, X is an oxygen atom, A is a single bond, when R ³ is hydrogen atom or a 2-chloroethyl group R ¹ and R ² are 4-methoxyphenyl groups, A is a single bond or a lower alkylene group and R ³ is a lower cycloalkyl group; and R ¹ and R ² ;
Is a 4-methoxyphenyl group, A is a linear or branched lower alkylene group or a lower alkenylene group and R ³ is a hydrogen atom (except when it is a hydrogen atom) or a salt thereof. 2. R ¹ is a phenyl group or pyridyl group optionally substituted by 1 to 3 members selected from a halogen atom and a lower alkoxy group: R ² is a lower alkoxyl group or a lower alkylthio group at the 4-position. Group, a lower alkylsulfinyl group or a lower alkylsulfonyl group, and one or two selected from a halogen atom, a lower alkoxyl group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group and a lower alkylsulfonyl group at another position; R ³ is a hydrogen atom; a lower alkoxyl group; a halogenated lower alkyl group; a lower cycloalkyl group;
A lower alkyl group, a lower alkoxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group, an amino group, a lower alkylamino group and a lower alkylthio group which may be substituted with 1 to 3 phenyl groups, pyridyl groups or A phenyloxy group; a piperidino group, a piperidyl group, a piperazino group or a morpholino group which may have a substituent; an aminocarbonyl group which may have a substituent; or a lower alkylcarbonyl group; The pyridazine derivative or a salt thereof according to claim 1, which is a linear or branched lower alkylene group of 6 or a linear or branched lower alkenylene group of 2 to 9 carbon atoms. (3) 5,6-bis (4-methoxyphenyl)
-2- (4-chlorocinnamyl) -2H-pyridazine-
3-one, 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methylthiophenyl) -2-benzyl-2H-pyridazin-3-one, 5,6-bis (4-methoxyphenyl)-
2-benzyl-2H-pyridazine-3-thione, 5,6
-Bis (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -2-
Ethyl-2H-pyridazin-3-one, 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methylsulfinylphenyl) -2-benzyl-2H-pyridazin-3-one,
-(4-chlorophenyl) -6- (4-methylsulfonylphenyl) -2-benzyl-2H-pyridazine-3-
On, 5- (4-chlorophenyl) -6- (4-methylthiophenyl) -2- (3-pyridylmethyl) -2H-
Pyridazin-3-one, 5- (4-chlorophenyl)-
6- (4-methylsulfinylphenyl) -2- (3-
Pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one, 5-
(4-chlorophenyl) -6- (4-methylsulfonylphenyl) -2- (3-pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one, 2- (4-chlorobenzyl) -6
(4-methoxyphenyl) -5- (4-pyridyl) -2
H-pyridazine-3-thione, 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (3-pyridylmethyl) -2H-
2. A compound selected from pyridazin-3-one and 5,6-bis (4-methoxyphenyl) -2- (4-pyridylmethyl) -2H-pyridazin-3-one.
The pyridazine derivative or a salt thereof according to any one of claims 1 to 3. 5. A medicament comprising the pyridazine derivative or a salt thereof according to claim 1 as an active ingredient. 6. The medicament according to claim 5, which is an agent for preventing or treating a disease caused by enhanced interleukin-1β production. 7. An immune system disease, an inflammatory disease, an ischemic disease,
The medicament according to claim 5, which is an agent for preventing or treating osteoporosis or sepsis. 8. The medicament according to claim 5, which is an agent for preventing or treating rheumatism, arthritis or inflammatory bowel disease. 9. An interleukin-1β production inhibitor comprising the pyridazine derivative or a salt thereof according to claim 1 as an active ingredient.