JP3331048B2 - Indole derivatives - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なイン
ドール誘導体に関するものである。The present invention relates to indole derivatives useful as pharmaceuticals.

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は選択的な
尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用また
は起立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下さ
せ、排尿困難治療剤として有用な、一般式More specifically, the present invention has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action, reduces intraurethral pressure without causing a strong blood pressure lowering action or orthostatic hypotension, and is useful as a therapeutic agent for dysuria. A general formula

【０００３】[0003]

【化９】 Embedded image

【０００４】（式中のＲは脂肪族アシル基、ヒドロキシ
アルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基と
して低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシ
カルボニル基またはモノまたはジ低級アルキル置換カル
バモイル基を有する低級アルキル基、R¹およびR²はそれ
ぞれ水素原子または低級アルキル基であり、但し、Ｒが
脂肪族アシル基である場合は、R¹とR²はともに水素原子
であり、R³は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲ
ン原子を有していてもよい低級アルキル基である）で表
されるインドール誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩に関するものである。(Wherein R is an aliphatic acyl group, a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower group having a mono- or di-lower alkyl-substituted carbamoyl group as a substituent. The alkyl group, R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, provided that when R is an aliphatic acyl group, both R ¹ and R ² are hydrogen atoms, and R ³ is a substituent A lower alkyl group which may have one or more halogen atoms) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００５】[0005]

【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイ
ンドール誘導体は文献未記載の新規な化合物であり、こ
のような化合物が尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、尿道
内圧低下作用を示すことは全く報告されていない。ま
た、尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療剤として塩
酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）ピペ
ラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシンは同時に
血圧低下作用も有するため、例えば、起立性低血圧等を
惹起するという副作用が報告されており、患者、特に老
人には慎重な服用が要求される等の使用上の問題点が指
摘されている。2. Description of the Related Art The indole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a novel compound which has not been described in the literature. Such a compound has an inhibitory effect on urethral smooth muscle contraction and an effect on lowering urethral pressure. Has not been reported at all. Also, prazosin hydrochloride (1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) hydrochloride-4- (2-furoyl) piperazine hydrochloride) is commercially available as a therapeutic agent for dysuria having a urethral pressure lowering effect. Since prazosin hydrochloride also has a blood pressure lowering effect at the same time, for example, side effects of causing orthostatic hypotension and the like have been reported, and there are problems in use such that patients, especially elderly people, need to take cautiously. Has been pointed out.

【０００６】このように、尿道内圧低下作用を主薬効と
する排尿困難治療剤は、副作用として強い血圧低下作用
を示すため、選択的に尿道平滑筋の収縮を抑制し、強い
血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない
新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強く嘱望されて
いる。[0006] As described above, the therapeutic agent for dysuria, which has a main effect of lowering the intraurethral pressure, has a strong blood pressure lowering effect as a side effect. Therefore, it selectively suppresses the contraction of urethral smooth muscle, and has a strong blood pressure lowering effect or standing. There is a strong demand for the development of a new type of therapeutic agent for dysuria that does not cause inflammatory hypotension.

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、選択
的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対して影響
が少なく、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起
することのない排尿困難治療剤として有用である新規な
インドール誘導体を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory effect, a small effect on blood pressure, and a strong hypotensive effect or orthostatic hypotension. It is an object of the present invention to provide a novel indole derivative which is useful as a therapeutic agent for dysuria.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明者らは選択的な尿
道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用
な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（Ｉ）で表されるある種のインドール誘導体が、強力な
尿道内圧低下作用を発揮し、さらにまた、血圧低下作用
が緩和であるという知見を得、本発明を成すに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to find a compound which has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for dysuria. It has been found that a certain kind of indole derivative exerts a strong intraurethral pressure lowering effect and furthermore, the blood pressure lowering effect is alleviated, which has led to the present invention.

【０００９】ここで、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物について低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状
および分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水
酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存す
る、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、
低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状
のアルコキシを、脂肪族アシルとは炭素数２〜７からな
る直鎖状および分枝状のアルキルカルボン酸または炭素
数３〜７からなる直鎖状および分枝状のアルケニルカル
ボン酸のアシルを、脂肪族アシルオキシアルキルとは上
記脂肪族アシル基で置換された水酸基を有し、但し、該
脂肪族アシルオキシ基はα位以外の位置に存する、炭素
数４〜１３のアルキルカルボニルオキシアルキルをそれ
ぞれいう。さらに、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子等をそれぞれいう。Here, in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, lower alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl has a hydroxyl group, However, the hydroxyl group is a straight-chain or branched alkyl having 2 to 6 carbon atoms located at a position other than the α-position,
Lower alkoxy refers to straight-chain and branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and aliphatic acyl refers to straight-chain and branched alkyl carboxylic acids having 2 to 7 carbon atoms or 3 to 7 carbon atoms. Linear or branched alkenyl carboxylic acid acyl having the formula: aliphatic acyloxyalkyl has a hydroxyl group substituted by the aliphatic acyl group, provided that the aliphatic acyloxy group is located at a position other than the α-position. Means alkylcarbonyloxyalkyl having 4 to 13 carbon atoms. Further, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like.

【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるインドー
ル誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造
することができる。The indole derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a novel compound and can be produced as follows.

【００１１】すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で表され
る化合物のうち、一般式That is, among the compounds represented by the general formula (I) of the present invention,

【００１２】[0012]

【化１０】 Embedded image

【００１３】（式中のR⁵はヒドロキシアルキル基、脂肪
族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキ
シ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基また
はモノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル基を有す
る低級アルキル基であり、R¹、R²およびR³は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、一般式(Wherein R ⁵ is a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkyl group having a mono- or di-lower alkyl-substituted carbamoyl group as a substituent. , R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above);

【００１４】[0014]

【化１１】 Embedded image

【００１５】（式中のR⁶は保護基で保護されたヒドロキ
シアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基
として低級アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキ
シカルボニル基を有する低級アルキル基であり、Ｂｏｃ
はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、R¹、R²およ
びR³は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を、必
要に応じ、一般式(Wherein R ⁶ is a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group protected with a protecting group, a lower alkyl group having a lower alkoxy group, a carboxy group, or a lower alkoxycarbonyl group as a substituent, Boc
Is a tert-butoxycarbonyl group, and R ¹ , R ² and R ³ have the same meaning as described above.

【００１６】 ＮＨＲ⁷ Ｒ⁸ (III)NHR ⁷ R ⁸ (III)

【００１７】（式中のR⁷は水素原子または低級アルキル
基であり、R⁸は低級アルキル基である）で表されるアミ
ン類と反応させてアミド化した後、さらに必要に応じ、
常法に従い水酸基の保護基を除去するか、加水分解した
後、トリフルオロ酢酸または濃塩酸等の試薬により得ら
れた化合物の Boc基を除去することにより、一般式(Wherein R ⁷ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ⁸ is a lower alkyl group), followed by amidation by reacting with amines.
By removing the hydroxyl-protecting group or hydrolyzing the compound according to a conventional method, the Boc group of the compound obtained with a reagent such as trifluoroacetic acid or concentrated hydrochloric acid is removed to obtain a compound represented by the general formula:

【００１８】[0018]

【化１２】 Embedded image

【００１９】（式中のR¹、R²、R³およびR⁵は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を得た後、さらに、蟻酸
アンモニウムの存在下、パラジウム炭素で処理すること
により製造することができる。(R ¹ , R ² , R ³ and R ⁵ in the formula have the same meanings as described above), and further treated with palladium carbon in the presence of ammonium formate. Can be manufactured.

【００２０】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、一般式Among the compounds represented by the general formula (I) of the present invention,

【００２１】[0021]

【化１３】 Embedded image

【００２２】（式中のR⁹は脂肪族アシル基であり、R³は
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式(Wherein R ⁹ is an aliphatic acyl group and R ³ has the same meaning as described above).

【００２３】[0023]

【化１４】 Embedded image

【００２４】（式中のR³、R⁹およびＢｏｃは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を濃塩酸で処理すること
により製造することができる。(Wherein R ³ , R ⁹ and Boc have the same meanings as described above), and can be produced by treating the compound with concentrated hydrochloric acid.

【００２５】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式The compound represented by the general formula (II) used in the above production method is represented by the general formula:

【００２６】[0026]

【化１５】 Embedded image

【００２７】（式中のR¹、R²、R³およびＢｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物と、一般式Wherein R ¹ , R ² , R ³ and Boc have the same meanings as described above, and a compound of the general formula

【００２８】 Ｒ¹⁰− Ａ (VII）R ¹⁰ -A (VII)

【００２９】（式中のR¹⁰ は保護基で保護されたヒドロ
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換
基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル
基を有する低級アルキル基であり、Ａはハロゲン原子、
４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基またはメタンス
ルホニルオキシ基である）で表される化合物とを反応さ
せ、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去
するか、常法に従い加水分解し、さらに必要に応じてＯ
−アシル化することにより製造することができる。(Wherein R ¹⁰ is a hydroxyalkyl group, an aliphatic acyloxyalkyl group, a lower alkyl group having a lower alkoxy group or a lower alkoxycarbonyl group as a substituent, A is a halogen atom,
4-nitrobenzenesulfonyloxy group or methanesulfonyloxy group), and if necessary, remove the protecting group of the hydroxyl group according to a conventional method or hydrolyze according to a conventional method. O if necessary
-It can be produced by acylation.

【００３０】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＶＩ）で表される化合物のうち、一般式Among the compounds represented by the above general formula (VI) used in the above production method,

【００３１】[0031]

【化１６】 Embedded image

【００３２】（式中のR³、R⁷、R⁸およびＢｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式Wherein R ³ , R ⁷ , R ⁸ and Boc have the same meaning as described above,

【００３３】[0033]

【化１７】 Embedded image

【００３４】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物と、一般式(Wherein R ³ and Boc have the same meanings as described above);

【００３５】 Ｒ⁹ −ＯＨ (VIII) R ⁹ —OH (VIII)

【００３６】（式中のR⁹は前記と同じ意味をもつ）で表
されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体と
を、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩
化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させ、
一般式(Wherein R ⁹ has the same meaning as described above) or a reactive functional derivative thereof, if necessary, with 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'- Reaction in the presence of a condensing agent such as carbonyldiimidazole, phosphorus oxychloride or phosphorus trichloride,
General formula

【００３７】[0037]

【化１８】 Embedded image

【００３８】（式中のR³、R⁹およびＢｏｃは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を得、次いで、濃塩酸で
処理した後、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン類と
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−
カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リンまたは三塩
化リン等の縮合剤の存在下反応させ、一般式(Wherein R ³ , R ⁹ and Boc have the same meanings as described above), and after treatment with concentrated hydrochloric acid, an amine represented by the general formula (III) And 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-
The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as carbonyldiimidazole, phosphorus oxychloride or phosphorus trichloride;

【００３９】[0039]

【化１９】 Embedded image

【００４０】（式中のR³、R⁷およびR⁸は前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得、さらに、得られた化合
物を、常法に従いＢｏｃ化試薬を用いて、Ｂｏｃ化する
ことにより製造することができる。(Wherein R ³ , R ⁷ and R ⁸ have the same meanings as described above), and the obtained compound is subjected to Boc conversion using a Boc-forming reagent according to a conventional method. It can be manufactured by forming

【００４１】上記製造方法において、カルボン酸の反応
性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが
できる。In the above-mentioned production method, examples of the reactive functional derivative of carboxylic acid include acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, active amide and the like.

【００４２】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＶＩ）で表される化合物のうち、一般式Among the compounds represented by the above general formula (VI) used in the above production method,

【００４３】[0043]

【化２０】 Embedded image

【００４４】（式中のR³、R⁸およびＢｏｃは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物は、前記一般式（ＩＸ）
で表される化合物を、炭酸カリウムの存在下反応させ、
閉環させることにより得られる、一般式(Wherein R ³ , R ⁸ and Boc have the same meanings as described above) are represented by the general formula (IX)
Reacting the compound represented by in the presence of potassium carbonate,
General formula obtained by ring closure

【００４５】[0045]

【化２１】 Embedded image

【００４６】（式中のR¹¹ は低級アルキル基であり、R³
およびＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合
物を、一般式[0046] (R ¹¹ in the formula represents a lower alkyl group, R ³
And Boc have the same meanings as described above),

【００４７】 Ｒ⁸ −Ｘ (XII) R ⁸ -X (XII)

【００４８】（式中のＸは臭素原子または沃素原子であ
り、R⁸は前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化
剤と反応させた後、例えば、水酸化ベンジルトリメチル
アンモニウムメタノール溶液（４０％）のような塩基と
処理し、一般式(Wherein X is a bromine atom or iodine atom, and R ⁸ has the same meaning as described above), and then, for example, a benzyltrimethylammonium hydroxide methanol solution ( 40%) and treated with a general formula

【００４９】[0049]

【化２２】 Embedded image

【００５０】（式中のR³、R⁸、R⁹およびＢｏｃは前記と
同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、苛性ソー
ダ等で処理し脱アシル化することにより製造することが
できる。(Wherein R ³ , R ⁸ , R ⁹ and Boc have the same meanings as described above), followed by treatment with caustic soda and the like to deacylate the compound. it can.

【００５１】上記製造方法において用いられる前記一般
式（Ｖ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩｂ）で
表される化合物を、蟻酸アンモニウムの存在下、パラジ
ウム炭素で処理することにより得られる、一般式The compound represented by the general formula (V) used in the above production method is obtained by treating the compound represented by the general formula (VIb) with palladium carbon in the presence of ammonium formate. , General formula

【００５２】[0052]

【化２３】 Embedded image

【００５３】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を、前記一般式（ＶＩＩＩ）
で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導
体とを、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキ
シ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応さ
せることにより製造することができる。上記製造方法に
おいて用いられる前記一般式（ＶＩｂ）で表される化合
物は、一般式(Wherein R ³ and Boc have the same meanings as described above) by the above-mentioned general formula (VIII)
With a carboxylic acid or a reactive functional derivative thereof, if necessary, in the presence of a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, phosphorus oxychloride or phosphorus trichloride. It can be produced by performing the following reaction. The compound represented by the general formula (VIb) used in the above production method has a general formula

【００５４】[0054]

【化２４】 Embedded image

【００５５】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を、常法に従い、Ｂｏｃ化試薬を用いてＢ
ｏｃ化することにより得られる、一般式The compound represented by the formula (R ³ has the same meaning as described above) can be converted to B
general formula obtained by oc

【００５６】[0056]

【化２５】 Embedded image

【００５７】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得た後、常法に従い、苛性
ソーダ等で処理し脱アセチル化して、一般式After obtaining a compound represented by the formula (R ³ and Boc have the same meanings as described above), the compound is treated with caustic soda or the like and deacetylated to obtain a compound represented by the general formula

【００５８】[0058]

【化２６】 Embedded image

【００５９】（式中のR³およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得、次いで、苛性ソーダ存
在下、過酸化水素で処理することにより製造することが
できる。(Wherein R ³ and Boc have the same meanings as described above), and then can be produced by treating with hydrogen peroxide in the presence of sodium hydroxide.

【００６０】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＶ）で表される化合物は、式The compound represented by the general formula (XV) used in the above production method is represented by the formula

【００６１】[0061]

【化２７】 Embedded image

【００６２】で表される化合物と２−ブロモプロピオン
酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条
件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三
臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化
することにより、式After reacting the compound represented by the formula (II) with 2-bromopropionic halide in the presence of a Lewis acid or under the same conditions as described above, the compound is reacted with bromide such as pyrrolidone trihydrobromide. By brominating with an agent, the formula

【００６３】[0063]

【化２８】 Embedded image

【００６４】で表される化合物を得、フタルイミドカリ
ウムと反応させ、式The compound represented by the formula is reacted with potassium phthalimide to obtain a compound represented by the formula

【００６５】[0065]

【化２９】 Embedded image

【００６６】で表される化合物とし、トリエチルシラン
等の還元剤で還元することにより、式By reducing with a reducing agent such as triethylsilane, the compound represented by the formula

【００６７】[0067]

【化３０】 Embedded image

【００６８】で表される化合物に変換した後、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド等のブロム化剤でブロム化して、式After conversion into the compound represented by the formula, bromination with a brominating agent such as N-bromosuccinimide

【００６９】[0069]

【化３１】 Embedded image

【００７０】で表される化合物を得、さらにシアン化銅
を用いて反応を行い、式A compound represented by the following formula was obtained, and a reaction was carried out using copper cyanide.

【００７１】[0071]

【化３２】 Embedded image

【００７２】で表される化合物を得た後、ヒドラジン一
水和物で処理し、式After obtaining the compound represented by the formula, the compound is treated with hydrazine monohydrate to give a compound of the formula

【００７３】[0073]

【化３３】 Embedded image

【００７４】で表される化合物に変換し、次いで、一般
式And then converted to a compound of the general formula

【００７５】[0075]

【化３４】 Embedded image

【００７６】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物と反応させることにより製造することがで
きる。(Wherein R ³ has the same meaning as described above).

【００７７】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）
および（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、市販品とし
て入手するか、公知の方法により製造することができ
る。The above general formulas (III), (VII), (VIII) and (XII) used in the above production method
The compounds represented by (XVIII) and (XVIII) can be obtained as commercial products or can be produced by known methods.

【００７８】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＸＶ）で表される化合物は、市販品または相当す
るメチルエーテル誘導体を例えば、三臭化ホウ素等によ
り分解することにより得られる、一般式The compound represented by the general formula (XXV) used in the above production method may be obtained by decomposing a commercially available product or a corresponding methyl ether derivative with, for example, boron tribromide.

【００７９】[0079]

【化３５】 Embedded image

【００８０】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を２−クロロエタノールまたは２−ブロモ
エタノールと反応させ、一般式A compound represented by the formula (R ³ has the same meaning as described above) is reacted with 2-chloroethanol or 2-bromoethanol to give a compound of the general formula

【００８１】[0081]

【化３６】 Embedded image

【００８２】（式中のR³は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を得、次いで、メタンスルホニルクロリド
と反応させることにより製造することができる。(Wherein R ³ has the same meaning as described above), followed by reaction with methanesulfonyl chloride.

【００８３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、北田真一郎らの試験 (J. Smooth Muscle Res., 2
7(4), 254 (1991)) に準拠した方法で実施した、ラット
を用いたin vivo の試験において、概ね 0.9〜５μg/kg
の用量でフェニレフリン（30μg/kg) による尿道の収縮
から生じる尿道内圧の上昇を50％阻害する活性を示し
た。例えば、（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドール−７−カルボキサミドは1.8 μg/kgで、５−〔７
−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキ
シフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕インドール−
１−イル〕ペンタン酸エチルは1.4 μg/kgで、４−〔５
−〔２−〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）イン
ドール−１−イル〕酪酸エチルは3.5 μg/kgで、４−
〔５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）
エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）インドール−１−イル〕酪酸エチルは1.4 μg/kg
で、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−
イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドール−１−イル〕酪酸エチルは0.97μg/kgで、
（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドール−１−イル〕酪酸エチルは1.2 μg/kgでそれぞれ
50％阻害活性を示した。同様にして、現在排尿困難症の
治療に使用されている塩酸プラゾシンについて試験を行
った結果、4.0 μg/kgで同様の効果が確認された。The compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be obtained by the test described by Shinichiro Kitada et al. (J. Smooth Muscle Res., 2).
7 (4), 254 (1991)), in an in vivo test using rats, approximately 0.9 to 5 μg / kg
At a dose of phenylephrine (30 μg / kg), it exhibited an activity to inhibit the increase in intraurethral pressure resulting from urethral contraction by 50%. For example, (R) -1- (3-hydroxypropyl)
-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide at 1.8 μg / kg and 5- [7
-Carbamoyl-5- [2- [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indole-
Ethyl 1-yl] pentanoate is 1.4 μg / kg and 4- [5
Ethyl [-[2- [2- (2-butoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7- (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate at 3.5 μg / kg
[5- [2- [2- (2-isopropoxyphenoxy)
Ethylamino] propyl] -7- (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate is 1.4 μg / kg
To give 4- [7-carbamoyl-5- [2- [2- (2-
Isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Indole-1-yl] ethyl butyrate is 0.97 μg / kg,
(R) -4- [7- (N, N-dimethylcarbamoyl)
Ethyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indol-1-yl] butyrate at 1.2 μg / kg respectively
It showed 50% inhibitory activity. Similarly, a test was performed on prazosin hydrochloride, which is currently used for the treatment of dysuria, and a similar effect was confirmed at 4.0 μg / kg.

【００８４】被検化合物を大腿静脈から静脈内投与した
ラットにおける通常行われる in vivoでの血圧測定試験
において、塩酸プラゾシンが２μg/kg程度で10％血圧降
下作用を示したのに対し、本発明の化合物は約５〜１１
０μg/kgで10％血圧降下作用を示した。例えば、（Ｒ）
−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボ
キサミドは１８μg/kg程度で、５−〔７−カルバモイル
−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）
エチルアミノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕ペン
タン酸エチルは４４μg/kg程度で、４−〔５−〔２−
〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−
１−イル〕酪酸エチルは１０９μg/kg程度で、４−〔５
−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）インドール−１−イル〕酪酸エチルは４５μg/kg程
度で、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２
−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドール−１−イル〕酪酸エチルは２０μg/kg程
度で、（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドール−１−イル〕酪酸エチルは２６μg/kg程
度でそれぞれ同様の作用を示した。このように、本発明
の化合物は、強力な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一
般的に尿道内圧を低下させる作用に比して、血圧降下に
及ぼす影響が軽微であり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発
現する投与量での血圧低下作用は極めて緩和である。例
えば、塩酸プラゾシンと比較した場合、尿道平滑筋に対
する作用は血管に対して数倍以上の良好な選択性を示
し、中には10倍ないし30倍以上の卓越した選択性を示す
化合物もあり、強力な血圧低下または起立性低血圧を惹
起することのない排尿困難治療剤として非常に有用な化
合物である。In an in vivo blood pressure measurement test usually performed on rats to which a test compound was intravenously administered through the femoral vein, prazosin hydrochloride showed a 10% blood pressure lowering effect at about 2 μg / kg, whereas the present invention Is about 5 to 11
At 0 μg / kg, a 10% blood pressure lowering effect was exhibited. For example, (R)
-1- (3-hydroxypropyl) -5- [2- [2-
[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide is about 18 μg / kg and 5- [7-carbamoyl-5- [2- [2- (2 -Isopropoxyphenoxy)
Ethylamino [propyl] indol-1-yl] pentanoate is about 44 μg / kg, and 4- [5- [2-
[2- (2-Butoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7- (N-methylcarbamoyl) indole-
Ethyl 1-yl] butyrate is about 109 μg / kg and 4- [5
Ethyl [-[2- [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7- (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate is about 45 μg / kg and 4- [7-carbamoyl- 5- [2- [2- (2
Ethyl-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indol-1-yl] butyrate is about 20 μg / kg and is (R) -4- [7- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5- [2- [2 Ethyl-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indol-1-yl] butyrate exhibited the same action at about 26 μg / kg. As described above, the compound of the present invention has a strong inhibitory action on urethral smooth muscle contraction and generally has a slight effect on lowering blood pressure as compared with the action of lowering intraurethral pressure, The blood pressure lowering effect at a dose that exerts an inhibitory effect is extremely moderate. For example, when compared to prazosin hydrochloride, its action on urethral smooth muscle shows several times better selectivity for blood vessels, and some compounds show excellent selectivity of 10 times to 30 times or more, It is a very useful compound as a therapeutic agent for dysuria that does not cause strong hypotension or orthostatic hypotension.

【００８５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており、それぞれ
の不斉炭素において（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つ
の立体配置が存在するが、本発明においてはいずれの配
置の化合物を使用してもよく、またそれらの混合物を使
用してもよい。The compound represented by the above general formula (I) of the present invention has at least one asymmetric carbon, and each of the asymmetric carbons has two stereoisomers of (R) configuration and (S) configuration. Although configurations exist, any configuration of compounds may be used in the present invention, and mixtures thereof may be used.

【００８６】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、相当する光学活性体は、出発原料として光
学活性体を用いて反応させるか、製造工程の途中で適宜
常法に従い光学分割し、その後得られた光学活性体を用
いて同様にして反応させるか、または最終工程で相当す
るラセミ体を常法に従い光学分割することにより製造す
ることができる。例えば、前記一般式（ＸＶ）で表され
る化合物を常法に従い、例えば、（−）または（＋）−
マンデル酸等を用いて光学分割することにより、その光
学活性体を分離し、以後得られた光学活性体を用いて同
様にして反応させることにより、本発明の前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を製造することが
できる。In the compound represented by the above general formula (I) of the present invention, the corresponding optically active compound is reacted by using the optically active compound as a starting material, or is subjected to an optical resolution according to a conventional method as needed during the production process. Thereafter, the reaction can be carried out in the same manner using the obtained optically active substance, or the corresponding racemate can be optically resolved in the final step by a conventional method. For example, the compound represented by the general formula (XV) is converted into a compound according to a conventional method, for example, using (-) or (+)-
The optically active substance is separated by optical resolution using mandelic acid or the like, and then reacted in the same manner using the obtained optically active substance, whereby the compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained. Optically active form of the compound can be produced.

【００８７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの
幾何学異性が存在するが、本発明においてはいずれを使
用してもよい。Among the compounds represented by the above general formula (I) of the present invention, those having an unsaturated bond have geometrical isomers of E and Z. Is also good.

【００８８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、尿道内圧低下作用に比して血圧低下作用が
緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する選択性の高
い化合物が好ましい。Among the compounds represented by the above general formula (I) of the present invention, compounds having a moderate blood pressure lowering action as compared with an intraurethral pressure lowering action, that is, compounds having high selectivity for urethral smooth muscle are preferred.

【００８９】本発明の化合物が有する置換基として、置
換基Ｒにおいては脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル
基、置換基として低級アルコキシ基，モノ低級アルキル
置換カルバモイル基または低級アルコキシカルボニル基
を有する低級アルキル基が好ましく、置換基R³において
はエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基等の１個ないしそれ
以上のハロゲン原子を有していてもよい炭素数２〜４の
アルキル基が好ましく、具体的には、１−（３−ヒドロ
キシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕インドール−７−カルボキサミド、５−〔７
−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキ
シフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕インドール−
１−イル〕ペンタン酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−
（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−１−イ
ル〕酪酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−（２−イソプ
ロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−
（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−１−イル〕酪
酸エチル、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−
（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドール−１−イル〕酪酸エチル、４−〔７−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕
酪酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフ
ェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）インドール−１−イル〕酪酸エチル、
１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−
インドールカルボキサミド、４−〔７−カルバモイル−
５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕−Ｎ−
メチル酪酸アミド、５−〔２−〔２−（２−エトキシフ
ェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−１−（２−メト
キシエチル）インドール−７−カルボキサミド、１−ブ
チリル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドール−７−カルボキサミド等を挙げることが
できる。As the substituents possessed by the compound of the present invention, the substituent R is an aliphatic acyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkoxy group, a mono-lower alkyl-substituted carbamoyl group or a lower alkyl group having a lower alkoxycarbonyl group as a substituent. preferably, an ethyl group in the substituent R ^3, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group,
An alkyl group having 2 to 4 carbon atoms which may have one or more halogen atoms, such as a 2,2,2-trifluoroethyl group, is preferred. Specifically, 1- (3-hydroxypropyl) ) -5- [2- [2- [2- (2,2,2
-Trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino]
Propyl] indole-7-carboxamide, 5- [7
-Carbamoyl-5- [2- [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indole-
Ethyl 1-yl] pentanoate, 4- [5- [2- [2-
(2-butoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Ethyl -7- (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate, 4- [5- [2- [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7-
Ethyl (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate, 4- [7-carbamoyl-5- [2- [2-
Ethyl (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indol-1-yl] butyrate, 4- [7-
(N, N-dimethylcarbamoyl) -5- [2- [2-
[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indol-1-yl]
Ethyl butyrate, ethyl 4- [5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7- (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate,
1- (3-hydroxypropyl) -N, N-dimethyl-
5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7-
Indolecarboxamide, 4- [7-carbamoyl-
5- [2- [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indol-1-yl] -N-
Methylbutyric amide, 5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -1- (2-methoxyethyl) indole-7-carboxamide, 1-butyryl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide and the like.

【００９０】さらに、置換基Ｒが３−エトキシカルボニ
ルプロピル基、４−エトキシカルボニルブチル基または
３−ヒドロキシプロピル基である化合物が特に好まし
く、そのような化合物としては、例えば、１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサミド、５
−〔７−カルバモイル−５−〔２−〔２−（２−イソプ
ロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕インド
ール−１−イル〕ペンタン酸エチル、４−〔５−〔２−
〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−
１−イル〕酪酸エチル、４−〔５−〔２−〔２−（２−
イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドール−１−イ
ル〕酪酸エチル、４−〔７−カルバモイル−５−〔２−
〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドール−１−イル〕酪酸エチル、４
−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−１
−イル〕酪酸エチル等を挙げることができる。Further, a compound in which the substituent R is a 3-ethoxycarbonylpropyl group, a 4-ethoxycarbonylbutyl group or a 3-hydroxypropyl group is particularly preferred. As such a compound, for example, 1- (3-hydroxypropyl) Propyl) -5- [2- [2- [2- (2,
2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide, 5
Ethyl- [7-carbamoyl-5- [2- [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indol-1-yl] pentanoate, 4- [5- [2-
[2- (2-Butoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7- (N-methylcarbamoyl) indole-
Ethyl 1-yl] butyrate, 4- [5- [2- [2- (2-
Isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Ethyl-7- (N-methylcarbamoyl) indol-1-yl] butyrate, 4- [7-carbamoyl-5- [2-
Ethyl [2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indol-1-yl] butyrate, 4
-[7- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5- [2
-[2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy)
Phenoxy] ethylamino] propyl] indole-1
-Yl] ethyl butyrate and the like.

【００９１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイン
ドール誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩
とすることができる。The indole derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method.

【００９２】薬理学的に許容される塩としては、例え
ば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換すること
ができる。また、本発明の化合物は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒
石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−
ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、
（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンス
ルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスル
ホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等と
の酸付加塩に変換することができる。これらの薬理学的
に許容される塩もフリー体と同様に選択的な尿道平滑筋
収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用または起立性
低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として有用
である。As the pharmacologically acceptable salt, for example, a compound having a carboxy group is converted into a salt with an inorganic base such as sodium, potassium, calcium and the like, and a salt with an organic amine such as morpholine and piperidine. be able to. Further, the compound of the present invention can be prepared by using hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p
-Toluenesulfonic acid, acetic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid, 2,5-
Dimethylbenzenesulfonic acid, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid, (+)-camphorsulfonic acid,
It can be converted to an acid addition salt with (-)-camphorsulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 1-butanesulfonic acid, fumaric acid, glutamic acid, aspartic acid and the like. These pharmacologically acceptable salts also have a selective inhibitory action on urethral smooth muscle contraction like the free form, and as a therapeutic agent for dysuria without causing a strong blood pressure lowering action or orthostatic hypotension Useful.

【００９３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイン
ドール誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に
投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤におい
て行われる製剤学的方法により調製することができる。When the indole derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a salt thereof are used for actual treatment,
It is administered orally or parenterally as a suitable pharmaceutical composition such as tablets, powders, granules, capsules, injections and the like. These pharmaceutical compositions can be prepared by pharmaceutical methods performed in general preparation.

【００９４】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり 0.5〜500 mg、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり0.05〜100 mgの範
囲内で投与される。The dose is appropriately determined depending on the sex, age, weight, degree of symptoms, etc. of the subject patient.
In the case of oral administration, the dose is generally in the range of 0.5 to 500 mg per adult per day, and in the case of parenteral administration, the dose is generally in the range of 0.05 to 100 mg per adult per day.

【００９５】[0095]

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。The contents of the present invention will be described in more detail in the following Reference Examples and Examples. In addition, the melting points of the compounds in each Reference Example and Examples are all uncorrected.

【００９６】参考例 １ 1-アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−
７−カルボニトリル １，２−ジクロロエタン 500mlに塩化アルミニウム 200
gを懸濁した液に、０℃攪拌下２−ブロモプロピオニル
ブロミド 140.3 gを加えた後、30分攪拌した。この反応
液に０℃攪拌下１−アセチルインドリン 80 g を１，２
−ジクロロエタン 500mlに溶かした溶液を１時間かけて
滴下後、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水 2000 ml
に注ぎ、30分攪拌後有機層を分取した。水層を塩化メチ
レン 500mlで２回抽出後、先の有機層と合わせ２N 塩酸
500mlで２回、水 500mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液 500mlで２回、水 500mlで１回順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留結晶に酢酸エチル250ml を加え結晶を細かくし
たのち、ヘキサン 250mlを加え、ろ取後乾燥し、融点 1
40〜142 ℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオ
ニル）インドリン131.7 g を得た。Reference Example 11 1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline
7-carbonitrile 1,2-dichloroethane 500 ml of aluminum chloride 200
g was suspended, and 140.3 g of 2-bromopropionyl bromide was added with stirring at 0 ° C., followed by stirring for 30 minutes. 80 g of 1-acetylindoline was added to this reaction solution while stirring at 0 ° C.
-A solution dissolved in 500 ml of dichloroethane was added dropwise over 1 hour, followed by stirring at room temperature for 3 hours. 2000 ml of ice water
The mixture was stirred for 30 minutes and the organic layer was separated. Extract the aqueous layer twice with 500 ml of methylene chloride, combine with the previous organic layer and add 2N hydrochloric acid
The mixture was washed twice with 500 ml, twice with 500 ml of water, twice with 500 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and once with 500 ml of water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 250 ml of ethyl acetate was added to the remaining crystals to make the crystals fine, 250 ml of hexane was added, and the mixture was collected by filtration and dried.
131.7 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropionyl) indoline at 40 DEG-142 DEG C. was obtained.

【００９７】IR (KBr): νC=O 1675, 1660 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.89(3H, d, J=6.4Hz), 2.27(3H, s), 3.26(2H, t,
J=8.4Hz), 4.14(2H,t, J=8.4Hz), 5.27(1H, q, J=6.4H
z), 7.87(1H, s), 7.89(1H, d,J=8.4Hz), 8.26(1H, d,
J=8.4Hz)IR (KBr): νC = O 1675, 1660 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 3.26 (2H, t,
J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 5.27 (1H, q, J = 6.4H
z), 7.87 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.26 (1H, d,
J = 8.4Hz)

【００９８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1700 mlに
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インド
リン 260 g及びフタルイミドカリウム 163g を加え、攪
拌下100℃で40分間反応させた。反応液を水 5000ml に
注ぎ、析出する白色結晶をろ取し、水 1000 mlで洗った
のち乾燥し、融点 207〜210 ℃の１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 273.6 g
を得た。To 1700 ml of N, N-dimethylformamide were added 260 g of 1-acetyl-5- (2-bromopropionyl) indoline and 163 g of potassium phthalimide, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 40 minutes with stirring. The reaction solution was poured into 5000 ml of water, and the precipitated white crystals were collected by filtration, washed with 1000 ml of water and dried, and dried at 1-acetyl-5 with a melting point of 207 to 210 ° C.
(2-phthalimidopropionyl) indoline 273.6 g
I got

【００９９】IR (KBr): νC=O 1778, 1708, 1666 cm
^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.71(3H, d, J=7.1Hz), 2.21(3H, s), 3.15 -3.25
(2H, m), 4.07(2H,t, J=8.5Hz), 5.61(2H, q, J=7.1H
z), 7.63(1H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.70(2H, m), 7.75-
7.85(2H, m), 8.13(1H, d, J=8.7Hz)IR (KBr): νC = O 1778, 1708, 1666 cm
^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.71 (3H, d, J = 7.1Hz), 2.21 (3H, s), 3.15 -3.25
(2H, m), 4.07 (2H, t, J = 8.5Hz), 5.61 (2H, q, J = 7.1H
z), 7.63 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.75-
7.85 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.7Hz)

【０１００】トリフルオロ酢酸 818ｇに１−アセチル−
５−（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 260
gを溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルシラン 192
gを加えた。この混合物を50℃で１時間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮したのち、残留物を氷水 1500 ml中に
攪拌下注ぎ、更に酢酸エチル 250 ml を加えた。更にヘ
キサン 1000 mlを加えると白濁し始めたのち結晶が析出
した。この混合物を20分間攪拌後、結晶をろ取し、ヘキ
サン 500mlで洗ったのち減圧乾燥し、融点 204〜207 ℃
の１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イ
ンドリン 229.7gを得た。1-acetyl- was added to 818 g of trifluoroacetic acid.
5- (2-phthalimidopropionyl) indoline 260
g in a solution of ice-cooled triethylsilane 192
g was added. The mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was poured into 1500 ml of ice water with stirring, and 250 ml of ethyl acetate was further added. When hexane (1000 ml) was further added, the mixture began to become cloudy and crystals precipitated. After stirring this mixture for 20 minutes, the crystals were collected by filtration, washed with 500 ml of hexane, and dried under reduced pressure, melting point 204-207 ° C.
229.7 g of 1-acetyl-5- (2-phthalimidopropyl) indoline was obtained.

【０１０１】IR (KBr): νC=O 1708, 1659 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.17(3H, s), 2.90-3.20(3
H, m), 3.29(1H,dd, J=13.8, 9.4Hz), 3.99(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.
02(1H, s), 7.60-7.85(4H, m), 8.00(1H, d, J=7.9Hz)IR (KBr): νC = O 1708, 1659 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (3H, s), 2.90-3.20 (3
H, m), 3.29 (1H, dd, J = 13.8, 9.4Hz), 3.99 (2H, t, J =
8.4Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.
02 (1H, s), 7.60-7.85 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9Hz)

【０１０２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3100ml に
１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イン
ドリン 218 gを懸濁したのち、Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド145.0gを加え攪拌下に50℃で１時間反応させた。反応
液に攪拌下亜硫酸ナトリウム７水和物 55.5gの水 560ml
溶液を加えた。この混合物を氷水4000mlに攪拌下ゆっく
り注ぎ、析出した白色結晶をろ取後、水 1000ml で２回
洗ったのち、減圧乾燥し、融点 178〜182 ℃の１−アセ
チル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプロピル）
インドリン 228.7 gを得た。After 218 g of 1-acetyl-5- (2-phthalimidopropyl) indoline was suspended in 3100 ml of N, N-dimethylformamide, 145.0 g of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was reacted at 50 ° C. for 1 hour with stirring. Was. The reaction solution was stirred with sodium sulfite heptahydrate 55.5 g water 560 ml
The solution was added. The mixture was slowly poured into 4000 ml of ice water with stirring, and the precipitated white crystals were collected by filtration, washed twice with 1000 ml of water, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure of 1-acetyl-7-bromo-5- (178-182 ° C). 2-phthalimidopropyl)
228.7 g of indoline were obtained.

【０１０３】IR (KBr): νC=O 1701, 1673 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.23(3H, s), 2.90-3.00(2
H, m), 3.05(1H,dd, J=13.9, 7.1Hz), 3.26(1H, dd, J=
13.9, 8.9Hz), 4.10(2H, t, J=7.5Hz), 4.55-4.65(1H,
m), 7.04(1H, s), 7.21(1H, s), 7.65-7.85(4H, m)IR (KBr): νC = O 1701, 1673 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.23 (3H, s), 2.90-3.00 (2
H, m), 3.05 (1H, dd, J = 13.9, 7.1Hz), 3.26 (1H, dd, J =
13.9, 8.9Hz), 4.10 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.55-4.65 (1H,
m), 7.04 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.65-7.85 (4H, m)

【０１０４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1200ml に
１−アセチル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプ
ロピル）インドリン 215g を懸濁した後、シアン化銅 4
9.6gを加え攪拌下に70℃で40分間反応させた。反応液を
28％水酸化アンモニウム 177g 、29％塩化アンモニウム
水溶液 8800ml 及び塩化メチレン 2000ml の混液に攪拌
下に注ぎ、４時間激しく攪拌後、不溶物をろ去し有機層
を分取した。得られた有機層を飽和食塩水 500mlで洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留結晶に酢酸エチル 300mlを加え攪拌し
た後、ヘキサン250mlを加え結晶をろ取後、メタノール
300mlで洗い減圧下に乾燥し、融点 207〜209 ℃の１−
アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）インドリ
ン−７−カルボニトリル 127.8 gを得た。After suspending 215 g of 1-acetyl-7-bromo-5- (2-phthalimidopropyl) indoline in 1200 ml of N, N-dimethylformamide, copper cyanide 4
9.6 g was added and reacted at 70 ° C. for 40 minutes with stirring. Reaction solution
The mixture was poured into a mixture of 177 g of 28% ammonium hydroxide, 8800 ml of a 29% aqueous ammonium chloride solution and 2000 ml of methylene chloride with stirring. After stirring vigorously for 4 hours, insolubles were removed by filtration and the organic layer was separated. The obtained organic layer was washed with 500 ml of saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After adding 300 ml of ethyl acetate to the remaining crystals and stirring, 250 ml of hexane was added and the crystals were collected by filtration.
Wash with 300 ml and dry under reduced pressure, 1-mp with a melting point of 207-209 ° C.
127.8 g of acetyl-5- (2-phthalimidopropyl) indoline-7-carbonitrile was obtained.

【０１０５】IR (KBr): νCN 2228 cm ^-1 νC=O 1707, 1673 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 2.27(3H, s), 3.00-3.15(3
H, m), 3.35(1H,dd, J=13.9, 9.4Hz), 4.09(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 7.27(1H, s), 7.28(1H,
s), 7.65-7.85(4H, m)IR (KBr): νCN 2228 cm ^-1 νC = O 1707, 1673 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.52 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.27 (3H, s), 3.00- 3.15 (3
H, m), 3.35 (1H, dd, J = 13.9, 9.4Hz), 4.09 (2H, t, J =
8.4Hz), 4.50-4.70 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.28 (1H,
s), 7.65-7.85 (4H, m)

【０１０６】メタノール 630mlに１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピル）インドリン−７−カルボ
ニトリル 50.0gを懸濁したのち、ヒドラジン１水和物 2
0.1gを加えた。この混合物を攪拌下３時間加熱還流し、
冷却後イソプロパノール 500mlを加え析出結晶をセライ
トを用いてろ去した。結晶をイソプロパノール 500mlで
２回洗い、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。残留物にイ
ソプロパノール 300mlを加え不溶物をセライトを用いて
ろ去し、不溶物をイソプロパノール 300mlで洗ったの
ち、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。次いで、残留物に
塩化メチレン 300mlを加え不溶物をセライトを用いてろ
去し、不溶物を塩化メチレン 100mlで洗った。ろ液を合
わせ減圧下に濃縮後、更に残留物にトルエン 300mlを加
え減圧下に濃縮乾固した。残留物を室温減圧下に15時間
乾燥し、融点 94 〜96℃の１−アセチル−５−（２−ア
ミノプロピル）インドリン−７−カルボニトリル 32.4
g を得た。1-acetyl-5 in 630 ml of methanol
After suspending 50.0 g of (2-phthalimidopropyl) indoline-7-carbonitrile, hydrazine monohydrate 2
0.1 g was added. The mixture was heated to reflux for 3 hours with stirring,
After cooling, 500 ml of isopropanol was added, and the precipitated crystals were removed by filtration using Celite. The crystals were washed twice with 500 ml of isopropanol, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. 300 ml of isopropanol was added to the residue, the insoluble material was removed by filtration using Celite, the insoluble material was washed with 300 ml of isopropanol, and the filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. Subsequently, 300 ml of methylene chloride was added to the residue, and the insoluble matter was removed by filtration using Celite, and the insoluble matter was washed with 100 ml of methylene chloride. The filtrates were combined and concentrated under reduced pressure. Further, 300 ml of toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dried at room temperature under reduced pressure for 15 hours, and 12.4 g of 1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline-7-carbonitrile having a melting point of 94-96 ° C.
g.

【０１０７】IR (KBr): νNH 3375 cm ^-1 νCN 2220 cm ^-1 νC=O 1670 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.11(3H, d, J=6.4Hz), 2.32(3H, s), 2.51(1H, d
d, J=13.4, 7.9Hz),2.67(1H, dd, J=13.4, 5.4Hz), 3.0
5 -3.25(3H, m), 4.15(2H, t, J=7.9Hz), 7.25(1H, s),
7.30 (1H, s)IR (KBr): νNH 3375 cm ⁻¹ νCN 2220 cm ⁻¹ νC = O 1670 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.32 (3H, s) , 2.51 (1H, d
d, J = 13.4, 7.9Hz), 2.67 (1H, dd, J = 13.4, 5.4Hz), 3.0
5 -3.25 (3H, m), 4.15 (2H, t, J = 7.9Hz), 7.25 (1H, s),
7.30 (1H, s)

【０１０８】参考例 ２ メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−メトキシフェノール 93.1g、１，１，１−トリフル
オロ−２−ヨードエタン 105.0g 及び炭酸カリウム 10
3.6g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1000ml中に加
え、130 ℃攪拌下に22時間反応させた。反応液に室温攪
拌下水 1000ml を加えトルエン1000 ml で３回抽出後、
有機層を２N 水酸化ナトリウム水溶液 500mlで２回、水
500mlで２回順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留
し、沸点 89 〜93℃／13mmHg、淡黄色の１−メトキシ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン8
2.7 gを得た。Reference Example 2 93.1 g of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl 2-methoxyphenol, 105.0 g of 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane, and Potassium carbonate 10
3.6 g was added to 1000 ml of N, N-dimethylformamide and reacted at 130 ° C. for 22 hours with stirring. 1000 ml of water was added to the reaction solution with stirring at room temperature, and the mixture was extracted three times with 1000 ml of toluene.
The organic layer was washed twice with 500 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and
After successively washing twice with 500 ml, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was distilled under reduced pressure to give a light yellow 1-methoxy-benzene having a boiling point of 89 to 93 ° C / 13 mmHg.
2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene 8
2.7 g were obtained.

【０１０９】NMR (CDCl₃) δ: 3.86(3H, s), 4.38(2H, q, J=8.4Hz), 6.85-7.10(4
H, m)NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.86 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 8.4 Hz), 6.85-7.10 (4
H, m)

【０１１０】１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン 112g を塩化メチレン 230ml
に溶かし、氷冷攪拌下に三臭化ホウ素 62ml と塩化メチ
レン110mlの混液を２時間かけて滴下後１時間反応させ
た。反応液を氷水 1000ml にゆっくり注ぎ炭酸水素ナト
リウム約 160 gで中和後、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸
エチル 1000ml で３回抽出後、水 500 ml で２回洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点49〜50℃の２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノール 100.5g を得た。112 g of 1-methoxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene was added to 230 ml of methylene chloride.
And a mixture of boron tribromide (62 ml) and methylene chloride (110 ml) was added dropwise over 2 hours under ice-cooling with stirring, followed by a reaction for 1 hour. The reaction solution was slowly poured into 1000 ml of ice water, neutralized with about 160 g of sodium hydrogen carbonate, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was extracted three times with 1000 ml of ethyl acetate, washed twice with 500 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. did. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 100.5 g of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol having a melting point of 49 to 50 ° C.

【０１１１】IR (KBr): νOH 3310 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 4.41(2H, q, J=8.1Hz), 5.52(1H, s), 6.80-6.90(2
H, m), 6.95-7.00(2H, m)IR (KBr): νOH 3310 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.41 (2H, q, J = 8.1 Hz), 5.52 (1H, s), 6.80-6.90 (2
H, m), 6.95-7.00 (2H, m)

【０１１２】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノール 100.5g をエタノール210mlに溶かした
溶液に室温攪拌下に炭酸カリウム 188g 及び２−クロロ
エタノール 55ml を加えた。この混合物を攪拌下50℃で
19時間反応させた。反応液に室温攪拌下水 1000ml を加
え酢酸エチル 1000ml で２回抽出した。有機層を水 500
mlで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留し、沸点85〜87
℃／0.1mmHg 、無色の２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール 115g を得
た。188 g of potassium carbonate and 55 ml of 2-chloroethanol were added to a solution of 100.5 g of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenol dissolved in 210 ml of ethanol while stirring at room temperature. The mixture is stirred at 50 ° C
The reaction was performed for 19 hours. 1000 ml of water was added to the reaction solution while stirring at room temperature, and the mixture was extracted twice with 1000 ml of ethyl acetate. Organic layer with water 500
After washing twice with ml, the mixture was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was distilled under reduced pressure to a boiling point of 85 to 87.
C./0.1 mmHg, 115 g of colorless 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethanol was obtained.

【０１１３】IR (neat): νOH 3400 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 2.32(1H, t, J=6.4Hz), 3.90-4.25(4H, m), 4.39(2
H, q, J=8.4Hz),6.90-7.15(4H, m)IR (neat): νOH 3400 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.32 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.90-4.25 (4H, m), 4.39 (2
(H, q, J = 8.4Hz), 6.90-7.15 (4H, m)

【０１１４】２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エタノール115g を塩化メチレン
440 ml に溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルアミ
ン74.6ml を加え、次いでメタンスルホニルクロリド 3
9.6ml の塩化メチレン 50ml溶液を30分かけて滴下し
た。反応液を室温で２時間攪拌後、塩化メチレン 300ml
と水 1000ml を加え、有機層を分取した。この有機層を
１N 塩酸 200 ml 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200
ml及び水200 mlで順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサン 500
mlを加え、結晶化させ、融点 40.5 〜42.0℃のメタンス
ルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチル 145 gを得た。115 g of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethanol was added to methylene chloride.
To the solution dissolved in 440 ml was added 74.6 ml of triethylamine under ice-cooling and stirring, and then methanesulfonyl chloride 3
A solution of 9.6 ml of methylene chloride in 50 ml was added dropwise over 30 minutes. After stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours, 300 ml of methylene chloride was added.
And 1000 ml of water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid (200 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 ml).
The mixture was washed sequentially with 200 ml of water and 200 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
The resulting mixture was crystallized to obtain 145 g of 2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl methanesulfonate having a melting point of 40.5 to 42.0 ° C.

【０１１５】IR (KBr): νSO₂ 1355, 1130 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 3.11(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 4.38(2H, q, J=
8.3Hz), 4.55-4.65(2H, m), 6.90-7.10(4H, m)IR (KBr): νSO ₂ 1355, 1130 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.11 (3H, s), 4.20-4.30 (2H, m), 4.38 (2H, q, J =
8.3Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 6.90-7.10 (4H, m)

【０１１６】参考例 ３ １−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル18.85 gとメタンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル 24.34g をエタノール 155mlに溶かし、炭酸
水素ナトリウム7.81gを加え24時間加熱還流させた。反
応液に水１ lを加えジエチルエーテルで抽出したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、融点64〜65℃の１−アセチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７
−カルボニトリル 23.48g を得た。Reference Example 3 1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-
18.85 g of trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile 1-acetyl-5- (2-aminopropyl) indoline-7-carbonitrile and methanesulfonic acid 2-
24.34 g of [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl was dissolved in 155 ml of ethanol, 7.81 g of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. After adding 1 l of water to the reaction solution and extracting with diethyl ether,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 10/10).
Purified in 1), 1-acetyl-5- [2
-[2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy)
[Phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7
23.48 g of carbonitrile were obtained.

【０１１７】IR (KBr): νNH 2931 cm ^-1 νCN 2221 cm ^-1 νC=O 1673 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.4Hz), 2.31(3H, s), 2.56(1H, d
d, J=13.2, 6.9Hz),2.75(1H, dd, J=13.2, 6.4Hz), 2.9
0-3.20(5H, m), 4.00-4.20(4H,m), 4.33(2H, q, J=8.4H
z), 6.80-7.20(4H, m), 7.24(1H, s), 7.30(1H, s)IR (KBr): νNH 2931 cm ⁻¹ νCN 2221 cm ⁻¹ νC = O 1673 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.31 (3H, s) , 2.56 (1H, d
d, J = 13.2, 6.9Hz), 2.75 (1H, dd, J = 13.2, 6.4Hz), 2.9
0-3.20 (5H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 4.33 (2H, q, J = 8.4H
z), 6.80-7.20 (4H, m), 7.24 (1H, s), 7.30 (1H, s)

【０１１８】参考例 ４ 参考例３と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 4 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 3.

【０１１９】[0119]

【化３７】 Embedded image

【０１２０】[0120]

【表１】 [Table 1]

【０１２１】参考例 ５ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル 4.4
6gをエタノール 20 mlに溶かし、（＋）−マンデル酸
1.52gを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。得ら
れた結晶をメタノール−エタノール (35ml／35ml) 、メ
タノール−エタノール (28ml／14ml) 、メタノール（15
ml) 、メタノール（13ml) より順次再結晶し、（Ｒ）−
（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリルと
（＋）−マンデル酸の塩 740mgを得た。この塩を、酢酸
エチル 50 mlと10％炭酸ナトリウム水溶液 50 mlの混液
に加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチル
で抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、融点57〜59℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−カルボニトリル 494 mg を得た。Reference Example 5 (R)-(-)-1-acetyl-5- [2- [2- [2
-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy]
Ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile (±) -1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,
2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile 4.4
Dissolve 6 g in ethanol 20 ml and add (+)-mandelic acid
After 1.52 g was added and left at room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were subjected to methanol-ethanol (35 ml / 35 ml), methanol-ethanol (28 ml / 14 ml), methanol (15 ml / 15 ml).
ml) and methanol (13 ml).
(-)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,
740 mg of a salt of (2-, 2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile and (+)-mandelic acid were obtained. This salt was added to a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium carbonate, and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the melting point was 57-59 ° C., and (R)-(−)-1-acetyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy) was used. [Ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile (494 mg) was obtained.

【０１２２】比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ - 21.3゜(c=1.0
2, MeOH)Specific rotation: [α] _D ²⁵ -21.3 ゜ (c = 1.0
2, MeOH)

【０１２３】この物のＮＭＲは参考例３で得られた化合
物と完全に一致した。The NMR of this product completely coincided with the compound obtained in Reference Example 3.

【０１２４】参考例 ６ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノ
キシ）エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボニトリル 200 mg を乾燥塩化メチレン 2 mlに溶か
し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 160 mg を加え室温で
２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製し、
油状の１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル
167mgを得た。Reference Example 6 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile 1-acetyl-5- [2 200 mg of-[2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile was dissolved in 2 ml of dry methylene chloride, 160 mg of di-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography (elution solvent: chloroform / ethyl acetate = 4/1).
Oily 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile
167 mg were obtained.

【０１２５】IR (neat): νCN 2225 cm ^-1 νC=O 1685 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 1.43(12H, br s), 2.31(3
H, s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.40-3.
55(2H, m), 3.85-4.25(7H, m),6.75-6.95(4H, m), 7.15
-7.30(2H, m)IR (neat): νCN 2225 cm ⁻¹ νC = O 1685 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43 (12H, brs), 2.31 (3
H, s), 2.65-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 3.40-3.
55 (2H, m), 3.85-4.25 (7H, m), 6.75-6.95 (4H, m), 7.15
-7.30 (2H, m)

【０１２６】参考例 ７ 参考例６と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 7 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 6.

【０１２７】[0127]

【化３８】 Embedded image

【０１２８】[0128]

【表２】 [Table 2]

【０１２９】参考例 ８ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル 167mg
をエタノール 2.2mlに溶かし、５N 水酸化ナトリウム水
溶液 1.1mlを加え、室温で 2.5時間反応させた。反応液
に酢酸を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出し水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−カルボニトリル 133mgを得た。Reference Example 8 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Indoline-7-carbonitrile 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile 167 mg
Was dissolved in 2.2 ml of ethanol, 1.1 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was neutralized by adding acetic acid, and then extracted with methylene chloride.
After washing with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give oily 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2].
133 mg of-(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carbonitrile were obtained.

【０１３０】IR (neat): νCN 2214 cm ^-1 νC=O 1686 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.42(12H, br s), 2.55-2.
65(1H, m), 2.70-2.90(1H, m), 3.02(2H, t, J=8.5Hz),
3.35-3.45(2H, m), 3.66(2H, t,J=8.5Hz), 3.80-4.25
(5H, m), 4.32(1H, br s), 6.80-7.10(6H, m)IR (neat): νCN 2214 cm ^-1 νC = O 1686 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (12H, brs), 2.55-2 .
65 (1H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.02 (2H, t, J = 8.5Hz),
3.35-3.45 (2H, m), 3.66 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.80-4.25
(5H, m), 4.32 (1H, br s), 6.80-7.10 (6H, m)

【０１３１】参考例 ９ 参考例８と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 9 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 8.

【０１３２】[0132]

【化３９】 Embedded image

【０１３３】[0133]

【表３】 [Table 3]

【０１３４】参考例 １０ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボニトリル 120mgをジメチルスル
ホキシド 2.5mlに溶かし、30％過酸化水素水 0.26 mlを
加え室温で15分間撹拌したのち５N 水酸化ナトリウム水
溶液 0.26 mlを加え、室温で 1.5時間反応させた。反応
液に酢酸を加え水で希釈し酢酸エチルで抽出し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水で洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の５
−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド 127mgを得た。Reference Example 10 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Indoline-7-carboxamide 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Indoline-7-carbonitrile (120 mg) was dissolved in dimethylsulfoxide (2.5 ml), 30% hydrogen peroxide solution (0.26 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, 5N sodium hydroxide aqueous solution (0.26 ml) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours. Acetic acid was added to the reaction solution, diluted with water, extracted with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oily 5
-[2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
127 mg of indoline-7-carboxamide were obtained.

【０１３５】IR (neat): νC=O 1687, 1659 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.36(3H, s), 1.41(9H,
s), 2.50-2.70(1H,m), 2.80-2.90(1H, m), 2.95-3.00(2
H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=8.4Hz), 3.9
0-4.00(1H, m), 4.05-4.15(4H, m), 5.20-6.10(2H, m),
6.24(1H, br s), 6.80-7.05(6H, m)IR (neat): νC = O 1687, 1659 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, s), 1.41 (9H,
s), 2.50-2.70 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.00 (2
H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.9
0-4.00 (1H, m), 4.05-4.15 (4H, m), 5.20-6.10 (2H, m),
6.24 (1H, br s), 6.80-7.05 (6H, m)

【０１３６】参考例 １１ 参考例１０と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 11 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 10.

【０１３７】[0137]

【化４０】 Embedded image

【０１３８】[0138]

【表４】 [Table 4]

【０１３９】参考例 １２ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド 50 mgを乾燥塩化メチ
レン 1 ml に溶かし、トリエチルアミン 21 mgと無水酢
酸 21 mgを加え、室温で 3.5時間反応させた。反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモル
ファスの１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミ
ド40 mgを得た。Reference Example 12 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide 5- [2- [N-tert -Butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
Indoline-7-carboxamide (50 mg) was dissolved in dry methylene chloride (1 ml), triethylamine (21 mg) and acetic anhydride (21 mg) were added, and the mixture was reacted at room temperature for 3.5 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 40 mg of amorphous 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide. Was.

【０１４０】IR (KBr): νNH 3340 cm ^-1 νC=O 1678 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.30(3H, m), 1.41(12H, br s), 2.22(3H,
s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.95-4.15(7H, m),5.40-6.00(2H, m), 6.85-
7.25(6H, m)IR (KBr): νNH 3340 cm ^-1 νC = O 1678 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.20-1.30 (3H, m), 1.41 (12H, brs), 2.22 (3H,
s), 2.65-2.75 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.95-4.15 (7H, m), 5.40-6.00 (2H, m), 6.85-
7.25 (6H, m)

【０１４１】参考例 １３ 参考例１２と同様にアシル化して表の化合物を製造し
た。Reference Example 13 The compound shown in the table was prepared by acylation in the same manner as in Reference Example 12.

【０１４２】[0142]

【化４１】 Embedded image

【０１４３】[0143]

【表５】 [Table 5]

【０１４４】参考例 １４ ８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 1.32
ｇをエタノール 13ml に溶かし、炭酸カリウム 0.35 ｇ
を加え60℃で２時間反応させた。反応液に水60mlを加
え、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点 203〜20
5 ℃の８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，
２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン 1.15 ｇを得た。Reference Example 148- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
-5,6-dihydro-3-methylpyrrolo [3,2,1-
ij] quinazolin-1-one 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide 1.32
g in 13 ml of ethanol and 0.35 g of potassium carbonate
And reacted at 60 ° C. for 2 hours. 60 ml of water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the melting point was 203-20.
8- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -5,6-dihydro-3-methylpyrrolo [3.
[1,2-ij] quinazolin-1-one 1.15 g was obtained.

【０１４５】IR (KBr): νC=O 1694, 1623 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.55(15H, m), 2.47(3H, s), 2.70-2.95(1H,
m), 3.00-3.20(1H,m), 3.25-3.60(4H, m), 3.85-4.45(7
H, m), 6.70-6.95(4H, m), 7.20-7.80 (2H, m)IR (KBr): νC = O 1694, 1623 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.20-1.55 (15H, m), 2.47 (3H, s), 2.70-2.95 (1H,
m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.25-3.60 (4H, m), 3.85-4.45 (7
H, m), 6.70-6.95 (4H, m), 7.20-7.80 (2H, m)

【０１４６】参考例 １５ 参考例１４と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 15 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 14.

【０１４７】[0147]

【化４２】 Embedded image

【０１４８】[0148]

【表６】 [Table 6]

【０１４９】参考例 １６ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキ
サミド ８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン 1.07 ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド11ml に溶かし、ヨウ化メチル 0.24ml
を加え、アルゴン雰囲気下70℃で２時間反応させた。反
応液に水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムメチルア
ルコール溶液 (40％) 1.72mlを加え、室温で２時間攪拌
した後、水50mlを加え酢酸エチルで抽出し水洗した後無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝８／１）で
精製し、アモルファスの１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−エトキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−
７−インドリンカルボキサミド 0.89 ｇを得た。Reference Example 16 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -N-methyl-7-indolinecarboxamide 8- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
-5,6-dihydro-3-methylpyrrolo [3,2,1-
ij] Dissolve 1.07 g of quinazolin-1-one in 11 ml of N, N-dimethylformamide and add 0.24 ml of methyl iodide
Was added and reacted at 70 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere. 1.72 ml of benzyltrimethylammonium methyl alcohol solution (40%) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, added with 50 ml of water, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol = 8/1) to obtain amorphous 1-acetyl-5- [2- [N
-Tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -N-methyl-
0.89 g of 7-indolinecarboxamide was obtained.

【０１５０】IR (KBr): νNH 3416 cm ^-1 νC=O 1736, 1687, 1659 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.50(15H, m), 2.19(3H, s), 2.60-2.75(1H,
m), 2.85-3.10(6H,m), 3.35-3.60(2H, m), 3.85-4.40(7
H, m), 5.80(1H, br s), 6.88(4H, s), 7.00-7.20(2H,
m)IR (KBr): νNH 3416 cm ^-1 νC = O 1736, 1687, 1659 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.10-1.50 (15H, m), 2.19 (3H, s), 2.60-2.75 (1H,
m), 2.85-3.10 (6H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.85-4.40 (7
H, m), 5.80 (1H, br s), 6.88 (4H, s), 7.00-7.20 (2H,
m)

【０１５１】参考例 １７ 参考例１６と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 17 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 16.

【０１５２】[0152]

【化４３】 Embedded image

【０１５３】[0153]

【表７】 [Table 7]

【０１５４】参考例 １８ 5-〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキ
サミド 877mgをエタノール 8mlに溶かし、５N 水酸化ナ
トリウム 1.63mlを加え、60℃で 2.5時間反応させた。
反応液に水50mlを加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精
製し、アモルファスの５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカ
ルボキサミド 675mgを得た。Reference Example 18 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
877 mg of -N-methyl-7-indolinecarboxamide 1-acetyl-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -N-methyl-7-indolinecarboxamide After dissolving in 8 ml of ethanol, 1.63 ml of 5N sodium hydroxide was added and reacted at 60 ° C. for 2.5 hours.
50 ml of water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/3) to obtain amorphous 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl]. 675 mg of 2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -N-methyl-7-indolinecarboxamide were obtained.

【０１５５】IR (KBr): νNH 3416 cm ^-1 νC=O 1687, 1638 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.80(15H, m), 2.50-3.10(7H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.63(2H,t, J=8.4Hz), 3.85-4.25(5H, m), 6.
00-6.40(2H, m), 6.75-7.10(6H,m)IR (KBr): νNH 3416 cm ^-1 νC = O 1687, 1638 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.20-1.80 (15H, m), 2.50-3.10 (7H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.63 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.85-4.25 (5H, m), 6.
00-6.40 (2H, m), 6.75-7.10 (6H, m)

【０１５６】参考例 １９ 参考例１８と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 19 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 18.

【０１５７】[0157]

【化４４】 Embedded image

【０１５８】[0158]

【表８】 [Table 8]

【０１５９】参考例 ２０ （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 3.00gを濃塩
酸 30 mlに溶かし、90℃で２時間反応させた。反応液を
濃縮乾固した後、塩化メチレン 26 mlを加えて懸濁さ
せ、トリエチルアミン3.68 ml ，１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド 2.18 g 、ジメチルアミン塩酸塩1.
29 gを順次加え、室温で64時間反応させた。反応液をろ
過し、ろ液に酢酸エチル100 mlを加え、水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボキサミド 2.13gを得た。Reference Example 20 (R)-(-)-N, N-dimethyl-5- [2- [2-
[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7-indolinecarboxamide (R)-(-)-1-butyryl-5- [2- [N-te
rt-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-
3.00 g of trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide was dissolved in 30 ml of concentrated hydrochloric acid and reacted at 90 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was concentrated to dryness, methylene chloride (26 ml) was added and suspended, and triethylamine (3.68 ml), 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (2.18 g), and dimethylamine hydrochloride (1.
29 g were sequentially added and reacted at room temperature for 64 hours. The reaction solution was filtered, 100 ml of ethyl acetate was added to the filtrate, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 10/10).
Purified in 1), and oily (R)-(-)-N, N-dimethyl-5- [2- [2- [2- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl ]-
2.13 g of 7-indolinecarboxamide was obtained.

【０１６０】IR (neat): νNH 3389 cm ^-1 νC=O 1628 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 2.48(1H, dd, J=13.5, 7.0
Hz), 2.68(1H, dd,J=13.5, 6.4Hz), 2.85-3.15(11H,
m), 3.57(2H, t, J=8.5Hz), 4.00-4.15(2H, m), 4.33(2
H, q, J=8.4Hz), 4.80(1H, br s), 6.80(1H, s),6.85-
7.05(5H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -15.2 °(c=1.10, MeOH)IR (neat): νNH 3389 cm ^-1 νC = O 1628 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 13.5, 7.0
Hz), 2.68 (1H, dd, J = 13.5, 6.4Hz), 2.85-3.15 (11H,
m), 3.57 (2H, t, J = 8.5Hz), 4.00-4.15 (2H, m), 4.33 (2
H, q, J = 8.4Hz), 4.80 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 6.85-
7.05 (5H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -15.2 ° (c = 1.10, MeOH)

【０１６１】参考例 ２１ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド 2.12gを塩化メチレン20 ml に溶かし、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 1.22gの塩化メチレン 3ml溶液を
加え、室温で13時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、アモルファス
の（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド 0.9
6gを得た。Reference Example 21 (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] −N,
N-dimethyl-7-indolinecarboxamide (R)-(-)-N, N-dimethyl-5- [2- [2-
2.12 g of [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7-indolinecarboxamide is dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 1.22 g of di-tert-butyl dicarbonate in 3 ml of methylene chloride Was added and reacted at room temperature for 13 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to obtain amorphous (R)-(-)-5- [2- [N-tert- Butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl]-
N, N-dimethyl-7-indolinecarboxamide 0.9
6 g were obtained.

【０１６２】IR (KBr): νNH 3396 cm ^-1 νC=O 1690, 1631 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9H, s), 2.50-2.65(1H,
m), 2.75-3.10(9H,m), 3.30-3.60(4H, m), 3.80-4.30(3
H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz),4.84(1H, br s), 6.70-
7.05(6H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -55.2°(c=1.10, MeOH)IR (KBr): νNH 3396 cm ^-1 νC = O 1690, 1631 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.15-1.30 (3H, m), 1.42 (9H, s), 2.50-2.65 (1H ,
m), 2.75-3.10 (9H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.80-4.30 (3
H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.4Hz), 4.84 (1H, br s), 6.70-
7.05 (6H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -55.2 ° (c = 1.10, MeOH)

【０１６３】参考例 ２２ （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−７−カルボキサミド 179.3ｇ、３−ベンジルオキ
シ−１−ブロモプロパン 80.1gおよびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン 61.0ml の混合物をアルゴン気流下
バス温 115℃で９時間加熱攪拌した。反応混合物に攪拌
下酢酸エチル 550mlを加え30分間攪拌後、析出不溶物を
ろ去した。ろ液を飽和食塩水 700mlで洗ったのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
油状の（Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロ
ピル）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７
−カルボキサミド 235.3ｇを得た。Reference Example 22 (R)-(-)-1- (3-benzyloxypropyl)
-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2
-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide (179.3 g), 3-benzyloxy-1-bromopropane (80.1 g) and N, N-diisopropylethylamine (61.0 ml) The mixture was heated and stirred at a bath temperature of 115 ° C. for 9 hours under a stream of argon. 550 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture with stirring, and the mixture was stirred for 30 minutes, and the insoluble precipitate was removed by filtration. The filtrate was washed with 700 ml of saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure,
Oily (R)-(-)-1- (3-benzyloxypropyl) -5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy)
[Phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7
235.3 g of carboxamide were obtained.

【０１６４】IR (neat): νNH 3350 cm ^-1 νC=O 1675 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.40(9H, s), 1.80-1.95(2H,
m), 2.55-2.70(1H,m), 2.75-3.00(3H, m), 3.14(2H, t,
J=6.9Hz), 3.35-3.55(6H, m),3.85-4.30(3H, m), 4.36
(2H, q, J=8.4Hz), 4.47(2H, s), 5.48(1H,br s), 6.85
-7.40(12H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -39.2°(c=1.25, MeOH)IR (neat): νNH 3350 cm ^-1 νC = O 1675 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.15-1.30 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.80-1.95 (2H,
m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.75-3.00 (3H, m), 3.14 (2H, t,
J = 6.9Hz), 3.35-3.55 (6H, m), 3.85-4.30 (3H, m), 4.36
(2H, q, J = 8.4Hz), 4.47 (2H, s), 5.48 (1H, br s), 6.85
-7.40 (12H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -39.2 ° (c = 1.25, MeOH)

【０１６５】参考例 ２３ 参考例２２と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 23 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 22.

【０１６６】[0166]

【化４５】 Embedded image

【０１６７】[0167]

【表９】 [Table 9]

【０１６８】[0168]

【表１０】 [Table 10]

【０１６９】参考例 ２４ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−１−（２−メトキシエチル）インドリン−７−カルボ
キサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−７−カルボキサミド 241mgとｐ−ニトロベ
ンゼンスルホン酸２−メトキシエチル 523mgを１，４−
ジオキサン 2.5ml に溶かし、ジシクロヘキサノ−１８
−クラウン−６ 93mg と炭酸カリウム 346mgを加え、80
℃で24時間反応させた。反応液に水10mlを加え、酢酸エ
チルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）で精製し、油状の５−〔２−〔Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−エトキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−１−（２−メ
トキシエチル）インドリン−７−カルボキサミド 184mg
を得た。Reference Example 24 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
-1- (2-methoxyethyl) indoline-7-carboxamide 5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
(2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl]
241 mg of indoline-7-carboxamide and 523 mg of 2-methoxyethyl p-nitrobenzenesulfonate were added to 1,4-
Dissolve in 2.5 ml of dioxane and dicyclohexano-18
-Add 93 mg of Crown-6 and 346 mg of potassium carbonate, and add
Reaction was performed at 24 ° C. for 24 hours. 10 ml of water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: hexane / hexane).
The residue was purified with ethyl acetate = 1/1) to give an oily 5- [2- [N
-Tert-butoxycarbonyl-2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -1- (2-methoxyethyl) indoline-7-carboxamide 184 mg
I got

【０１７０】IR (neat): νNH 3410, 3340 cm ^-1 νC=O 1676 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.55(15H, m), 2.55-3.10(4H, m), 3.15-3.75
(11H, m), 3.85-4.35(5H, m), 5.51(1H, br s), 6.88(4
H, br s), 6.95-7.40(3H, m)IR (neat): νNH 3410, 3340 cm ^-1 νC = O 1676 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.10-1.55 (15H, m), 2.55-3.10 (4H, m), 3.15-3.75
(11H, m), 3.85-4.35 (5H, m), 5.51 (1H, br s), 6.88 (4
H, br s), 6.95-7.40 (3H, m)

【０１７１】参考例 ２５ ４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イ
ル〕−Ｎ−メチル酪酸アミド ４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イ
ル〕酪酸メチル 150mgを40％メチルアミンメタノール溶
液 2mlに溶かし、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル／
メタノール＝５／５／１）で精製し、油状の４−〔５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２
−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−カルバモイルインドリン−１−イル〕−Ｎ−
メチル酪酸アミド 135mgを得た。Reference Example 25 4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7-carbamoylindoline-1-yl] -N-methyl Butyric acid amide methyl 4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2-isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7-carbamoylindoline-1-yl] butyrate 150 mg to 40% methylamine It was dissolved in 2 ml of a methanol solution and stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: methylene chloride / diethyl ether /
(Methanol = 5/5/1) to give oily 4- [5-
[2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- (2
-Isopropoxyphenoxy) ethylamino] propyl] -7-carbamoylindolin-1-yl] -N-
135 mg of methylbutyric acid amide was obtained.

【０１７２】IR (neat): νNH 3320 cm ^-1 νC=O 1660 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.10-1.50(18H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.22(2H,
t, J=7.1Hz), 2.50-3.70(13H, m), 3.80-4.20(3H, m),
4.40-4.60(1H, m), 5.59(1H,br s), 6.13(1H, br s),
6.70-7.30(7H, m)IR (neat): νNH 3320 cm ^-1 νC = O 1660 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.10-1.50 (18H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.22 (2H,
t, J = 7.1Hz), 2.50-3.70 (13H, m), 3.80-4.20 (3H, m),
4.40-4.60 (1H, m), 5.59 (1H, br s), 6.13 (1H, br s),
6.70-7.30 (7H, m)

【０１７３】参考例 ２６ （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドリン−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）-1-(３−ベンジルオキシプロピル）−５
−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボ
キサミド 235.3gをイソプロパノール 400mlに溶かした
溶液に内温10℃以下で攪拌下に濃塩酸 420mlを50分間か
けて滴下した。この反応液を内温20℃以下で 3.5時間攪
拌後、イオン交換水 5400ml を加え酢酸エチル 650mlで
洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで中和後、室温で一晩
攪拌し、析出結晶をろ取乾燥した。ここに得られた粗結
晶（結晶性粉末）を酢酸エチル 1400ml に溶かし活性炭
5.4g で処理した。溶媒を減圧下に留去後、残留物を酢
酸エチル 530ml−ヘキサン 270mlより再結晶し、融点10
8〜 109℃の（Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキ
シプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 94.9gを得
た。Reference Example 26 (R)-(-)-1- (3-benzyloxypropyl)
-5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide (R)-(-)-1- (3-benzyloxy Propyl) -5
-[2- [N-tert-butoxycarbonyl-2-
To a solution of 235.3 g of [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide in 400 ml of isopropanol was added 420 ml of concentrated hydrochloric acid under stirring at an internal temperature of 10 ° C. or lower. It was added dropwise over a period of minutes. After the reaction solution was stirred at an internal temperature of 20 ° C. or lower for 3.5 hours, 5400 ml of ion-exchanged water was added, and the mixture was washed with 650 ml of ethyl acetate. After the aqueous layer was neutralized with sodium carbonate, the mixture was stirred overnight at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. The obtained crude crystals (crystalline powder) are dissolved in 1400 ml of ethyl acetate and activated carbon
Processed at 5.4g. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from 530 ml of ethyl acetate-270 ml of hexane to give a melting point of 10%.
(R)-(-)-1- (3-benzyloxypropyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-
94.9 g of trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide were obtained.

【０１７４】IR (KBr): νNH 3346 cm ^-1 νC=O 1623 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 1.80-1.95(2H, m), 2.51(1
H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.72(1H, dd, J=13.5, 6.3H
z), 2.90-3.20(7H, m), 3.44(2H, t,J=8.2Hz), 3.51(2
H, t, J=6.3Hz), 4.05-4.15(2H, m), 4.31(2H, q,J=8.4
Hz), 4.48(2H, m), 5.42(1H, br s), 6.85-7.05(5H,
m), 7.15-7.40(7H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -13.8°(c=0.97, MeOH)IR (KBr): νNH 3346 cm ^-1 νC = O 1623 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.51 ( 1
H, dd, J = 13.5, 7.0Hz), 2.72 (1H, dd, J = 13.5, 6.3H
z), 2.90-3.20 (7H, m), 3.44 (2H, t, J = 8.2Hz), 3.51 (2
H, t, J = 6.3Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 8.4
Hz), 4.48 (2H, m), 5.42 (1H, br s), 6.85-7.05 (5H,
m), 7.15-7.40 (7H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -13.8 ° (c = 0.97, MeOH)

【０１７５】参考例 ２７ 参考例２６と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 27 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 26.

【０１７６】[0176]

【化４６】 Embedded image

【０１７７】[0177]

【表１１】 [Table 11]

【０１７８】[0178]

【表１２】 [Table 12]

【０１７９】参考例 ２８ （Ｒ）−（−）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドリン−
１−イル〕酪酸エチル 280mgを塩化メチレン 2mlに溶か
し、トリフルオロ酢酸 0.7mlを加え、室温で５時間反応
させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、油状
の（Ｒ）−（−）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル 216mgを得
た。Reference Example 28 (R)-(-)-4- [7- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) Phenoxy] ethylamino] propyl] indolin-1-yl] butyrate ethyl (R)-(-)-4- [5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2 -Trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl]
-7- (N, N-dimethylcarbamoyl) indoline-
280 mg of ethyl 1-yl] butyrate was dissolved in 2 ml of methylene chloride, 0.7 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for 5 hours. The reaction solution was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent:
Purified with chloroform / methanol = 20/1), and oily (R)-(-)-4- [7- (N, N-dimethylcarbamoyl) -5- [2- [2- [2- (2, 216 mg of ethyl 2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indolin-1-yl] butyrate were obtained.

【０１８０】IR (neat): νNH 3430 cm ^-1 νC=O 1735, 1637 cm ^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.05(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 1.
75-1.90(2H, m),2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.40-2.50(1H,
m), 2.60-2.75(1H, m), 2.85-3.60(15H, m), 4.05-4.2
0(4H, m), 4.34(2H, q, J=8.4Hz), 6.71(1H,s), 6.85-
7.10(5H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -11.1 °(c=1.00, MeOH)IR (neat): νNH 3430 cm ⁻¹ νC = O 1735, 1637 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.2) Hz), 1.
75-1.90 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.40-2.50 (1H,
m), 2.60-2.75 (1H, m), 2.85-3.60 (15H, m), 4.05-4.2
0 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 8.4Hz), 6.71 (1H, s), 6.85-
7.10 (5H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -11.1 ° (c = 1.00, MeOH)

【０１８１】参考例 ２９ 参考例２８と同様にして表の化合物を製造した。Reference Example 29 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Reference Example 28.

【０１８２】[0182]

【化４７】 Embedded image

【０１８３】[0183]

【表１３】 [Table 13]

【０１８４】参考例 ３０ （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イン
ドリン−７−カルボキサミド 70.9gをエタノール 560ml
に溶かした溶液に氷冷攪拌下１N 塩酸 292ml及び10％パ
ラジウム炭素 7.1g を加え、水素気流下に３時間反応さ
せた。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物に
イオン交換水 1000ml を加え、酢酸エチル 250mlで洗浄
した。水層を氷冷攪拌下に10％炭酸ナトリウム水溶液 2
50mlでpH８としたのち、室温で18時間攪拌した。析出結
晶をろ取後、酢酸エチル 1000ml に溶かし、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残留物
を70℃で酢酸エチル 360mlに溶かした後、室温下に放置
し、融点 107〜 108℃の（Ｒ）−（−）−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサミド 52.
1gを得た。Reference Example 30 (R)-(-)-1- (3-hydroxypropyl) -5
-[2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide (R)-(-)-1- (3-benzyloxypropyl)
70.9 g of -5- [2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide in 560 ml of ethanol
292 ml of 1N hydrochloric acid and 7.1 g of 10% palladium on carbon were added to the solution dissolved in ice-cooled and stirred, and reacted for 3 hours under a hydrogen stream. After removing the catalyst by filtration and concentrating the filtrate under reduced pressure, 1000 ml of ion-exchanged water was added to the residue, and the mixture was washed with 250 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was stirred under ice-cooling and 10% aqueous sodium carbonate solution 2
After adjusting the pH to 8 with 50 ml, the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in 1000 ml of ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (360 ml) at 70 ° C, and allowed to stand at room temperature to give (R)-(-)-1- (3-hydroxypropyl) having a melting point of 107 to 108 ° C. ) -5- [2- [2- [2- (2,
2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide 52.
1 g was obtained.

【０１８５】IR (KBr): νNH, OH 3388 cm ^-1 νNH 3202 cm^-1 νC=O 1637 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.08(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.85(2H, m), 2.53(1
H, dd, J=13.6, 6.7Hz), 2.68(1H, dd, J=13.6, 6.6H
z), 2.90-3.10(5H, m), 3.19(2H, t,J=6.7Hz), 3.41(2
H, t, J=8.5Hz), 3.75(2H, t, J=5.6Hz), 4.05-4.15(2
H, m), 4.30(2H, q, J=8.4Hz), 5.79(1H, br s), 6.65
(1H, br s),6.85-7.05(5H, m), 7.16(1H, s) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -14.0 °(c=1.01, MeOH)IR (KBr): νNH, OH 3388 cm ⁻¹ νNH 3202 cm ⁻¹ νC = O 1637 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.75-1.85 ( 2H, m), 2.53 (1
H, dd, J = 13.6, 6.7Hz), 2.68 (1H, dd, J = 13.6, 6.6H
z), 2.90-3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.41 (2
H, t, J = 8.5Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.05-4.15 (2
H, m), 4.30 (2H, q, J = 8.4Hz), 5.79 (1H, br s), 6.65
(1H, br s), 6.85-7.05 (5H, m), 7.16 (1H, s) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -14.0 ° (c = 1.01, MeOH)

【０１８６】参考例 ３１ 参考例３０と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミドReference Example 31 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 30. (R)-(-)-1- (3-hydroxypropyl)-
N, N-dimethyl-5- [2- [2- [2- (2,2,2
2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -7-indolinecarboxamide

【０１８７】IR (neat): νNH, OH 3416 cm ^-1 νC=O 1618 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 1.70-1.80(2H, m), 2.47(1
H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.67(1H, dd, J=13.5, 6.2H
z), 2.85-3.80(18H, m), 4.05-4.20(2H, m), 4.33(2H,
q, J=8.4Hz), 6.69(1H, s), 6.85-7.10(5H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -12.6 °(c=1.01, MeOH)IR (neat): νNH, OH 3416 cm ^-1 νC = O 1618 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 2.47 (1
H, dd, J = 13.5, 7.0Hz), 2.67 (1H, dd, J = 13.5, 6.2H
z), 2.85-3.80 (18H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 4.33 (2H,
q, J = 8.4Hz), 6.69 (1H, s), 6.85-7.10 (5H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -12.6 ° (c = 1.01, MeOH)

【０１８８】参考例 ３２ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
ール−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−７−カルボキサミド 300mgをメタノール 11ml に
溶かし、ギ酸アンモニウム 165mgと10％パラジウム炭素
220mgを加え３時間加熱還流した。不溶物をろ去後、ろ
液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かし、
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去してアモルファスの（Ｒ）−（−）−５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサ
ミド 227mgを得た。Reference Example 32 (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] Indole-7-carboxamide (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline Dissolve 300 mg of -7-carboxamide in 11 ml of methanol, and add 165 mg of ammonium formate and 10% palladium on carbon.
220 mg was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After filtering off the insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride.
After washing with water, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain amorphous (R)-(-)-5
[2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2
-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy]
227 mg of [ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide were obtained.

【０１８９】IR (KBr): νNH 3445, 3353 cm ^-1 νC=O 1666 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.20-1.45(12H, m), 2.75-3.15(2H, m), 3.30-3.60
(2H, m), 3.75-4.20(3H, m), 4.35(2H, q, J=8.4Hz),
6.49(1H, s), 6.70-7.45(6H, m),7.61(1H, s), 10.10(1
H, br s) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -47.7 °(c=1.03, CHCl₃)IR (KBr): νNH 3445, 3353 cm ^-1 νC = O 1666 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.20-1.45 (12H, m), 2.75-3.15 (2H, m), 3.30-3.60
(2H, m), 3.75-4.20 (3H, m), 4.35 (2H, q, J = 8.4Hz),
6.49 (1H, s), 6.70-7.45 (6H, m), 7.61 (1H, s), 10.10 (1
H, br s) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -47.7 ° (c = 1.03, CHCl ₃ )

【０１９０】参考例 ３３ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリルインドール−７−カルボニトリル （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
ール−７−カルボキサミド 500mg、酪酸ナトリウム 13m
g 、無水酪酸2.0ml の混合物を 130℃で２時間反応させ
た。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧
液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／
酢酸エチル＝３／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−ブチリルインド
ール−７−カルボニトリル 77mg を得た。Reference Example 33 (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -1-
Butyrylindole-7-carbonitrile (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] Propyl] indole-7-carboxamide 500 mg, sodium butyrate 13 m
g and a mixture of 2.0 ml of butyric anhydride were reacted at 130 ° C. for 2 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: hexane / hexane).
(Ethyl acetate = 3/1) to give oily (R)-(-)
-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2
77 mg of-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] -1-butyrylindole-7-carbonitrile were obtained.

【０１９１】IR (neat): νCN 2223 cm^-1 νC=O 1727, 1686 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.09(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, d, J=6.8Hz), 1.
41(9H, s), 1.93(2H, sext, J=7.3Hz), 2.75-3.60(6H,
m), 3.75-4.30(3H, m), 4.36(2H, q, J=8.3Hz), 6.60(1
H, br s), 6.75-7.05(4H, m), 7.39(1H, d,J=3.4Hz),
7.50-7.70(2H, m) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -60.0 °(c=0.98, MeOH)IR (neat): νCN 2223 cm ⁻¹ νC = O 1727, 1686 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.
41 (9H, s), 1.93 (2H, sext, J = 7.3Hz), 2.75-3.60 (6H,
m), 3.75-4.30 (3H, m), 4.36 (2H, q, J = 8.3Hz), 6.60 (1
H, br s), 6.75-7.05 (4H, m), 7.39 (1H, d, J = 3.4Hz),
7.50-7.70 (2H, m) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -60.0 ° (c = 0.98, MeOH)

【０１９２】実施例 １ （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドー
ル−７−カルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリ
ン−７−カルボキサミド 3.51gとギ酸アンモニウム 2.0
8gをメタノール140mlに溶かし、10％パラジウム炭素 2.
78gを加え３時間加熱還流した。不溶物をろ去後ろ液を
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノー
ル＝５／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサミ
ド 1.98gを得た。Example 1 (R)-(-)-1- (3-hydroxypropyl) -5
-[2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide (R)-(-)-1- (3-hydroxypropyl)- 5
-[2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7-carboxamide 3.51 g and ammonium formate 2.0
Dissolve 8 g in 140 ml methanol and add 10% palladium on carbon 2.
78 g was added and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After removing the insoluble matter by filtration, the solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol = 5/1) to obtain oily (R)-(-). -1-
(3-hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2-
1.98 g of (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide was obtained.

【０１９３】IR (film): νNH 3346, 3184 cm^-1 νC=O 1652 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.11(3H, d, J=6.2Hz), 1.90-2.10(2H, m), 2.73(1
H, dd, J=13.6,6.4Hz), 2.82(1H, dd, J=13.6, 6.9Hz),
2.90-3.15(3H, m), 3.52(2H,t, J=5.7Hz), 4.00-4.25
(4H, m), 4.36(2H, t, J=7.0Hz), 6.23(1H,br s), 6.34
(1H, br s), 6.48(1H, d, J=3.2Hz), 6.80-7.05(4H,
m),7.11(1H, d, J=3.2Hz), 7.15(1H, d, J=1.5Hz), 7.5
2(1H, d, J=1.5Hz) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -14.9 °(c=1.10, MeOH)IR (film): νNH 3346, 3184 cm ⁻¹ νC = O 1652 cm ⁻¹ NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.11 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.73 (1
H, dd, J = 13.6,6.4Hz), 2.82 (1H, dd, J = 13.6, 6.9Hz),
2.90-3.15 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 5.7Hz), 4.00-4.25
(4H, m), 4.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.23 (1H, br s), 6.34
(1H, br s), 6.48 (1H, d, J = 3.2Hz), 6.80-7.05 (4H,
m), 7.11 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.5
2 (1H, d, J = 1.5Hz) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -14.9 ° (c = 1.10, MeOH)

【０１９４】実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物を製造した。Example 2 The compounds shown in the table were prepared in the same manner as in Example 1.

【０１９５】[0195]

【化４８】 Embedded image

【０１９６】[0196]

【表１４】 [Table 14]

【０１９７】[0197]

【表１５】 [Table 15]

【０１９８】[0198]

【表１６】 [Table 16]

【０１９９】実施例 ３ （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カルボキサ
ミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリルインドール−７−カルボニトリル 70 mgをイソ
プロパノール 1mlに溶かし、濃塩酸 1mlを加え、室温で
２時間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、
油状の（Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドール−７−カル
ボキサミド 22mg を得た。Example 3 (R)-(-)-1-butyryl-5- [2- [2- [2
-(2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy]
Ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide (R)-(-)-5- [2- [N-tert-butoxycarbonyl-2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl Amino] propyl] -1-
70 mg of butyrylindole-7-carbonitrile was dissolved in 1 ml of isopropanol, 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel medium pressure liquid column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 20/1),
Oily (R)-(-)-1-butyryl-5- [2- [2
22 mg of-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indole-7-carboxamide were obtained.

【０２００】IR (neat): νNH 3453, 3301 cm^-1 νC=O 1701, 1672 cm^-1 NMR (CDCl₃) δ: 1.04(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.0Hz), 1.
70-1.85(2H, m),2.70-3.20(7H, m), 4.00-4.30(4H, m),
6.50-6.60(1H, m), 6.80-7.05(4H, m), 7.25-7.40(2H,
m), 7.72(1H, s), 8.65(1H, br s), 10.08(1H, br s) 比旋光度： 〔α〕_D ²⁵ -26.8 °(c=1.00, MeOH)IR (neat): νNH 3453, 3301 cm ^-1 νC = O 1701, 1672 cm ^-1 NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.
70-1.85 (2H, m), 2.70-3.20 (7H, m), 4.00-4.30 (4H, m),
6.50-6.60 (1H, m), 6.80-7.05 (4H, m), 7.25-7.40 (2H,
m), 7.72 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 10.08 (1H, br s) Specific rotation: [α] _D ²⁵ -26.8 ° (c = 1.00, MeOH)

フロントページの続き (72)発明者 矢崎 敏和 長野県南安曇郡穂高町有明5944−95 (72)発明者 山岸 良一 長野県松本市大字島内5003番地 フレグ ランス希望Ａ−101号 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continued on the front page (72) Inventor Toshikazu Yazaki 5944-95, Ariake, Hotaka-cho, Minamiazumi-gun, Nagano Pref. Field surveyed (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 209/08 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、
脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級アル
コキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基
またはモノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル基を
有する低級アルキル基、R¹およびR²はそれぞれ水素原子
または低級アルキル基であり、但し、Ｒが脂肪族アシル
基である場合は、R¹とR²はともに水素原子であり、R³は
置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有し
ていてもよい低級アルキル基である）で表されるインド
ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。1. A compound of the general formula (Wherein R is an aliphatic acyl group, a hydroxyalkyl group,
An aliphatic acyloxyalkyl group, a lower alkyl group having a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a mono- or di-lower alkyl-substituted carbamoyl group as a substituent, and R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a lower alkyl group. However, when R is an aliphatic acyl group, R ¹ and R ² are both hydrogen atoms, and R ³ is a lower alkyl group which may have one or more halogen atoms as a substituent. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のR⁴は３−エトキシカルボニルプロピル基、４−
エトキシカルボニルブチル基または３−ヒドロキシプロ
ピル基であり、R¹およびR²はそれぞれ水素原子または低
級アルキル基であり、R³は置換基として１個ないしそれ
以上のハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基
である）で表される請求項１記載のインドール誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。2. A compound of the general formula (Wherein R ⁴ is a 3-ethoxycarbonylpropyl group, 4-
An ethoxycarbonylbutyl group or a 3-hydroxypropyl group, R ¹ and R ² are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ³ may have one or more halogen atoms as a substituent The indole derivative according to claim 1, which is a lower alkyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項３】 式 【化３】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。3. The formula: The indole derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項４】 式 【化４】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。4. The formula: The indole derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項５】 式 【化５】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。5. The formula The indole derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項６】 式 【化６】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。6. A compound of the formula The indole derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項７】 式 【化７】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。7. A compound of the formula The indole derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項８】 式 【化８】 で表される請求項２記載のインドール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。8. The formula: The indole derivative according to claim 2, which is represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.