JP3326215B2 - Reductive dehalogenation method - Google Patents
Reductive dehalogenation methodInfo
- Publication number
- JP3326215B2 JP3326215B2 JP31171492A JP31171492A JP3326215B2 JP 3326215 B2 JP3326215 B2 JP 3326215B2 JP 31171492 A JP31171492 A JP 31171492A JP 31171492 A JP31171492 A JP 31171492A JP 3326215 B2 JP3326215 B2 JP 3326215B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- cis
- ester
- group
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、医薬および農薬として
優れた化合物の製造に有用なフルオロシクロプロパン類
の製法に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a process for producing fluorocyclopropanes useful for producing compounds excellent as pharmaceuticals and agricultural chemicals.
【０００２】[0002]
【従来の技術】合成抗菌薬として優れた特性を有するニ
ューキノロン系の合成抗菌薬の中で、1,2-シス-2- フル
オロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノ
ロン誘導体は強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えてお
り、優れた合成抗菌薬として期待されている（特開平２
−２３１４７５号公報参照）。この1,2-シス-2- フルオ
ロシクロプロピル基を構築するために有用な1,2-シス-2
- フルオロシクロプロパンカルボン酸を得るための該カ
ルボン酸エステルは、ブタジエンを原料とする下記の４
工程の反応で合成されていた（和歌山大学教育学部紀要
33, 33(1984) ）。2. Description of the Related Art Among quinolone-based synthetic antibacterials having excellent properties as synthetic antibacterials, quinolone derivatives having a 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group as a substituent at position 1 have strong antibacterial activity. And high safety, and is expected to be an excellent synthetic antibacterial agent
231475). 1,2-cis-2 useful for constructing this 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group
-The carboxylic acid ester for obtaining fluorocyclopropane carboxylic acid is obtained by using the following 4
Was synthesized by the reaction of the process (bulletin of the Faculty of Education, Wakayama University)
33 , 33 (1984)).
【０００３】[0003]
【化８】 Embedded image
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】従来の2-フルオロシク
ロプロパンカルボン酸の合成法においては、その工程に
トリアルキルスズヒドリド、例えばトリブチルスズヒド
リドを使用する工程があった。しかし、このトリアルキ
ルスズヒドリドは毒性や価格の点で工業的には利用する
ことが困難である。そこで、工業的に適用できる容易で
簡便な、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製法の
開発が望まれていた。In the conventional method for synthesizing 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid, there was a step in which a trialkyltin hydride, for example, tributyltin hydride was used. However, this trialkyltin hydride is difficult to use industrially in terms of toxicity and price. Therefore, development of a method for producing 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid which is industrially applicable and easy and simple has been desired.
【０００５】本発明者らは鋭意研究の結果、1-ハロゲノ
-2- フルオロ-1- シクロプロパンカルボン酸誘導体を還
元条件で処理することによって、フルオロシクロプロパ
ン類、とりわけ、1,2-シス-2- フルオロシクロプロパン
カルボン酸誘導体が優位にかつ簡便に得られることを見
出し本発明を完成させた。The present inventors have conducted intensive studies and found that 1-halogeno
By treating a -2-fluoro-1-cyclopropanecarboxylic acid derivative under reducing conditions, fluorocyclopropanes, in particular, a 1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative can be obtained advantageously and conveniently. The inventors have found that the present invention has been completed.
【０００６】[0006]
【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）The present invention relates to a compound of the formula (I)
【化９】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下または非存在下
に、式（II）Embedded image (Wherein X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; COOR 1 represents an ester) in the presence or absence of one or more compounds selected from sulfoxide compounds and sulfone compounds. Formula (II) in the presence
【化１０】MBHmR2 n (II) （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、R2は水素原
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とするフルオロシクロプロパン類の製法に関する。Embedded image MBH m R 2 n (II) ( wherein, M denotes an alkali metal atom, R 2 is a hydrogen atom, a cyano group, an acyloxy group or alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms .m Represents an integer of 1 to 4, n represents an integer of 0 to 3, and the sum of m and n is 4.) Related to the production method.
【０００７】さらに本発明は、式（Ｉ）Further, the present invention provides a compound of the formula (I)
【化１１】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下に、式（II）Embedded image (Wherein, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; COOR 1 represents an ester) in the presence of one or more compounds selected from a sulfoxide compound and a sulfone compound. Formula (II)
【化１２】MBHmR2 n (II) （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、R2は水素原
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とする式（III）Embedded image MBH m R 2 n (II) (wherein, M represents an alkali metal atom, and R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, an acyloxy group or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. Represents an integer of 1 to 4, n represents an integer of 0 to 3, and the sum of m and n is 4.)
【化１３】 （式中、COOR1はエステルを意味する。）で表される化
合物の製法に関する。Embedded image (Wherein COOR 1 means an ester).
【０００８】本発明の方法において使用される式（Ｉ）
の化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）は、1-ハロゲ
ノ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導
体である。この化合物の１位のハロゲン原子としては塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子でよいが、好ましく
は塩素原子である。Formula (I) used in the method of the present invention
(Hereinafter referred to as compound (I)) is a 1-halogeno-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid ester derivative. The halogen atom at the 1-position of this compound may be a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, but is preferably a chlorine atom.
【０００９】また、カルボン酸部分のCOOR1はエステル
であればよいが、このエステルとしては特に限定はな
く、種々のエステルであってよい。例えば、アルキルエ
ステルやアリールエステル、アルケニルエステル、更に
はアラルキルエステル等である。アルキルエステルとし
ては例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステルまたはブチルエステル等である。またアリー
ルエステルとしてはフェニルエステルが代表的なもので
あるが、このフェニル基はさらにニトロ基、アルコキシ
ル基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子またはアミ
ノ基等が置換していてもよい。アラルキルエステルとし
てはベンジル基が代表的なものであるが、アリール基と
炭素数１から６程度のアルキレン基とから構成されてい
るものでよい。このアリール基はさらにニトロ基、アル
コキシル基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子また
はアミノ基等が置換していてもよい。The COOR 1 of the carboxylic acid moiety may be an ester, but the ester is not particularly limited, and may be various esters. For example, alkyl esters, aryl esters, alkenyl esters, and aralkyl esters. Examples of the alkyl ester include a methyl ester, an ethyl ester, a propyl ester, and a butyl ester. A typical example of the aryl ester is a phenyl ester. The phenyl group may be further substituted with a nitro group, an alkoxyl group, an alkyl group, a cyano group, a halogen atom, an amino group, or the like. The aralkyl ester is typically a benzyl group, but may be an aralkyl ester composed of an aryl group and an alkylene group having about 1 to 6 carbon atoms. The aryl group may be further substituted with a nitro group, an alkoxyl group, an alkyl group, a cyano group, a halogen atom, an amino group, or the like.
【００１０】化合物（Ｉ）は、次に例示する方法によっ
て合成できる。即ち、ジハロゲノ酢酸エステル化合物と
アクリル酸エステル化合物を塩基存在下に反応させると
ハロゲン原子１を有するシクロプロパンジカルボン酸の
ジエステル化合物を得ることができる。ここで、アクリ
ル酸エステル化合物のエステル置換基を、ジハロゲノ酢
酸エステル化合物のエステル置換基とは異なるものとし
ておき、アクリル酸エステル化合物由来のエステルを選
択的に切断できる様にしておく。この選択性を利用し
て、ハロゲノジカルボン酸ジエステルの一方をエステル
を切断してジカルボン酸のハーフエステル化合物とす
る。この化合物はカルボン酸エステルの結合する炭素原
子にハロゲン原子が置換しているハーフエステル化合物
となっている。この化合物を塩に変換した後に分子状の
フッ素を反応させると脱炭酸と同時にフッ素化が起こり
化合物（Ｉ）が得られる。Compound (I) can be synthesized by the following method. That is, when a dihalogenoacetate compound and an acrylate compound are reacted in the presence of a base, a diester compound of cyclopropanedicarboxylic acid having 1 halogen atom can be obtained. Here, the ester substituent of the acrylate compound is set different from the ester substituent of the dihalogenoacetate compound so that the ester derived from the acrylate compound can be selectively cleaved. Utilizing this selectivity, one of the halogenodicarboxylic acid diesters is cleaved to form a dicarboxylic acid half ester compound. This compound is a half ester compound in which a carbon atom bonded to a carboxylic acid ester is substituted with a halogen atom. When this compound is converted into a salt and then reacted with molecular fluorine, fluorination occurs simultaneously with decarboxylation to obtain compound (I).
【００１１】化合物（Ｉ）の２位のフッ素原子と１位の
カルボン酸部分の配置は、シクロプロパン環の面の同じ
側に存在するもの（本明細書においては以下、シス体と
いう。）と異なる側に存在するもの（本明細書において
は以下、トランス体という。）の２種がある。なお、式
（III）の化合物（以下、化合物（III）と略す。）につ
いても同様に定義する。The configuration of the fluorine atom at the 2-position and the carboxylic acid moiety at the 1-position of the compound (I) are the same as those present on the same side of the plane of the cyclopropane ring (hereinafter referred to as cis-form). There are two types which exist on different sides (hereinafter, referred to as trans-form). The compound of formula (III) (hereinafter abbreviated as compound (III)) is similarly defined.
【００１２】本発明の方法ではシス体の化合物（Ｉ）か
らはシス体の化合物（III）が生成する。そして驚くべ
きことに、トランス体の化合物（Ｉ）からもシス体の化
合物（III）が主生成物として得られることが判明し
た。In the method of the present invention, the cis compound (III) is formed from the cis compound (I). Surprisingly, it has been found that the cis-form compound (III) can be obtained as the main product from the trans-form compound (I).
【００１３】シス体の化合物（Ｉ）を本発明の方法にて
処理すると、生成した化合物（III）においてシス体と
トランス体の比はおよそ10：0.5 であった。一方、トラ
ンス体の化合物（Ｉ）を同様に処理すると、生成した化
合物（III）におけるシス体とトランス体の比はおよそ1
0：１でシス体の方が多く生成した。さらに、シス体と
トランス体の比が 1.4：１とシス体の方が多い混合物で
ある化合物（Ｉ）を同様に処理すると、生成した化合物
（III）におけるシス体とトランス体の比はおよそ13：
１であった。このように本発明の方法を用いることによ
ってシス体の化合物（III）を優位に得ることができる
ことが判明したのである。When the cis-form compound (I) was treated by the method of the present invention, the ratio of the cis-form to the trans-form in the resulting compound (III) was about 10: 0.5. On the other hand, when the trans-form compound (I) is treated in the same manner, the ratio of the cis-form to the trans-form in the formed compound (III) is about 1
The cis form was produced more at 0: 1. Further, when the compound (I), which is a mixture containing more cis-form and trans-form than the cis-form is 1.4: 1, is treated in the same manner, the ratio of cis-form to trans-form in the formed compound (III) is about 13 :
It was one. Thus, it has been found that the cis-form compound (III) can be obtained predominantly by using the method of the present invention.
【００１４】本発明の方法では脱ハロゲン化ではなく、
カルボン酸エステル部分の還元が起こり、カルボン酸エ
ステルがヒドロキシメチル基となった1-クロロ-2- フル
オロ-1- ヒドロキシメチルプロパン（以下、ヒドロキシ
メチル体と略す場合もある。）も生成する。このヒドロ
キシメチル体はトランス体の化合物（Ｉ）を処理する場
合の方が、シス体の化合物（Ｉ）を処理する場合よりも
多く生成する。トランス体の化合物（Ｉ）を処理した場
合では、この副生物の生成割合はシス体の化合物（II
I）10に対しておよそ 9.2であったが、シス体の化合物
（Ｉ）を処理した場合ではシス体の化合物（III）10に
対しておよそ0.28でしかなかった。シス体とトランス体
の混合比が 1.4でシス体の方が多い化合物（Ｉ）からの
反応では、シス体の化合物（III）13に対しておよそ 0.
2でしかなかったのである（なお、ここ迄に述べた各種
の生成物の生成比はガスクロマトグラフィーによって求
めたものである。）。このヒドロキシメチル体は、スル
ホキシド化合物またはスルホン化合物が存在しない場合
に主として生成することも明らかとなっている。In the method of the present invention, instead of dehalogenation,
Reduction of the carboxylic acid ester portion occurs, and 1-chloro-2-fluoro-1-hydroxymethylpropane (hereinafter sometimes abbreviated as hydroxymethyl compound) in which the carboxylic acid ester has become a hydroxymethyl group is also produced. The hydroxymethyl form is produced more when the trans compound (I) is treated than when the cis compound (I) is treated. In the case where the trans-form compound (I) was treated, the formation ratio of this by-product was changed to the cis-form compound (II
I) was about 9.2 for 10; however, when the cis-form compound (I) was treated, it was only about 0.28 for cis-form compound (III) 10. In the reaction from the compound (I) in which the mixing ratio of the cis-form and the trans-form is 1.4 and the cis-form is larger than the cis-form, the compound (III) 13 in the cis-form has a reaction ratio of about 0.1.
It was only 2 (the production ratios of the various products described above were determined by gas chromatography). It has also been clarified that this hydroxymethyl form is mainly formed in the absence of a sulfoxide compound or a sulfone compound.
【００１５】この様に、本発明の方法をトランス体の化
合物（Ｉ）に適用すると、脱ハロゲン化に際して立体配
置が反転し、シス体の化合物（III)が生成する（ここ
で、脱ハロゲン化と置換基の立体配置の反転とが段階的
に進行するか、あるいは同時的に進行するかは発明の本
質とは無関係である。）。ただし、トランス体の化合物
（Ｉ）を用いた反応ではシス体の場合よりも多くのヒド
ロキシメチル体が副生物として生成することも判明して
いる。このようなことから、化合物（III）を得るため
の化合物（Ｉ）としてはシス体の方がより好ましい。し
かし、本発明の方法によればシス体の化合物（III）が
優位に生成するのであるから、原料の化合物（Ｉ）の配
位についてはさほど留意しなくともよいともいえよう。As described above, when the method of the present invention is applied to the trans-form compound (I), the steric configuration is inverted upon dehalogenation to produce the cis-form compound (III) (here, dehalogenation). It is irrelevant to the essence of the invention whether the inversion of the configuration of the substituent proceeds stepwise or simultaneously.) However, it has been found that in the reaction using the trans-form compound (I), more hydroxymethyl form is produced as a by-product than in the case of the cis-form. For these reasons, the cis form is more preferable as the compound (I) for obtaining the compound (III). However, according to the method of the present invention, the cis-form compound (III) is predominantly produced, so it may be said that it is not necessary to pay much attention to the coordination of the starting compound (I).
【００１６】また、化合物（Ｉ）におけるエステルの種
類によっても生成物の割合が変化することが判明した。
例えば、化合物（Ｉ）のエチルエステルの方がメチルエ
ステルよりも化合物（III）のシス体を多く与え、かつ
副生するヒドロキシメチル体が少ない傾向であった。ま
た、第三級ブチルエステルの場合、ヒドロキシメチル体
の生成が認められなかった。It has also been found that the ratio of the product varies depending on the kind of the ester in the compound (I).
For example, the ethyl ester of the compound (I) tends to give more cis-forms of the compound (III) than the methyl ester, and the hydroxymethyl form as a by-product tends to be less. In the case of the tertiary butyl ester, the formation of a hydroxymethyl compound was not observed.
【００１７】本発明の方法で使用する式（II）の化合物
（以下、化合物（II）という。）は水素化ホウ素金属化
合物である。ここでＭは金属原子を意味するが、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属原子が
好ましい。また、R2は水素原子、シアノ基、アルコキシ
ル基またはアシルオキシ基を意味するが、ここでアルコ
キシル基としては炭素数１から６のアルキル基によって
構成されるものでよい。アシルオキシ基としては、アル
キルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基
またはアラルキルカルボニルオキシ基を挙げることがで
きる。さらに具体的には、アセチルオキシ基、トリフル
オロアセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジル
カルボニルオキシ基等である。また、N-イソブチルオキ
シカルボニルプロリルオキシ基またはN-ベンジルオキシ
カルボニルプロリルオキシ基等でもよい。The compound of the formula (II) (hereinafter referred to as compound (II)) used in the method of the present invention is a metal borohydride compound. Here, M means a metal atom, but is preferably an alkali metal atom such as lithium, sodium or potassium. R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, an alkoxyl group or an acyloxy group. Here, the alkoxyl group may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the acyloxy group include an alkylcarbonyloxy group, an arylcarbonyloxy group, and an aralkylcarbonyloxy group. More specifically, they include an acetyloxy group, a trifluoroacetyloxy group, a benzoyloxy group, a benzylcarbonyloxy group and the like. Further, it may be an N-isobutyloxycarbonylprolyloxy group or an N-benzyloxycarbonylprolyloxy group.
【００１８】化合物（II）としては通常は、水素化ホウ
素ナトリウム、水素ホウ素リチウム（リチウムボロヒド
リド）、水素化ホウ素亜鉛（ジンクボロヒドリド）、シ
アン化ホウ素ナトリウム、水素化アルコキシホウ素ナト
リウム等から選択して使用すればよい。水素化アルコキ
シホウ素ナトリウムのアルコキシル基としては炭素数１
から６のものでよい。これらのうちでは水素化ホウ素ナ
トリウムを使用するのが最も簡便である。The compound (II) is usually selected from sodium borohydride, lithium borohydride (lithium borohydride), zinc borohydride (zinc borohydride), sodium cyanoborohydride, sodium alkoxyborohydride and the like. And use it. The alkoxyl group of the sodium alkoxyboron hydride has 1 carbon atom.
To six. Of these, it is most convenient to use sodium borohydride.
【００１９】本発明の方法によって化合物（III ）を得
ようとする場合には、スルホキシド化合物およびスルホ
ン化合物から選ばれる一種以上の化合物の存在下に反応
を行なうことが必要である。ここで、二種以上を存在さ
せる場合には全てをスルホキシド化合物またはスルホン
化合物から選択してもよいし、またこの両者を含むよう
に選択して組み合わせてもよい。スルホキシド化合物お
よびスルホン化合物としては、例えばジアルキルスルホ
キシド類、環状スルホキシド類または環状スルホン類等
を挙げることができる。具体的には、ジメチルスルホキ
シドおよびスルホラン等である。スルホキシド化合物お
よびスルホン化合物から選ばれる化合物としてはジメチ
ルスルホキシドを使用するのが最も一般的である。When the compound (III) is to be obtained by the method of the present invention, it is necessary to carry out the reaction in the presence of one or more compounds selected from sulfoxide compounds and sulfone compounds. Here, when two or more kinds are present, all of them may be selected from a sulfoxide compound or a sulfone compound, or both may be selected and combined so as to include both. Examples of the sulfoxide compound and the sulfone compound include dialkyl sulfoxides, cyclic sulfoxides and cyclic sulfones. Specific examples include dimethyl sulfoxide and sulfolane. As a compound selected from a sulfoxide compound and a sulfone compound, dimethyl sulfoxide is most commonly used.
【００２０】この他には、リン酸アミド化合物も使用す
ることができ、例えばヘキサメチルホスホロトリアミド
を挙げることができる。In addition, a phosphoric amide compound can also be used, for example, hexamethyl phosphorotriamide.
【００２１】化合物（II）の使用量は化合物（Ｉ）に対
し、モル数で１から10倍の範囲で使用すればよいが、通
常は１から３倍モル程度を使用すればよい。The compound (II) may be used in an amount of 1 to 10 moles per mole of the compound (I), but usually about 1 to 3 moles may be used.
【００２２】本発明の方法は、化合物（II）をスルホキ
シド化合物またはスルホン化合物と混合し、ここに化合
物（Ｉ）を加えることによって実施できる。本発明の方
法によって化合物（III ）を得ようとする場合に特に好
ましいのは、化合物（II）をスルホキシド化合物または
スルホン化合物に溶解した後に化合物（Ｉ）を加えて行
く方法である。The process of the present invention can be carried out by mixing the compound (II) with a sulfoxide compound or a sulfone compound and adding the compound (I) thereto. In the case where the compound (III) is intended to be obtained by the method of the present invention, a method in which the compound (II) is dissolved in a sulfoxide compound or a sulfone compound and then the compound (I) is added.
【００２３】反応温度としては通常は５℃から50℃の範
囲において行なえばよい。また、反応に際して発熱量が
多い場合においては冷却下に実施するのがよい。The reaction may be carried out usually at a temperature in the range of 5 ° C. to 50 ° C. When the reaction generates a large amount of heat, the reaction is preferably carried out under cooling.
【００２４】本発明の方法を用いて化合物（Ｉ）から化
合物（III）を得ようとするときには、反応系に添加剤
を加えることで、化合物（III ）の収量が向上する場合
がある。この様な添加剤としては例えば、無機酸、有機
酸またはルイス酸等の酸類、そして有機塩類や無機塩類
等を挙げることができる。有機酸としては酢酸、ルイス
酸としては三フッ化ホウ素エーテル錯体を挙げることが
できる。これらは反応系内に触媒量を加えておけばよ
い。一方、無機塩類として、フッ化ナトリウム（Ｎａ
Ｆ）、炭酸銀または過塩素酸銀等を挙げることができ
る。このフッ化ナトリウムの場合には反応系内にモル数
で 0.1から等モルの範囲の量を加えておけばよい。When trying to obtain compound (III) from compound (I) using the method of the present invention, the yield of compound (III) may be improved by adding an additive to the reaction system. Examples of such additives include acids such as inorganic acids, organic acids and Lewis acids, and organic salts and inorganic salts. Acetic acid can be used as the organic acid, and boron trifluoride ether complex can be used as the Lewis acid. These may be prepared by adding a catalytic amount to the reaction system. On the other hand, as inorganic salts, sodium fluoride (Na
F), silver carbonate or silver perchlorate. In the case of this sodium fluoride, the amount in the range of 0.1 to equimolar may be added to the reaction system in terms of mole number.
【００２５】[0025]
【実施例】次に実施例を挙げて本発明の方法をさらに詳
細に説明するが、本発明がこれに限定されないことは言
うまでもない。Next, the method of the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
【００２６】［実施例１］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸エチルの脱クロル化反応 Example 1 Sodium borohydride /
1-Chloro-2-fluoro in dimethyl sulfoxide system
Dechlorination of ethyl cyclopropanecarboxylate
【００２７】[0027]
【化１４】 Embedded image
【００２８】97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメ
チルスルホキシド 0.5 ml に溶解して水冷下に攪拌し
た。この溶液に1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸エチル 167 mg を２、３分で加えた後、反応液
を室温で一夜攪拌した。反応液に氷冷下、水 5 ml を加
え均一溶液とした。この溶液をエーテル 10 mlにて抽出
し、この抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
この溶液をガスクロマトグラフィーにて分析を行なっ
た。その結果、反応転化率は 100％、生成物のガスクロ
マトグラフィー分析比はシス体：トランス体：ヒドロキ
シメチル体（2-クロロ-1- フルオロ-2- ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン）＝13：１：微量であった。47 mg of 97% sodium borohydride was dissolved in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide and stirred under water cooling. After adding 167 mg of ethyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate to this solution in a few minutes, the reaction solution was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, 5 ml of water was added to the reaction solution to make a homogeneous solution. The solution was extracted with 10 ml of ether, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
This solution was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction conversion was 100%, and the gas chromatography analysis ratio of the product was cis: trans: hydroxymethyl (2-chloro-1-fluoro-2-hydroxymethylcyclopropane) = 13: 1: trace amount Met.
【００２９】［実施例２］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反応 Example 2 Sodium borohydride /
1-Chloro-2-fluoro in dimethyl sulfoxide system
Dechlorination of methyl cyclopropanecarboxylate
【００３０】[0030]
【化１５】 Embedded image
【００３１】97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメ
チルスルホキシド 0.5 ml に溶解して水冷下に攪拌し
た。この溶液に1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸メチル 153 mg を２、３分で加えた後、反応液
を室温で一夜攪拌した。反応液に氷冷下、水 5 ml を加
え均一溶液とした。この溶液をエーテル 10 mlにて抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この
溶液をガスクロマトグラフィーにて分析を行なった。そ
の結果、反応転化率は 100％、生成物のガスクロマトグ
ラフィー分析比はシス体：トランス体：ヒドロキシメチ
ル体＝10：１：2.9 であった。47 mg of 97% sodium borohydride was dissolved in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide and stirred under water cooling. After 153 mg of methyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate was added to this solution over a few minutes, the reaction solution was stirred at room temperature overnight. Under ice-cooling, 5 ml of water was added to the reaction solution to make a homogeneous solution. This solution was extracted with 10 ml of ether, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was analyzed by gas chromatography. As a result, the conversion of the reaction was 100%, and the gas chromatography analysis ratio of the product was cis-form: trans-form: hydroxymethyl-form = 10: 1: 2.9.
【００３２】［実施例３］ 2-フルオロ-1- シクロプロ
パンカルボン酸 200 mlのナス型コルベンに純度 97%の水素化ホウ素ナト
リウム 1.38 g を入れ、水冷下ジメチルスルホキシド 1
5 mlを加えて溶解した。1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸エチル（シス体／トランス体＝1.
4）、4.9 gを10分間で攪拌下に加えた後、冷却を止め室
温で２日間攪拌した。反応液を氷冷し水 40mlを加えた
後、濃塩酸で中和した。この溶液を蒸留し、沸点35−40
℃／30 mmHgで水と共に2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルが留出した（水を含めて30 g 。）。Example 3 2-Fluoro-1-cyclopro
1.38 g of 97% pure sodium borohydride was placed in a 200 ml eggplant-shaped corvane of pancarboxylic acid , and dimethylsulfoxide 1 was added under water cooling.
5 ml was added for dissolution. Ethyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate (cis-form / trans-form = 1.
4), 4.9 g was added under stirring for 10 minutes, then cooling was stopped and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was ice-cooled, added with 40 ml of water, and neutralized with concentrated hydrochloric acid. The solution is distilled to a boiling point of 35-40.
Ethyl 2-fluorocyclopropanecarboxylate distilled out together with water at 30 ° C./30 mmHg (30 g including water).
【００３３】上記留出物をエタノール 30 mlに溶解し、
氷冷下 50%水酸化ナトリウム水溶液3 mlを滴下した。滴
下後、反応液を室温で5.5 時間攪拌し、エタノールを減
圧留去した。残留物を酢酸エチル 50 mlで洗浄し、水層
を濃塩酸で酸性にした。これを酢酸エチル 60 mlにて４
回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し 2.14 g のシス-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸を無色結晶として得た。このものの 1H-NM
R スペクトルは標品と一致した。収率は２工程を通して
84％であった。The above distillate was dissolved in 30 ml of ethanol,
Under ice cooling, 3 ml of a 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise. After the addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 5.5 hours, and ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 50 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid. This is added with 60 ml of ethyl acetate 4
The extract was extracted twice, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
The solvent was distilled off to obtain 2.14 g of cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid as colorless crystals. 1 H-NM of this one
The R spectrum was consistent with the standard. Yield over two steps
84%.
【００３４】［実施例４］ 2-フルオロ-1- シクロプロ
パンカルボン酸 200 mlのナス型コルベンに純度 97%の水素化ホウ素ナト
リウム 3.07 g を入れ、水冷下ジメチルスルホキシド 3
0 mlを加えて溶解した。1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸メチル（シス体／トランス体＝1.
4）、10 gを30分間で攪拌下に加えた後、冷却を止め室
温で18時間攪拌した。反応液を氷冷し水 40mlを加えた
後、濃塩酸で中和した。この溶液を蒸留し、沸点32−35
℃／35 mmHgで水と共に2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルが留出した（水を含めて45 g 。）。Example 4 2-Fluoro-1-cyclopro
In a 200 ml eggplant-shaped corvane of pancarboxylic acid , add 3.07 g of sodium borohydride with a purity of 97%, and add dimethyl sulfoxide 3 under water cooling.
0 ml was added for dissolution. Methyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate (cis / trans = 1.
4), 10 g was added under stirring for 30 minutes, then cooling was stopped and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was ice-cooled, added with 40 ml of water, and neutralized with concentrated hydrochloric acid. The solution is distilled to a boiling point of 32-35.
Ethyl 2-fluorocyclopropanecarboxylate distills with water at 45 ° C./35 mmHg (45 g including water).
【００３５】上記留出物をメタノールに溶解し、氷冷下
50%水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを滴下した。滴下
後、反応液を室温で３時間攪拌し、メタノールを減圧留
去した。残留物をエーテル 100 ml で洗浄し、水層を濃
塩酸で酸性にした。これを酢酸エチル 100 ml にて４回
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し 4.97 g の2-フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸を無色結晶として得た。このものの 1H-NMR スペク
トルから、シス体とトランス体の比は10：１でシス体が
主であった。収率は２工程を通して80％であった。The above distillate is dissolved in methanol, and cooled with ice.
10 ml of a 50% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise. After the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with 100 ml of ether, and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid. This was extracted four times with 100 ml of ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 4.97 g of 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid as colorless crystals. From the 1 H-NMR spectrum, the ratio of the cis-form to the trans-form was 10: 1, and the cis-form was mainly used. The yield was 80% over two steps.
【００３６】［実施例５］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系におけるcis-1-クロロ-2- フル
オロシクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反応 97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメチルスルホキ
シド 1 ml に溶解し、水冷下に攪拌した。この溶液にci
s-1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸メチ
ル 153 mg をジメチルスルホキシド 1 ml に溶解した溶
液を２〜３分で滴下した。以下は実施例１と同様に処理
した。Example 5 Sodium borohydride /
Cis-1-Chloro-2-fur in dimethyl sulfoxide system
Dechlorination reaction of methyl olocyclopropanecarboxylate 47 mg of 97% sodium borohydride was dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, and the mixture was stirred under water cooling. To this solution ci
A solution obtained by dissolving 153 mg of methyl s-1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate in 1 ml of dimethyl sulfoxide was added dropwise over a period of 2 to 3 minutes. The subsequent processing was the same as in Example 1.
【００３７】エーテル抽出液をガスクロマトグラフィー
にて分析を行なった。その結果、反応転化率は 100％、
生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：トラ
ンス体：ヒドロキシメチル体＝10：0.5 ：0.28であっ
た。The ether extract was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction conversion was 100%,
The gas chromatography analysis ratio of the product was cis-form: trans-form: hydroxymethyl-form = 10: 0.5: 0.28.
【００３８】［実施例６］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系におけるtrans-1-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反
応 実施例６に準じてtrans-1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸メチルを使用して脱クロル化反応を実
施した。Example 6 Sodium borohydride /
Trans-1-chloro-2-f in dimethyl sulfoxide system
Dechlorination reaction of methyl fluorocyclopropanecarboxylate
A dechlorination reaction was carried out according to Example 6 using methyl trans-1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate.
【００３９】エーテル抽出液をガスクロマトグラフィー
にて分析を行なった。その結果、反応転化率は 100％、
生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：トラ
ンス体：ヒドロキシメチル体＝10：１：9.8 であった。The ether extract was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction conversion was 100%,
The gas chromatography analysis ratio of the product was cis-form: trans-form: hydroxymethyl-form = 10: 1: 9.8.
【００４０】［実施例７］ 水素化ホウ素ナトリウム／
スルホラン系における1-クロロ-2- フルオロシクロプロ
パンカルボン酸エチルの脱クロル化反応 97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをスルホラン 1 ml
に溶解し、室温で攪拌した。この溶液に1-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エチル（シス体／トラ
ンス体＝1.4）、 167 mg をスルホラン 1 ml に溶解し
た溶液を２〜３分で滴下した。滴下終了後、反応液を室
温で21時間攪拌した。Example 7: Sodium borohydride /
1-Chloro-2-fluorocyclopro in sulfolane
Ethyl pancarboxylate dechlorination reaction 97% sodium borohydride 47 mg in sulfolane 1 ml
And stirred at room temperature. To this solution, a solution of 167 mg of ethyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate (cis-form / trans-form = 1.4) dissolved in 1 ml of sulfolane was added dropwise over 2 to 3 minutes. After the addition was completed, the reaction solution was stirred at room temperature for 21 hours.
【００４１】反応液に氷冷下、水 10 mlを加えエーテル
10 mlにて反応液を抽出し、この抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。この溶液をガスクロマトグラフ
ィーにて分析を行なった。その結果、反応転化率は50
％、生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：
トランス体：ヒドロキシメチル体＝10： 1.8：15.7であ
った。Under ice-cooling, 10 ml of water was added to the reaction solution, and ether was added.
The reaction solution was extracted with 10 ml, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction conversion was 50
%, The product is analyzed by gas chromatography in cis form:
Trans form: hydroxymethyl form = 10: 1.8: 15.7.
【００４２】［実施例８］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルの脱クロル化反
応 97％水素化ホウ素ナトリウム 97 mgをジメチルスルホキ
シド 1 ml に溶解し、水冷下に攪拌した。この溶液に1-
クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸第三級ブ
チル（シス体／トランス体＝1.5） 195 mg を２〜３分
で加えた後、反応液を室温で22時間攪拌した。反応液に
水を加え、これをエーテルにて抽出し、この抽出液を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液をガスクロ
マトグラフィーにて分析を行なった。その結果、反応転
化率は46％、生成物のガスクロマトグラフィー分析比は
シス体：トランス体＝13.5：１であった。ヒドロキシメ
チル体は生成が認められなかった。一方、未反応の基質
中のシス体とトランス体の比はシス体：トランス体＝
2.1：１であった。従って、トランス体の基質の脱クロ
ル化反応の方が、シス体の脱クロル化反応に比べて早い
ことが推察された。Example 8 Sodium borohydride /
1-Chloro-2-fluoro in dimethyl sulfoxide system
Dechlorination of tert-butyl cyclopropanecarboxylate
Dissolving 97% sodium borohydride 97 mg respond to dimethyl sulfoxide 1 ml, and stirred under water-cooling. 1-
After 195 mg of tertiary butyl chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate (cis-form / trans-form = 1.5) was added in 2 to 3 minutes, the reaction solution was stirred at room temperature for 22 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ether, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. This solution was analyzed by gas chromatography. As a result, the reaction conversion was 46%, and the gas chromatography analysis ratio of the product was cis-form: trans-form = 13.5: 1. No hydroxymethyl form was found. On the other hand, the ratio of cis-form to trans-form in the unreacted substrate is cis-form: trans-form =
2.1: 1. Therefore, it was inferred that the dechlorination reaction of the trans-isomer substrate was faster than the dechlorination reaction of the cis-isomer.
【００４３】本反応で用いた1-クロロ-2- フルオロシク
ロプロパンカルボン酸第三級ブチルは次のようにして得
られる。1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルをエタノール中で１規定水酸化ナトリウム水溶
液で処理して加水分解し、1-クロロ-2- フルオロシクロ
プロパンカルボン酸に導いた。このようにして得たカル
ボン酸を乾燥ジクロロメタンに溶解し、触媒量の濃硫酸
の存在下で氷冷下にイソブテンを吹き込んだ後、室温で
撹拌して反応させ第三級ブチルエステルとした。The tertiary butyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate used in this reaction is obtained as follows. Ethyl 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylate was hydrolyzed by treatment with a 1N aqueous sodium hydroxide solution in ethanol to give 1-chloro-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid. The carboxylic acid thus obtained was dissolved in dry dichloromethane, and isobutene was blown under ice cooling in the presence of a catalytic amount of concentrated sulfuric acid, followed by stirring at room temperature to react to give a tertiary butyl ester.
【００４４】[0044]
【発明の効果】本発明の方法を用いることによって、フ
ルオロシクロプロパン類、特に2-フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体が簡便にかつ収率よく得られること
が可能となった。しかも本発明の方法によれば、フッ素
原子とカルボン酸部分がシクロプロパン環の同じ側にあ
る（シス体）化合物が、原料の立体配置とは関係なくに
優位に生成し、シス体の2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸誘導体の製法として特に優れている。By using the method of the present invention, it has become possible to obtain fluorocyclopropanes, particularly 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid derivatives, simply and in good yield. Moreover, according to the method of the present invention, a compound in which a fluorine atom and a carboxylic acid moiety are on the same side of the cyclopropane ring (cis form) is predominantly produced irrespective of the configuration of the raw material, It is particularly excellent as a method for producing a fluorocyclopropanecarboxylic acid derivative.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−92743（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−53429（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−65140（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 69/74 C07C 67/317 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (56) References JP-A-53-92743 (JP, A) JP-A-57-53429 (JP, A) JP-A-6-65140 (JP, A) (58) Field (Int. Cl. 7 , DB name) C07C 69/74 C07C 67/317 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (6)
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下に、式（II） 【化２】MBHmR2 n (II) （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、R2は水素原
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とする式（III） 【化３】 （式中、COOR1はエステルを意味する。）で表される化
合物の製法1. A compound of the formula (I) (Wherein, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; COOR 1 represents an ester) in the presence of one or more compounds selected from a sulfoxide compound and a sulfone compound. MBH m R 2 n (II) wherein M represents an alkali metal atom, and R 2 represents a hydrogen atom, a cyano group, an acyloxy group or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. M represents an integer of 1 to 4, n represents an integer of 0 to 3, and the sum of m and n is 4.) Formula (III) (Wherein COOR 1 means an ester)
うことからなる請求項１記載の製法2. The process according to claim 1, which is carried out in the presence of a dialkyl sulfoxide.
ホキシドである請求項２記載の製法3. The method according to claim 2, wherein the dialkyl sulfoxide is dimethyl sulfoxide.
請求項１記載の製法4. The process according to claim 1, which is carried out in the presence of sulfolane.
請求項１、２、３または４記載の製法5. The process according to claim 1, wherein X of the compound of the formula (I) is a chlorine atom.
化合物である請求項５記載の製法6. The method according to claim 5, wherein the compound of the formula (III) is a compound having a cis configuration.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31171492A JP3326215B2 (en) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Reductive dehalogenation method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31171492A JP3326215B2 (en) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Reductive dehalogenation method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157418A JPH06157418A (en) | 1994-06-03 |
| JP3326215B2 true JP3326215B2 (en) | 2002-09-17 |
Family
ID=18020591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31171492A Expired - Lifetime JP3326215B2 (en) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | Reductive dehalogenation method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3326215B2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995004712A1 (en) * | 1993-08-05 | 1995-02-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Selective dehalogenation method |
| WO2004060851A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for reductive dehalogenation |
| WO2005095322A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | PROCESS FOR PRODUCING 1,2-cis-2-FLUOROCYCLOPROPANE-1CARBOXYLIC ESTER COMPOUND |
| JP4584625B2 (en) * | 2004-05-20 | 2010-11-24 | 第一三共株式会社 | Process for producing 1,2-cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid esters |
-
1992
- 1992-11-20 JP JP31171492A patent/JP3326215B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06157418A (en) | 1994-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040068141A1 (en) | Process for the synthesis of trifluorophenylacetic acids | |
| JP3171931B2 (en) | (R)-(-)-4-cyano-3-hydroxybutyric acid t-butyl ester and method for producing the same | |
| JP3326215B2 (en) | Reductive dehalogenation method | |
| JPH06219987A (en) | Production of alpha-fluoro-beta-dicarbonyl compound | |
| JP2013227345A (en) | Synthesis of half ester | |
| US6130354A (en) | Process for the preparation of shikimic acid and its derivatives | |
| JP3338101B2 (en) | Process for producing aryl acrylic acids and their esters | |
| JP3945610B2 (en) | Process for producing fumaric acid monoesters and alkali metal salts thereof | |
| JP3279801B2 (en) | New method for producing carboxylic acid ester | |
| JP3823385B2 (en) | Process for producing 2,4,5-trifluoro-3-iodobenzoic acid and esters thereof | |
| JP2882057B2 (en) | Method for producing benzoyl acetates | |
| JPS5931509B2 (en) | Method for producing 3-hydroxy-3-methylphthalide or its nuclear substituted product | |
| JP4004640B2 (en) | α- (Alkoxyoxalyl) fatty acid ester and α-alkyl or alkenyl acrylate ester, and method for synthesizing phenylidone using the same | |
| JPH04124157A (en) | Production of optically active 4-chloro-3-hydroxybutanoic acid and its ester | |
| JP4422549B2 (en) | Process for producing orthoacylbenzoic acid derivatives | |
| JP3176432B2 (en) | Method for producing α-sulfonyloxycarboxylic acid ester derivative | |
| JP3201044B2 (en) | Preparation of difluoromethoxytrifluorobenzoates | |
| US5587510A (en) | (S)-2-aralkyl-3-chloropropionic acid and process for the preparation thereof | |
| JP3199618B2 (en) | Method for producing 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid | |
| JPH01272595A (en) | Production of 2'-deoxy-5-fluorouridine-diacyl derivative | |
| JPH1171325A (en) | Production of 4-aryl butanoic alkyl ester | |
| JP3242253B2 (en) | Method for producing azoalkane derivatives | |
| JP2762643B2 (en) | Method for producing 4-hydroxycyclopentenone derivative | |
| KR100322237B1 (en) | Process for preparing α-ketocarboxylic acid derivatives | |
| JPH07252183A (en) | Production of phenol derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080705 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080705 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090705 Year of fee payment: 7 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090705 Year of fee payment: 7 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090705 Year of fee payment: 7 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090705 Year of fee payment: 7 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090705 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100705 Year of fee payment: 8 |